薬剤入りカプセルの緊密な密封
本発明は、薬剤の入ったカプセルを流体密的に密封する方法、器具及び制御プログラムに関し、カプセルは、互いに入れ子式に嵌められ、カプセルの外側の当接領域に緊密な帯を備えている少なくとも１つのカプセル本体とカプセルキャップから成り、カプセルコンポーネントには、環境に対して温度及び圧力が変化するガスが充填され、カプセル内の圧力差の減少は、カプセルコンポーネントを互いに内外に嵌め合わせた後、カプセル本体とカプセルキャップとの間の隙間を介して起こる。本発明の方法により製造されたカプセルは、使い捨てカプセルであり、好ましくは、粉末又は液体の形態をした一回分の経口投与型医薬調合物を収容する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を収容したカプセルを流体密的に密封する方法であって、カプセルが、互いに入れ子式に嵌められ、カプセルの内側の接合部の隙間の中に設けられた漏れ止めシール又はカプセルの外側に設けられた密封帯を備える少なくともカプセル本体及びカプセルキャップから成る方法、装置及びプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の方法によって製造されたカプセルは、１回使用(single use)カプセルであり、好ましくは、粉末、ペースト又は液体の形態をした１回投与分の経口投与用薬剤を収容する。
【０００３】
医薬調合物を収容したカプセルは、病気の治療及び診断に広く用いられている。カプセルは、経口投与可能であり又は医療器具に用いられる。一般に、カプセルは、互いに入れ子式に嵌め合わされる２つのコンポーネント、即ち、カプセル本体（以下、単に「本体」という場合がある）及びカプセルキャップ（以下、単に「キャップ」という場合がある）を有する。しかしながら、多コンポーネント型カプセルも又知られている。カプセルは、通常、ゼラチン、特に硬質ゼラチンから成る。また、幾つかの特定の用途に関し、カプセルは経口投与後に消化管（胃腸管）の特定の区分内で有効物質を放出するよう人体内で良好な耐容性を示す水溶性プラスチックで作られている場合もある。以下は、種々のカプセル材料の例である。
【０００４】
欧州特許第０４６０９２１号明細書は、デンプン入りキトサン、穀粒粉末、オリゴ糖類、メタクリル酸‐メチルアクリレート、メタクリル酸‐エチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメチル‐セルロースアセテート、スクシネート又はフタレートで作られたカプセルを記載している。カプセル材料は、大腸に達するまでは内容物が放出されないということを特徴としている。
【０００５】
英国特許第９３８８２８号明細書は、治療又は診断用の放射性物質のためのカプセルを開示している。カプセルは、水溶性ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール又は水溶性無毒熱可塑性樹脂から成る。
【０００６】
欧州特許第０３１２７６０号明細書は、硬質ゼラチン又はデンプンカプセルを特定の封止剤で密封する方法を記載している。カプセルの継ぎ目は、カプセルの長手方向軸線の中央平面からオフセットしている場合がある。
【０００７】
独国特許第３４３０７６４号明細書は、硬質ゼラチンカプセル（「硬カプセル」と呼ばれる場合がある）を密封する別の方法を開示している。この方法では、まず最初に、カプセルの全てを充填し、２つのカプセル半部を互いに入れ子式に嵌め合う。次に、カプセルキャップをカプセル本体から持ち上げて離すことによりしかしながらカプセルを開封しないで、カプセル本体に接触ゾーンを露出させる。次のステップでは、次に接触ゾーンを「粘着性」に作り、次にカプセルキャップをその元の位置に押し戻し、接触ゾーンに接触させる。このプロセスは、高精度で実施されなければならない。というのは、特に、カプセルキャップを加熱により粘着性を呈するよう作られ、変形を生じやすいカプセル本体上に元に戻したときのカプセルの変形を回避することが必要不可欠だからである。この独国特許の第３２頁には、カプセルコンポーネントを保持して案内するには、許容誤差又は遊びが全くないツールが必要であることが記載されている。
【０００８】
充填されるべきカプセルには、投与量があらかじめ設定されているカプセル充填機械で一般に液体の形態で提供される薬剤をできるだけ均一に充填する。かかる液体の計られた量が、カプセルの下方部分中に流入し、そしてカプセル本体に流入する。充填後、カプセルキャップを元に戻すことにより、カプセル本体を閉鎖する。
【０００９】
カプセル充填機械が高いサイクル速度で動作しているとき、カプセルの嵌め合いは、数ミリ秒かかる場合がある。これが問題となる点は、カプセル本体の非充填容積、特にカプセルキャップの非充填容積内に存在するガスがコンポーネントの嵌合により圧縮されるということにある。この内圧により、カプセルコンポーネントが再び押し離される場合がある。
【００１０】
これを阻止するため、欧州特許第１４１４６３９（Ｂ１）号明細書に記載されているように、カプセル本体及びカプセルキャップに包囲環状窪みが設けられる場合があり、かかる窪みは、キャップを本体に装着したときに互いに係合する。更に、高くされたスポット及び窪んだステップも又記載されており、これらスポットは、コンポーネントを互いに嵌合したあと、互いに係合し、良好な掴み具合を保証する。
【００１１】
カプセルが液体有効成分を備えるべき場合、カプセルは、漏れないように保護されなければならない。この理由で、カプセルは密封されなければならない。密封は、例えば、欧州特許第１４１４６３９（Ｂ１）号明細書に示されているように、カプセルコンポーネントを互いに溶接することによって実施できる。
【００１２】
さらに、密封は、密封接着剤をカプセル本体及びカプセルキャップにより形成された隙間内又は隙間上に導入することによって実施でき、或いは、カプセルコンポーネント相互間の接合部の付近でカプセルの外部に帯（バンド）を付着させる場合がある。帯は、一般に、カプセルコンポーネントと同種の材料から成り、この帯は、ロール掛け又は吹き付けによりカプセル外部に付けられる。
【００１３】
カプセル内部のガスが圧力下にある場合、ガスがキャップとの接合部のところでカプセルの内部から逃げ出る結果として、帯形成液体の塗布中又は塗布後に、付けられた帯に欠陥が生じる場合がある。ガスの流れがこのように生じることにより、カプセルの内側から外側にチャネルが形成され、又、かかるガスの流れがこのように生じることは、例えば、帯付きカプセルの接合部のところで付けられた帯に気泡が生じることによって観察される。
【００１４】
チャネルが形成されない場合、過剰な圧力が存在するので、局所過剰湿潤の結果として、カプセルは、帯の付着箇所のところで一方の側が細長くなる場合があり、このことは、帯付着場所のところのカプセル壁の安定性が低下することを意味している。一般に帯の付着場所のところで片寄っている、即ち、その円周周りに不均一なカプセルの伸長化の結果として、最終的には、カプセルが曲がってバナナの形になる。このように曲がったカプセルは、包装ができず、不合格品として破棄される。
【００１５】
中国特許第１４４０７４０号明細書は、液体調合薬が充填されたキャップ及び本体から成るカプセルの充填方法を記載しており、充填及び密封接着剤の塗布は、減圧下で行われる。
【００１６】
米国特許第４，４０３，４６１号明細書は、互いに接着されるカプセル本体及びカプセルキャップから成る硬質ゼラチンカプセルを密封する方法を記載している。この種のカプセルを製造するため、米国特許第４，４０３，４６１号明細書は、最初に、膜で被覆されたピンを接着剤のための計量チャンバ中に浸漬するステップを計画している。このチャンバは、上側カプセルコンポーネントの寸法形状を有し、このチャンバは内壁に沿ってぐるりと延びる接着剤が充填されたチャネルを有している。接着剤を受け入れるため、ピンに施された膜をピン内に設けられたチャネルによってインフレートさせる。次に、接着剤をチャネルから膜に塗布する。第２ステップでは、膜付きのピンをカプセルキャップ中に浸漬し、膜をカプセルキャップの内周部までインフレートさせる。一方、膜に設けられた環状接着剤ビードをカプセルキャップの内面に被着させる。次のステップでは、例えば、カプセル本体に液体有効物質を充填する。接着剤を備えた充填状態のカプセル本体及びカプセルキャップを排気可能なチャンバ中に運び込み、減圧下で互いに接合する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】欧州特許第０４６０９２１号明細書
【特許文献２】英国特許第９３８８２８号明細書
【特許文献３】欧州特許第０３１２７６０号明細書
【特許文献４】独国特許第３４３０７６４号明細書
【特許文献５】欧州特許第１４１４６３９（Ｂ１）号明細書
【特許文献６】中国特許第１４４０７４０号明細書
【特許文献７】米国特許第４，４０３，４６１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
特に中国特許第１４４０７４０号明細書及び米国特許第４，４０３，４６１号明細書に記載された方法及び装置の欠点は、塗布された接着剤が漏れ止めシールをただちに生じさせるので、カプセルコンポーネントが互いに嵌め合わされた状態において、挿入中に生じる圧力状態が安定したままでなければならないということにある。例えば、薬剤が例えば投与分を測定するために蝋のようなペーストの場合に必要であるように高い温度状態で導入される場合、カプセル内に存在するガスが昇温すると共に圧力が増大し、これは、密封接着剤に作用する。変形例として、これを阻止するため、まず最初に冷却がカプセルの密封前に起こることができるようプロセス時間を選択しなければならず、これには、望ましくないほど長いプロセス時間が必要である。別の欠点は、これら特許文献の教示に従って漏れ止めシールを作るための接着剤の塗布がコンポーネントを互いに嵌め合わす前に生じるということにある。接着剤は、カプセル内部に入り込む場合があるので、接着剤塗布ステップをカプセル充填ステップに組み込み、それにより充填機械のサイクル時間を遅くすることが必要である。
【００１９】
したがって、本発明の一の目的は、先行技術と比較して設計が簡単なプロセスによりカプセルの気密封止を可能にする薬剤、好ましくは液体薬剤の入ったカプセルを流体密的に密封する方法を提供することにある。
【００２０】
別の目的は、薬剤、好ましくは液体薬剤が充填されたカプセルからの漏れを阻止する密封方法を提供することにある。
【００２１】
別の目的は、漏れを回避しながら帯をカプセル、好ましくは流体入りカプセルに付着させることができるようにする方法を実施するための装置を提供することにある。
【００２２】
別の目的は、カプセル内の薬剤が流体密密封プロセスの結果として接着剤で汚染されることはなく、それ故、薬剤の薬学的品質が不変のままであるようにする密封方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、薬剤が充填され、互いに接合されたカプセルにカプセルの外側の接合領域に密封帯を提供する新規な密封方法を提供することにより上述の問題を解決する。本発明の特徴は、カプセルコンポーネントを互いに嵌め合う前に、環境に対して異なる温度及び（又は）異なる圧力状態にあるガスを充填し、又、カプセルコンポーネントを互いに嵌め合わせた後に、カプセル内の差圧の減少がカプセル本体とカプセルキャップとの隙間を介して生じることにある。
【００２４】
先行技術と比較して、環境との空気の等圧化が、密封後であっても生じることが可能であることが有利である。その結果、装置内の真空の提供に関して課される要件が著しく緩和される。というのは、カプセルコンポーネントを互いに嵌め合わせた後であっても、組立て状態のカプセル内に依然として存在する過剰圧力を放出することができるからである。加熱状態のガスがカプセル内に雰囲気として封入されており、ガスの圧力がガスの冷却の結果として減少する場合、周囲ガスが外部からカプセル内に流入することも考えられる。さらに、本発明の方法及び関連の装置により、密封プロセスがモジュール方式で実施できる。カプセル充填機械におけるカプセルの充填及び組立ては、減圧下で又は高い温度状態にあるプロセスガスを用いて実施できる。次に、第２ステップで、帯を付着させる。
【００２５】
これは、先行技術と比較して、現在用いられている公知の密封装置に対して施されることが必要な設計上の改造がほんの小規模であるということにある。
【００２６】
この方法によって密封されるべきカプセルは、合成ポリマー、天然及び合成デンプン又はａ‐１．４；ａ‐１，６グルカン（プルラン）及び好ましくはゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から成るのが良く、これらは、それ自体、内容物の薬学的品質に実質的に影響を及ぼさず、その機能、保存寿命及び（又は）気候帯の観点で充填状態のカプセルの有効性を向上させ、製造から使用まで異なる段階で有利である。
【００２７】
本発明によれば、薬剤という用語は、薬剤、種々の薬剤の混合物及び薬剤配合物並びに薬剤調合物又は上述の物質の組み合わせ及び混合物の有効物質を含む。
【００２８】
カプセルは、医薬調合物を収容する規定された容量の安定した閉鎖キャビティを形成するよう互いに接合可能な少なくとも２つのコンポーネント、カプセル本体（本体）及び少なくとも１つのカプセルキャップ（キャップ）から成る。
【００２９】
好ましくは、カプセルの材料は、水蒸気に関する透過係数が、１０-13ｋｇ／（ｍｓＰａ）未満、好ましくは１．３×１０-14ｋｇ／（ｍｓＰａ）未満である。好ましくは、この係数は、１０-15〜５×１０-16ｋｇ／（ｍｓＰａ）、特に好ましくは５×１０-16ｋｇ／（ｍｓＰａ）〜２×１０-16ｋｇ／（ｍｓＰａ）である。この特性の利点は、これによりカプセル内の水の濃度、それ故薬剤の濃度が変化するのが阻止されるということにある。
【００３０】
カプセルのキャップ及び本体は、相互に一致した円筒形の形態のものでありいずれの場合においても、閉鎖側部及び開放側部を備えた本来的に閉鎖された壁から成る。キャップ及び本体の寸法形状は、本体をその開口端部がキャップの開口端部内に入れられた状態で入れ子式に押し込むことができるようなものである。
【００３１】
好ましい実施形態では、膨らみ又はディンプルが、カプセル本体又はカプセルキャップに形成される。これら隆起部及び窪みを備えたカプセルコンポーネントを互いに嵌め合わすと、１０ミクロン〜５００ミクロン、特に２０ミクロン〜５０ミクロンの理想的に画定された一様な隙間がカプセル本体とこれに装着されたカプセルキャップとの間の接触面に沿って形成される。隙間は、一方において、ガスと圧力の等圧化が環境とカプセル内部との間のガスの流入又は流出によって可能であるようにすると共に他方において液体充填物のどれもが逃げ出ることができないように設計されている。
【００３２】
特定の実施形態では、キャップ及び本体は、カプセルの一時的及び（又は）最終的な閉鎖に有利なクロージャ手段を備えている。かかる実施形態では、隆起箇所が、キャップの内壁に設けられるのが良く、幾分大きな凹み箇所が、本体の外壁に設けられ、これら凹み箇所は、カプセルを閉鎖したときに、隆起部が窪みの中に嵌まり込むよう配置されている。変形例として、隆起部が本体の外壁に形成され、凹みがキャップの内壁に形成されても良い。隆起部又は凹みを壁周りにリング又は螺線の状態に配置する構成が好ましい。隆起部及び凹みの点状形態に代えて、これらは、環状形態でキャップ又は本体の壁を包囲しても良い。ただし、有利には、カプセル内部に対するガスの出し入れによる交換を可能にする凹部及び開口部が設けられる。
【００３３】
一実施形態では、キャップの内壁及び本体の外壁周りに環状の配列状態で１つ又は２つ以上の隆起部が設けられ、カプセルの閉鎖状態では、キャップの隆起部が本体の隆起部に隣接して位置するようにする。
【００３４】
別の実施形態では、隆起部は、開口端部に近接して本体の外側に形成されると共に凹みが開口端部の近くでキャップに形成され、カプセルの閉鎖状態では、本体の隆起部がキャップの凹み内に係止するようにする。隆起部は、カプセルを損傷しないでキャップを任意の時点で開くことができ、或いは、変形例として、キャップをいったん閉鎖すると、カプセルを再び開くには、必ずキャップを壊さなければならないようなものである。
【００３５】
１つ又は２つ以上のかかる係止機構体（ラッチ）（例えば、２つの包囲溝）を備えたカプセルが好ましい。
【００３６】
