血液処理フィルター装置及び血液処理方法
【課題】血液中の凝固成分の局所的かつ急激な活性化を抑制し、処理速度を下げることなく多量の血液から除去対象物質を高効率に除去が可能な、圧上昇回避能の高い血液処理フィルター装置を提供する。
【解決手段】以下の構成を有する白血球除去フィルター装置１であり、以下のａ）及びｂ）が積層した状態で巻かれ、ｂ）がその端部をフィルター材４外周面又は内周面に露出させ、両端面が液密に封止されている。ａ）白血球除去フィルター層、ｂ）該白血球除去フィルター層に比し血液がより流れやすい、前記フィルター材内で実質的に連続しているシート状のスペーサ層。更に血液入口３と出口６を有し、血液入口がフィルター材の外周面又は内周面のｂ）の端部が露出した側に通じており、血液出口がフィルター材の内周面又は外周面のフィルター層で閉塞している。血液入口とは反対側の面に通じている、フィルター材１を納める容器。
【解決手段】以下の構成を有する白血球除去フィルター装置１であり、以下のａ）及びｂ）が積層した状態で巻かれ、ｂ）がその端部をフィルター材４外周面又は内周面に露出させ、両端面が液密に封止されている。ａ）白血球除去フィルター層、ｂ）該白血球除去フィルター層に比し血液がより流れやすい、前記フィルター材内で実質的に連続しているシート状のスペーサ層。更に血液入口３と出口６を有し、血液入口がフィルター材の外周面又は内周面のｂ）の端部が露出した側に通じており、血液出口がフィルター材の内周面又は外周面のフィルター層で閉塞している。血液入口とは反対側の面に通じている、フィルター材１を納める容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多量の血液から特定成分を有効に除去するためのフィルター材を充填した血液処理フィルター装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、全身性エリテマトーデタ、慢性若しくは悪性関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患又は炎症性腸疾患や白血病、癌などの疾病に対する血液体外循環治療、あるいは臓器移植手術前の免疫抑制の目的で、血液に含まれる特定のタンパク質や白血球等を除去する技術の要求が高まっている。
【０００３】
これらの用途に用いられる血液処理フィルター装置においては、高い除去能力はもちろんのこと、多量（約２リットルから５リットル）の血液を処理できる能力を併せ持つことが要求される。
現在、例えば白血球除去フィルター装置としては、極細繊維からなる平板型の不織布フィルターやフィルターを円筒形状に巻いたもの（特許文献１）が考えられている。しかしながら、上記のような多量の血液をこれらのフィルターを用いて処理すると、処理する血液の状態によって、又は血液抗凝固剤の投与量不足若しくは混合不良などが起こった際に装置内の圧力損失が大きくなってしまうことから処理速度を落とさねばならず、そのために処理時間が長くなってしまい、さらなる除去効率の改善が必要とされていた。
【０００４】
本発明者らが上記フィルター圧力損失上昇の原因を鋭意検討した結果、フィルター内に多量の除去対象物が捕掟されたことによりフィルター内の流路が狭くなったために血液が流れにくくなり圧力が上昇するというような通常のフィルターに見られる除去対象物由来の原因ではなく、血液特有の性質が原因となってフィルター圧力損失が上昇することがわかった。すなわち、本発明者らは血液中の血小板やその他の凝固因子がフィルター材と急激に接触するため活性化され、フィルター表面に閉塞膜を形成してしまうことが原因で血液が流れにくくなり圧力損失が上昇してしまうことを見出したのである。
【０００５】
以上の問題を回避するためにはフィルター表面積を大きくすることが有効であると考えられるが、単にフィルターを大きくするのでは、装置の取扱性及び生産性が極端に悪くなる。また、従来の方法によりフィルター材の使用量を一定にしてフィルターの表面積を大きくすると、フィルターの厚みが小さくなり目的物質の除去効率が悪くなる。
【特許文献１】特開昭６２−２４３５６１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の点に鑑み、本発明は、血液中の凝固成分の局所的かつ急激な活性化を抑制することができ、処理速度を下げることなく多量の血液から除去対象物質を高効率に除去することが可能な、圧上昇回避能の高い血液処理フィルター装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上記目的を達成するために、以下の（１）及び（２）の構成を有する。
