脂肪酸を調製および精製する方法
脂肪酸を精製する方法であって、脂肪酸をリチウム塩と、第１の溶液中および該脂肪酸のリチウム塩の沈殿物を形成させる条件下で反応させる工程；該沈殿物を単離する工程；該沈殿物を第２の溶液中に溶解させ、続いて、そのように形成された有機層と水層とを分離させる工程；ならびに該有機層を蒸発させて、精製された脂肪酸を単離する工程を含む方法が提供される。脂肪酸の長さを増加させる方法、および脂肪酸を精製するためのリチウム塩の使用も提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸の調製および精製に関する。脂肪酸は、一般に動物源および植物源に由来する脂肪族モノカルボン酸である。脂肪酸は、エネルギー源であるのみならず、身体において多くの他の重要な役割を果たす。脂肪酸は、健康な脂質レベルを調節するのに役立つことができ、炎症反応に関与する。脂肪酸はまた、血液において重要であり、凝固および血圧を調節する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの脂肪酸は、インビボで身体により合成することができる。しかし、「必須脂肪酸」と呼ばれる一部の脂肪酸は、合成することができない。必須脂肪酸には、短鎖多価不飽和脂肪酸（ＳＣ−ＰＵＦＡ）リノール酸およびα−リノレン酸、ならびにこれらのＳＣ−ＰＵＦＡから調製され得る長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）が含まれる。これらの２つの分類は、一般にさらに２つの分類、ω−３（または「オメガ３」）脂肪酸およびω−６（または「オメガ６」）脂肪酸に分けられる。代表的なＬＣ−ＰＵＦＡには、ω−３脂肪酸のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサへキサエン酸（ＤＨＡ）、ならびにω−６脂肪酸のγ−リノレン酸（ＧＬＡ）、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）およびアラキドン酸（ＡＡ）が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
必須脂肪酸はインビボで身体により合成することができないので、飲食物により提供されなければならない。したがって、これらの必須脂肪酸を単離および精製する方法および技術を開発および改善する必要性がある。個人の所要量を満たすために必要な広範な化合物および栄養補助食品を提供するために、必須脂肪酸を他の脂肪酸に転換する方法を開発および改善する必要性もある。さらに、いくつかのＰＵＦＡ生成物は、薬学的に活性であるので、精製形態で必要とされる。
【０００４】
簡単化された製造および／または純度の増加および／またはプロセスのより容易なスケールアップをもたらし得る、脂肪酸を精製する新規な方法が今や見出された。この新規な精製方法は、調製された脂肪酸に対して単離に使用することができるか、または前記脂肪酸の調製のためのより長いプロセスに組み込むことができる。これらの方法は、脂肪酸から非酸性不純物を除去するのに役立つ。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、脂肪酸を精製するためのリチウム塩の使用を提供する。
【０００６】
本発明は、
（ａ）脂肪酸をリチウム塩と、第１の溶液中および該脂肪酸のリチウム塩の沈殿物を形成させる条件下で反応させる工程；
（ｂ）該沈殿物を単離する工程；
（ｃ）該沈殿物の溶解後に不混和性の２層を生じさせることができる第２の溶液中に、該沈殿物を溶解させる工程であって、該不混和性の２層は有機層および酸性水層である工程；
（ｄ）該沈殿物の溶解後に形成された該不混和性の２層を分離させる工程；ならびに
（ｅ）該有機層を蒸発させて、精製した脂肪酸を単離する工程
を含む、脂肪酸を精製する方法をさらに提供する。
【０００７】
（ａ）式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２（式中、Ｒは、脂肪酸残基である）のマロン酸誘導体を脱炭酸して、式ＲＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸を形成する工程；
（ｂ）このように調製された脂肪酸を、上記のとおりの脂肪酸を精製する方法にかける工程
を含む、脂肪酸を調製する方法も提供される。
【０００８】
（ａ）式Ｒ−ＣＯ２Ｈの脂肪酸または式Ｒ−ＣＯ２Ｒ１の脂肪酸エステル（式中、Ｒは脂肪酸残基であり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基である）を、式Ｒ−ＣＨ２ＯＨのアルコールに還元する工程；
（ｂ）該アルコールをスルホン化して、式Ｒ−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒ２（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜１０アリール基である）のスルホネートを形成する工程；
（ｃ）該スルホネートをマロン酸エステル誘導体と反応させ、得られた生成物を加水分解して、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体を形成する工程；
（ｄ）該マロン酸誘導体を脱炭酸して、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸を形成する工程；および
（ｅ）このように調製された脂肪酸を、上記のとおりの脂肪酸を精製する方法にかける工程
を含む、脂肪酸の長さを伸長させる方法がさらに提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜６アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基、例えば、１から４個の炭素原子を有するＣ１〜４アルキル基である。Ｃ１〜４アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。不明確さを回避するため、２つのアルキル部分が存在する場合、それらは、同じであっても異なっていてもよい。
【００１０】
本明細書で使用される場合、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基は、適用可能な場合にシスまたはトランス配置の少なくとも１つの二重結合を有し、２から４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐のアルケニル基、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、好ましくは、２個の炭素原子を有するＣ２アルケニル基である。不明確さを回避するため、２個のアルケニル基が本発明の化合物中に存在する場合、それらは、同じであっても異なっていてもよい。
【００１１】
本明細書で使用される場合、ハロゲン原子は、典型的には塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。
【００１２】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基またはＣ２〜Ｃ４アルケニルオキシ基は、典型的には、それぞれ、酸素原子に結合している、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基または前記Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。
【００１３】
ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシまたはハロアルケニルオキシ基は、典型的には、それぞれ、１個または複数の前記ハロゲン原子で置換されている、前記アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ基である。典型的には、それは、１、２または３個の前記ハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基には、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシ基、例えば、−ＣＸ３および−ＯＣＸ３（式中、Ｘは、前記ハロゲン原子、例えば、塩素およびフッ素である）が含まれる。
【００１４】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルチオ基は、典型的には、それぞれ、硫黄原子に結合している、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ２〜Ｃ４アルケニル基、例えば、−Ｓ−ＣＨ３である。
【００１５】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基は、１個または複数のヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基である。典型的には、それは、１、２または３個のヒドロキシ基で置換されている。好ましくは、それは、単一のヒドロキシ基で置換されている。
【００１６】
本明細書で使用される場合、Ｃ６〜１０アリール基は、フェニル基またはナフチル基である。不明確さを回避するため、２個のアリール基が存在する場合、それらは、同じであっても異なっていてもよい。
【００１７】
特に断りのない限り、Ｃ６〜１０アリール基は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、ハロゲン原子、ならびにＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ハロアルケニル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ２〜４アルケニルチオ、および−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ、同じかまたは異なり、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていることができる。アリール基上の置換基が、フェニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢおよび−ＳＯ２ＮＲＡＲＢから選択される場合、好ましくは、１個だけのこのような置換基が存在する。好ましくは、Ｃ６〜１０アリール基は、非置換であるか、または１もしくは２個、好ましくは１個の非置換置換基で置換されている。好ましい置換基には、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオおよびヒドロキシル基が含まれる。より好ましい置換基には、ハロゲン原子、ならびにＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜２アルコキシおよびヒドロキシ基が含まれる。最も好ましくは、アリール基は非置換である。
【００１８】
本明細書で使用される場合、Ｃ３〜７炭素環式基は、３から７個の炭素原子を有する、非芳香族の飽和または不飽和炭化水素環である。好ましくは、それは、３から７個の炭素原子を有する、より好ましくは３から６個の炭素原子を有する飽和または一不飽和炭化水素環（すなわち、シクロアルキル部分またはシクロアルケニル部分）である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルならびにこれらの一不飽和変形体、より特には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。Ｃ３〜７カルボシクリル基または部分には、１個または複数の環炭素原子が、基−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている以外は上記のＣ３〜７カルボシクリル基または部分も含まれる。好ましくは、炭素環式基は、基−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられた環炭素原子をもまったく有しない。
【００１９】