２つのカプセルコンポーネントを様々な程度に固定する少なくとも２つのかかる係止手段を備えたカプセルが特に好ましい。この種のコンポーネントでは、カプセルキャップ及びカプセル本体の開口部に近接して第１の係止手段を形成するのが良く、第２の係止手段をカプセルコンポーネントの閉鎖端部寄りに幾分更にずらすのが良い。第１の係止手段は、第２の係止手段よりも固定の強さが低い状態で２つのカプセルコンポーネントを固定する。
【００３７】
この変形例は、空のカプセルの製造後、第１の係止機構体を用いて最初にカプセルキャップとカプセル本体を互いに一時的に接合することができるということにある。カプセルの充填のため、次に、２つのカプセルコンポーネントを再び分離する。充填後、２つのカプセルコンポーネントを互いに押して、ついには第２の組をなすラッチがカプセルコンポーネントをしっかりと固定するようにする。
【００３８】
別の実施形態では、キャップと本体との間の連結軸線に垂直に本体周りに円をなして延びるビードが本体の外側に形成される。ビードは、本体がキャップ中に真っ直ぐに押し入るのを阻止するため、キャップを本体に嵌めて押したときにキャップの停止部としての役目を果たす。本体の開口端部とビードとの間の領域は、キャップを押して嵌めることができる本体の領域に該当している。ビードは、キャップと本体との間の堅固な閉鎖を達成するためにキャップを押して本体上に十分遠くまで嵌めることができるよう本体に設けられている。換言すると、ビードは、例えば本体の開放側部に直接設けられているわけではない。本体の開口端部に向いているビードの側部は、キャップを閉鎖中、ビードを越えて押すことができないよう本体の外壁に設けられた垂直縁部として存在する。本体の閉鎖端部に向いたビードの側部は、実質的に直角の縁部の形態をしていても良く、或いは、本体の閉鎖端部に向かって平べったくなっていても良い。実質的に直角の縁部の形成は、カプセルがカプセルホルダ内にルーズに嵌め込まれている場合に有利なことがあり、他方、平べったいビードを備えた変形例は、しっかりとした嵌合に適している。ビードは、ガスの交換のための途切れ又は中断部を有している。
【００３９】
キャップ及び本体の壁の厚さは、範囲全体にわたって様々であって良い。壁厚は、一般に、キャップ又は本体の丸くなった領域若しくはビードが形成されている本体の箇所のところの方が壁が真っ直ぐな領域のところよりも大きい。一実施形態では、キャップ及び本体の壁の厚さは、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍであり、好ましくはカプセルの平均壁厚は、０．１ｍｍ〜０．４ｍｍ、より好ましくは０．２ｍｍ〜０．４ｍｍである。カプセル本体の厚さは、その開口部の領域、特にその縁部のところでは、０．１５ｍｍ〜０．３５ｍｍ、好ましくは０．２２５ｍｍ〜０．２７５ｍｍ、最も好ましくは０．２５ｍｍである。
【００４０】
カプセルキャップの厚さは、その開口部の領域、特にその縁部のところでは、０．２５ｍｍ〜０．４５ｍｍ、好ましくは０．３２５ｍｍ〜０．３７５ｍｍ、最も好ましくは０．３５ｍｍである。
【００４１】
カプセルの長さは、８ｍｍ〜３０ｍｍ、好ましくは１３ｍｍ〜１７ｍｍ、最も好ましくは１５．５ｍｍ〜１６ｍｍである。カプセルの直径は、４ｍｍ〜７ｍｍ、好ましくは５．３ｍｍ〜６．３ｍｍであり、最も好ましくは５．７５ｍｍ〜５．９５ｍｍである。好ましいカプセルの長さは、１５．９ｍｍであり、カプセル本体の直径は、５．５７ｍｍであり、カプセルキャップの直径は、５．８３ｍｍである。カプセル本体の好ましい壁厚は、０．２５ｍｍであり、カプセルキャップの好ましい壁厚は、０．３５ｍｍである。
【００４２】
入れ子式に互いに挿入可能なカプセルの少なくとも２つのコンポーネント相互間の流体密シールを作るために、充填されるべき下側のカプセルコンポーネントは、カプセル充填機械のカプセルキャリヤ、特にダイ内に保持される。これらは、ステンレス鋼で作られていて、とりわけ、半径方向案内ロッド又はチェーンにより保持されると共に動かされる円筒形の形をしたコンポーネントである。下側カプセルコンポーネント、カプセル本体は、貫通ボア内に位置する。ボアの内周部内のカラー又はテーパは、下側カプセルコンポーネントが、下方に滑るのを阻止する。カプセルを充填するのに種々の公知の方法及び機械が存在する。これらは、これらが重量に基づく原理によってではない場合がそれほど多くなく、主として容量に基づく原理によって動作する点において互いに似通っている。例えば液体の形態をしている薬剤について所与の計量された容積ができるだけ均一に充填される。通常、カプセル本体には有効物質がほぼ完全に充填される。充填後、カプセル本体は、キャップを装着することにより閉鎖される。
【００４３】
公知のカプセル充填機械は、１時間当たり最高１０００００個のカプセルに薬剤を充填するよう高い処理量で動作する。
【００４４】
品質管理に用いられる尺度は、カプセルが正確な充填量を収容しているかどうかを点検するためのカプセルのランダムサンプリングを含む。カプセルの品質は、ランダムサンプル及び対応の統計学的計算に基づいて判断される。通常、ランダムサンプリングは、計量によって実施される。
【００４５】
カプセル内に過剰圧力が存在する場合、これにより、装着されたカプセルキャップが、離脱して定位置からはずれるようになる場合がある。この動きを検出するため、カプセルの長さが測定される。カプセルを通る長手方向軸線に沿うカプセルの測定長さが、０．１ｍｍ〜１ｍｍ以上、特に０．２ｍｍ〜０．４ｍｍにわたり所望の所与の長さと異なっている場合、かかるカプセルは、不合格とされる。
【００４６】
液体がカプセルから逃げ出るのを阻止するため、液体薬剤が充填されているカプセルの場合、カプセルを２つのカプセルコンポーネントの接合部の領域で密封する。
【００４７】
このために、種々の密封技術を用いることができる。カプセルを帯で密封する際、有効物質を充填した組立て状態のカプセルをコンベヤベルトに載せて個々にコンパートメント内に移動させる。カプセルを毎秒０．１メートル〜毎秒２メートル、好ましくは毎秒０．４メートル〜毎秒０．８メートルの帯速度で寝かして搬送し、これらカプセルは、低い回転速度でこれら自体の長手方向軸線回りに回転する。この回転は、コンパートメントの下のベースに対するコンベヤベルト内の開放コンパートメントの動きによって引き起こされる。また、コンパートメントを移動方向に対して傾斜させることにより、カプセルは、これが回転しているときに、移動方向に直角の力の成分を受けることになり、その結果、カプセルは、コンパートメントの端面に一様に圧接されるようになる。これにより、組立て状態のカプセルの接合領域は、特定の位置に配置されるようになる。コンパートメントは、これらの位置に、凹部を備え、したがって、帯形成液体を収容した浴を通過し、そのようにする際、円周方向端面で液体を吸収する帯付着ディスクは、次に、この液体を接合領域に塗布することができるようになる。塗布は、互いに前後に配置された２つの帯付着ディスクによって行われる。第１のプロセスステップでは、第１の帯付着ディスクは、密封溶液をカプセルの周囲に塗布する。液体は、カプセルの側部を湿潤し、この液体は又、毛管効果の結果として隙間中に僅かに侵入する場合がある。有利には、粘度が１５０ｃＰ〜２５０ｃＰ、特に１８０ｃＰ〜２１０ｃＰのゼラチン溶液が、帯形成硬質ゼラチンカプセルに用いられる。この溶液は、有利には、４０℃〜７０℃、有利には５０℃〜６０℃の温度で塗布される。この最初の塗布の際の考えられる欠陥、例えば気泡、溶液が足りない領域及び不均一な領域を無くしたりこれらを補償したりするために、第２の帯付着ディスクは、帯形成溶液の塗布を再度実施する。別の考えられる密封方法では、密封溶液を好ましくはカプセルコンポーネント相互間の隙間内に導入する。このため、密封溶液を組立て状態のカプセルコンポーネント相互間の接合部中に吹き込む。かかる液体の粘度は、これが毛管作用力の結果として、接合部中に流れ込んでこれを完全に充填し、それによりリングを形成するよう選択される。過剰な液体は、吸引により除去される。
【００４８】
カプセルのシールをモニタするため、カプセルは、貯蔵箱内の不織布上に単一の層をなして配置され、密封ストリップの乾燥又は硬化後、カプセルは、塗布したストリップ中に存在している場合のある欠陥からの漏れをトリガするために真空戸棚内の減圧条件にさらされる。減圧条件下に貯蔵され又は試験されたときに、不織布が湿っているという事実によりカプセルに漏れのあることが分かる。漏れのあるカプセルは破棄され、漏れのないことが判明したカプセルが包装される。
【００４９】
本発明の方法では、カプセルの充填及び密封は、好ましくは、モジュール方式で行われ、即ち、充填は、カプセル充填装置で行われ、帯又はスプレー密封剤の塗布は、カプセル密封装置で行われる。
【００５０】
充填プロセスのため、空のカプセルをカプセル充填機械に供給し、他方、カプセルの上側コンポーネント、即ちキャップをルーズに装着する。カプセルをカプセルキャリヤで受け取って保持する。次に、キャップを本体から取り外し、カプセル本体に薬剤を充填する。次に、カプセルキャップを充填状態の本体上に載せる。高いプロセス速度の結果として、キャップの配置は、数ミリ秒以内で完了する。それと同時に、本体中に存在する残留ガスの非充填容量及びキャップ内のガスの容量をカプセルの非充填内容積まで減少させる。
【００５１】
許容限度を超える過剰な圧力がカプセルの内部に生じるのを阻止するため、本発明によれば、キャップの装着が異なる圧力で、特に、周囲圧力よりも低い圧力で行われ、或いは、カプセルコンポーネントに冷却の際に圧力を減少させる高い温度状態のガスを充填することが提案される。さらに、有利には、隙間は、キャップを装着した後に圧力差のそれ以上の減少又は等圧化を可能にするようキャップとの間に残存するべきである。
【００５２】
好ましくは、カプセル充填機械内に減圧状態が作られる。これを行うため、カプセル充填機械の充填チャンバ又は内部は、環境に対するシールを備えるのが良い。これは、例えば、接着剤ストリップ又はシリコンで作られたプラスチックシールであるのが良い。
【００５３】
規定された減少圧力を作ることができるようにするために、カプセル充填機械及び周囲領域中に好ましくは圧力計が設けられる。圧力データは、データメモリを備えた制御装置によって記憶される。圧力データから、カプセル材料及び包装されるべき薬剤並びにカプセル充填機械のプロセス又は機械パラメータに基づいて所望の減少圧力を計算し、調整された真空ポンプを用いてかかる減少圧力を生じさせる。使用可能な真空ポンプは、水ジェット吸引ポンプ、回転スライドポンプ、回転ポンプ及びダイヤフラムポンプである。変形例として、好ましくは、減少圧力を局所的に作るという選択肢も又存在する。このために、カプセルホルダ、カプセルダイが、気密ポット形ハウジングによって包囲される。カプセルコンポーネントを組み立てる前に、ポット形ハウジングを結合して互いに密接して位置決めする。これを達成するため、設計の面において、ハウジングコンポーネントは、縁部及び相手方ハウジングコンポーネントの縁部に当接するシールを備えるのが良い。次に、ガス運搬管を用いて規定された減少圧力を生じさせ又は低圧プロセスガスを管に送り込む。好ましくは、環境内の圧力に対して５０Ｐａ〜５０００Ｐａ、特に好ましくは１００Ｐａ〜５００Ｐａという規定された減少圧力をカプセル充填機械中に作る。
【００５４】
内部に存在する圧力を実質的に一定に保つために、有利にはカプセル充填機械上又はこの中にエアロックチャンバが設けられる。このエアロックチャンバをポンプ送りによりカプセル充填機械の内部と同一の減少圧力状態にした後、充填状態のカプセルをチャンバ内に入れ、次に、エアロックチャンバをシールによって機械の内部から気密状態に密閉し、ついで周囲圧力を及ぼしてカプセルをエアロックから放出する。
【００５５】
カプセルコンポーネントを組み立てる際に減少圧力を及ぼす代わりに又はこれに加えて、好ましくは、組立て前に、カプセルコンポーネントに加熱状態のガスを充填することが想定される。
【００５６】
カプセルコンポーネントをいったん組み立ててガスが冷えると、この冷却により、カプセルキャップが取り付けられているのでカプセル内に封入されているガスの圧力が低下し、このカプセルキャップが気泡の生成を阻止し又はシールの破損を阻止するのに役立つ。加熱状態のガスは、ノズルによって導入され、ノズルの空気流は、開放状態のカプセルコンポーネントの方へ、特にカプセルキャップの方へ差し向けられる。有利には、用いられるプロセスガスは、窒素であり、窒素は、５０℃〜１８０℃、特に好ましくは、８０℃〜１２０℃の温度まで加熱されている。
【００５７】
ノズルの幅は、５ｃｍ〜５０ｃｍであり、特に好ましくは１０ｃｍ〜３０ｃｍである。加熱状態のガスを導入した後、液体有効物質の入ったカプセルは、カプセルを密封する前に、周囲温度まで冷却されるべきである。この目的のため、カプセルホルダが冷却手段を備えることが想定される。用いられる冷却手段は、例えば、カプセルホルダ内に組み込まれた水冷手段又はペルチェ素子であるのが良い。
【００５８】
カプセルを充填して密封するプロセスステップを制御するため、本発明の装置は、制御装置、例えばマイクロコントローラ又は制御コンピュータを有する。本発明の方法及び制御装置を調整するため、ソフトウェアは、薬剤をカプセル本体内に計量供給するためのプロセスパラメータをデータメモリから取り出す。さらに、ソフトウェアは、装置に設けられているセンサによってカプセル充填装置の実際の圧力及び温度データを検出し、これらデータからプロセスガスの圧力及び温度に関する標的データを計算する。調整手段、例えば真空ポンプ又は発熱体及び冷却要素を用いて、ソフトウェアは、制御装置によってこれら標的データを調整する。
【００５９】
以下に列記する化合物をこれら自体で又は組合せ状態で本発明の器具に用いることができる。以下に記載する化合物に関し、Ｗは、薬理学的に有効な物質であり、ベータミメティック（Betamimetic）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害薬、ドーパミン作用薬、Ｈ１−抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−拮抗薬及びＰＩ３−キナーゼ阻害薬の中から（例示として）選択される。さらに、Ｗの２つの組合せ又は３つの組合せを組み合わせて本発明の器具に用いることができる。Ｗの組合せは、例えば次のようなものが考えられる。
Ｗは、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるベータミメティックを意味する。
Ｗは、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされる抗コリン作用薬を意味する。
Ｗは、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるコルチコステロイドを意味する。
Ｗは、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるＰＤＥ４−阻害薬を意味する。
Ｗは、ＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるＥＧＦＲ−阻害薬を意味する。
【００６０】
ベータミメティックとして用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモル、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルチプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモル、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、及び
３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシロキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホナミド、
５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、
５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、
８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−ベンズアルデヒド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド、