（１）以下の（ａ）及び（ｂ）が積層した状態で巻かれ、（ｂ）がその端部をフィルター材外周面又は内周面に露出させており、両端面が液密に封止されたフィルター材
（ａ）白血球除去フィルター層、
（ｂ）該白血球除去フィルター層に比し血液がより流れやすい、前記フィルター材内で実質的に連続しているシート状のスペーサ層
（２）血液入口と出口を有し、血液入口が前記フィルター材の外周面又は内周面の（ｂ）の端部が露出した側に通じており、血液出口が前記フィルター材の内周面又は外周面のフィルター層で閉塞している、血液入口とは反対側の面に通じている、前記フィルター材（１）を納める容器。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明でいう血液処理フィルター層とは、血液等の体液から特定の血球、タンパク質等を除去し得るフィルター層であり、除去対象となる血液、タンパク質等を選択的に捕掟し得るフィルター層であることが好ましい。
【０００９】
フィルター層の形態としては、不織布、織布、多孔質体シート等あるいは粒子をシート状の袋に詰めたものなどが考えられるが、除去対象物を白血球とした場合には、除去効率という観点から不織布や多孔質体が好ましい結果を与える。
【００１０】
不織布とは、一層以上の繊維の塊を製編繊しないで布状構造としたものをいう。
繊維の素材としては、合成繊維、無機繊維等が用いられる、中でも合成繊維、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアクリロニトリル等の繊維が好ましく用いられる。
【００１１】
不織布を構成する繊維の平均直径は、０．３μｍ以上５．０μｍ未満、好ましくは、０．４μｍ以上４．５μｍ以下、より好ましくは０．５μｍ以上４．０μｍ以下である。平均直径が３．０μｍより小さくなると血液の流動性が悪くなって装置内の圧力損失が大きくなり、５．０μｍ以上であると白血球除去率等の血液処理性能が悪くなってしまう。
【００１２】
本発明でいう不織布を構成する繊維の平均直径は、例えば不織布を構成している繊維の走査型電子顕微鏡写真を撮り、無作為に選択した１００本以上の繊維の直径を測定し、それらを数平均する方法で求められる。
【００１３】
また本発明でいう多孔質体とは、連続開放気孔を有する三次元網目状連続組織を有する構造体をいう。多孔質体の材質は特に限定されず、セルロースやその誘導体などの天然高分子、又はポリオレフィン、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、ポリエステル、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリエーテルスルホン、ポリ（メタ）アクリレート、ブタジエン、アクリロニトリル共重合体、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリビニルアセタール、若しくはそれらの混合物などの高分子材料を挙げることができる。
【００１４】
多孔質体の平均孔径は、１．０μｍ以上６０μｍ以下、好ましくは２．０μｍ以上５５μｍ以下、より好ましくは３．０μｍ以上５０μｍ以下である。平均直径が１．０μｍより小さくなると血液の流動性が悪くなって装置内の圧力損失が大きくなり、６０μｍより大きいと白血球除去率等の血液処理性能が悪くなってしまう。
【００１５】
本発明でいう多孔質体の平均孔径とは、水銀圧入法で測定して得られた値である。水銀圧入法、例えば島津製作所製ポアサイザ９３２０を用いた測定により、縦軸に細孔の容量の微分値をとり、横軸に孔径をとってグラフを描き、そのピークに当たる点（最頻値）を平均孔径とする。なお、水銀圧入法による測定値としては１〜２６５０ｐｓｉａの圧力範囲で測定した値を用いる。
【００１６】
さらに血液処理フィルター層の基材表面には、血小板の捕捉率を落とし、除去対象物質のみを選択的に吸着捕捉できるようにするため、血小板低捕捉性高分子でコーティング又はグラフト処理などをすることもできる。また、血球又は血漿タンパク質などの特定成分をより選択的に吸着し得るリガンドをコーティング又は固定化してもよい。
【００１７】