本明細書で使用される場合、５または６員のヘテロシクリル基は、炭素原子の１個または複数、例えば、１、２、３または４個が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択される部分で置き換えられており、残りの炭素原子の１個または複数が、基−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−で場合によって置き換えられている、非芳香族の飽和または不飽和Ｃ５〜６炭素環式環である。残りの炭素原子の１個または複数が、基−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−で置き換えられている場合、好ましくは１または２個（より好ましくは２個）だけのこのような炭素原子が置き換えられている。好適なヘテロシクリル基には、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジチオラニルおよびチオフェニルが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、塩基付加塩、酸付加塩および第四級塩を含む。例示的な塩には、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムなどの塩基と；有機塩基、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどと形成されるものが含まれる。
【００２１】
特に断りのない限り、本明細書で使用される場合、「脂肪酸」という用語は、Ｃ４〜２６脂肪族モノカルボン酸、より好ましくはＣ１０〜２４脂肪族モノカルボン酸、より好ましくはＣ１４〜２４脂肪族モノカルボン酸を表す。本明細書で述べられる方法の生成物である脂肪酸は、好ましくは１６から２４個の炭素原子を有する。脂肪酸は、多くの供給源に由来するか、またはそれらの中に含まれる。例えば、脂肪酸は、動物または植物の脂肪、オイル、またはワックスに由来し得るか、またはそれらの中にエステル型で含まれ得る。それらは、本発明の方法の１つによって他のより短い鎖の脂肪酸からも調製され得る。
【００２２】
本発明で用いる脂肪酸は、直鎖または分岐である炭化水素鎖を有する。好ましくは、炭化水素鎖は直鎖である。炭化水素鎖は、その鎖内に、Ｃ３〜７カルボシクリルまたは３から７員のヘテロシクリル環も含み得る。しかし、好ましくは、炭化水素鎖は、炭素環式またはヘテロシクリル環を含まない。炭化水素鎖はまた、これらの骨格内に、１個または複数、好ましくは１個の酸素原子を含み得る。しかし、好ましくは、炭化水素鎖は、酸素原子を含まない。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「脂肪酸エステル」という用語は、上記の脂肪酸のエステルを表す。好ましくは、脂肪酸エステルは、Ｃ１〜６アルキル基であるアルキル基とのアルキルエステルである。したがって、好ましい脂肪酸エステルには、式Ｒ−ＣＯ２Ｒ１（式中、Ｒは脂肪酸残基であり、Ｒ１はＣ１〜６アルキル基である）のエステルが含まれる。好ましくは、Ｒ１は非置換である。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基、より好ましくはメチルまたはエチル基、最も好ましくはエチル基である。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「脂肪酸残基」という用語は、上記のとおりの脂肪酸のヒドロカルビル尾部を指す。具体的には、脂肪酸残基は、末端カルボン酸基を除く脂肪酸に相当する。したがって、式Ｒ−ＣＯ２Ｈの脂肪酸は、脂肪酸残基Ｒを含む。以下の検討において、脂肪酸残基は、それが由来する脂肪酸に関して記載される。不明確さを回避するため、脂肪酸残基は、式Ｒ−ＣＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、このエステルのアルキル基である）の脂肪酸エステルに由来することもできる。
【００２５】
好ましくは、Ｒは、１４から２２個の炭素原子、より好ましくは１６から２２個の炭素原子、最も好ましくは１８から２０個の炭素原子を有する脂肪酸から形成される脂肪酸残基である。
【００２６】
好ましくは、Ｒは、完全に飽和しているか、または非共役不飽和の１から６つの中心を含む脂肪酸から形成される脂肪酸残基である。非共役不飽和の中心は、オレフィン（−ＣＨ＝ＣＨ−）および／またはアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）基を表し、これらは、これらの非局在電子が、不飽和の別の中心と共役していないように配置されている。好ましくは、脂肪酸は、非共役不飽和の２、３、４、５または６つ、より好ましくは２、３、４または５つ、より好ましくは２，３または４つ、最も好ましくは３または４つの中心を含む。非共役不飽和の中心は、オレフィン基であることが好ましい。理解されるように、所与の長さのヒドロカルビル鎖について、鎖に沿った非共役不飽和の複数の配置があってもよい。例えば、ω−３（または「オメガ３」）脂肪酸と呼ばれる脂肪酸は、ｎ−３位に末尾の炭素−炭素二重結合を含み、すなわち、脂肪酸のメチル末端から３番目の結合は、炭素−炭素二重結合である。ω−６（または「オメガ６」）脂肪酸と呼ばれる脂肪酸は、ｎ−６位に末尾の炭素−炭素二重結合を含み、すなわち、脂肪酸のメチル末端から６番目の結合は、炭素−炭素二重結合である。好ましくは、Ｒは、ω−３脂肪酸残基またはω−６脂肪酸残基とも呼ばれる、ω−３またはω−６脂肪酸から形成される脂肪酸残基である。
【００２７】
最も好ましいＲ基は、１６から２２個の炭素原子、より好ましくは１８から２０個の炭素原子を有し、２から５個、より好ましくは２から４個、最も好ましくは３または４個の非共役オレフィン基を含むω−３またはω−６脂肪酸に由来するものである。例示的な脂肪酸残基には、γ−リノレン酸由来のＣ１７Ｈ２９−残基、エイコサペンタエン酸由来のＣ１９Ｈ２９−残基、ステアリドン酸由来のＣ１７Ｈ２７−残基、リノール酸由来のＣ１７Ｈ３１−残基、およびα−リノレン酸由来のＣ１７Ｈ２９−残基が含まれる。好ましい脂肪酸残基は、γ−リノレン酸由来のＣ１７Ｈ２９−残基、エイコサペンタエン酸由来のＣ１９Ｈ２９−残基、およびステアリドン酸由来のＣ１７Ｈ２７−残基である。最も好ましい脂肪酸残基は、γ−リノレン酸由来のＣ１７Ｈ２９−残基、およびエイコサペンタエン酸由来のＣ１９Ｈ２９−残基である。不明確さを回避するため、γ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸およびステアリドン酸の構造は以下のとおりである：
【００２８】
【化１】
【００２９】
本発明の精製方法によって精製される脂肪酸は、好ましくはＣ１６〜２４脂肪酸である。それらは好ましくは、式Ｒ−ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒは、上記の脂肪酸残基である）の脂肪酸から鎖伸長法を介して（例えば、マロン酸鎖伸長法を介して）調製される。したがって、本発明によって精製される脂肪酸は、好ましくは、式Ｒ−ＣＯ２Ｈの脂肪酸の鎖伸長法によって生成させた、式Ｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈからなる。式Ｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈの脂肪酸における基Ｒは、好ましくは前に記載されたとおりである。
【００３０】
本発明の精製方法によって精製されるこれらの脂肪酸は、好ましくは１６から２４個の炭素原子、より好ましくは２０から２２個の炭素原子を有し、２、３、４、５または６個、より好ましくは２，３、４または５個、より好ましくは２，３または４個、最も好ましくは３または４個の非共役オレフィン基を含むω−３またはω−６脂肪酸である。例示的な脂肪酸には、ω−６脂肪酸であるジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）およびエイコサジエン酸、ならびにω−３脂肪酸であるドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、ときにＤＥＰＡと呼ばれる）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）およびエイコサトリエン酸が含まれる。好ましいω−６脂肪酸は、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）である。好ましいω−３脂肪酸は、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）およびエイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、より好ましくはドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）である。不明確さを回避するため、ＤＧＬＡ（ω−６）、ＤＰＡ（ω−３）およびＥＴＡ（ω−３）の構造は以下のとおりであり、炭素原子の番号付けは、情報目的のために含める：
【００３１】
【化２】
【００３２】
前に記載したように、本発明は、脂肪酸を精製するためのリチウム塩の使用を提供する。
【００３３】
典型的には、リチウム塩は、水素化リチウムアルミニウム以外である。好ましくは、リチウム塩は、水素化物生成性（hydride-yielding）ではない。
【００３４】
典型的には、脂肪酸は、上に定義されたとおりの単一の脂肪酸であり、すなわち、脂肪酸は、脂肪酸の混合物ではない。したがって、典型的には、リチウム塩は、単一の脂肪酸と非酸性不純物との混合物に添加される。これらの非酸性不純物は、典型的には、例えば、本明細書に記載されるとおりの、脂肪酸を合成するプロセスの間に生成される。したがって、本発明は典型的には、脂肪酸を互いに分離することを含まない。
【００３５】
典型的には、リチウム塩は、炭酸水素リチウム、炭酸リチウムまたは水酸化リチウムである。好ましくは、リチウム塩は、水酸化リチウム、より好ましくは水酸化リチウム水和物である。
【００３６】
典型的には、脂肪酸は、本明細書で定義されるとおりの非共役不飽和の１から６つの中心を有する。好ましくは、脂肪酸は、ω−３またはω−６脂肪酸である。
【００３７】
好ましくは、精製方法は、４つの合成段階の最後の後に行われる：
【００３８】
段階１：
リチウム塩および粗脂肪酸を、第１の溶液中で合わせ、脂肪酸のリチウム塩の沈殿物を形成させる条件下で保持する。好適なリチウム塩には、炭酸水素リチウム、炭酸リチウムおよび水酸化リチウムが含まれる。好ましくは、リチウム塩は水酸化リチウムである。リチウム塩は、水和物、例えば、水酸化リチウム水和物の形態で供給してもよい。リチウム塩は、その水和物形態で第１の溶液に添加してもよいが、好ましくは、最初に水などの適切な溶媒に溶解させる。好ましくは、第１の溶液は、ケトン、より好ましくはアセトンを含有する。反応の温度は、好ましくは約−３０℃から約３０℃の間である。
【００３９】
段階２：
次いで、沈殿したリチウム塩を単離する。溶液から固体の沈殿物を単離するための任意の適切な方法、例えば、ろ過を使用し得る。沈殿物は、さらなる溶媒（例えば、段階１におけるのと同じ溶媒、好ましくはアセトン）で場合によって洗浄し、溶媒はすべて蒸発させる。
【００４０】
段階３：
次いで、単離された沈殿物を、第２の溶液に溶解させる。第２の溶液は、沈殿物の溶解後に、不混和性の２層が形成されるように選択する。不混和性の２層は、酸性水層である極性の層、および非極性の有機層である。酸性水層は、好ましくは塩酸などの強鉱酸の水溶液である。非極性有機層は、好適にはエーテルである。非極性層のための好ましいエーテルは、ｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００４１】
段階４：
この段階で、沈殿物の溶解後に形成された不混和性の２層を分離させる。従来の分離技術（例えば、単純な分離漏斗の使用）を使用し得る。不混和性の２層の分離に続いて、得られた有機層は、場合によって水で洗浄し、乾燥させることができる（例えば、Ｎａ２ＳＯ４の使用、続いてろ過）。
【００４２】
段階５：