８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−［２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
［３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア、
４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキソ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジルスルホンアミド、
３−（３−｛７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンジルスルホンアミド、
４−（２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−アセトアミドの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸塩）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００６１】
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、オキシトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、フルトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、イプラトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、グリコピロニウム塩、好ましくはブロミド塩、トロスピウム塩、好ましくはクロリド塩、トルテロジンの中から選択された化合物である。好ましくはブロミド塩の中から選択された化合物である。上述の塩に関し、陽イオンは、薬理学的に有効な成分である。陰イオンとして、上述の塩は、好ましくは、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートを含むのが良く、クロリド、ブロミド、イオジド、スルヘート、メタンスルホネート、又はｐ−トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。全ての塩のうちで、クロリド、ブロミド、イオジド及びメタンスルホネートが特に好ましい。
【００６２】
他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−１、即ち、
【化１】
の塩の中から選択され、この化学式において、Ｘ-は、単一の負の電荷を備えた陰イオン、好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、好ましくは、単一の負の電荷を備えた陰イオン、特に好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、特に好ましくはブロミドを意味し、オプションとしてこれらのラセミ化合物、エナンチオマー又は水和物を意味している。次の化学式ＡＣ−１−ｅｎ、即ち、
【化２】
のエナンチオマーを含む薬理学的な組合せが特に重要であり、この化学式において、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−２、即ち、
【化３】
の塩から選択され、この化学式において、Ｒは、メチルかエチルかのいずれかを表し、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。変形実施形態では、化学式ＡＣ−２の化合物は、次の自由塩基ＡＣ−２−ｂａｓｅ、即ち、
【化４】
の形態で存在しても良い。
【００６３】
他の特定される化合物は、次の通りである。
トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
スコピン２，２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
トロペノール３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
スコピン３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
トロペノール４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
スコピン４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
トロペノール３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
スコピン３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、
シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド
シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド
シクロプロピルトロピンメチル４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド。
【００６４】
上述の化合物は、本発明の範囲内で塩としても使用でき、この場合、メトブロミドに代えて、メト−Ｘ塩が用いられ、この場合、Ｘは、Ｘ-について上述した意味を有するのが良い。
【００６５】
コルチコステロイドとして、ベクロメタソン（beclomethasone）、ベータメタソン（betamethasone）、ブデソニド（budesonide）、ブチキソコルテ（butixocorte）、シクレソニド（ciclesonide）、デフラザコルテ（deflazacorte）、デキサメタソン（dexamethasone）、エチプレドノル（etiprednole）、フルニソリド（flunisolide）、フルチカソン（fluticasone）、ロテプレドノル（loteprednole）、モメタソン（mometasone）、プレドニソロン（prednisolone）、プレドニソン（prednisone）、ロフレポニド（rofleponide）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、ＳＴ−２６、及び
（Ｓ）−フルオロメチル ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
シアオメチル ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステルの中から選択された化合物を用いることが好ましく、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる塩及びその誘導体、溶媒化合物及び（又は）水和物が用いられる。ステロイドと言った場合、これは、存在し得るステロイドの塩又はその誘導体、水和物又は溶媒化合物を含む。考えられるステロイドの塩及びその誘導体の例は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートである。
【００６６】
使用できるＰＤＥ４−阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィルリン、ロフルミラスト、アリフロ（チロミラスト）、トフィミラステ（tofimilaste）、プマフェントリン（pumafentrine）、リリミラステ（lirimilaste）、アロフィリン（arofylline）、アチゾラム（atizorame）、Ｄ−４４１８、ベイ（Ｂａｙ）−１９８００４、ＢＹ３４３、ＣＰ−３２５．３６６、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃ１−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０及び、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンザミド、
（−）ｐ−［（４ａＲ*，１０ｂＳ*）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンザミド、
（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、
３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ′−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、
シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、
２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、
シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オル］、
（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、ＰＤＥ４阻害薬の酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００６７】
用いられるＬＴＤ４−拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、及び
１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、
１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチレチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸、
［２−［［２−（４−ｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。ＬＴＤ４−拮抗薬がオプションとして形成できる塩又はその誘導体は、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味している。
【００６８】
使用できるＥＧＦＲ−阻害薬は、好ましくは、セツキマブ（cetuximab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、ＡＢＸ−ＥＧＦ、マブ（Ｍａｂ）ＩＣＲ−６２、及び
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス（−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルロキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−モルフォリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、
４−｛［（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロフラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−エトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−４−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ］カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００６９】
用いられるドーパミン作用薬は、好ましくは、ブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン（alpha-dihydroergocryptine）、リスリド（lisuride）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペクソール（pramipexole）、ロキシンドール（roxindole）、ロピニロール（ropinirole）、タリペクソール（talipexole）、テルグリド（terguride）、ビオザン（viozane）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００７０】
使用できるＨ１−抗ヒスタミン薬は、好ましくは、エピナスチン（epinastine）、セチリジン（cetirizine）、アゼラスチン（azelastine）、フェクソフェンダジン（fexofenadine）、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ミゾラスチン（mizolastine）、ケトチフェン（ketotifene）、エメダスチン（emedastine）、ジメチンデン（dimetindene）、クレマスチン（clemastine）、バミピン（bamipine）、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン（pheniramine）、ドキシルアミン（doxylamine）、クロロフェノキサミン（chlorophenoxamine）、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、プロメタジン（promethazine）、エバスチン（ebastine）、デスロラチジン（desloratidine）、メクロジン（meclozine）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００７１】
薬理学的に有効な物質、物質の調合物又は物質の混合物として、任意の吸入可能な化合物を使用でき、かかる化合物としては、欧州特許出願公開第１，００３，４７８号明細書に開示されている吸入可能な高分子も又、挙げられる。好ましくは、物質、物質の調合物又は物質の混合物は、吸入によって対処可能な呼吸器の病気を治療するために利用される。
【００７２】
さらに、化合物は、バッカク（麦角）アルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ−拮抗薬、ホスホジエストラーゼ−Ｖ阻害薬から成る群に由来するものであるのが良く、オプションとしてこれら化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。
【００７３】
バッカクアルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンである。 図示の種々の図は、本発明の方法及び対応の装置のためのカプセルの種々の実施形態を示しているが、例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】本発明の方法で用いられるカプセルの簡単な好ましい実施形態を横断面で示す図である。
【図２ａ】本体に設けられたテーパ付きビードを備えたカプセルの互いに異なる実施形態を横断面で示す図である。
【図２ｂ】本体に設けられたテーパ付きビードを備えたカプセルの互いに異なる実施形態を横断面で示す図である。
【図３】本体に設けられたテーパ付きビード及び本体及びキャップにそれぞれ設けられた凹み箇所又は隆起箇所を備えたカプセルの実施形態を正面図で示す図である。
【図４】本体に設けられたテーパ付きビード、本体に設けられた隆起箇所及びキャップに設けられた穴を備えるカプセルの実施形態を正面図で示す図である。
【図５】環状凹みに設けられた破断部を介してカプセル内のガスの交換を可能にするカプセルの実施形態を示す図である。
【図６】吹き付けによる密封に適した画定された隙間を備える充填カプセルを示す図である。
【図７】帯を充填状態のカプセルに二段法で付着させる仕方を示す図である。
【図８】帯を充填状態のカプセルに二段法で付着させる仕方を示す図である。
【図９】真空及び加熱状態のガス流を作る手段を備えたカプセル充填装置を示す図である。
【図１０】本発明の装置及び方法を制御する制御装置を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
図１は、本発明の方法に用いられるカプセル１の単純な実施形態を断面で示す図である。カプセル１は、互いに入れ子式に嵌め合わされたキャップ２と本体３とから成っている。キャップ２及び本体３は、同一設計のものであり、各々、凸状底部４を備えている。
【００７６】
