脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８等を表し、Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−等を表し、Ｒ２は水素原子等を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤を提供する。
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８等を表し、Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−等を表し、Ｒ２は水素原子等を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤に関する。
【背景技術】
過活動膀胱は、尿意切迫感、頻尿等の症状を呈している患者に認められる病的状態である。排尿は、中枢及び末梢神経系を含む複雑な反射経路の生理的制御を受けている［ユーロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）、５０巻、サプルメント６Ａ号、３６−５２頁（１９９７年）］。
脳梗塞や脳出血等の脳血管障害の患者では、急性期から回復しリハビリを受ける時期になると、頻尿、尿意切迫感、切迫性尿失禁を訴えるようになる。脳血管障害患者の５０−７０％が、発症後いずれかの時期に尿失禁を経験すると報告されている［阿曾佳郎編、尿失禁の臨床、中外医学社、第４章：脳血管障害と尿失禁、１１１−１２４頁（１９９２年）］。大脳皮質や大脳基底核等、脳幹部橋排尿中枢より上位における血流障害により、脳幹部橋排尿中枢に対する随意的コントロールができなくなり、その結果過活動膀胱が引き起こされ、膀胱にわずかな尿が溜まっただけで排尿反射が起こってしまうことが原因とされている［白岩康夫、山口脩監修、目で見る排尿障害、メディカルレビュー社、第４章：排尿障害をきたす主な疾患とその病態、１５−１６頁（１９９５年）］。
尿失禁治療薬として、膀胱収縮間隔の延長作用を有する三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩が知られている（ＷＯ９７／１４６７２、ＷＯ９８／４６５８７）。また該化合物群を有効成分として含有する過活動膀胱治療剤が知られている（ＷＯ０２／０７８１０）。さらに該化合物群を有効成分として含有する膀胱知覚過敏治療剤（ＷＯ０２／０７８１１）、前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤（ＷＯ０２／０７８１２）が知られている。
【発明の開示】
本発明の目的は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２７）に関する。
（１）式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表す］、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｒ２は水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２）式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、アミノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すが、Ｒ３及びＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）で表される基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（３）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（２）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（４）Ｙａが−ＯＣＨ２−である前記（２）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（５）Ｒ１が水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（２）〜（４）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（６）Ｒ１が水素原子である前記（２）〜（４）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（７）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（８）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（９）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１０）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（９）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１１）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（９）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１２）Ｒ２ａが式（ＩＩ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＱはそれぞれ前記と同義である）で表される基である前記（２）〜（１１）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１３）ｎが０である前記（１２）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１４）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである前記（１３）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１５）Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２ａが式（ＩＩＩ）
で表される基である前記（２）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１６）式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
で表される基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１７）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１８）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１９）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２０）Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２１）Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２２）ｐが０である前記（２１）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２３）ｐが２である前記（２１）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２４）Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２５）Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２６）脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤の製造のための、前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２７）前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、脳血管障害に伴う過活動膀胱の治療方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜８のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表す。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルカノイルアミノにおける、低級アルカノイルとしては、例えば炭素数１〜６のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ、ヘテロアリールとしては例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
複素環基としては、例えば脂環式複素環基、含窒素複素環基等が挙げられる。脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環基であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、より具体的にはピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数１〜置換可能な数の（好ましくは１〜６の、より好ましくは１〜４の）、例えばハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基と同義である）、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は、後記の置換アラルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等が挙げられる。また、上記の置換低級アルキルにおいては、該低級アルキルにおける同一炭素原子上に２つの置換基を有し、該２つの置換基が該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成していてもよい。さらに置換低級アルキルが置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキルまたは置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］であってもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基の定義において、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールは前記と同義である。環状アルキル及び脂肪族環の環状アルキル部分としては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル等が挙げられる。