溶媒を蒸発により有機層から除去して、精製された脂肪酸を単離する。精製された脂肪酸は、粗生成物と比較してより高いレベルの純度を有する。例えば、純度は、約１％以上、好ましくは約２％以上、より好ましくは約５％以上増加させ得る。この段階で得られた生成物は、無色であっても着色されていてもよい。例えば、淡黄色の油を得ることができる。生成物は、好適には適当な溶媒中、クロマトグラフィー用シリカを用いて、場合によってさらに脱色させる。例えば、脱色は、ヘキサン中１０〜２０重量％のクロマトグラフィー用シリカとともに撹拌することによって達成され得る。
【００４３】
上記精製方法で用いられる粗脂肪酸は、いくつかの供給源に由来し得る。脂肪酸を調製するための適切な方法の一つは、マロン酸誘導体の脱炭酸を介するものである。例えば、式ＲＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体は、脱炭酸して、式ＲＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸を形成し得る。次いで、得られた式ＲＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸は、上記の精製方法にかけることができる。
【００４４】
上記のマロン酸誘導体は、いくつかの供給源に由来し得る。例えば、それは、前のプロセスから単離および場合によって精製されて、結晶形態で供給され得る。しかし、好ましくは、精製を受けていない粗反応生成物として供給される。例えば、それは、好適にはマロン酸エステル中間体およびその後の加水分解を介して、スルホネートのマロン酸エステル誘導体への反応から供給され得る。
【００４５】
本発明はまた、脂肪酸の長さを伸長させる方法を提供する。特に、この方法を使用して、脂肪酸を２個の炭素原子だけ伸長させることができる。２個の炭素原子は、脂肪酸残基Ｒとカルボン酸基との間に効率的に挿入される。この伸長方法は、４つの別個の段階を含む：
【００４６】
段階Ｉ
出発脂肪酸は、式Ｒ−ＣＯ２Ｈからなる。代替として、式Ｒ−ＣＯ２Ｒ１（式中、Ｒは、脂肪酸残基であり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基である）を有する、対応する脂肪酸エステルを用いることができる。好ましいＲ１基は、Ｃ１〜４アルキル基、より好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはエチルである。
【００４７】
脂肪酸または脂肪酸エステルを、還元して、対応する式Ｒ−ＣＨ２ＯＨの脂肪アルコールを形成する。適切な還元技術は周知であり、当業者は、容易に適切な還元剤および反応条件を選択することができる。還元剤には、Ｒｅｄ−Ａｌ（水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム）、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）および水素化リチウムアルミニウムが含まれる。還元剤は、適切な溶媒とともに用い、好適な不活性溶媒には、エーテルおよび芳香族炭化水素ならびにこれらの誘導体が含まれる。好ましい溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびトルエンが含まれる。反応の温度は変化してよく、適切な温度範囲は、０から３５℃である。出発物質が脂肪酸である場合、この還元反応は水素を発生させる。水素は慎重かつ安全に除去しなければならない。脂肪酸エステル出発物質の使用により、発生した水素のみが過剰な還元剤の分解から生じるので、放出される水素の量は減少する。
【００４８】
好ましい還元剤は、水素化リチウムアルミニウムである。これは、様々な形態で、例えば、固体としてまたは溶液中で反応に添加され得る。固体形態での添加は、小規模製造に適切であり得る。スケールアップした方法としては、溶液中に水素化リチウムアルミニウムを用いることが好ましく、改善された、より安全な取扱いをもたらす。
【００４９】
段階ＩＩ
段階Ｉで調製したアルコールを、次いでスルホン化して、式Ｒ−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒ２（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基である）の脂肪酸のスルホネートを形成する。好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、より好ましくはＣ１〜４アルキル、最も好ましくはメチルである。Ｒ２がＣ６〜１０アリール基である場合、アリール基は、好ましくはフェニルである。アリール基は、前に記載されたとおりに、非置換であるかまたは置換されている。最も好ましい置換基は、メチルである。好適なスルホン化剤は適切に選択され、例えば、メタンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリドおよび４−メチルフェニルスルホニルクロリドは、好ましいスルホン化剤であり、メタンスルホニルクロリドは、特に好ましい。好ましくは、反応は、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジンまたはトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で行われる。反応の温度は、好ましくは約０から４０℃の間である。
【００５０】
反応は、場合によって適切な溶媒中で行う。塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）は、この種のスルホン化反応で従来用いられている。しかし、塩素化溶媒の使用の最少化または回避が好ましい。塩素化溶媒の使用を減少させまたは回避する方法の一つは、塩基としてピリジンを用いることである。
【００５１】
段階ＩＩＩ
段階ＩＩで調製されたスルホン化脂肪酸は、その後、マロン酸エステル誘導体と反応させ、その生成物を、加水分解すると、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体が形成される。当初の反応は、好ましくは無水アルコール、例えば、無水エタノール中で行われる。反応の温度は、好ましくは約６０〜９０℃である。加水分解は、任意の適切な加水分解条件下で、例えば、水性アルコール中、Ｉ族金属水酸化物の存在下で行うことができる。反応の温度は、好ましくは約１５〜５０℃である。
【００５２】
適切なマロン酸エステル誘導体は、Ｉ族メタロ（ｍｅｔａｌｏ）−マロン酸塩であり、ジアルキルマロン酸ナトリウム、ＮａＣＨ（ＣＯ２Ｒ３）２（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル基である）が挙げられる。好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基、より好ましくはエチルである。この反応は、最初に式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ３）２のエステルを生成し、次いで、これを加水分解して、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体を調製する。加水分解試薬および条件は周知である。例えば、適切な水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）との反応は、マロン酸誘導体を生成し得る。
【００５３】
Ｒの性質に応じて、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体は、単離および結晶化され得る。しかし、一部のマロン酸誘導体は、容易にまたはまったく結晶化しない。例えば、ＥＰＡまたはこのエステル（すなわち、Ｒが、Ｈ３Ｃ−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ）５−（ＣＨ２）３−の場合）から形成されるマロン酸誘導体は、容易に結晶化しない。これらの状況で、精製方法が、非結晶性生成物に対して容易に行うことができない場合、上記のリチウム塩精製方法は、最終脂肪酸の純度を向上させるための都合のよい方法を提供する。リチウム塩精製方法は、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体を結晶化および精製する必要性を回避し、その代わりに最終的な脂肪酸生成物の精製をそれどころか可能にさせる。したがって、前に記載された脂肪酸の長さを伸長させるための方法は、好ましくは、段階ＩＩＩからの粗生成物を採用し、そして段階ＩＩＩの生成物を最初に精製することなく、これを段階ＩＶの原料として用いる。
【００５４】
段階ＩＶ
段階ＩＩＩで調製されたマロン酸誘導体は、その後に脱炭酸させて、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸を形成する。標準的な脱炭酸技術を用いることができ、発生した二酸化炭素は、反応の過程の間に除去される（例えば、真空によって）。例えば、単純な加熱により、脱炭酸が行われ得る。適切な加熱温度は変わるが、一般的な範囲は、１２０〜１８０℃、例えば、１３０〜１７０℃、好ましくは１４０〜１６０℃を含む。温度は、反応が完了してしまうまで維持されるべきであり、これは、二酸化炭素の放出が減少および最終的に停止することによりすぐわかる。真空を用いることもでき、例えば、約３０ｍｂ未満の真空が適切である。
【００５５】
段階Ｖ
段階ＩＶで調製された脂肪酸は、その後に上記のとおりの脂肪酸を精製する方法を使用して精製する。この方法による精製により、脂肪酸から非酸性不純物が除去される。最終的な脂肪酸生成物は、段階ＩＶで形成された脂肪酸と比べてより高いレベルの純度を有する。最終脂肪酸の純度は、段階Ｉで用いられた当初の脂肪酸（すなわち、式Ｒ−ＣＯ２Ｈの脂肪酸）の純度と同様の純度を有し得る。当初の脂肪酸が、非酸性不純物を含んでいた場合、最終脂肪酸の純度はより大きくなる。
（実施例）
【実施例１】
【００５６】
ＤＧＬＡ（イコサ−８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）−トリエン酸の調製および精製
実施例１ａ：ＧＬＡｌｃｏｈｏｌ（オクタデカ−６（Ｚ）、９（Ｚ）、１２（Ｚ）−トリエノール）の調製
窒素下で新鮮な乾燥テトラヒドロフラン（１２０００部、体積）に、テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウム（２．４モーラー、１６２０部、体積）を添加する。この混合物を０〜５℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（２０００部、体積）中ＧＬＡ（γリノレン酸、９５〜９８％、１１１２部、重量）を、撹拌しながら窒素流下で温度を約３〜７℃に維持して、３０〜４０分かけて添加する。次いで、混合物を窒素下、８〜１２℃で１時間および１２〜１８℃で２時間撹拌する。３〜５℃に冷却後、テトラヒドロフラン（５００部、体積）中水（１５２部、体積）の溶液を、窒素の良好な流れ下１５〜２０分かけて添加する。次いで、水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｍ、４５６部、体積）を１０〜１５分かけて添加する。この混合物を窒素下で密封して１０〜１５℃で一晩撹拌し、次いで、無水硫酸ナトリウム（５００部、重量）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。ろ過後、無機固形物をテトラヒドロフラン（２０００部、体積）で洗浄する。得られたＴＨＦ溶液を真空下で蒸発させる。生成物中の水をすべて、２×２０００部、体積のトルエンとともに蒸発させることによって除去する。淡黄色の油としてＧＬＡｌｃｏｈｏｌ（１０２９部、重量、９７．４％）が得られる。
【００５７】
実施例１ｂ：ＧＬＡｌｃｏｈｏｌメタンスルホネート（オクタデカ−６（Ｚ）、９（Ｚ）、１２（Ｚ）−トリエニルメタンスルホネートの調製