図２ａは、ビード５が本体の閉鎖端部に向かってテーパした状態でカプセル１の本体３に形成された実施形態を断面で示している。ビード５は、その側部が本体の開口端部に差し向けられた状態で、本体に事実上垂直に取り付けられている。このように形成された縁部は、キャップ２を押して入れ子式に嵌めることができる本体の領域を構成する。
【００７７】
別の実施形態が図２ｂに示されている。この断面に示されているように、この実施形態は、キャップ２又は本体３の壁厚が領域全体にわたって同一の厚さのものではなく、個々の領域にわたって様々であるという点において図２ａに示されている実施形態とは異なっている。さらに、キャップ及び本体の凸状底部４は各々、これらの頂点のところに凹状窪みを有している。
【００７８】
図３は、凹み箇所８，９を備えた本発明の別の変形例を正面図で示している。
【００７９】
図４は、隆起部１０が開口端部に近接して本体３に形成され、穴１１が開口端部に近接してキャップ２に形成されているカプセル１の変形例を示しており、隆起部１０は、カプセルを閉鎖すると、穴１１内に係止する。
【００８０】
図５は、キャップ２及び本体３を備えたカプセルを示しており、キャップは、本体３が当接する上側環状凹み１２を有している。さらに、包囲凹みの形態をした予備挿入リング１３が、キャップ２に設けられており、下側環状凹みが挿入前の状態ではこのリングと嵌合する。包囲リング１２，１３，１４は、連続した円ではなく、ガス透過性隙間を後に残すよう型打ちされていない区分を有し、このガス透過性隙間により、圧力差を無くすこと又は等圧化が可能になると共にカプセルの組立て後におけるガスの流れ１５が可能になる。
【００８１】
図６は、カプセルの充填及び結合後におけるキャップ２及び本体３を備えたカプセルを示している。カプセルの本体３は、充填レベルＨまで充填されている。所与の量の残留ガス１６が、特にキャップ２内に入れられている。環境とのガスの交換は、ガス抜きスロット１７を介して起こる。隙間の規定された間隔を達成するため、膨らみ１９が、カプセル本体３に設けられ又はディンプル１９がカプセルキャップ２に設けられる。型押しされた膨らみ又はディンプル１９が凸状なので、これらは、それぞれ他のカプセルコンポーネントの方に向く。液体ジェット１８の形態をした密封流体が、接合領域に吹き付けられる。密封溶液は、毛管作用により隙間１７を満たし、過剰の密封溶液は吸引により除去される。カプセル１の帯付着及び密封中、カプセルは、コンベヤベルトにより移動経路１９に沿って運ばれる。帯付着ディスク２０，２１が、図７及び図８に示されているように、凹部２４を通って移動経路中に突き出ている。帯付着ディスクが浸漬される浴２２からの帯形成液体の塗布は、２段階で起こる。ストリップの移動方向とは逆の回転方向２３に回転する第１の帯付着ディスク２０が、第１の塗布を実施する。帯付着ディスクは、シールの一様な塗布を達成するため、接合部の幾何学的形状に従ってその半径方向平面が成形（２５）されている。
【００８２】
カプセル接合部が規定された位置にあるようにするために、カプセル１は、当接板２６の方向にモーメント２８を受け、キャップは、移動方向に対して傾けられた固有の回転により当接板に押し付けられる。密封中における欠陥からの保護の度合いを大きくするため、第２の帯付着ディスク２１が、接合領域への帯形成液体の新たな塗布を実施し、それにより帯２７の最終形状を作り、次にそれを乾燥させる。
【００８３】
図９は、本発明の装置を示している。カプセル充填機械２９では、カプセルには医薬有効物質が充填される。これを行うため、予備組立てカプセル１をカプセルキャリヤ３６により掴んでこれを保持し、カプセルキャップ２をカプセル本体３から引き離し、液状、半固形又は固形の有効物質をカプセル本体中に導入する。次のステップでは、カプセルコンポーネントを組み立てる。組立ては、周囲圧力３８よりも低い３００Ｐａの圧力Ｐ１の状態にあるガス中で行われる。この圧力差を生じさせるため、真空ポンプ３９が設けられ、この真空ポンプは、プロセス制御装置、例えばコンピュータ又はＳＰＳによって制御される。
【００８４】
密閉状態のカプセル充填機械内の圧力Ｐ１を検出するため、圧力計３７が、カプセル充填機械内に配置されている。かかる圧力計は、環境との圧力差、即ち、ΔＰ＝Ｐ２−Ｐ１を測定し、これらデータを制御装置に送る。一様な圧力がカプセル充填装置２９内に生じるようにするため、カプセル充填機械は、カプセルが導入され、弁フラップ４１を介して取り出される気密エアロック３３を有する。カプセルが充填機械からエアロック内に配置される前に、真空ライン４０を介して真空エアロック３３をＰ２まで減圧し、この圧力Ｐ２は、カプセル充填機械の内部圧力に一致すべきである。次に、エアロックにカプセルを充填し、内部から気密的に封止密閉する。次に、エアロックチャンバを外部に対して開き、このエアロックチャンバは、周囲圧力Ｐ３に合わせて圧力調整する。カプセル充填機械内における真空の発生に代えて又はこれに加えて、カプセルコンポーネントの結合領域に部分３４が設けられている。このノズルは、最高１１０℃の温度まで加熱されたガス流３５をカプセルキャップ内に吹き込む。次に、カプセルをホルダ内に組み込まれた冷却要素（ペルチェ素子）によってカプセルホルダ３６内で５０℃まで冷却する。
【００８５】
カプセルを移送手段３２によって密封機械まで運ぶ。帯付着機械３０において、カプセルを帯のロール掛けによって密封する。シールを乾燥戸棚３１内で乾燥させる。シールを点検し、包装を実施する適当な装置及び方法は、上述のプロセスから続く。制御装置４２、例えばプロセス指令コンピュータ又はＳＰＳが、バスシステムを介して、カプセル充填機械２９、帯付着機械３０、乾燥装置３１、移送手段３２、真空エアロック３３、ガス流の温度及び動力、真空ポンプ３９及び真空弁４１並びに図１０に示されているような他のプロセス機器を制御する。制御装置は、ソフトウェア４４によって調整され、ソフトウェア４４は、関連のプロセス及び測定データを検出して処理し、これらをデータバンクに記憶し、更にプロセス機器を制御する。
【００８６】
実施例
熱風ブロワに関する代表的な動作データは、次の通りである。即ち、電子調節型熱風ブロワ１８００ワット。ノズル開口部３０ｍｍ×２５０ｍｍのノズル。ノズル出口のところにおいて５０℃〜１８０℃において２℃の温度段階で調節可能な熱風温度。
【００８７】
真空ポンプに関する代表的な動作データは、次の通りである。即ち、吸引量が毎時２００立方メートルのファイファー（Pfeiffer）社製のウノ（Uno）２００型回転スライドポンプ、吸引量が毎時２５０立方メートルのファイファー社製のＷＫＰ２５０型ローラピストンポンプ又は吸引量が毎時１０立方メートルのファイファー社製のＭＶＰ１６０ダイヤフラムポンプ。
【００８８】
カプセル充填機械及び密封機械に関する代表的な動作データは、次の通りである。即ち、動作データは、それぞれの製造業者によって提供される。１０００００個のカプセル充填速度が達成される。用いられる帯付着機械は、例えば、クオリキャップス（Qualicaps）社製のハイカップシール（Hicapseal）であるのが良く、この機械の製造能力は、毎時８００００〜１０００００個のカプセルである。用いられる密封機械は、カプジューゲル（Capsugel）社製ＣＦＳ１２００であるのが良く、この機械では、密封は、シールをカプセルコンポーネント相互間の隙間に吹き込むことによって実施される。
【００８９】
カプセルの例は、次の通りである。
カプセル本体の長さ：２２．２±０．４６ｍｍ、２０．２２±０．４６ｍｍ、２０．９８±０．４６ｍｍ、１８．４±０．４６ｍｍ、１６．６１±０．４６ｍｍ、１５．２７±０．４６ｍｍ、１３．５９±０．４６ｍｍ、１２．１９±０．４６ｍｍ、９．３±０．４６ｍｍ。
【００９０】
カプセルキャップの長さ：１２．９５±０．４６ｍｍ、１１．７４±０．４６ｍｍ、１１．９９±０．４６ｍｍ、１０．７２±０．４６ｍｍ、９．７８±０．４６ｍｍ、８．９４±０．４６ｍｍ、８．０８±０．４６ｍｍ、７．２１±０．４６ｍｍ、６．２±０．４６ｍｍ。
【００９１】
カプセル本体の外径：９．５５ｍｍ、８．１８ｍｍ、７．３６ｍｍ、７．３４ｍｍ、６．６３ｍｍ、６．０７ｍｍ、５．５７ｍｍ、５．０５ｍｍ、４．６８ｍｍ。
【００９２】
カプセルキャップの外径：９．９１ｍｍ、８．５３ｍｍ、７．６６ｍｍ、７．６４ｍｍ、６．９１ｍｍ、６．３５ｍｍ、５．８３ｍｍ、５．３２ｍｍ、４．９１ｍｍ。
【００９３】
密封カプセルの全長：２６．１±０．３ｍｍ、２３．３±０．３ｍｍ、２４．２±０．３ｍｍ、２１．７±０．３ｍｍ、１９．４±０．３ｍｍ、１８．０±０．３ｍｍ、１５．９±０．３ｍｍ、１４．３±０．３ｍｍ、１１．１±０．３ｍｍ。
【００９４】
カプセル容積：１．３７ｍｌ、１．０２ｍｌ、０．９５ｍｌ、０．９１ｍｌ、０．７８ｍｌ、０．６１ｍｌ、０．５９ｍｌ、０．５０ｍｌ、０．４３ｍｌ、０．３７ｍｌ、０．３３ｍｌ、０．３０ｍｌ、０．２６ｍｌ、０．２１ｍｌ、０．１８ｍｌ、０．１３ｍｌ。
【００９５】
カプセルの重さ：１６３ｍｇ、１１８ｍｇ、１１０ｍｇ、９６ｍｇ、７６ｍｇ、６１ｍｇ、４８ｍｇ、３８ｍｇ、２８ｍｇ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を収容したカプセルを流体密的に密封する方法であって、カプセルが、互いに入れ子式に嵌められ、カプセルの内側の接合部の隙間の中に設けられた漏れ止めシール又はカプセルの外側に設けられた密封帯を備える少なくともカプセル本体及びカプセルキャップから成る方法、装置及びプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の方法によって製造されたカプセルは、１回使用(single use)カプセルであり、好ましくは、粉末、ペースト又は液体の形態をした１回投与分の経口投与用薬剤を収容する。
【０００３】
医薬調合物を収容したカプセルは、病気の治療及び診断に広く用いられている。カプセルは、経口投与可能であり又は医療器具に用いられる。一般に、カプセルは、互いに入れ子式に嵌め合わされる２つのコンポーネント、即ち、カプセル本体（以下、単に「本体」という場合がある）及びカプセルキャップ（以下、単に「キャップ」という場合がある）を有する。しかしながら、多コンポーネント型カプセルも又知られている。カプセルは、通常、ゼラチン、特に硬質ゼラチンから成る。また、幾つかの特定の用途に関し、カプセルは経口投与後に消化管（胃腸管）の特定の区分内で有効物質を放出するよう人体内で良好な耐容性を示す水溶性プラスチックで作られている場合もある。以下は、種々のカプセル材料の例である。
【０００４】
欧州特許第０４６０９２１号明細書は、デンプン入りキトサン、穀粒粉末、オリゴ糖類、メタクリル酸‐メチルアクリレート、メタクリル酸‐エチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメチル‐セルロースアセテート、スクシネート又はフタレートで作られたカプセルを記載している。カプセル材料は、大腸に達するまでは内容物が放出されないということを特徴としている。
【０００５】
英国特許第９３８８２８号明細書は、治療又は診断用の放射性物質のためのカプセルを開示している。カプセルは、水溶性ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール又は水溶性無毒熱可塑性樹脂から成る。
【０００６】
欧州特許第０３１２７６０号明細書は、硬質ゼラチン又はデンプンカプセルを特定の封止剤で密封する方法を記載している。カプセルの継ぎ目は、カプセルの長手方向軸線の中央平面からオフセットしている場合がある。
【０００７】
独国特許第３４３０７６４号明細書は、硬質ゼラチンカプセル（「硬カプセル」と呼ばれる場合がある）を密封する別の方法を開示している。この方法では、まず最初に、カプセルの全てを充填し、２つのカプセル半部を互いに入れ子式に嵌め合う。次に、カプセルキャップをカプセル本体から持ち上げて離すことによりしかしながらカプセルを開封しないで、カプセル本体に接触ゾーンを露出させる。次のステップでは、次に接触ゾーンを「粘着性」に作り、次にカプセルキャップをその元の位置に押し戻し、接触ゾーンに接触させる。このプロセスは、高精度で実施されなければならない。というのは、特に、カプセルキャップを加熱により粘着性を呈するよう作られ、変形を生じやすいカプセル本体上に元に戻したときのカプセルの変形を回避することが必要不可欠だからである。この独国特許の第３２頁には、カプセルコンポーネントを保持して案内するには、許容誤差又は遊びが全くないツールが必要であることが記載されている。
【０００８】
充填されるべきカプセルには、投与量があらかじめ設定されているカプセル充填機械で一般に液体の形態で提供される薬剤をできるだけ均一に充填する。かかる液体の計られた量が、カプセルの下方部分中に流入し、そしてカプセル本体に流入する。充填後、カプセルキャップを元に戻すことにより、カプセル本体を閉鎖する。
【０００９】
カプセル充填機械が高いサイクル速度で動作しているとき、カプセルの嵌め合いは、数ミリ秒かかる場合がある。これが問題となる点は、カプセル本体の非充填容積、特にカプセルキャップの非充填容積内に存在するガスがコンポーネントの嵌合により圧縮されるということにある。この内圧により、カプセルコンポーネントが再び押し離される場合がある。
【００１０】
これを阻止するため、欧州特許第１４１４６３９（Ｂ１）号明細書に記載されているように、カプセル本体及びカプセルキャップに包囲環状窪みが設けられる場合があり、かかる窪みは、キャップを本体に装着したときに互いに係合する。更に、高くされたスポット及び窪んだステップも又記載されており、これらスポットは、コンポーネントを互いに嵌合したあと、互いに係合し、良好な掴み具合を保証する。
【００１１】
カプセルが液体有効成分を備えるべき場合、カプセルは、漏れないように保護されなければならない。この理由で、カプセルは密封されなければならない。密封は、例えば、欧州特許第１４１４６３９（Ｂ１）号明細書に示されているように、カプセルコンポーネントを互いに溶接することによって実施できる。
【００１２】
さらに、密封は、密封接着剤をカプセル本体及びカプセルキャップにより形成された隙間内又は隙間上に導入することによって実施でき、或いは、カプセルコンポーネント相互間の接合部の付近でカプセルの外部に帯（バンド）を付着させる場合がある。帯は、一般に、カプセルコンポーネントと同種の材料から成り、この帯は、ロール掛け又は吹き付けによりカプセル外部に付けられる。
【００１３】
カプセル内部のガスが圧力下にある場合、ガスがキャップとの接合部のところでカプセルの内部から逃げ出る結果として、帯形成液体の塗布中又は塗布後に、付けられた帯に欠陥が生じる場合がある。ガスの流れがこのように生じることにより、カプセルの内側から外側にチャネルが形成され、又、かかるガスの流れがこのように生じることは、例えば、帯付きカプセルの接合部のところで付けられた帯に気泡が生じることによって観察される。
【００１４】
チャネルが形成されない場合、過剰な圧力が存在するので、局所過剰湿潤の結果として、カプセルは、帯の付着箇所のところで一方の側が細長くなる場合があり、このことは、帯付着場所のところのカプセル壁の安定性が低下することを意味している。一般に帯の付着場所のところで片寄っている、即ち、その円周周りに不均一なカプセルの伸長化の結果として、最終的には、カプセルが曲がってバナナの形になる。このように曲がったカプセルは、包装ができず、不合格品として破棄される。
【００１５】
中国特許第１４４０７４０号明細書は、液体調合薬が充填されたキャップ及び本体から成るカプセルの充填方法を記載しており、充填及び密封接着剤の塗布は、減圧下で行われる。
【００１６】
米国特許第４，４０３，４６１号明細書は、互いに接着されるカプセル本体及びカプセルキャップから成る硬質ゼラチンカプセルを密封する方法を記載している。この種のカプセルを製造するため、米国特許第４，４０３，４６１号明細書は、最初に、膜で被覆されたピンを接着剤のための計量チャンバ中に浸漬するステップを計画している。このチャンバは、上側カプセルコンポーネントの寸法形状を有し、このチャンバは内壁に沿ってぐるりと延びる接着剤が充填されたチャネルを有している。接着剤を受け入れるため、ピンに施された膜をピン内に設けられたチャネルによってインフレートさせる。次に、接着剤をチャネルから膜に塗布する。第２ステップでは、膜付きのピンをカプセルキャップ中に浸漬し、膜をカプセルキャップの内周部までインフレートさせる。一方、膜に設けられた環状接着剤ビードをカプセルキャップの内面に被着させる。次のステップでは、例えば、カプセル本体に液体有効物質を充填する。接着剤を備えた充填状態のカプセル本体及びカプセルキャップを排気可能なチャンバ中に運び込み、減圧下で互いに接合する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】欧州特許第０４６０９２１号明細書