置換複素環基における置換基の定義において、低級アルキル及びハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜６のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表す。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては例えばフェニル、ナフチル等が包含され、ヘテロアリールとしては例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキル及びアラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環基であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、且つその環内の窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環基を表し、より具体的にはピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
環状アルキルとしては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル及び置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる。また置換低級アルキルが、置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アラルキル、置換アラルキル［該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等であってもよい。さらに置換メチルまたは置換エチルのメチルまたはエチルにおける同一炭素原子上に２つの置換基を有し、該２つの置換基が該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成していてもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル及び置換環状アルキルにおける置換基の定義において、ハロゲン、環状アルキル、アリール及びアラルキルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、脂肪族環の環状アルキル部分は前記環状アルキルと同義である。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられる。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基の定義において、低級アルキル及びハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明で用いられる化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離・精製することができる。
本発明で用いられる化合物の塩を取得したいとき、当該化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加え塩を形成させれば良い。
なお、本発明で用いられる化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の脳血管障害に伴う膀胱過活動治療剤の有効成分として用いることができる。
また、本発明で用いられる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水、または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の脳血管障害に伴う膀胱過活動治療剤の有効成分として用いることができる。
次に代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。試験化合物としては、（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド［（Ｓ）−（＋）−３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］を用いた。以下、上記の化合物を本明細書において、化合物１という。なお化合物１は、ＷＯ９８／４６５８７に記載の化合物（１−２５）と同一である。
試験例：脳血管障害に伴う頻尿症状に対する改善効果
実験には、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（体重２００〜２２０ｇ、日本エスエルシー供給）を使用した。動物は室温１９−２５℃、湿度３０−７０％、１日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて飼育した。
ラットの膀胱にカテーテル植え込み手術を施した。ペントバルビタール・ナトリウム麻酔下に、下腹部を正中切開し膀胱を露出した。膀胱頂部に小切開を加えた後、膀胱内にカテーテル（ＰＥ−５０ポリエチレンチューブ）を挿入して固定した。他端は皮下を通して背頚部より導出して栓をし、腹部切開部を縫合した。
カテーテル植え込み手術６〜９日後、ラットにシストメトリー試験を実施した。ラットをボールマンケージ（ＫＮ−３２６−１、夏目製作所）に収容し、三方活栓（ＴＳ−ＴＲ２Ｋ、テルモ）を用いて膀胱カテーテルの一端を生理食塩液注入用インフュージョンポンプ（Ｍｏｄｅｌ ５５−２２１９、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に、他端を圧トランスデューサー（ＴＰ２００Ｔ、日本光電）に接続した。膀胱内に生理食塩液を６ｍＬ／ｈの速度で持続注入し、同時に膀胱内圧をポリグラフを介して測定し、サーマルアレイレコーダー（ＲＴＡ−１２００Ｍ、日本光電）で約３．５時間記録した。生理食塩液注入２．５時間後から３．５時間後までの１時間に認められる排尿収縮間隔の平均値を脳梗塞作製手術前の排尿収縮間隔とした。
シストメトリー試験を実施した翌日、ラットをペントバルビタール・ナトリウム麻酔下に、左外頚動脈より総頚動脈と内頚動脈の分岐部までポリエチレンチューブ（ＰＥ−１０）を挿入した。生理食塩液で６ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解した脳梗塞誘発物質であるアラキドン酸（シグマ社製）を６０μＬ（３６０μｇ／ｂｏｄｙ）注入した後、切開部を縫合した。
脳梗塞作製手術から２〜４日後、再度シストメトリー試験を実施した。排尿収縮間隔が安定した後、化合物投与前値を１時間測定し、化合物１を投与した。なお化合物１は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ（和光純薬）水溶液に０．０５ｍｇ／ｍＬとなるよう懸濁し、２ｍＬ／ｋｇ（０．１ｍｇ／ｋｇ）の容量で投与した。なおコントロールとして０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ（和光純薬）水溶液２ｍＬ／ｋｇのみを投与した群を設けた。化合物投与後の排尿収縮間隔は、投与１、２及び３時間後の計３時点について、各時点を挟む１時間（０．５〜１．５時間、１．５〜２．５時間、２．５〜３．５時間）の排尿収縮間隔の平均値として算出した。
過活動膀胱の指標としては排尿収縮間隔を用いた。排尿収縮間隔は、脳梗塞作製手術前の値を１００とした時の相対値に換算し、群毎に平均±標準誤差を求めた。
結果については、第１表に脳梗塞作製手術前後ならびに化合物１投与後の排尿間隔の値（％）を示す。
試験例の結果によれば、化合物１は脳梗塞ラットの排尿収縮間隔の延長作用を示した。
すなわち化合物１は、脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤として有用であることが示され、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、脳血管障害に伴う過活動膀胱の治療剤として有用であると考えられる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまままたは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用できる。例えばカプセル剤及び錠剤等は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
また、注射剤は、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物からなる担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、１〜９００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２００ｍｇ／６０ｋｇ／日が適当である。
以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【発明を実施するための最良の形態】
実施例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
化合物１の２５０ｇ、マンニトール１５９８．５ｇ、でん粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇ及び黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合した。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得た。
処方 化合物１ ２５ ｍｇ
マンニトール １５９．８５ｍｇ
でん粉グリコール酸ナトリウム １０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．１５ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
化合物１の５００ｇ、ラクトース３００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１００ｇを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル１号（１カプセルあたり１００ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。
処方 化合物１ ５０ ｍｇ
ラクトース ３０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０ ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １０ ｍｇ
１００ ｍｇ
実施例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物１の１ｇ及びＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １００ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤が提供される。
【技術分野】