窒素下および８〜１２℃でＧＬＡｌｃｏｈｏｌ（１０００部、重量）およびメタンスルホニルクロリド（４５６部、重量）の撹拌混合物に、乾燥ピリジン（３０７部、重量）を、温度を１５℃未満に維持して、３０〜４０分の時間をかけて添加する。この混合物をこの温度で３〜５時間撹拌し、次いで、室温に加温させ、２４〜４８時間の時間をかけて撹拌する。ピリジン塩酸塩の沈殿物が、混合物中に生じる。次いで、反応混合物をヘキサン（４０００部、体積）で希釈し、無水硫酸ナトリウム（２００部、重量）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。沈殿した固形物をろ別し、ヘキサンで洗浄する。ヘキサンをろ液から真空中で除去して、粗メタンスルホネート（約１３００部、重量）を得て、これを次の段階に用いることができる。
【００５８】
代替の精製方法（後の段階のより純粋な生成物およびあまり着色していない最終生成物をもたらす）は、以下のとおりである：反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（４０００部、体積）で希釈し、５〜１０℃に冷却する。撹拌しながら窒素下で、水（２０００部、体積）を添加し、その水層を濃塩酸でｐＨ＝１〜２に調整した。１５分後、層を分離させ、水層をｔ−ブチルメチルエーテル（５００部、体積）で抽出する。次いで、合わせた有機層を１Ｍ塩酸（１０００部、体積）および水（４×５００部、体積）で洗浄する。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム、３００部、重量）、ろ過し、真空中で蒸発させて、より純粋なメタンスルホネートを得て、次の段階に用いる。
【００５９】
実施例１ｃ：２−Ｃａｒｂｏｘｙ ＤＧＬＡ（２−カルボキシ−イコサ−８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）−トリエン酸の調製
無水エタノール（１００００部、体積）に、メタノール（１３７０部、体積）中ナトリウムメトキシド３０％ｗ／ｖを添加した。窒素下、室温で、マロン酸ジエチル（１５２０部、重量）を速い流れ中１０〜１５分かけて添加し、この混合物をさらに１０〜１５分間撹拌する。粗ＧＬＡｌｃｏｈｏｌメタンスルホネート（１３００部）を、速い流れ中１０〜１５分かけて添加し、混合物を窒素下３．５〜４．０時間撹拌し、および還流下で加熱する。室温に冷却後、水（１０００部、体積）中水酸化カリウム８５％（１９００部、重量）を溶解させ、次いで、９５％エタノール（１３０００部、体積）を添加することによって作製した溶液を、窒素下で添加する。発熱が起こり、反応の温度は３０〜４０℃に達する。混合物を、窒素下、室温で４〜５時間撹拌する。全反応混合物をロータリーエバポレータ中で蒸発させて、エタノールを除去する。蒸発からの残渣を水（１００００部、体積）に溶解させ、ｔ−ブチルメチルエーテル（１００００部、体積）を添加した。混合物を撹拌し、２０％硫酸（約６０００部、体積）を用いて窒素下で酸性化する（最高温度２０℃）。層を分離させた後、有機層を水（４×２０００部、体積）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空中で蒸発させて、油を得て、これは、掻き取り直後に結晶化して、粗２−Ｃａｒｂｏｘｙ ＤＧＬＡを得る（１１７０〜１２２０部、重量、８８〜９２％）。
【００６０】
実施例１ｄ：ＤＧＬＡ（イコサ−８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）−トリエン酸の調製
粗２−Ｃａｒｂｏｘｙ ＤＧＬＡ（１２００部、重量）を３０ｍｂ未満の真空下で撹拌しながら１４０〜１６０℃で加熱する。二酸化炭素が発生し、真空により除去する。３〜５時間後、二酸化炭素の放出は止まる。フラスコを室温に冷却し、窒素を反応容器中に入れて、油（１０００〜１０３０部、重量、９５〜９８％）を得る。
【００６１】
実施例１ｅ：ＤＧＬＡの精製
実施例１ｄの生成物（１０００部、重量）をＨＰＬＣ（または同等物）アセトン（３５５０〜３６００部、体積）に、よく撹拌しながら窒素下で溶解させ、水（９７５部、体積）中水酸化リチウム水和物（１５０部、重量）の溶液を３０分かけてゆっくり添加する。この混合物をさらに１０分間撹拌する。さらにアセトン（３５００〜３６００部、体積）を撹拌しながら３０分かけて添加し、２〜３時間、撹拌を続けて、０から−５℃に冷却する。混合物をこの温度で一晩撹拌させる。沈殿したリチウム塩をろ過し、予め冷却したアセトンで洗浄し、吸引乾燥させる。得られた固形物を、窒素下ｔ−ブチルメチルエーテル（６０００部、体積）および１Ｍ塩酸（６０００部、体積）の撹拌した冷却（０〜１０℃）混合物に少しずつ添加する。得られた有機層を分離させ、水（４×５００〜７５０部、体積）で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、溶媒を蒸発させ、得られた油を高真空下（５０〜６０℃、０．１〜１．０ｍｂ）で数時間加熱して、微量の溶媒を除去する。淡黄色の油としてＤＧＬＡが得られる（７６０〜８００部、重量、７６〜８０％）。透明な油への脱色は、クロマトグラフィー用シリカ３５〜７０μｍ粒径（２０重量％）の存在下で１０体積のヘキサン中ＤＧＬＡを１時間撹拌し、ろ過し、溶媒を蒸発させることによって得ることができる。
【実施例２】
【００６２】
ＤＰＡ（ドコサ−７（Ｚ）、１０（Ｚ）、１３（Ｚ）、１６（Ｚ）、１９（Ｚ）−ペンタエン酸の調製および精製
出発物質ＥＰＡエチルエステル（エイコサペンタエン酸のエチルエステル）から以外は、実施例１におけるＤＧＬＡと同様に、ＤＰＡを調製した。
【００６３】
第１の工程において、ＥＰＡｌｃｏｈｏｌ（イコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）、１７（Ｚ）−ペンタエノール）は、ＧＬＡをＥＰＡエチルエステル（１３２０部、重量）で置き換えることによって、実施例１ａと同様に形成した。
【００６４】
第２の工程において、ＥＰＡｌｃｏｈｏｌメタンスルホネート（イコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）、１７（Ｚ）−ペンタエニルメタンスルホネート）は、ＧＬＡｌｃｏｈｏｌを前記ＥＰＡｌｃｏｈｏｌ（１０９１部、重量）で置き換えることによって、実施例１ｂと同様に形成した。
【００６５】
第３の工程において、２−Ｃａｒｂｏｘｙ ＤＰＡ（２−カルボキシ−ドコサ−７（Ｚ）、１０（Ｚ）、１３（Ｚ）、１６（Ｚ）、１９（Ｚ）−ペンタエン酸）は、ＧＬＡｌｃｏｈｏｌメタンスルホネートを前記ＥＰＡｌｃｏｈｏｌメタンスルホネート（１３９１部、重量）で置き換えることによって、実施例１ｃと同様に形成した。
【００６６】
第４の工程において、ＤＰＡ（ドコサ−７（Ｚ）、１０（Ｚ）、１３（Ｚ）、１６（Ｚ）、１９（Ｚ）−ペンタエン酸）は、２−Ｃａｒｂｏｘｙ ＤＧＬＡを前記２−Ｃａｒｂｏｘｙ ＤＰＡで置き換え、アセトン混合物を−１５〜−２０℃に冷却することによって、実施例１ｄと同様に形成した。
【００６７】
第５の工程において、ＤＰＡは、ＤＧＬＡを前記ＤＰＡで置き換える以外は、実施例１ｅと同じリチウム塩精製方法を用いて精製する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸の調製および精製に関する。脂肪酸は、一般に動物源および植物源に由来する脂肪族モノカルボン酸である。脂肪酸は、エネルギー源であるのみならず、身体において多くの他の重要な役割を果たす。脂肪酸は、健康な脂質レベルを調節するのに役立つことができ、炎症反応に関与する。脂肪酸はまた、血液において重要であり、凝固および血圧を調節する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの脂肪酸は、インビボで身体により合成することができる。しかし、「必須脂肪酸」と呼ばれる一部の脂肪酸は、合成することができない。必須脂肪酸には、短鎖多価不飽和脂肪酸（ＳＣ−ＰＵＦＡ）リノール酸およびα−リノレン酸、ならびにこれらのＳＣ−ＰＵＦＡから調製され得る長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）が含まれる。これらの２つの分類は、一般にさらに２つの分類、ω−３（または「オメガ３」）脂肪酸およびω−６（または「オメガ６」）脂肪酸に分けられる。代表的なＬＣ−ＰＵＦＡには、ω−３脂肪酸のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサへキサエン酸（ＤＨＡ）、ならびにω−６脂肪酸のγ−リノレン酸（ＧＬＡ）、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）およびアラキドン酸（ＡＡ）が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
必須脂肪酸はインビボで身体により合成することができないので、飲食物により提供されなければならない。したがって、これらの必須脂肪酸を単離および精製する方法および技術を開発および改善する必要性がある。個人の所要量を満たすために必要な広範な化合物および栄養補助食品を提供するために、必須脂肪酸を他の脂肪酸に転換する方法を開発および改善する必要性もある。さらに、いくつかのＰＵＦＡ生成物は、薬学的に活性であるので、精製形態で必要とされる。
【０００４】
簡単化された製造および／または純度の増加および／またはプロセスのより容易なスケールアップをもたらし得る、脂肪酸を精製する新規な方法が今や見出された。この新規な精製方法は、調製された脂肪酸に対して単離に使用することができるか、または前記脂肪酸の調製のためのより長いプロセスに組み込むことができる。これらの方法は、脂肪酸から非酸性不純物を除去するのに役立つ。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、脂肪酸を精製するためのリチウム塩の使用を提供する。
【０００６】
本発明は、
（ａ）脂肪酸をリチウム塩と、第１の溶液中および該脂肪酸のリチウム塩の沈殿物を形成させる条件下で反応させる工程；
（ｂ）該沈殿物を単離する工程；
（ｃ）該沈殿物の溶解後に不混和性の２層を生じさせることができる第２の溶液中に、該沈殿物を溶解させる工程であって、該不混和性の２層は有機層および酸性水層である工程；
（ｄ）該沈殿物の溶解後に形成された該不混和性の２層を分離させる工程；ならびに
（ｅ）該有機層を蒸発させて、精製した脂肪酸を単離する工程
を含む、脂肪酸を精製する方法をさらに提供する。
【０００７】
（ａ）式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２（式中、Ｒは、脂肪酸残基である）のマロン酸誘導体を脱炭酸して、式ＲＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸を形成する工程；
（ｂ）このように調製された脂肪酸を、上記のとおりの脂肪酸を精製する方法にかける工程
を含む、脂肪酸を調製する方法も提供される。
【０００８】
（ａ）式Ｒ−ＣＯ２Ｈの脂肪酸または式Ｒ−ＣＯ２Ｒ１の脂肪酸エステル（式中、Ｒは脂肪酸残基であり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基である）を、式Ｒ−ＣＨ２ＯＨのアルコールに還元する工程；
（ｂ）該アルコールをスルホン化して、式Ｒ−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒ２（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜１０アリール基である）のスルホネートを形成する工程；
（ｃ）該スルホネートをマロン酸エステル誘導体と反応させ、得られた生成物を加水分解して、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体を形成する工程；
（ｄ）該マロン酸誘導体を脱炭酸して、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸を形成する工程；および
（ｅ）このように調製された脂肪酸を、上記のとおりの脂肪酸を精製する方法にかける工程
を含む、脂肪酸の長さを伸長させる方法がさらに提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜６アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基、例えば、１から４個の炭素原子を有するＣ１〜４アルキル基である。Ｃ１〜４アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。不明確さを回避するため、２つのアルキル部分が存在する場合、それらは、同じであっても異なっていてもよい。