【特許文献２】英国特許第９３８８２８号明細書
【特許文献３】欧州特許第０３１２７６０号明細書
【特許文献４】独国特許第３４３０７６４号明細書
【特許文献５】欧州特許第１４１４６３９（Ｂ１）号明細書
【特許文献６】中国特許第１４４０７４０号明細書
【特許文献７】米国特許第４，４０３，４６１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
特に中国特許第１４４０７４０号明細書及び米国特許第４，４０３，４６１号明細書に記載された方法及び装置の欠点は、塗布された接着剤が漏れ止めシールをただちに生じさせるので、カプセルコンポーネントが互いに嵌め合わされた状態において、挿入中に生じる圧力状態が安定したままでなければならないということにある。例えば、薬剤が例えば投与分を測定するために蝋のようなペーストの場合に必要であるように高い温度状態で導入される場合、カプセル内に存在するガスが昇温すると共に圧力が増大し、これは、密封接着剤に作用する。変形例として、これを阻止するため、まず最初に冷却がカプセルの密封前に起こることができるようプロセス時間を選択しなければならず、これには、望ましくないほど長いプロセス時間が必要である。別の欠点は、これら特許文献の教示に従って漏れ止めシールを作るための接着剤の塗布がコンポーネントを互いに嵌め合わす前に生じるということにある。接着剤は、カプセル内部に入り込む場合があるので、接着剤塗布ステップをカプセル充填ステップに組み込み、それにより充填機械のサイクル時間を遅くすることが必要である。
【００１９】
したがって、本発明の一の目的は、先行技術と比較して設計が簡単なプロセスによりカプセルの気密封止を可能にする薬剤、好ましくは液体薬剤の入ったカプセルを流体密的に密封する方法を提供することにある。
【００２０】
別の目的は、薬剤、好ましくは液体薬剤が充填されたカプセルからの漏れを阻止する密封方法を提供することにある。
【００２１】
別の目的は、漏れを回避しながら帯をカプセル、好ましくは流体入りカプセルに付着させることができるようにする方法を実施するための装置を提供することにある。
【００２２】
別の目的は、カプセル内の薬剤が流体密密封プロセスの結果として接着剤で汚染されることはなく、それ故、薬剤の薬学的品質が不変のままであるようにする密封方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、薬剤が充填され、互いに接合されたカプセルにカプセルの外側の接合領域に密封帯を提供する新規な密封方法を提供することにより上述の問題を解決する。本発明の特徴は、カプセルコンポーネントを互いに嵌め合う前に、環境に対して異なる温度及び（又は）異なる圧力状態にあるガスを充填し、又、カプセルコンポーネントを互いに嵌め合わせた後に、カプセル内の差圧の減少がカプセル本体とカプセルキャップとの隙間を介して生じることにある。
【００２４】
先行技術と比較して、環境との空気の等圧化が、密封後であっても生じることが可能であることが有利である。その結果、装置内の真空の提供に関して課される要件が著しく緩和される。というのは、カプセルコンポーネントを互いに嵌め合わせた後であっても、組立て状態のカプセル内に依然として存在する過剰圧力を放出することができるからである。加熱状態のガスがカプセル内に雰囲気として封入されており、ガスの圧力がガスの冷却の結果として減少する場合、周囲ガスが外部からカプセル内に流入することも考えられる。さらに、本発明の方法及び関連の装置により、密封プロセスがモジュール方式で実施できる。カプセル充填機械におけるカプセルの充填及び組立ては、減圧下で又は高い温度状態にあるプロセスガスを用いて実施できる。次に、第２ステップで、帯を付着させる。
【００２５】
これは、先行技術と比較して、現在用いられている公知の密封装置に対して施されることが必要な設計上の改造がほんの小規模であるということにある。
【００２６】
この方法によって密封されるべきカプセルは、合成ポリマー、天然及び合成デンプン又はａ‐１．４；ａ‐１，６グルカン（プルラン）及び好ましくはゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から成るのが良く、これらは、それ自体、内容物の薬学的品質に実質的に影響を及ぼさず、その機能、保存寿命及び（又は）気候帯の観点で充填状態のカプセルの有効性を向上させ、製造から使用まで異なる段階で有利である。
【００２７】
本発明によれば、薬剤という用語は、薬剤、種々の薬剤の混合物及び薬剤配合物並びに薬剤調合物又は上述の物質の組み合わせ及び混合物の有効物質を含む。
【００２８】
カプセルは、医薬調合物を収容する規定された容量の安定した閉鎖キャビティを形成するよう互いに接合可能な少なくとも２つのコンポーネント、カプセル本体（本体）及び少なくとも１つのカプセルキャップ（キャップ）から成る。
【００２９】
好ましくは、カプセルの材料は、水蒸気に関する透過係数が、１０-13ｋｇ／（ｍｓＰａ）未満、好ましくは１．３×１０-14ｋｇ／（ｍｓＰａ）未満である。好ましくは、この係数は、１０-15〜５×１０-16ｋｇ／（ｍｓＰａ）、特に好ましくは５×１０-16ｋｇ／（ｍｓＰａ）〜２×１０-16ｋｇ／（ｍｓＰａ）である。この特性の利点は、これによりカプセル内の水の濃度、それ故薬剤の濃度が変化するのが阻止されるということにある。
【００３０】
カプセルのキャップ及び本体は、相互に一致した円筒形の形態のものでありいずれの場合においても、閉鎖側部及び開放側部を備えた本来的に閉鎖された壁から成る。キャップ及び本体の寸法形状は、本体をその開口端部がキャップの開口端部内に入れられた状態で入れ子式に押し込むことができるようなものである。
【００３１】
好ましい実施形態では、膨らみ又はディンプルが、カプセル本体又はカプセルキャップに形成される。これら隆起部及び窪みを備えたカプセルコンポーネントを互いに嵌め合わすと、１０ミクロン〜５００ミクロン、特に２０ミクロン〜５０ミクロンの理想的に画定された一様な隙間がカプセル本体とこれに装着されたカプセルキャップとの間の接触面に沿って形成される。隙間は、一方において、ガスと圧力の等圧化が環境とカプセル内部との間のガスの流入又は流出によって可能であるようにすると共に他方において液体充填物のどれもが逃げ出ることができないように設計されている。
【００３２】
特定の実施形態では、キャップ及び本体は、カプセルの一時的及び（又は）最終的な閉鎖に有利なクロージャ手段を備えている。かかる実施形態では、隆起箇所が、キャップの内壁に設けられるのが良く、幾分大きな凹み箇所が、本体の外壁に設けられ、これら凹み箇所は、カプセルを閉鎖したときに、隆起部が窪みの中に嵌まり込むよう配置されている。変形例として、隆起部が本体の外壁に形成され、凹みがキャップの内壁に形成されても良い。隆起部又は凹みを壁周りにリング又は螺線の状態に配置する構成が好ましい。隆起部及び凹みの点状形態に代えて、これらは、環状形態でキャップ又は本体の壁を包囲しても良い。ただし、有利には、カプセル内部に対するガスの出し入れによる交換を可能にする凹部及び開口部が設けられる。
【００３３】
一実施形態では、キャップの内壁及び本体の外壁周りに環状の配列状態で１つ又は２つ以上の隆起部が設けられ、カプセルの閉鎖状態では、キャップの隆起部が本体の隆起部に隣接して位置するようにする。
【００３４】
別の実施形態では、隆起部は、開口端部に近接して本体の外側に形成されると共に凹みが開口端部の近くでキャップに形成され、カプセルの閉鎖状態では、本体の隆起部がキャップの凹み内に係止するようにする。隆起部は、カプセルを損傷しないでキャップを任意の時点で開くことができ、或いは、変形例として、キャップをいったん閉鎖すると、カプセルを再び開くには、必ずキャップを壊さなければならないようなものである。
【００３５】
１つ又は２つ以上のかかる係止機構体（ラッチ）（例えば、２つの包囲溝）を備えたカプセルが好ましい。
【００３６】
２つのカプセルコンポーネントを様々な程度に固定する少なくとも２つのかかる係止手段を備えたカプセルが特に好ましい。この種のコンポーネントでは、カプセルキャップ及びカプセル本体の開口部に近接して第１の係止手段を形成するのが良く、第２の係止手段をカプセルコンポーネントの閉鎖端部寄りに幾分更にずらすのが良い。第１の係止手段は、第２の係止手段よりも固定の強さが低い状態で２つのカプセルコンポーネントを固定する。
【００３７】
この変形例は、空のカプセルの製造後、第１の係止機構体を用いて最初にカプセルキャップとカプセル本体を互いに一時的に接合することができるということにある。カプセルの充填のため、次に、２つのカプセルコンポーネントを再び分離する。充填後、２つのカプセルコンポーネントを互いに押して、ついには第２の組をなすラッチがカプセルコンポーネントをしっかりと固定するようにする。
【００３８】
別の実施形態では、キャップと本体との間の連結軸線に垂直に本体周りに円をなして延びるビードが本体の外側に形成される。ビードは、本体がキャップ中に真っ直ぐに押し入るのを阻止するため、キャップを本体に嵌めて押したときにキャップの停止部としての役目を果たす。本体の開口端部とビードとの間の領域は、キャップを押して嵌めることができる本体の領域に該当している。ビードは、キャップと本体との間の堅固な閉鎖を達成するためにキャップを押して本体上に十分遠くまで嵌めることができるよう本体に設けられている。換言すると、ビードは、例えば本体の開放側部に直接設けられているわけではない。本体の開口端部に向いているビードの側部は、キャップを閉鎖中、ビードを越えて押すことができないよう本体の外壁に設けられた垂直縁部として存在する。本体の閉鎖端部に向いたビードの側部は、実質的に直角の縁部の形態をしていても良く、或いは、本体の閉鎖端部に向かって平べったくなっていても良い。実質的に直角の縁部の形成は、カプセルがカプセルホルダ内にルーズに嵌め込まれている場合に有利なことがあり、他方、平べったいビードを備えた変形例は、しっかりとした嵌合に適している。ビードは、ガスの交換のための途切れ又は中断部を有している。
【００３９】
キャップ及び本体の壁の厚さは、範囲全体にわたって様々であって良い。壁厚は、一般に、キャップ又は本体の丸くなった領域若しくはビードが形成されている本体の箇所のところの方が壁が真っ直ぐな領域のところよりも大きい。一実施形態では、キャップ及び本体の壁の厚さは、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍであり、好ましくはカプセルの平均壁厚は、０．１ｍｍ〜０．４ｍｍ、より好ましくは０．２ｍｍ〜０．４ｍｍである。カプセル本体の厚さは、その開口部の領域、特にその縁部のところでは、０．１５ｍｍ〜０．３５ｍｍ、好ましくは０．２２５ｍｍ〜０．２７５ｍｍ、最も好ましくは０．２５ｍｍである。
【００４０】
カプセルキャップの厚さは、その開口部の領域、特にその縁部のところでは、０．２５ｍｍ〜０．４５ｍｍ、好ましくは０．３２５ｍｍ〜０．３７５ｍｍ、最も好ましくは０．３５ｍｍである。
【００４１】
カプセルの長さは、８ｍｍ〜３０ｍｍ、好ましくは１３ｍｍ〜１７ｍｍ、最も好ましくは１５．５ｍｍ〜１６ｍｍである。カプセルの直径は、４ｍｍ〜７ｍｍ、好ましくは５．３ｍｍ〜６．３ｍｍであり、最も好ましくは５．７５ｍｍ〜５．９５ｍｍである。好ましいカプセルの長さは、１５．９ｍｍであり、カプセル本体の直径は、５．５７ｍｍであり、カプセルキャップの直径は、５．８３ｍｍである。カプセル本体の好ましい壁厚は、０．２５ｍｍであり、カプセルキャップの好ましい壁厚は、０．３５ｍｍである。
【００４２】
入れ子式に互いに挿入可能なカプセルの少なくとも２つのコンポーネント相互間の流体密シールを作るために、充填されるべき下側のカプセルコンポーネントは、カプセル充填機械のカプセルキャリヤ、特にダイ内に保持される。これらは、ステンレス鋼で作られていて、とりわけ、半径方向案内ロッド又はチェーンにより保持されると共に動かされる円筒形の形をしたコンポーネントである。下側カプセルコンポーネント、カプセル本体は、貫通ボア内に位置する。ボアの内周部内のカラー又はテーパは、下側カプセルコンポーネントが、下方に滑るのを阻止する。カプセルを充填するのに種々の公知の方法及び機械が存在する。これらは、これらが重量に基づく原理によってではない場合がそれほど多くなく、主として容量に基づく原理によって動作する点において互いに似通っている。例えば液体の形態をしている薬剤について所与の計量された容積ができるだけ均一に充填される。通常、カプセル本体には有効物質がほぼ完全に充填される。充填後、カプセル本体は、キャップを装着することにより閉鎖される。
【００４３】
公知のカプセル充填機械は、１時間当たり最高１０００００個のカプセルに薬剤を充填するよう高い処理量で動作する。
【００４４】
品質管理に用いられる尺度は、カプセルが正確な充填量を収容しているかどうかを点検するためのカプセルのランダムサンプリングを含む。カプセルの品質は、ランダムサンプル及び対応の統計学的計算に基づいて判断される。通常、ランダムサンプリングは、計量によって実施される。
【００４５】
カプセル内に過剰圧力が存在する場合、これにより、装着されたカプセルキャップが、離脱して定位置からはずれるようになる場合がある。この動きを検出するため、カプセルの長さが測定される。カプセルを通る長手方向軸線に沿うカプセルの測定長さが、０．１ｍｍ〜１ｍｍ以上、特に０．２ｍｍ〜０．４ｍｍにわたり所望の所与の長さと異なっている場合、かかるカプセルは、不合格とされる。
【００４６】
液体がカプセルから逃げ出るのを阻止するため、液体薬剤が充填されているカプセルの場合、カプセルを２つのカプセルコンポーネントの接合部の領域で密封する。
【００４７】
このために、種々の密封技術を用いることができる。カプセルを帯で密封する際、有効物質を充填した組立て状態のカプセルをコンベヤベルトに載せて個々にコンパートメント内に移動させる。カプセルを毎秒０．１メートル〜毎秒２メートル、好ましくは毎秒０．４メートル〜毎秒０．８メートルの帯速度で寝かして搬送し、これらカプセルは、低い回転速度でこれら自体の長手方向軸線回りに回転する。この回転は、コンパートメントの下のベースに対するコンベヤベルト内の開放コンパートメントの動きによって引き起こされる。また、コンパートメントを移動方向に対して傾斜させることにより、カプセルは、これが回転しているときに、移動方向に直角の力の成分を受けることになり、その結果、カプセルは、コンパートメントの端面に一様に圧接されるようになる。これにより、組立て状態のカプセルの接合領域は、特定の位置に配置されるようになる。コンパートメントは、これらの位置に、凹部を備え、したがって、帯形成液体を収容した浴を通過し、そのようにする際、円周方向端面で液体を吸収する帯付着ディスクは、次に、この液体を接合領域に塗布することができるようになる。塗布は、互いに前後に配置された２つの帯付着ディスクによって行われる。第１のプロセスステップでは、第１の帯付着ディスクは、密封溶液をカプセルの周囲に塗布する。液体は、カプセルの側部を湿潤し、この液体は又、毛管効果の結果として隙間中に僅かに侵入する場合がある。有利には、粘度が１５０ｃＰ〜２５０ｃＰ、特に１８０ｃＰ〜２１０ｃＰのゼラチン溶液が、帯形成硬質ゼラチンカプセルに用いられる。この溶液は、有利には、４０℃〜７０℃、有利には５０℃〜６０℃の温度で塗布される。この最初の塗布の際の考えられる欠陥、例えば気泡、溶液が足りない領域及び不均一な領域を無くしたりこれらを補償したりするために、第２の帯付着ディスクは、帯形成溶液の塗布を再度実施する。別の考えられる密封方法では、密封溶液を好ましくはカプセルコンポーネント相互間の隙間内に導入する。このため、密封溶液を組立て状態のカプセルコンポーネント相互間の接合部中に吹き込む。かかる液体の粘度は、これが毛管作用力の結果として、接合部中に流れ込んでこれを完全に充填し、それによりリングを形成するよう選択される。過剰な液体は、吸引により除去される。
【００４８】
カプセルのシールをモニタするため、カプセルは、貯蔵箱内の不織布上に単一の層をなして配置され、密封ストリップの乾燥又は硬化後、カプセルは、塗布したストリップ中に存在している場合のある欠陥からの漏れをトリガするために真空戸棚内の減圧条件にさらされる。減圧条件下に貯蔵され又は試験されたときに、不織布が湿っているという事実によりカプセルに漏れのあることが分かる。漏れのあるカプセルは破棄され、漏れのないことが判明したカプセルが包装される。