本発明は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤に関する。
【背景技術】
過活動膀胱は、尿意切迫感、頻尿等の症状を呈している患者に認められる病的状態である。排尿は、中枢及び末梢神経系を含む複雑な反射経路の生理的制御を受けている［ユーロロジー（Ｕｒｏｌｏｇｙ）、５０巻、サプルメント６Ａ号、３６−５２頁（１９９７年）］。
脳梗塞や脳出血等の脳血管障害の患者では、急性期から回復しリハビリを受ける時期になると、頻尿、尿意切迫感、切迫性尿失禁を訴えるようになる。脳血管障害患者の５０−７０％が、発症後いずれかの時期に尿失禁を経験すると報告されている［阿曾佳郎編、尿失禁の臨床、中外医学社、第４章：脳血管障害と尿失禁、１１１−１２４頁（１９９２年）］。大脳皮質や大脳基底核等、脳幹部橋排尿中枢より上位における血流障害により、脳幹部橋排尿中枢に対する随意的コントロールができなくなり、その結果過活動膀胱が引き起こされ、膀胱にわずかな尿が溜まっただけで排尿反射が起こってしまうことが原因とされている［白岩康夫、山口脩監修、目で見る排尿障害、メディカルレビュー社、第４章：排尿障害をきたす主な疾患とその病態、１５−１６頁（１９９５年）］。
尿失禁治療薬として、膀胱収縮間隔の延長作用を有する三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩が知られている（ＷＯ９７／１４６７２、ＷＯ９８／４６５８７）。また該化合物群を有効成分として含有する過活動膀胱治療剤が知られている（ＷＯ０２／０７８１０）。さらに該化合物群を有効成分として含有する膀胱知覚過敏治療剤（ＷＯ０２／０７８１１）、前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤（ＷＯ０２／０７８１２）が知られている。
【発明の開示】
本発明の目的は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２７）に関する。
（１）式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表す］、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｒ２は水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２）式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、アミノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すが、Ｒ３及びＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）で表される基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（３）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（２）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（４）Ｙａが−ＯＣＨ２−である前記（２）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（５）Ｒ１が水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（２）〜（４）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（６）Ｒ１が水素原子である前記（２）〜（４）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（７）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（８）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（９）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１０）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（９）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１１）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（９）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１２）Ｒ２ａが式（ＩＩ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＱはそれぞれ前記と同義である）で表される基である前記（２）〜（１１）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１３）ｎが０である前記（１２）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１４）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである前記（１３）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１５）Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２ａが式（ＩＩＩ）
で表される基である前記（２）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１６）式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
で表される基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１７）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１８）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（１９）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２０）Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２１）Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２２）ｐが０である前記（２１）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２３）ｐが２である前記（２１）記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２４）Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２５）Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
（２６）脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤の製造のための、前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２７）前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、脳血管障害に伴う過活動膀胱の治療方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜８のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表す。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルカノイルアミノにおける、低級アルカノイルとしては、例えば炭素数１〜６のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ、ヘテロアリールとしては例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
複素環基としては、例えば脂環式複素環基、含窒素複素環基等が挙げられる。脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環基であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、より具体的にはピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数１〜置換可能な数の（好ましくは１〜６の、より好ましくは１〜４の）、例えばハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基と同義である）、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は、後記の置換アラルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等が挙げられる。また、上記の置換低級アルキルにおいては、該低級アルキルにおける同一炭素原子上に２つの置換基を有し、該２つの置換基が該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成していてもよい。さらに置換低級アルキルが置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキルまたは置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］であってもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基の定義において、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールは前記と同義である。環状アルキル及び脂肪族環の環状アルキル部分としては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル等が挙げられる。
置換複素環基における置換基の定義において、低級アルキル及びハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜６のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表す。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては例えばフェニル、ナフチル等が包含され、ヘテロアリールとしては例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキル及びアラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環基であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、且つその環内の窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環基を表し、より具体的にはピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