【００１０】
本明細書で使用される場合、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基は、適用可能な場合にシスまたはトランス配置の少なくとも１つの二重結合を有し、２から４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐のアルケニル基、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、好ましくは、２個の炭素原子を有するＣ２アルケニル基である。不明確さを回避するため、２個のアルケニル基が本発明の化合物中に存在する場合、それらは、同じであっても異なっていてもよい。
【００１１】
本明細書で使用される場合、ハロゲン原子は、典型的には塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。
【００１２】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基またはＣ２〜Ｃ４アルケニルオキシ基は、典型的には、それぞれ、酸素原子に結合している、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基または前記Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。
【００１３】
ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシまたはハロアルケニルオキシ基は、典型的には、それぞれ、１個または複数の前記ハロゲン原子で置換されている、前記アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ基である。典型的には、それは、１、２または３個の前記ハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基には、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシ基、例えば、−ＣＸ３および−ＯＣＸ３（式中、Ｘは、前記ハロゲン原子、例えば、塩素およびフッ素である）が含まれる。
【００１４】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルチオ基は、典型的には、それぞれ、硫黄原子に結合している、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ２〜Ｃ４アルケニル基、例えば、−Ｓ−ＣＨ３である。
【００１５】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基は、１個または複数のヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基である。典型的には、それは、１、２または３個のヒドロキシ基で置換されている。好ましくは、それは、単一のヒドロキシ基で置換されている。
【００１６】
本明細書で使用される場合、Ｃ６〜１０アリール基は、フェニル基またはナフチル基である。不明確さを回避するため、２個のアリール基が存在する場合、それらは、同じであっても異なっていてもよい。
【００１７】
特に断りのない限り、Ｃ６〜１０アリール基は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり、ハロゲン原子、ならびにＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ハロアルケニル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ２〜４アルケニルチオ、および−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ、同じかまたは異なり、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていることができる。アリール基上の置換基が、フェニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢおよび−ＳＯ２ＮＲＡＲＢから選択される場合、好ましくは、１個だけのこのような置換基が存在する。好ましくは、Ｃ６〜１０アリール基は、非置換であるか、または１もしくは２個、好ましくは１個の非置換置換基で置換されている。好ましい置換基には、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオおよびヒドロキシル基が含まれる。より好ましい置換基には、ハロゲン原子、ならびにＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜２アルコキシおよびヒドロキシ基が含まれる。最も好ましくは、アリール基は非置換である。
【００１８】
本明細書で使用される場合、Ｃ３〜７炭素環式基は、３から７個の炭素原子を有する、非芳香族の飽和または不飽和炭化水素環である。好ましくは、それは、３から７個の炭素原子を有する、より好ましくは３から６個の炭素原子を有する飽和または一不飽和炭化水素環（すなわち、シクロアルキル部分またはシクロアルケニル部分）である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルならびにこれらの一不飽和変形体、より特には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。Ｃ３〜７カルボシクリル基または部分には、１個または複数の環炭素原子が、基−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている以外は上記のＣ３〜７カルボシクリル基または部分も含まれる。好ましくは、炭素環式基は、基−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられた環炭素原子をもまったく有しない。
【００１９】
本明細書で使用される場合、５または６員のヘテロシクリル基は、炭素原子の１個または複数、例えば、１、２、３または４個が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択される部分で置き換えられており、残りの炭素原子の１個または複数が、基−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−で場合によって置き換えられている、非芳香族の飽和または不飽和Ｃ５〜６炭素環式環である。残りの炭素原子の１個または複数が、基−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−で置き換えられている場合、好ましくは１または２個（より好ましくは２個）だけのこのような炭素原子が置き換えられている。好適なヘテロシクリル基には、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジチオラニルおよびチオフェニルが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、塩基付加塩、酸付加塩および第四級塩を含む。例示的な塩には、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムなどの塩基と；有機塩基、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどと形成されるものが含まれる。
【００２１】
特に断りのない限り、本明細書で使用される場合、「脂肪酸」という用語は、Ｃ４〜２６脂肪族モノカルボン酸、より好ましくはＣ１０〜２４脂肪族モノカルボン酸、より好ましくはＣ１４〜２４脂肪族モノカルボン酸を表す。本明細書で述べられる方法の生成物である脂肪酸は、好ましくは１６から２４個の炭素原子を有する。脂肪酸は、多くの供給源に由来するか、またはそれらの中に含まれる。例えば、脂肪酸は、動物または植物の脂肪、オイル、またはワックスに由来し得るか、またはそれらの中にエステル型で含まれ得る。それらは、本発明の方法の１つによって他のより短い鎖の脂肪酸からも調製され得る。
【００２２】
本発明で用いる脂肪酸は、直鎖または分岐である炭化水素鎖を有する。好ましくは、炭化水素鎖は直鎖である。炭化水素鎖は、その鎖内に、Ｃ３〜７カルボシクリルまたは３から７員のヘテロシクリル環も含み得る。しかし、好ましくは、炭化水素鎖は、炭素環式またはヘテロシクリル環を含まない。炭化水素鎖はまた、これらの骨格内に、１個または複数、好ましくは１個の酸素原子を含み得る。しかし、好ましくは、炭化水素鎖は、酸素原子を含まない。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「脂肪酸エステル」という用語は、上記の脂肪酸のエステルを表す。好ましくは、脂肪酸エステルは、Ｃ１〜６アルキル基であるアルキル基とのアルキルエステルである。したがって、好ましい脂肪酸エステルには、式Ｒ−ＣＯ２Ｒ１（式中、Ｒは脂肪酸残基であり、Ｒ１はＣ１〜６アルキル基である）のエステルが含まれる。好ましくは、Ｒ１は非置換である。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基、より好ましくはメチルまたはエチル基、最も好ましくはエチル基である。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「脂肪酸残基」という用語は、上記のとおりの脂肪酸のヒドロカルビル尾部を指す。具体的には、脂肪酸残基は、末端カルボン酸基を除く脂肪酸に相当する。したがって、式Ｒ−ＣＯ２Ｈの脂肪酸は、脂肪酸残基Ｒを含む。以下の検討において、脂肪酸残基は、それが由来する脂肪酸に関して記載される。不明確さを回避するため、脂肪酸残基は、式Ｒ−ＣＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、このエステルのアルキル基である）の脂肪酸エステルに由来することもできる。
【００２５】
好ましくは、Ｒは、１４から２２個の炭素原子、より好ましくは１６から２２個の炭素原子、最も好ましくは１８から２０個の炭素原子を有する脂肪酸から形成される脂肪酸残基である。
【００２６】
好ましくは、Ｒは、完全に飽和しているか、または非共役不飽和の１から６つの中心を含む脂肪酸から形成される脂肪酸残基である。非共役不飽和の中心は、オレフィン（−ＣＨ＝ＣＨ−）および／またはアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）基を表し、これらは、これらの非局在電子が、不飽和の別の中心と共役していないように配置されている。好ましくは、脂肪酸は、非共役不飽和の２、３、４、５または６つ、より好ましくは２、３、４または５つ、より好ましくは２，３または４つ、最も好ましくは３または４つの中心を含む。非共役不飽和の中心は、オレフィン基であることが好ましい。理解されるように、所与の長さのヒドロカルビル鎖について、鎖に沿った非共役不飽和の複数の配置があってもよい。例えば、ω−３（または「オメガ３」）脂肪酸と呼ばれる脂肪酸は、ｎ−３位に末尾の炭素−炭素二重結合を含み、すなわち、脂肪酸のメチル末端から３番目の結合は、炭素−炭素二重結合である。ω−６（または「オメガ６」）脂肪酸と呼ばれる脂肪酸は、ｎ−６位に末尾の炭素−炭素二重結合を含み、すなわち、脂肪酸のメチル末端から６番目の結合は、炭素−炭素二重結合である。好ましくは、Ｒは、ω−３脂肪酸残基またはω−６脂肪酸残基とも呼ばれる、ω−３またはω−６脂肪酸から形成される脂肪酸残基である。
【００２７】