【００４９】
本発明の方法では、カプセルの充填及び密封は、好ましくは、モジュール方式で行われ、即ち、充填は、カプセル充填装置で行われ、帯又はスプレー密封剤の塗布は、カプセル密封装置で行われる。
【００５０】
充填プロセスのため、空のカプセルをカプセル充填機械に供給し、他方、カプセルの上側コンポーネント、即ちキャップをルーズに装着する。カプセルをカプセルキャリヤで受け取って保持する。次に、キャップを本体から取り外し、カプセル本体に薬剤を充填する。次に、カプセルキャップを充填状態の本体上に載せる。高いプロセス速度の結果として、キャップの配置は、数ミリ秒以内で完了する。それと同時に、本体中に存在する残留ガスの非充填容量及びキャップ内のガスの容量をカプセルの非充填内容積まで減少させる。
【００５１】
許容限度を超える過剰な圧力がカプセルの内部に生じるのを阻止するため、本発明によれば、キャップの装着が異なる圧力で、特に、周囲圧力よりも低い圧力で行われ、或いは、カプセルコンポーネントに冷却の際に圧力を減少させる高い温度状態のガスを充填することが提案される。さらに、有利には、隙間は、キャップを装着した後に圧力差のそれ以上の減少又は等圧化を可能にするようキャップとの間に残存するべきである。
【００５２】
好ましくは、カプセル充填機械内に減圧状態が作られる。これを行うため、カプセル充填機械の充填チャンバ又は内部は、環境に対するシールを備えるのが良い。これは、例えば、接着剤ストリップ又はシリコンで作られたプラスチックシールであるのが良い。
【００５３】
規定された減少圧力を作ることができるようにするために、カプセル充填機械及び周囲領域中に好ましくは圧力計が設けられる。圧力データは、データメモリを備えた制御装置によって記憶される。圧力データから、カプセル材料及び包装されるべき薬剤並びにカプセル充填機械のプロセス又は機械パラメータに基づいて所望の減少圧力を計算し、調整された真空ポンプを用いてかかる減少圧力を生じさせる。使用可能な真空ポンプは、水ジェット吸引ポンプ、回転スライドポンプ、回転ポンプ及びダイヤフラムポンプである。変形例として、好ましくは、減少圧力を局所的に作るという選択肢も又存在する。このために、カプセルホルダ、カプセルダイが、気密ポット形ハウジングによって包囲される。カプセルコンポーネントを組み立てる前に、ポット形ハウジングを結合して互いに密接して位置決めする。これを達成するため、設計の面において、ハウジングコンポーネントは、縁部及び相手方ハウジングコンポーネントの縁部に当接するシールを備えるのが良い。次に、ガス運搬管を用いて規定された減少圧力を生じさせ又は低圧プロセスガスを管に送り込む。好ましくは、環境内の圧力に対して５０Ｐａ〜５０００Ｐａ、特に好ましくは１００Ｐａ〜５００Ｐａという規定された減少圧力をカプセル充填機械中に作る。
【００５４】
内部に存在する圧力を実質的に一定に保つために、有利にはカプセル充填機械上又はこの中にエアロックチャンバが設けられる。このエアロックチャンバをポンプ送りによりカプセル充填機械の内部と同一の減少圧力状態にした後、充填状態のカプセルをチャンバ内に入れ、次に、エアロックチャンバをシールによって機械の内部から気密状態に密閉し、ついで周囲圧力を及ぼしてカプセルをエアロックから放出する。
【００５５】
カプセルコンポーネントを組み立てる際に減少圧力を及ぼす代わりに又はこれに加えて、好ましくは、組立て前に、カプセルコンポーネントに加熱状態のガスを充填することが想定される。
【００５６】
カプセルコンポーネントをいったん組み立ててガスが冷えると、この冷却により、カプセルキャップが取り付けられているのでカプセル内に封入されているガスの圧力が低下し、このカプセルキャップが気泡の生成を阻止し又はシールの破損を阻止するのに役立つ。加熱状態のガスは、ノズルによって導入され、ノズルの空気流は、開放状態のカプセルコンポーネントの方へ、特にカプセルキャップの方へ差し向けられる。有利には、用いられるプロセスガスは、窒素であり、窒素は、５０℃〜１８０℃、特に好ましくは、８０℃〜１２０℃の温度まで加熱されている。
【００５７】
ノズルの幅は、５ｃｍ〜５０ｃｍであり、特に好ましくは１０ｃｍ〜３０ｃｍである。加熱状態のガスを導入した後、液体有効物質の入ったカプセルは、カプセルを密封する前に、周囲温度まで冷却されるべきである。この目的のため、カプセルホルダが冷却手段を備えることが想定される。用いられる冷却手段は、例えば、カプセルホルダ内に組み込まれた水冷手段又はペルチェ素子であるのが良い。
【００５８】
カプセルを充填して密封するプロセスステップを制御するため、本発明の装置は、制御装置、例えばマイクロコントローラ又は制御コンピュータを有する。本発明の方法及び制御装置を調整するため、ソフトウェアは、薬剤をカプセル本体内に計量供給するためのプロセスパラメータをデータメモリから取り出す。さらに、ソフトウェアは、装置に設けられているセンサによってカプセル充填装置の実際の圧力及び温度データを検出し、これらデータからプロセスガスの圧力及び温度に関する標的データを計算する。調整手段、例えば真空ポンプ又は発熱体及び冷却要素を用いて、ソフトウェアは、制御装置によってこれら標的データを調整する。
【００５９】
以下に列記する化合物をこれら自体で又は組合せ状態で本発明の器具に用いることができる。以下に記載する化合物に関し、Ｗは、薬理学的に有効な物質であり、ベータミメティック（Betamimetic）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害薬、ドーパミン作用薬、Ｈ１−抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−拮抗薬及びＰＩ３−キナーゼ阻害薬の中から（例示として）選択される。さらに、Ｗの２つの組合せ又は３つの組合せを組み合わせて本発明の器具に用いることができる。Ｗの組合せは、例えば次のようなものが考えられる。
Ｗは、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるベータミメティックを意味する。
Ｗは、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされる抗コリン作用薬を意味する。
Ｗは、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるコルチコステロイドを意味する。
Ｗは、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるＰＤＥ４−阻害薬を意味する。
Ｗは、ＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わされるＥＧＦＲ−阻害薬を意味する。
【００６０】
ベータミメティックとして用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモル、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルチプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモル、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、及び
３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシロキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホナミド、
５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、
５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、
８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−ベンズアルデヒド、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド、
８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−［２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
［３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア、
４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキソ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジルスルホンアミド、
３−（３−｛７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンジルスルホンアミド、
４−（２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−アセトアミドの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸塩）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００６１】
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、オキシトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、フルトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、イプラトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、グリコピロニウム塩、好ましくはブロミド塩、トロスピウム塩、好ましくはクロリド塩、トルテロジンの中から選択された化合物である。好ましくはブロミド塩の中から選択された化合物である。上述の塩に関し、陽イオンは、薬理学的に有効な成分である。陰イオンとして、上述の塩は、好ましくは、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートを含むのが良く、クロリド、ブロミド、イオジド、スルヘート、メタンスルホネート、又はｐ−トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。全ての塩のうちで、クロリド、ブロミド、イオジド及びメタンスルホネートが特に好ましい。
【００６２】
他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−１、即ち、
【化１】
の塩の中から選択され、この化学式において、Ｘ-は、単一の負の電荷を備えた陰イオン、好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、好ましくは、単一の負の電荷を備えた陰イオン、特に好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、特に好ましくはブロミドを意味し、オプションとしてこれらのラセミ化合物、エナンチオマー又は水和物を意味している。次の化学式ＡＣ−１−ｅｎ、即ち、
【化２】
のエナンチオマーを含む薬理学的な組合せが特に重要であり、この化学式において、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−２、即ち、
【化３】
の塩から選択され、この化学式において、Ｒは、メチルかエチルかのいずれかを表し、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。変形実施形態では、化学式ＡＣ−２の化合物は、次の自由塩基ＡＣ−２−ｂａｓｅ、即ち、
【化４】
の形態で存在しても良い。
【００６３】
他の特定される化合物は、次の通りである。
トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
スコピン２，２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
トロペノール３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
スコピン３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
トロペノール４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
スコピン４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
トロペノール３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
スコピン３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、
シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド
シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド
シクロプロピルトロピンメチル４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド。
【００６４】
上述の化合物は、本発明の範囲内で塩としても使用でき、この場合、メトブロミドに代えて、メト−Ｘ塩が用いられ、この場合、Ｘは、Ｘ-について上述した意味を有するのが良い。
【００６５】
コルチコステロイドとして、ベクロメタソン（beclomethasone）、ベータメタソン（betamethasone）、ブデソニド（budesonide）、ブチキソコルテ（butixocorte）、シクレソニド（ciclesonide）、デフラザコルテ（deflazacorte）、デキサメタソン（dexamethasone）、エチプレドノル（etiprednole）、フルニソリド（flunisolide）、フルチカソン（fluticasone）、ロテプレドノル（loteprednole）、モメタソン（mometasone）、プレドニソロン（prednisolone）、プレドニソン（prednisone）、ロフレポニド（rofleponide）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、ＳＴ−２６、及び
（Ｓ）−フルオロメチル ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
シアオメチル ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステルの中から選択された化合物を用いることが好ましく、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる塩及びその誘導体、溶媒化合物及び（又は）水和物が用いられる。ステロイドと言った場合、これは、存在し得るステロイドの塩又はその誘導体、水和物又は溶媒化合物を含む。考えられるステロイドの塩及びその誘導体の例は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートである。
【００６６】
使用できるＰＤＥ４−阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィルリン、ロフルミラスト、アリフロ（チロミラスト）、トフィミラステ（tofimilaste）、プマフェントリン（pumafentrine）、リリミラステ（lirimilaste）、アロフィリン（arofylline）、アチゾラム（atizorame）、Ｄ−４４１８、ベイ（Ｂａｙ）−１９８００４、ＢＹ３４３、ＣＰ−３２５．３６６、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃ１−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０及び、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンザミド、
（−）ｐ−［（４ａＲ*，１０ｂＳ*）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンザミド、