環状アルキルとしては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル及び置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる。また置換低級アルキルが、置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アラルキル、置換アラルキル［該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等であってもよい。さらに置換メチルまたは置換エチルのメチルまたはエチルにおける同一炭素原子上に２つの置換基を有し、該２つの置換基が該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成していてもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル及び置換環状アルキルにおける置換基の定義において、ハロゲン、環状アルキル、アリール及びアラルキルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、脂肪族環の環状アルキル部分は前記環状アルキルと同義である。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられる。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基の定義において、低級アルキル及びハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明で用いられる化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離・精製することができる。
本発明で用いられる化合物の塩を取得したいとき、当該化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加え塩を形成させれば良い。
なお、本発明で用いられる化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の脳血管障害に伴う膀胱過活動治療剤の有効成分として用いることができる。
また、本発明で用いられる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水、または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の脳血管障害に伴う膀胱過活動治療剤の有効成分として用いることができる。
次に代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。試験化合物としては、（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド［（Ｓ）−（＋）−３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］を用いた。以下、上記の化合物を本明細書において、化合物１という。なお化合物１は、ＷＯ９８／４６５８７に記載の化合物（１−２５）と同一である。
試験例：脳血管障害に伴う頻尿症状に対する改善効果
実験には、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（体重２００〜２２０ｇ、日本エスエルシー供給）を使用した。動物は室温１９−２５℃、湿度３０−７０％、１日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて飼育した。
ラットの膀胱にカテーテル植え込み手術を施した。ペントバルビタール・ナトリウム麻酔下に、下腹部を正中切開し膀胱を露出した。膀胱頂部に小切開を加えた後、膀胱内にカテーテル（ＰＥ−５０ポリエチレンチューブ）を挿入して固定した。他端は皮下を通して背頚部より導出して栓をし、腹部切開部を縫合した。
カテーテル植え込み手術６〜９日後、ラットにシストメトリー試験を実施した。ラットをボールマンケージ（ＫＮ−３２６−１、夏目製作所）に収容し、三方活栓（ＴＳ−ＴＲ２Ｋ、テルモ）を用いて膀胱カテーテルの一端を生理食塩液注入用インフュージョンポンプ（Ｍｏｄｅｌ ５５−２２１９、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に、他端を圧トランスデューサー（ＴＰ２００Ｔ、日本光電）に接続した。膀胱内に生理食塩液を６ｍＬ／ｈの速度で持続注入し、同時に膀胱内圧をポリグラフを介して測定し、サーマルアレイレコーダー（ＲＴＡ−１２００Ｍ、日本光電）で約３．５時間記録した。生理食塩液注入２．５時間後から３．５時間後までの１時間に認められる排尿収縮間隔の平均値を脳梗塞作製手術前の排尿収縮間隔とした。
シストメトリー試験を実施した翌日、ラットをペントバルビタール・ナトリウム麻酔下に、左外頚動脈より総頚動脈と内頚動脈の分岐部までポリエチレンチューブ（ＰＥ−１０）を挿入した。生理食塩液で６ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解した脳梗塞誘発物質であるアラキドン酸（シグマ社製）を６０μＬ（３６０μｇ／ｂｏｄｙ）注入した後、切開部を縫合した。
脳梗塞作製手術から２〜４日後、再度シストメトリー試験を実施した。排尿収縮間隔が安定した後、化合物投与前値を１時間測定し、化合物１を投与した。なお化合物１は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ（和光純薬）水溶液に０．０５ｍｇ／ｍＬとなるよう懸濁し、２ｍＬ／ｋｇ（０．１ｍｇ／ｋｇ）の容量で投与した。なおコントロールとして０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ（和光純薬）水溶液２ｍＬ／ｋｇのみを投与した群を設けた。化合物投与後の排尿収縮間隔は、投与１、２及び３時間後の計３時点について、各時点を挟む１時間（０．５〜１．５時間、１．５〜２．５時間、２．５〜３．５時間）の排尿収縮間隔の平均値として算出した。
過活動膀胱の指標としては排尿収縮間隔を用いた。排尿収縮間隔は、脳梗塞作製手術前の値を１００とした時の相対値に換算し、群毎に平均±標準誤差を求めた。
結果については、第１表に脳梗塞作製手術前後ならびに化合物１投与後の排尿間隔の値（％）を示す。
試験例の結果によれば、化合物１は脳梗塞ラットの排尿収縮間隔の延長作用を示した。
すなわち化合物１は、脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤として有用であることが示され、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、脳血管障害に伴う過活動膀胱の治療剤として有用であると考えられる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまままたは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用できる。例えばカプセル剤及び錠剤等は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
また、注射剤は、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物からなる担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、１〜９００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２００ｍｇ／６０ｋｇ／日が適当である。
以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【発明を実施するための最良の形態】
実施例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
化合物１の２５０ｇ、マンニトール１５９８．５ｇ、でん粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇ及び黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合した。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得た。
処方 化合物１ ２５ ｍｇ
マンニトール １５９．８５ｍｇ
でん粉グリコール酸ナトリウム １０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．１５ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
化合物１の５００ｇ、ラクトース３００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１００ｇを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル１号（１カプセルあたり１００ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。
処方 化合物１ ５０ ｍｇ
ラクトース ３０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０ ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １０ ｍｇ
１００ ｍｇ
実施例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物１の１ｇ及びＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １００ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表す］、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｒ２は水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２】
式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、アミノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ３及びＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）で表される基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項３】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲２記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項４】