最も好ましいＲ基は、１６から２２個の炭素原子、より好ましくは１８から２０個の炭素原子を有し、２から５個、より好ましくは２から４個、最も好ましくは３または４個の非共役オレフィン基を含むω−３またはω−６脂肪酸に由来するものである。例示的な脂肪酸残基には、γ−リノレン酸由来のＣ１７Ｈ２９−残基、エイコサペンタエン酸由来のＣ１９Ｈ２９−残基、ステアリドン酸由来のＣ１７Ｈ２７−残基、リノール酸由来のＣ１７Ｈ３１−残基、およびα−リノレン酸由来のＣ１７Ｈ２９−残基が含まれる。好ましい脂肪酸残基は、γ−リノレン酸由来のＣ１７Ｈ２９−残基、エイコサペンタエン酸由来のＣ１９Ｈ２９−残基、およびステアリドン酸由来のＣ１７Ｈ２７−残基である。最も好ましい脂肪酸残基は、γ−リノレン酸由来のＣ１７Ｈ２９−残基、およびエイコサペンタエン酸由来のＣ１９Ｈ２９−残基である。不明確さを回避するため、γ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸およびステアリドン酸の構造は以下のとおりである：
【００２８】
【化１】
【００２９】
本発明の精製方法によって精製される脂肪酸は、好ましくはＣ１６〜２４脂肪酸である。それらは好ましくは、式Ｒ−ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒは、上記の脂肪酸残基である）の脂肪酸から鎖伸長法を介して（例えば、マロン酸鎖伸長法を介して）調製される。したがって、本発明によって精製される脂肪酸は、好ましくは、式Ｒ−ＣＯ２Ｈの脂肪酸の鎖伸長法によって生成させた、式Ｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈからなる。式Ｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈの脂肪酸における基Ｒは、好ましくは前に記載されたとおりである。
【００３０】
本発明の精製方法によって精製されるこれらの脂肪酸は、好ましくは１６から２４個の炭素原子、より好ましくは２０から２２個の炭素原子を有し、２、３、４、５または６個、より好ましくは２，３、４または５個、より好ましくは２，３または４個、最も好ましくは３または４個の非共役オレフィン基を含むω−３またはω−６脂肪酸である。例示的な脂肪酸には、ω−６脂肪酸であるジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）およびエイコサジエン酸、ならびにω−３脂肪酸であるドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、ときにＤＥＰＡと呼ばれる）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）およびエイコサトリエン酸が含まれる。好ましいω−６脂肪酸は、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）である。好ましいω−３脂肪酸は、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）およびエイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、より好ましくはドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）である。不明確さを回避するため、ＤＧＬＡ（ω−６）、ＤＰＡ（ω−３）およびＥＴＡ（ω−３）の構造は以下のとおりであり、炭素原子の番号付けは、情報目的のために含める：
【００３１】
【化２】
【００３２】
前に記載したように、本発明は、脂肪酸を精製するためのリチウム塩の使用を提供する。
【００３３】
典型的には、リチウム塩は、水素化リチウムアルミニウム以外である。好ましくは、リチウム塩は、水素化物生成性（hydride-yielding）ではない。
【００３４】
典型的には、脂肪酸は、上に定義されたとおりの単一の脂肪酸であり、すなわち、脂肪酸は、脂肪酸の混合物ではない。したがって、典型的には、リチウム塩は、単一の脂肪酸と非酸性不純物との混合物に添加される。これらの非酸性不純物は、典型的には、例えば、本明細書に記載されるとおりの、脂肪酸を合成するプロセスの間に生成される。したがって、本発明は典型的には、脂肪酸を互いに分離することを含まない。
【００３５】
典型的には、リチウム塩は、炭酸水素リチウム、炭酸リチウムまたは水酸化リチウムである。好ましくは、リチウム塩は、水酸化リチウム、より好ましくは水酸化リチウム水和物である。
【００３６】
典型的には、脂肪酸は、本明細書で定義されるとおりの非共役不飽和の１から６つの中心を有する。好ましくは、脂肪酸は、ω−３またはω−６脂肪酸である。
【００３７】
好ましくは、精製方法は、４つの合成段階の最後の後に行われる：
【００３８】
段階１：
リチウム塩および粗脂肪酸を、第１の溶液中で合わせ、脂肪酸のリチウム塩の沈殿物を形成させる条件下で保持する。好適なリチウム塩には、炭酸水素リチウム、炭酸リチウムおよび水酸化リチウムが含まれる。好ましくは、リチウム塩は水酸化リチウムである。リチウム塩は、水和物、例えば、水酸化リチウム水和物の形態で供給してもよい。リチウム塩は、その水和物形態で第１の溶液に添加してもよいが、好ましくは、最初に水などの適切な溶媒に溶解させる。好ましくは、第１の溶液は、ケトン、より好ましくはアセトンを含有する。反応の温度は、好ましくは約−３０℃から約３０℃の間である。
【００３９】
段階２：
次いで、沈殿したリチウム塩を単離する。溶液から固体の沈殿物を単離するための任意の適切な方法、例えば、ろ過を使用し得る。沈殿物は、さらなる溶媒（例えば、段階１におけるのと同じ溶媒、好ましくはアセトン）で場合によって洗浄し、溶媒はすべて蒸発させる。
【００４０】
段階３：
次いで、単離された沈殿物を、第２の溶液に溶解させる。第２の溶液は、沈殿物の溶解後に、不混和性の２層が形成されるように選択する。不混和性の２層は、酸性水層である極性の層、および非極性の有機層である。酸性水層は、好ましくは塩酸などの強鉱酸の水溶液である。非極性有機層は、好適にはエーテルである。非極性層のための好ましいエーテルは、ｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００４１】
段階４：
この段階で、沈殿物の溶解後に形成された不混和性の２層を分離させる。従来の分離技術（例えば、単純な分離漏斗の使用）を使用し得る。不混和性の２層の分離に続いて、得られた有機層は、場合によって水で洗浄し、乾燥させることができる（例えば、Ｎａ２ＳＯ４の使用、続いてろ過）。
【００４２】
段階５：
溶媒を蒸発により有機層から除去して、精製された脂肪酸を単離する。精製された脂肪酸は、粗生成物と比較してより高いレベルの純度を有する。例えば、純度は、約１％以上、好ましくは約２％以上、より好ましくは約５％以上増加させ得る。この段階で得られた生成物は、無色であっても着色されていてもよい。例えば、淡黄色の油を得ることができる。生成物は、好適には適当な溶媒中、クロマトグラフィー用シリカを用いて、場合によってさらに脱色させる。例えば、脱色は、ヘキサン中１０〜２０重量％のクロマトグラフィー用シリカとともに撹拌することによって達成され得る。
【００４３】
上記精製方法で用いられる粗脂肪酸は、いくつかの供給源に由来し得る。脂肪酸を調製するための適切な方法の一つは、マロン酸誘導体の脱炭酸を介するものである。例えば、式ＲＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体は、脱炭酸して、式ＲＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸を形成し得る。次いで、得られた式ＲＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸は、上記の精製方法にかけることができる。
【００４４】
上記のマロン酸誘導体は、いくつかの供給源に由来し得る。例えば、それは、前のプロセスから単離および場合によって精製されて、結晶形態で供給され得る。しかし、好ましくは、精製を受けていない粗反応生成物として供給される。例えば、それは、好適にはマロン酸エステル中間体およびその後の加水分解を介して、スルホネートのマロン酸エステル誘導体への反応から供給され得る。
【００４５】
本発明はまた、脂肪酸の長さを伸長させる方法を提供する。特に、この方法を使用して、脂肪酸を２個の炭素原子だけ伸長させることができる。２個の炭素原子は、脂肪酸残基Ｒとカルボン酸基との間に効率的に挿入される。この伸長方法は、４つの別個の段階を含む：
【００４６】
段階Ｉ
出発脂肪酸は、式Ｒ−ＣＯ２Ｈからなる。代替として、式Ｒ−ＣＯ２Ｒ１（式中、Ｒは、脂肪酸残基であり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基である）を有する、対応する脂肪酸エステルを用いることができる。好ましいＲ１基は、Ｃ１〜４アルキル基、より好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはエチルである。
【００４７】
脂肪酸または脂肪酸エステルを、還元して、対応する式Ｒ−ＣＨ２ＯＨの脂肪アルコールを形成する。適切な還元技術は周知であり、当業者は、容易に適切な還元剤および反応条件を選択することができる。還元剤には、Ｒｅｄ−Ａｌ（水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム）、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）および水素化リチウムアルミニウムが含まれる。還元剤は、適切な溶媒とともに用い、好適な不活性溶媒には、エーテルおよび芳香族炭化水素ならびにこれらの誘導体が含まれる。好ましい溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびトルエンが含まれる。反応の温度は変化してよく、適切な温度範囲は、０から３５℃である。出発物質が脂肪酸である場合、この還元反応は水素を発生させる。水素は慎重かつ安全に除去しなければならない。脂肪酸エステル出発物質の使用により、発生した水素のみが過剰な還元剤の分解から生じるので、放出される水素の量は減少する。
【００４８】
好ましい還元剤は、水素化リチウムアルミニウムである。これは、様々な形態で、例えば、固体としてまたは溶液中で反応に添加され得る。固体形態での添加は、小規模製造に適切であり得る。スケールアップした方法としては、溶液中に水素化リチウムアルミニウムを用いることが好ましく、改善された、より安全な取扱いをもたらす。
【００４９】
段階ＩＩ
段階Ｉで調製したアルコールを、次いでスルホン化して、式Ｒ−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒ２（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ６〜１０アリール基である）の脂肪酸のスルホネートを形成する。好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、より好ましくはＣ１〜４アルキル、最も好ましくはメチルである。Ｒ２がＣ６〜１０アリール基である場合、アリール基は、好ましくはフェニルである。アリール基は、前に記載されたとおりに、非置換であるかまたは置換されている。最も好ましい置換基は、メチルである。好適なスルホン化剤は適切に選択され、例えば、メタンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリドおよび４−メチルフェニルスルホニルクロリドは、好ましいスルホン化剤であり、メタンスルホニルクロリドは、特に好ましい。好ましくは、反応は、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジンまたはトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で行われる。反応の温度は、好ましくは約０から４０℃の間である。
【００５０】
反応は、場合によって適切な溶媒中で行う。塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）は、この種のスルホン化反応で従来用いられている。しかし、塩素化溶媒の使用の最少化または回避が好ましい。塩素化溶媒の使用を減少させまたは回避する方法の一つは、塩基としてピリジンを用いることである。
【００５１】
段階ＩＩＩ