（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、
３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ′−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、
シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、
２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、
シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オル］、
（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、ＰＤＥ４阻害薬の酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００６７】
用いられるＬＴＤ４−拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、及び
１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、
１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチレチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸、
［２−［［２−（４−ｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。ＬＴＤ４−拮抗薬がオプションとして形成できる塩又はその誘導体は、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味している。
【００６８】
使用できるＥＧＦＲ−阻害薬は、好ましくは、セツキマブ（cetuximab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、ＡＢＸ−ＥＧＦ、マブ（Ｍａｂ）ＩＣＲ−６２、及び
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス（−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルロキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−モルフォリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、
４−｛［（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロフラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−エトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−４−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ］カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００６９】
用いられるドーパミン作用薬は、好ましくは、ブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン（alpha-dihydroergocryptine）、リスリド（lisuride）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペクソール（pramipexole）、ロキシンドール（roxindole）、ロピニロール（ropinirole）、タリペクソール（talipexole）、テルグリド（terguride）、ビオザン（viozane）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００７０】
使用できるＨ１−抗ヒスタミン薬は、好ましくは、エピナスチン（epinastine）、セチリジン（cetirizine）、アゼラスチン（azelastine）、フェクソフェンダジン（fexofenadine）、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ミゾラスチン（mizolastine）、ケトチフェン（ketotifene）、エメダスチン（emedastine）、ジメチンデン（dimetindene）、クレマスチン（clemastine）、バミピン（bamipine）、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン（pheniramine）、ドキシルアミン（doxylamine）、クロロフェノキサミン（chlorophenoxamine）、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、プロメタジン（promethazine）、エバスチン（ebastine）、デスロラチジン（desloratidine）、メクロジン（meclozine）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００７１】
薬理学的に有効な物質、物質の調合物又は物質の混合物として、任意の吸入可能な化合物を使用でき、かかる化合物としては、欧州特許出願公開第１，００３，４７８号明細書に開示されている吸入可能な高分子も又、挙げられる。好ましくは、物質、物質の調合物又は物質の混合物は、吸入によって対処可能な呼吸器の病気を治療するために利用される。
【００７２】
さらに、化合物は、バッカク（麦角）アルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ−拮抗薬、ホスホジエストラーゼ−Ｖ阻害薬から成る群に由来するものであるのが良く、オプションとしてこれら化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。
【００７３】
バッカクアルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンである。 図示の種々の図は、本発明の方法及び対応の装置のためのカプセルの種々の実施形態を示しているが、例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】本発明の方法で用いられるカプセルの簡単な好ましい実施形態を横断面で示す図である。
【図２ａ】本体に設けられたテーパ付きビードを備えたカプセルの互いに異なる実施形態を横断面で示す図である。
【図２ｂ】本体に設けられたテーパ付きビードを備えたカプセルの互いに異なる実施形態を横断面で示す図である。
【図３】本体に設けられたテーパ付きビード及び本体及びキャップにそれぞれ設けられた凹み箇所又は隆起箇所を備えたカプセルの実施形態を正面図で示す図である。
【図４】本体に設けられたテーパ付きビード、本体に設けられた隆起箇所及びキャップに設けられた穴を備えるカプセルの実施形態を正面図で示す図である。
【図５】環状凹みに設けられた破断部を介してカプセル内のガスの交換を可能にするカプセルの実施形態を示す図である。
【図６】吹き付けによる密封に適した画定された隙間を備える充填カプセルを示す図である。
【図７】帯を充填状態のカプセルに二段法で付着させる仕方を示す図である。
【図８】帯を充填状態のカプセルに二段法で付着させる仕方を示す図である。
【図９】真空及び加熱状態のガス流を作る手段を備えたカプセル充填装置を示す図である。
【図１０】本発明の装置及び方法を制御する制御装置を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
図１は、本発明の方法に用いられるカプセル１の単純な実施形態を断面で示す図である。カプセル１は、互いに入れ子式に嵌め合わされたキャップ２と本体３とから成っている。キャップ２及び本体３は、同一設計のものであり、各々、凸状底部４を備えている。
【００７６】
図２ａは、ビード５が本体の閉鎖端部に向かってテーパした状態でカプセル１の本体３に形成された実施形態を断面で示している。ビード５は、その側部が本体の開口端部に差し向けられた状態で、本体に事実上垂直に取り付けられている。このように形成された縁部は、キャップ２を押して入れ子式に嵌めることができる本体の領域を構成する。
【００７７】
別の実施形態が図２ｂに示されている。この断面に示されているように、この実施形態は、キャップ２又は本体３の壁厚が領域全体にわたって同一の厚さのものではなく、個々の領域にわたって様々であるという点において図２ａに示されている実施形態とは異なっている。さらに、キャップ及び本体の凸状底部４は各々、これらの頂点のところに凹状窪みを有している。
【００７８】
図３は、凹み箇所８，９を備えた本発明の別の変形例を正面図で示している。
【００７９】
図４は、隆起部１０が開口端部に近接して本体３に形成され、穴１１が開口端部に近接してキャップ２に形成されているカプセル１の変形例を示しており、隆起部１０は、カプセルを閉鎖すると、穴１１内に係止する。
【００８０】
図５は、キャップ２及び本体３を備えたカプセルを示しており、キャップは、本体３が当接する上側環状凹み１２を有している。さらに、包囲凹みの形態をした予備挿入リング１３が、キャップ２に設けられており、下側環状凹みが挿入前の状態ではこのリングと嵌合する。包囲リング１２，１３，１４は、連続した円ではなく、ガス透過性隙間を後に残すよう型打ちされていない区分を有し、このガス透過性隙間により、圧力差を無くすこと又は等圧化が可能になると共にカプセルの組立て後におけるガスの流れ１５が可能になる。
【００８１】
図６は、カプセルの充填及び結合後におけるキャップ２及び本体３を備えたカプセルを示している。カプセルの本体３は、充填レベルＨまで充填されている。所与の量の残留ガス１６が、特にキャップ２内に入れられている。環境とのガスの交換は、ガス抜きスロット１７を介して起こる。隙間の規定された間隔を達成するため、膨らみ１９が、カプセル本体３に設けられ又はディンプル１９がカプセルキャップ２に設けられる。型押しされた膨らみ又はディンプル１９が凸状なので、これらは、それぞれ他のカプセルコンポーネントの方に向く。液体ジェット１８の形態をした密封流体が、接合領域に吹き付けられる。密封溶液は、毛管作用により隙間１７を満たし、過剰の密封溶液は吸引により除去される。カプセル１の帯付着及び密封中、カプセルは、コンベヤベルトにより移動経路１９に沿って運ばれる。帯付着ディスク２０，２１が、図７及び図８に示されているように、凹部２４を通って移動経路中に突き出ている。帯付着ディスクが浸漬される浴２２からの帯形成液体の塗布は、２段階で起こる。ストリップの移動方向とは逆の回転方向２３に回転する第１の帯付着ディスク２０が、第１の塗布を実施する。帯付着ディスクは、シールの一様な塗布を達成するため、接合部の幾何学的形状に従ってその半径方向平面が成形（２５）されている。
【００８２】
カプセル接合部が規定された位置にあるようにするために、カプセル１は、当接板２６の方向にモーメント２８を受け、キャップは、移動方向に対して傾けられた固有の回転により当接板に押し付けられる。密封中における欠陥からの保護の度合いを大きくするため、第２の帯付着ディスク２１が、接合領域への帯形成液体の新たな塗布を実施し、それにより帯２７の最終形状を作り、次にそれを乾燥させる。
【００８３】
図９は、本発明の装置を示している。カプセル充填機械２９では、カプセルには医薬有効物質が充填される。これを行うため、予備組立てカプセル１をカプセルキャリヤ３６により掴んでこれを保持し、カプセルキャップ２をカプセル本体３から引き離し、液状、半固形又は固形の有効物質をカプセル本体中に導入する。次のステップでは、カプセルコンポーネントを組み立てる。組立ては、周囲圧力３８よりも低い３００Ｐａの圧力Ｐ１の状態にあるガス中で行われる。この圧力差を生じさせるため、真空ポンプ３９が設けられ、この真空ポンプは、プロセス制御装置、例えばコンピュータ又はＳＰＳによって制御される。
【００８４】
密閉状態のカプセル充填機械内の圧力Ｐ１を検出するため、圧力計３７が、カプセル充填機械内に配置されている。かかる圧力計は、環境との圧力差、即ち、ΔＰ＝Ｐ２−Ｐ１を測定し、これらデータを制御装置に送る。一様な圧力がカプセル充填装置２９内に生じるようにするため、カプセル充填機械は、カプセルが導入され、弁フラップ４１を介して取り出される気密エアロック３３を有する。カプセルが充填機械からエアロック内に配置される前に、真空ライン４０を介して真空エアロック３３をＰ２まで減圧し、この圧力Ｐ２は、カプセル充填機械の内部圧力に一致すべきである。次に、エアロックにカプセルを充填し、内部から気密的に封止密閉する。次に、エアロックチャンバを外部に対して開き、このエアロックチャンバは、周囲圧力Ｐ３に合わせて圧力調整する。カプセル充填機械内における真空の発生に代えて又はこれに加えて、カプセルコンポーネントの結合領域に部分３４が設けられている。このノズルは、最高１１０℃の温度まで加熱されたガス流３５をカプセルキャップ内に吹き込む。次に、カプセルをホルダ内に組み込まれた冷却要素（ペルチェ素子）によってカプセルホルダ３６内で５０℃まで冷却する。
【００８５】
カプセルを移送手段３２によって密封機械まで運ぶ。帯付着機械３０において、カプセルを帯のロール掛けによって密封する。シールを乾燥戸棚３１内で乾燥させる。シールを点検し、包装を実施する適当な装置及び方法は、上述のプロセスから続く。制御装置４２、例えばプロセス指令コンピュータ又はＳＰＳが、バスシステムを介して、カプセル充填機械２９、帯付着機械３０、乾燥装置３１、移送手段３２、真空エアロック３３、ガス流の温度及び動力、真空ポンプ３９及び真空弁４１並びに図１０に示されているような他のプロセス機器を制御する。制御装置は、ソフトウェア４４によって調整され、ソフトウェア４４は、関連のプロセス及び測定データを検出して処理し、これらをデータバンクに記憶し、更にプロセス機器を制御する。
【００８６】
実施例
熱風ブロワに関する代表的な動作データは、次の通りである。即ち、電子調節型熱風ブロワ１８００ワット。ノズル開口部３０ｍｍ×２５０ｍｍのノズル。ノズル出口のところにおいて５０℃〜１８０℃において２℃の温度段階で調節可能な熱風温度。
【００８７】
真空ポンプに関する代表的な動作データは、次の通りである。即ち、吸引量が毎時２００立方メートルのファイファー（Pfeiffer）社製のウノ（Uno）２００型回転スライドポンプ、吸引量が毎時２５０立方メートルのファイファー社製のＷＫＰ２５０型ローラピストンポンプ又は吸引量が毎時１０立方メートルのファイファー社製のＭＶＰ１６０ダイヤフラムポンプ。
【００８８】
カプセル充填機械及び密封機械に関する代表的な動作データは、次の通りである。即ち、動作データは、それぞれの製造業者によって提供される。１０００００個のカプセル充填速度が達成される。用いられる帯付着機械は、例えば、クオリキャップス（Qualicaps）社製のハイカップシール（Hicapseal）であるのが良く、この機械の製造能力は、毎時８００００〜１０００００個のカプセルである。用いられる密封機械は、カプジューゲル（Capsugel）社製ＣＦＳ１２００であるのが良く、この機械では、密封は、シールをカプセルコンポーネント相互間の隙間に吹き込むことによって実施される。
【００８９】
カプセルの例は、次の通りである。
カプセル本体の長さ：２２．２±０．４６ｍｍ、２０．２２±０．４６ｍｍ、２０．９８±０．４６ｍｍ、１８．４±０．４６ｍｍ、１６．６１±０．４６ｍｍ、１５．２７±０．４６ｍｍ、１３．５９±０．４６ｍｍ、１２．１９±０．４６ｍｍ、９．３±０．４６ｍｍ。
【００９０】
カプセルキャップの長さ：１２．９５±０．４６ｍｍ、１１．７４±０．４６ｍｍ、１１．９９±０．４６ｍｍ、１０．７２±０．４６ｍｍ、９．７８±０．４６ｍｍ、８．９４±０．４６ｍｍ、８．０８±０．４６ｍｍ、７．２１±０．４６ｍｍ、６．２±０．４６ｍｍ。
【００９１】
カプセル本体の外径：９．５５ｍｍ、８．１８ｍｍ、７．３６ｍｍ、７．３４ｍｍ、６．６３ｍｍ、６．０７ｍｍ、５．５７ｍｍ、５．０５ｍｍ、４．６８ｍｍ。
【００９２】
カプセルキャップの外径：９．９１ｍｍ、８．５３ｍｍ、７．６６ｍｍ、７．６４ｍｍ、６．９１ｍｍ、６．３５ｍｍ、５．８３ｍｍ、５．３２ｍｍ、４．９１ｍｍ。