Ｙａが−ＯＣＨ２−である請求の範囲２記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求の範囲２〜４のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子である請求の範囲２〜４のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項７】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項８】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項９】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１０】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜９のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１１】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜９のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１２】
Ｒ２ａが式（ＩＩ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＱはそれぞれ前記と同義である）で表される基である請求の範囲２〜１１のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１３】
ｎが０である請求の範囲１２記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１４】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである請求の範囲１３記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１５】
Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２ａが式（ＩＩＩ）
で表される基である請求の範囲２記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１６】
式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
で表される基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１７】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１８】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１９】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２０】
Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２１】
Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２２】
ｐが０である請求の範囲２１記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２３】
ｐが２である請求の範囲２１記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２４】
Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２５】
Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２６】
脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤の製造のための、請求の範囲１〜２５のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
請求の範囲１〜２５のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、脳血管障害に伴う過活動膀胱の治療方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表す］、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｒ２は水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２】
式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、アミノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ３及びＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）で表される基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項３】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲２記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項４】
Ｙａが−ＯＣＨ２−である請求の範囲２記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求の範囲２〜４のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子である請求の範囲２〜４のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項７】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項８】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項９】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１０】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜９のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１１】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜９のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１２】
Ｒ２ａが式（ＩＩ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＱはそれぞれ前記と同義である）で表される基である請求の範囲２〜１１のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１３】
ｎが０である請求の範囲１２記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１４】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである請求の範囲１３記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１５】
Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２ａが式（ＩＩＩ）
で表される基である請求の範囲２記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１６】
式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
で表される基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１７】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１８】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項１９】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２０】
Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２１】
Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２２】
ｐが０である請求の範囲２１記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２３】
ｐが２である請求の範囲２１記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２４】
Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２５】
Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤。
【請求項２６】
脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤の製造のための、請求の範囲１〜２５のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
請求の範囲１〜２５のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、脳血管障害に伴う過活動膀胱の治療方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００２９３
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【発行日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１１１１５（Ｐ２００５−５１１１１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００９３６３
【国際出願日】平成１６年６月２５日（２００４．６．２５）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【発行日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００９３６３
【国際出願日】平成１６年６月２５日（２００４．６．２５）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]