段階ＩＩで調製されたスルホン化脂肪酸は、その後、マロン酸エステル誘導体と反応させ、その生成物を、加水分解すると、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体が形成される。当初の反応は、好ましくは無水アルコール、例えば、無水エタノール中で行われる。反応の温度は、好ましくは約６０〜９０℃である。加水分解は、任意の適切な加水分解条件下で、例えば、水性アルコール中、Ｉ族金属水酸化物の存在下で行うことができる。反応の温度は、好ましくは約１５〜５０℃である。
【００５２】
適切なマロン酸エステル誘導体は、Ｉ族メタロ（ｍｅｔａｌｏ）−マロン酸塩であり、ジアルキルマロン酸ナトリウム、ＮａＣＨ（ＣＯ２Ｒ３）２（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル基である）が挙げられる。好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基、より好ましくはエチルである。この反応は、最初に式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ３）２のエステルを生成し、次いで、これを加水分解して、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体を調製する。加水分解試薬および条件は周知である。例えば、適切な水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）との反応は、マロン酸誘導体を生成し得る。
【００５３】
Ｒの性質に応じて、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体は、単離および結晶化され得る。しかし、一部のマロン酸誘導体は、容易にまたはまったく結晶化しない。例えば、ＥＰＡまたはこのエステル（すなわち、Ｒが、Ｈ３Ｃ−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ）５−（ＣＨ２）３−の場合）から形成されるマロン酸誘導体は、容易に結晶化しない。これらの状況で、精製方法が、非結晶性生成物に対して容易に行うことができない場合、上記のリチウム塩精製方法は、最終脂肪酸の純度を向上させるための都合のよい方法を提供する。リチウム塩精製方法は、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体を結晶化および精製する必要性を回避し、その代わりに最終的な脂肪酸生成物の精製をそれどころか可能にさせる。したがって、前に記載された脂肪酸の長さを伸長させるための方法は、好ましくは、段階ＩＩＩからの粗生成物を採用し、そして段階ＩＩＩの生成物を最初に精製することなく、これを段階ＩＶの原料として用いる。
【００５４】
段階ＩＶ
段階ＩＩＩで調製されたマロン酸誘導体は、その後に脱炭酸させて、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸を形成する。標準的な脱炭酸技術を用いることができ、発生した二酸化炭素は、反応の過程の間に除去される（例えば、真空によって）。例えば、単純な加熱により、脱炭酸が行われ得る。適切な加熱温度は変わるが、一般的な範囲は、１２０〜１８０℃、例えば、１３０〜１７０℃、好ましくは１４０〜１６０℃を含む。温度は、反応が完了してしまうまで維持されるべきであり、これは、二酸化炭素の放出が減少および最終的に停止することによりすぐわかる。真空を用いることもでき、例えば、約３０ｍｂ未満の真空が適切である。
【００５５】
段階Ｖ
段階ＩＶで調製された脂肪酸は、その後に上記のとおりの脂肪酸を精製する方法を使用して精製する。この方法による精製により、脂肪酸から非酸性不純物が除去される。最終的な脂肪酸生成物は、段階ＩＶで形成された脂肪酸と比べてより高いレベルの純度を有する。最終脂肪酸の純度は、段階Ｉで用いられた当初の脂肪酸（すなわち、式Ｒ−ＣＯ２Ｈの脂肪酸）の純度と同様の純度を有し得る。当初の脂肪酸が、非酸性不純物を含んでいた場合、最終脂肪酸の純度はより大きくなる。
（実施例）
【実施例１】
【００５６】
ＤＧＬＡ（イコサ−８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）−トリエン酸の調製および精製
実施例１ａ：ＧＬＡｌｃｏｈｏｌ（オクタデカ−６（Ｚ）、９（Ｚ）、１２（Ｚ）−トリエノール）の調製
窒素下で新鮮な乾燥テトラヒドロフラン（１２０００部、体積）に、テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウム（２．４モーラー、１６２０部、体積）を添加する。この混合物を０〜５℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（２０００部、体積）中ＧＬＡ（γリノレン酸、９５〜９８％、１１１２部、重量）を、撹拌しながら窒素流下で温度を約３〜７℃に維持して、３０〜４０分かけて添加する。次いで、混合物を窒素下、８〜１２℃で１時間および１２〜１８℃で２時間撹拌する。３〜５℃に冷却後、テトラヒドロフラン（５００部、体積）中水（１５２部、体積）の溶液を、窒素の良好な流れ下１５〜２０分かけて添加する。次いで、水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｍ、４５６部、体積）を１０〜１５分かけて添加する。この混合物を窒素下で密封して１０〜１５℃で一晩撹拌し、次いで、無水硫酸ナトリウム（５００部、重量）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌する。ろ過後、無機固形物をテトラヒドロフラン（２０００部、体積）で洗浄する。得られたＴＨＦ溶液を真空下で蒸発させる。生成物中の水をすべて、２×２０００部、体積のトルエンとともに蒸発させることによって除去する。淡黄色の油としてＧＬＡｌｃｏｈｏｌ（１０２９部、重量、９７．４％）が得られる。
【００５７】
実施例１ｂ：ＧＬＡｌｃｏｈｏｌメタンスルホネート（オクタデカ−６（Ｚ）、９（Ｚ）、１２（Ｚ）−トリエニルメタンスルホネートの調製
窒素下および８〜１２℃でＧＬＡｌｃｏｈｏｌ（１０００部、重量）およびメタンスルホニルクロリド（４５６部、重量）の撹拌混合物に、乾燥ピリジン（３０７部、重量）を、温度を１５℃未満に維持して、３０〜４０分の時間をかけて添加する。この混合物をこの温度で３〜５時間撹拌し、次いで、室温に加温させ、２４〜４８時間の時間をかけて撹拌する。ピリジン塩酸塩の沈殿物が、混合物中に生じる。次いで、反応混合物をヘキサン（４０００部、体積）で希釈し、無水硫酸ナトリウム（２００部、重量）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。沈殿した固形物をろ別し、ヘキサンで洗浄する。ヘキサンをろ液から真空中で除去して、粗メタンスルホネート（約１３００部、重量）を得て、これを次の段階に用いることができる。
【００５８】
代替の精製方法（後の段階のより純粋な生成物およびあまり着色していない最終生成物をもたらす）は、以下のとおりである：反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（４０００部、体積）で希釈し、５〜１０℃に冷却する。撹拌しながら窒素下で、水（２０００部、体積）を添加し、その水層を濃塩酸でｐＨ＝１〜２に調整した。１５分後、層を分離させ、水層をｔ−ブチルメチルエーテル（５００部、体積）で抽出する。次いで、合わせた有機層を１Ｍ塩酸（１０００部、体積）および水（４×５００部、体積）で洗浄する。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム、３００部、重量）、ろ過し、真空中で蒸発させて、より純粋なメタンスルホネートを得て、次の段階に用いる。
【００５９】
実施例１ｃ：２−Ｃａｒｂｏｘｙ ＤＧＬＡ（２−カルボキシ−イコサ−８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）−トリエン酸の調製
無水エタノール（１００００部、体積）に、メタノール（１３７０部、体積）中ナトリウムメトキシド３０％ｗ／ｖを添加した。窒素下、室温で、マロン酸ジエチル（１５２０部、重量）を速い流れ中１０〜１５分かけて添加し、この混合物をさらに１０〜１５分間撹拌する。粗ＧＬＡｌｃｏｈｏｌメタンスルホネート（１３００部）を、速い流れ中１０〜１５分かけて添加し、混合物を窒素下３．５〜４．０時間撹拌し、および還流下で加熱する。室温に冷却後、水（１０００部、体積）中水酸化カリウム８５％（１９００部、重量）を溶解させ、次いで、９５％エタノール（１３０００部、体積）を添加することによって作製した溶液を、窒素下で添加する。発熱が起こり、反応の温度は３０〜４０℃に達する。混合物を、窒素下、室温で４〜５時間撹拌する。全反応混合物をロータリーエバポレータ中で蒸発させて、エタノールを除去する。蒸発からの残渣を水（１００００部、体積）に溶解させ、ｔ−ブチルメチルエーテル（１００００部、体積）を添加した。混合物を撹拌し、２０％硫酸（約６０００部、体積）を用いて窒素下で酸性化する（最高温度２０℃）。層を分離させた後、有機層を水（４×２０００部、体積）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空中で蒸発させて、油を得て、これは、掻き取り直後に結晶化して、粗２−Ｃａｒｂｏｘｙ ＤＧＬＡを得る（１１７０〜１２２０部、重量、８８〜９２％）。
【００６０】
実施例１ｄ：ＤＧＬＡ（イコサ−８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）−トリエン酸の調製
粗２−Ｃａｒｂｏｘｙ ＤＧＬＡ（１２００部、重量）を３０ｍｂ未満の真空下で撹拌しながら１４０〜１６０℃で加熱する。二酸化炭素が発生し、真空により除去する。３〜５時間後、二酸化炭素の放出は止まる。フラスコを室温に冷却し、窒素を反応容器中に入れて、油（１０００〜１０３０部、重量、９５〜９８％）を得る。
【００６１】
実施例１ｅ：ＤＧＬＡの精製
実施例１ｄの生成物（１０００部、重量）をＨＰＬＣ（または同等物）アセトン（３５５０〜３６００部、体積）に、よく撹拌しながら窒素下で溶解させ、水（９７５部、体積）中水酸化リチウム水和物（１５０部、重量）の溶液を３０分かけてゆっくり添加する。この混合物をさらに１０分間撹拌する。さらにアセトン（３５００〜３６００部、体積）を撹拌しながら３０分かけて添加し、２〜３時間、撹拌を続けて、０から−５℃に冷却する。混合物をこの温度で一晩撹拌させる。沈殿したリチウム塩をろ過し、予め冷却したアセトンで洗浄し、吸引乾燥させる。得られた固形物を、窒素下ｔ−ブチルメチルエーテル（６０００部、体積）および１Ｍ塩酸（６０００部、体積）の撹拌した冷却（０〜１０℃）混合物に少しずつ添加する。得られた有機層を分離させ、水（４×５００〜７５０部、体積）で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、溶媒を蒸発させ、得られた油を高真空下（５０〜６０℃、０．１〜１．０ｍｂ）で数時間加熱して、微量の溶媒を除去する。淡黄色の油としてＤＧＬＡが得られる（７６０〜８００部、重量、７６〜８０％）。透明な油への脱色は、クロマトグラフィー用シリカ３５〜７０μｍ粒径（２０重量％）の存在下で１０体積のヘキサン中ＤＧＬＡを１時間撹拌し、ろ過し、溶媒を蒸発させることによって得ることができる。
【実施例２】
【００６２】
ＤＰＡ（ドコサ−７（Ｚ）、１０（Ｚ）、１３（Ｚ）、１６（Ｚ）、１９（Ｚ）−ペンタエン酸の調製および精製
出発物質ＥＰＡエチルエステル（エイコサペンタエン酸のエチルエステル）から以外は、実施例１におけるＤＧＬＡと同様に、ＤＰＡを調製した。
【００６３】
第１の工程において、ＥＰＡｌｃｏｈｏｌ（イコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）、１７（Ｚ）−ペンタエノール）は、ＧＬＡをＥＰＡエチルエステル（１３２０部、重量）で置き換えることによって、実施例１ａと同様に形成した。
【００６４】
第２の工程において、ＥＰＡｌｃｏｈｏｌメタンスルホネート（イコサ−５（Ｚ）、８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１４（Ｚ）、１７（Ｚ）−ペンタエニルメタンスルホネート）は、ＧＬＡｌｃｏｈｏｌを前記ＥＰＡｌｃｏｈｏｌ（１０９１部、重量）で置き換えることによって、実施例１ｂと同様に形成した。