【００９３】
密封カプセルの全長：２６．１±０．３ｍｍ、２３．３±０．３ｍｍ、２４．２±０．３ｍｍ、２１．７±０．３ｍｍ、１９．４±０．３ｍｍ、１８．０±０．３ｍｍ、１５．９±０．３ｍｍ、１４．３±０．３ｍｍ、１１．１±０．３ｍｍ。
【００９４】
カプセル容積：１．３７ｍｌ、１．０２ｍｌ、０．９５ｍｌ、０．９１ｍｌ、０．７８ｍｌ、０．６１ｍｌ、０．５９ｍｌ、０．５０ｍｌ、０．４３ｍｌ、０．３７ｍｌ、０．３３ｍｌ、０．３０ｍｌ、０．２６ｍｌ、０．２１ｍｌ、０．１８ｍｌ、０．１３ｍｌ。
【００９５】
カプセルの重さ：１６３ｍｇ、１１８ｍｇ、１１０ｍｇ、９６ｍｇ、７６ｍｇ、６１ｍｇ、４８ｍｇ、３８ｍｇ、２８ｍｇ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を収容したカプセルを流体密的に密封する方法であって、前記カプセルが、互いに入れ子式に嵌められ、前記カプセルの内側の接合部の隙間の中に設けられた漏れ止めシール又は前記カプセルの外側に設けられた密封帯を備える少なくともカプセル本体及びカプセルキャップから成り、前記方法は、
前記カプセルのコンポーネントに環境とは異なる温度及び（又は）環境とは異なる圧力の状態にあるガスを充填するステップと、
前記カプセルコンポーネントを互いに嵌め合わせた後、前記カプセル本体と前記カプセルキャップとの間の隙間を通って前記カプセル内の圧力差を減少させるステップとを有する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記カプセルコンポーネントに５０Ｐａ〜５０００Ｐａで、好ましくは１００Ｐａ〜５００Ｐａの相対的減少圧力状態にあるガスを充填する、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
ポンプ、特に真空回転スライドポンプを用いてカプセル充填機械の内部を排気する、
請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
エアロックチャンバを通って前記カプセルを前記カプセル充填機械から運び出し、前記エアロックチャンバは、前記カプセル充填機械内部において、前記カプセルを前記カプセル充填機械から前記エアロックチャンバ内に移送するのと同時に前記エアロックチャンバを減圧状態にし、次に前記エアロックチャンバを気密封止し、次にカプセルを放出するために周囲気圧状態にする、
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記カプセルコンポーネントには加熱状態のガスを充填する、
請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記ガスの温度は、５０℃ないし１８０℃、特に８０℃ないし１２０℃である、
請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記カプセルに薬剤を充填した後、ノズルを通って加熱状態のガスを特に前記カプセルキャップの方向で開放状態の前記カプセルコンポーネント中に導入し、その後、前記カプセルコンポーネントを互いに嵌める、
請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】
前記カプセルを２０℃ないし６０℃の温度まで冷却し、その後、前記帯を付着させる、
請求項５、６又は７記載の方法。
【請求項９】
膨らみ又はディンプルを前記カプセルが前記カプセル本体とこれに嵌められた前記カプセルキャップとの間の接触面に沿って１０ミクロンないし５００ミクロン、特に２０ミクロンないし５０ミクロンの画定された隙間を有するよう前記カプセル本体又は前記カプセルキャップに型打ちする、
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記カプセル材料は、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から成る、
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記カプセル壁の厚さは、０．０５ｍｍないし０．５ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍないし０．４ｍｍ、特に好ましくは０．２ｍｍないし０．４ｍｍである、
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記カプセルの長さは、８ｍｍないし３０ｍｍ、好ましくは１３ｍｍないし１７ｍｍ、特に好ましくは１５．５ｍｍないし１６ｍｍであり、前記カプセルの直径は、４ｍｍないし７ｍｍ、好ましくは５．３ｍｍないし６．３ｍｍである、
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
帯付着ディスクによって帯を二段階で付着させる、
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
シールを前記カプセルキャップと前記カプセル本体との間の前記隙間中に吹き込み、毛管作用により前記シールを導入する、
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
水性ゼラチン溶液又はエタノールを主成分とするＨＰＭＣ溶液を密封帯として塗布する、
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の方法を実施する装置であって、少なくともカプセル充填機械及び帯を付着させる機械を有する装置において、前記装置は、その環境に対して５０Ｐａないし５０００Ｐａ、好ましくは１００Ｐａないし５００Ｐａの規定された減少圧力を生じさせる手段及び（又は）前記カプセルコンポーネントに加熱状態のガスを充填する手段を更に有する、
ことを特徴とする装置。
【請求項１７】
前記カプセル充填機械の内部は、前記環境に対するシールを有し、前記内部を真空ポンプによりその環境に対して排気することができる、
請求項１６記載の装置。
【請求項１８】
圧力計が、前記カプセル充填機械の前記内部及び前記環境中に配置され、前記減少圧力は、前記圧力計により圧力差を測定することにより求められる、
請求項１６又は１７記載の装置。
【請求項１９】
前記カプセル充填機械の前記内部には、加熱状態のガスを前記カプセルコンポーネント中に導入するノズルが設けられている、
請求項１６記載の装置。
【請求項２０】
前記ノズルのジェットの幅は、５ｃｍないし５０ｃｍ、特に１０ｃｍないし３０ｃｍである、
請求項１９記載の装置。
【請求項２１】
前記カプセルのホルダが冷却手段を有する、
請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２２】
前記冷却手段は、水冷手段、冷風ジェット、又はペルチェ素子である、
請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２３】
前記装置は、プロセスガスの圧力及び（又は）温度データを記憶するデータメモリを備えた制御装置を有し、前記制御装置は、前記カプセル材料及び用いられる前記薬剤に応じて、前記プロセスガスの圧力及び（又は）温度を制御する、
請求項１６ないし２０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２４】
請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の方法又は請求項１６ないし２３のいずれか１項に記載の装置を制御するソフトウェアであって、前記ソフトウェアは、
前記薬剤を前記カプセル本体内に計量供給するためのプロセスパラメータを選択し、
前記プロセスガスの圧力及び（又は）温度の測定データを検出し、
前記プロセスガスの圧力及び（又は）温度に関する標的データを計算し、
前記プロセスガスの圧力及び（又は）温度を調節する処理ステップ及び制御ステップを有する、
ことを特徴とするソフトウェア。
【請求項１】
薬剤を収容したカプセルを流体密的に密封する方法であって、前記カプセルが、互いに入れ子式に嵌められ、前記カプセルの内側の接合部の隙間の中に設けられた漏れ止めシール又は前記カプセルの外側に設けられた密封帯を備える少なくともカプセル本体及びカプセルキャップから成り、前記方法は、
前記カプセルのコンポーネントに環境とは異なる温度及び（又は）環境とは異なる圧力の状態にあるガスを充填するステップと、
前記カプセルコンポーネントを互いに嵌め合わせた後、前記カプセル本体と前記カプセルキャップとの間の隙間を通って前記カプセル内の圧力差を減少させるステップとを有する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記カプセルコンポーネントに５０Ｐａ〜５０００Ｐａで、好ましくは１００Ｐａ〜５００Ｐａの相対的減少圧力状態にあるガスを充填する、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
ポンプ、特に真空回転スライドポンプを用いてカプセル充填機械の内部を排気する、
請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
エアロックチャンバを通って前記カプセルを前記カプセル充填機械から運び出し、前記エアロックチャンバは、前記カプセル充填機械内部において、前記カプセルを前記カプセル充填機械から前記エアロックチャンバ内に移送するのと同時に前記エアロックチャンバを減圧状態にし、次に前記エアロックチャンバを気密封止し、次にカプセルを放出するために周囲気圧状態にする、
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記カプセルコンポーネントには加熱状態のガスを充填する、
請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記ガスの温度は、５０℃ないし１８０℃、特に８０℃ないし１２０℃である、
請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記カプセルに薬剤を充填した後、ノズルを通って加熱状態のガスを特に前記カプセルキャップの方向で開放状態の前記カプセルコンポーネント中に導入し、その後、前記カプセルコンポーネントを互いに嵌める、
請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】
前記カプセルを２０℃ないし６０℃の温度まで冷却し、その後、前記帯を付着させる、
請求項５、６又は７記載の方法。
【請求項９】
膨らみ又はディンプルを前記カプセルが前記カプセル本体とこれに嵌められた前記カプセルキャップとの間の接触面に沿って１０ミクロンないし５００ミクロン、特に２０ミクロンないし５０ミクロンの画定された隙間を有するよう前記カプセル本体又は前記カプセルキャップに型打ちする、
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記カプセル材料は、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から成る、
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記カプセル壁の厚さは、０．０５ｍｍないし０．５ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍないし０．４ｍｍ、特に好ましくは０．２ｍｍないし０．４ｍｍである、
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記カプセルの長さは、８ｍｍないし３０ｍｍ、好ましくは１３ｍｍないし１７ｍｍ、特に好ましくは１５．５ｍｍないし１６ｍｍであり、前記カプセルの直径は、４ｍｍないし７ｍｍ、好ましくは５．３ｍｍないし６．３ｍｍである、
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
帯付着ディスクによって帯を二段階で付着させる、
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
シールを前記カプセルキャップと前記カプセル本体との間の前記隙間中に吹き込み、毛管作用により前記シールを導入する、
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
水性ゼラチン溶液又はエタノールを主成分とするＨＰＭＣ溶液を密封帯として塗布する、
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の方法を実施する装置であって、少なくともカプセル充填機械及び帯を付着させる機械を有する装置において、前記装置は、その環境に対して５０Ｐａないし５０００Ｐａ、好ましくは１００Ｐａないし５００Ｐａの規定された減少圧力を生じさせる手段及び（又は）前記カプセルコンポーネントに加熱状態のガスを充填する手段を更に有する、
ことを特徴とする装置。
【請求項１７】
前記カプセル充填機械の内部は、前記環境に対するシールを有し、前記内部を真空ポンプによりその環境に対して排気することができる、
請求項１６記載の装置。
【請求項１８】
圧力計が、前記カプセル充填機械の前記内部及び前記環境中に配置され、前記減少圧力は、前記圧力計により圧力差を測定することにより求められる、
請求項１６又は１７記載の装置。
【請求項１９】
前記カプセル充填機械の前記内部には、加熱状態のガスを前記カプセルコンポーネント中に導入するノズルが設けられている、
請求項１６記載の装置。
【請求項２０】
前記ノズルのジェットの幅は、５ｃｍないし５０ｃｍ、特に１０ｃｍないし３０ｃｍである、
請求項１９記載の装置。
【請求項２１】
前記カプセルのホルダが冷却手段を有する、
請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２２】
前記冷却手段は、水冷手段、冷風ジェット、又はペルチェ素子である、
請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２３】
前記装置は、プロセスガスの圧力及び（又は）温度データを記憶するデータメモリを備えた制御装置を有し、前記制御装置は、前記カプセル材料及び用いられる前記薬剤に応じて、前記プロセスガスの圧力及び（又は）温度を制御する、
請求項１６ないし２０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２４】
請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の方法又は請求項１６ないし２３のいずれか１項に記載の装置を制御するソフトウェアであって、前記ソフトウェアは、
前記薬剤を前記カプセル本体内に計量供給するためのプロセスパラメータを選択し、
前記プロセスガスの圧力及び（又は）温度の測定データを検出し、
前記プロセスガスの圧力及び（又は）温度に関する標的データを計算し、
前記プロセスガスの圧力及び（又は）温度を調節する処理ステップ及び制御ステップを有する、
ことを特徴とするソフトウェア。
【図１】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１０−５３３０１３（Ｐ２０１０−５３３０１３Ａ）
【公表日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１５４９８（Ｐ２０１０−５１５４９８）
【出願日】平成２０年７月８日（２００８．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５８８６９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００７３７７
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月８日（２００８．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５８８６９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００７３７７
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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