【００６５】
第３の工程において、２−Ｃａｒｂｏｘｙ ＤＰＡ（２−カルボキシ−ドコサ−７（Ｚ）、１０（Ｚ）、１３（Ｚ）、１６（Ｚ）、１９（Ｚ）−ペンタエン酸）は、ＧＬＡｌｃｏｈｏｌメタンスルホネートを前記ＥＰＡｌｃｏｈｏｌメタンスルホネート（１３９１部、重量）で置き換えることによって、実施例１ｃと同様に形成した。
【００６６】
第４の工程において、ＤＰＡ（ドコサ−７（Ｚ）、１０（Ｚ）、１３（Ｚ）、１６（Ｚ）、１９（Ｚ）−ペンタエン酸）は、２−Ｃａｒｂｏｘｙ ＤＧＬＡを前記２−Ｃａｒｂｏｘｙ ＤＰＡで置き換え、アセトン混合物を−１５〜−２０℃に冷却することによって、実施例１ｄと同様に形成した。
【００６７】
第５の工程において、ＤＰＡは、ＤＧＬＡを前記ＤＰＡで置き換える以外は、実施例１ｅと同じリチウム塩精製方法を用いて精製する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸を精製するためのリチウム塩の使用。
【請求項２】
前記リチウム塩が、水酸化リチウムである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記脂肪酸が、Ｃ１４〜２４脂肪酸である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記脂肪酸が、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、エイコサジエン酸、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）またはエイコサトリエン酸である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
（ａ）脂肪酸をリチウム塩と、第１の溶液中および前記脂肪酸のリチウム塩の沈殿物を形成させる条件下で反応させる工程；
（ｂ）前記沈殿物を単離する工程；
（ｃ）前記沈殿物の溶解後に不混和性の２層を生じさせることができる第２の溶液中に、前記沈殿物を溶解させる工程であって、前記不混和性の２層は有機層および酸性水層である工程；
（ｄ）前記沈殿物の溶解後に形成された前記不混和性の２層を分離させる工程；ならびに
（ｅ）前記有機層を蒸発させて、精製した脂肪酸を単離する工程
を含む、脂肪酸を精製する方法。
【請求項６】
前記リチウム塩および／または前記脂肪酸が、請求項２から４のいずれか一項に記載のものである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（ａ）式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２（式中、Ｒは、脂肪酸残基である）のマロン酸誘導体を脱炭酸して、式ＲＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸を形成する工程；
（ｂ）このように調製された脂肪酸を、請求項５または６に記載の脂肪酸を精製する方法にかける工程
を含む、脂肪酸を調製する方法。
【請求項８】
（ａ）式Ｒ−ＣＯ２Ｈの脂肪酸または式Ｒ−ＣＯ２Ｒ１の脂肪酸エステル（式中、Ｒは脂肪酸残基であり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基である）を、式Ｒ−ＣＨ２ＯＨのアルコールに還元する工程；
（ｂ）前記アルコールをスルホン化して、式Ｒ−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒ２（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜１０アリール基である）のスルホネートを形成する工程；
（ｃ）前記スルホネートをマロン酸エステル誘導体と反応させ、得られた生成物を加水分解して、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体を形成する工程；
（ｄ）前記マロン酸誘導体を脱炭酸して、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸を形成する工程；および
（ｅ）このように調製された脂肪酸を、請求項５または請求項６に記載の脂肪酸を精製する方法にかける工程
を含む、脂肪酸の長さを伸長させる方法。
【請求項９】
Ｒが、１４から２２個の炭素原子を含む脂肪酸残基である、請求項７または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒが、１８から２０個の炭素原子を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒが、２から６個の非共役オレフィン基を含む、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒが、ω−３またはω−６脂肪酸残基である、請求項７から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒが、γ−リノレン酸由来のＣ１７Ｈ２９−残基、エイコサペンタエン酸由来のＣ１９Ｈ２９−残基、ステアリドン酸由来のＣ１７Ｈ２７−残基、リノール酸由来のＣ１７Ｈ３１−残基またはα−リノレン酸由来のＣ１７Ｈ２９−残基である、請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ａ）における前記還元が、水素化リチウムアルミニウムの溶液で行われる、請求項８から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２の前記マロン酸誘導体が、精製なしでおよび／または結晶化なしで工程（ｄ）の前記脱炭酸において直接用いられる、請求項８から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
脂肪酸を精製するためのリチウム塩の使用。
【請求項２】
前記リチウム塩が、水酸化リチウムである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記脂肪酸が、Ｃ１４〜２４脂肪酸である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記脂肪酸が、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、エイコサジエン酸、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）またはエイコサトリエン酸である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
（ａ）脂肪酸をリチウム塩と、第１の溶液中および前記脂肪酸のリチウム塩の沈殿物を形成させる条件下で反応させる工程；
（ｂ）前記沈殿物を単離する工程；
（ｃ）前記沈殿物の溶解後に不混和性の２層を生じさせることができる第２の溶液中に、前記沈殿物を溶解させる工程であって、前記不混和性の２層は有機層および酸性水層である工程；
（ｄ）前記沈殿物の溶解後に形成された前記不混和性の２層を分離させる工程；ならびに
（ｅ）前記有機層を蒸発させて、精製した脂肪酸を単離する工程
を含む、脂肪酸を精製する方法。
【請求項６】
前記リチウム塩および／または前記脂肪酸が、請求項２から４のいずれか一項に記載のものである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（ａ）式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２（式中、Ｒは、脂肪酸残基である）のマロン酸誘導体を脱炭酸して、式ＲＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸を形成する工程；
（ｂ）このように調製された脂肪酸を、請求項５または６に記載の脂肪酸を精製する方法にかける工程
を含む、脂肪酸を調製する方法。
【請求項８】
（ａ）式Ｒ−ＣＯ２Ｈの脂肪酸または式Ｒ−ＣＯ２Ｒ１の脂肪酸エステル（式中、Ｒは脂肪酸残基であり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基である）を、式Ｒ−ＣＨ２ＯＨのアルコールに還元する工程；
（ｂ）前記アルコールをスルホン化して、式Ｒ−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒ２（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜１０アリール基である）のスルホネートを形成する工程；
（ｃ）前記スルホネートをマロン酸エステル誘導体と反応させ、得られた生成物を加水分解して、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２のマロン酸誘導体を形成する工程；
（ｄ）前記マロン酸誘導体を脱炭酸して、式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈの脂肪酸を形成する工程；および
（ｅ）このように調製された脂肪酸を、請求項５または請求項６に記載の脂肪酸を精製する方法にかける工程
を含む、脂肪酸の長さを伸長させる方法。
【請求項９】
Ｒが、１４から２２個の炭素原子を含む脂肪酸残基である、請求項７または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒが、１８から２０個の炭素原子を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒが、２から６個の非共役オレフィン基を含む、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒが、ω−３またはω−６脂肪酸残基である、請求項７から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒが、γ−リノレン酸由来のＣ１７Ｈ２９−残基、エイコサペンタエン酸由来のＣ１９Ｈ２９−残基、ステアリドン酸由来のＣ１７Ｈ２７−残基、リノール酸由来のＣ１７Ｈ３１−残基またはα−リノレン酸由来のＣ１７Ｈ２９−残基である、請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ａ）における前記還元が、水素化リチウムアルミニウムの溶液で行われる、請求項８から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２の前記マロン酸誘導体が、精製なしでおよび／または結晶化なしで工程（ｄ）の前記脱炭酸において直接用いられる、請求項８から１４のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５１８０８８（Ｐ２０１３−５１８０８８Ａ）
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５０５０９（Ｐ２０１２−５５０５０９）
【出願日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１１／０００１０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９２４６７
【国際公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【出願人】（５１２１７１８８１）ビーエイエスエフ ファーマ（コーラニッシュ）リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１１／０００１０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９２４６７
【国際公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【出願人】（５１２１７１８８１）ビーエイエスエフ ファーマ（コーラニッシュ）リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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