本発明に用いられる血液処理フィルター層の厚みとは、血液処理フィルター層とスペーサ層とのある接触面と、隣り合う周の接触面間を結ぶ線が血液処理フィルター層のみを横切るときの最短距離をいう。この厚みは、繊維径又は平均孔径にもよるが、０．１ｍｍ以上１０．０ｍｍ以下、好ましくは０．１５ｍｍ以上８．０ｍｍ以下、より好ましくは０．２ｍｍ以上５．０ｍｍ以下である。１０．０ｍｍよりもフィルター層の厚みが大きいと、限られたフィルター材体積の中でフィルター層を筒状に巻くときの長さが短くなってしまうため積層されるスペーサ層の長さも制限されてしまい、圧上昇回避を達成することが困難になる。また、厚みが０．１ｍｍより小さいとスペーサ層と積層される部分のフィルター層の量が極端に制限されてしまうため白血球除去能等の血液処理性能が悪くなってしまう。
【００１８】
血液処理フィルター層は、ただ一枚のシート状フィルター層から構成されていても、数枚の同一又は多種類のシート状フィルター層から構成されていてもよい。
【００１９】
本発明でいうスペーサ層とは、血液処理フィルター層に比し血液がより流れやすい層であり、目の粗い網状の金属や合成樹脂、無機繊維、合成繊維、又は血液処理フィルター層に使用される不織布よりも平均繊維径の大きな不織布なども用いられる。スペーサ層は血液処理フィルター層間に血液の流れやすい部分を確保するために血液処理フィルター層とともに積層されて巻かれるものである。スペーサ層の巻き方向の全長を長さ、巻き方向に垂直な方向の長さを幅としたとき、幅はほぼ血液処理フィルター層と同じであることが好ましい。
【００２０】
スペーサ層は、上記血液処理フィルター層と同様にただ一枚のシートから構成されていても、数枚の同一又は多種類のシート状物質から構成されていてもよいが、フィルター材内で実質的に連続していることが重要である。ここでいう実質的に連続しているとは、スペーサ層の部位間が血液処理フィルター層により遮断されることなくつながっていることをいう。図１Ａに例示するようにスペーサ層自身は連続していなくても、フィルター材を巻いた結果形成される隙間構造が血液処理フィルター層により遮断されていなければ実質的に連続であるという。また、図１Ｂに例示するようにスペーサ層が不連続となることもあり得るが、本発明では血液入口側から実質的に連続している部分をスペーサ層と呼び、血液処理フィルター層により遮断された以降の部分はスペーサ層と呼ばない。
【００２１】
本発明にいうスペーサ部体積率とは、フィルター部が占める体積に対するスペーサ部が占める体積の割合をいう。スペーサ部が一様の厚みでありフィルター材が円筒状であるときには、スペーサ部体積率し下記式（１）で表される。スペーサ部とはスペーサ層のうち内側と外側とを血液処理フィルター層に挟まれ、血液入口側から連続している部分をいい、フィルター材の最外周又は最内周から露出している部分、又はフィルター材内で血液入口側とは不連続になっている部分は含まない。スペーサ部体積は、スペーサ部をシート状としたときの体積として計算する。本発明でいうフィルター部とは、スペーサ材のうち最外周又は最内周に露出しているスペーサ層部分を除いた部分に対応するフィルターをいう。
【００２２】
スペーサ部体積率
＝スペーサ部体積〔Ｌ×ｎ×ｄ〕／フィルター部体積〔Ｖ〕 （１）
フィルター部体積〔Ｖ〕＝Ｌ×π×（Ｒ２ −ｒ２ ）
ここで、Ｒ及びｒは、それぞれフィルター部最外周及び最内周における血液処理フィルター層の１周分の長さをもとにフィルター材断面が真円であると仮定したときの半径から求められる。
Ｒ：フィルター部外周半径（ｍｍ）
ｒ：フィルター部内周半径（ｍｍ）
Ｌ：フィルター部幅（＝スペーサ部幅）（ｍｍ）
Ｖ：フィルター部体積（ｍｍ３ ）
ｄ：スペーサ部厚み（ｍｍ）
ｎ：スペーサ部長（ｍｍ）
【００２３】
スペーサ部体積率の値は、０．３以上０．７以下、好ましくは、０．３５以上０．６５以下、より好ましくは、０．４以上０．６以下である。スペーサ部体積率の値が０．３より小さくなると、圧上昇回避能が低くなる。また０．７より大きくなると血液処理フィルター層の量が少なくなってしまうこと、及び、スペーサ層への血液流れが圧倒的に多くなることから血液と血液処理フィルター層の接触頻度が少なくなり白血球除去性能等の血液理性能が悪くなってしまう。
【００２４】
本発明でいうスペーサ部厚みとは、血液処理フィルター層とスペーサ層とのある接触面と、隣りあう周の接触面間を結ぶ線がスペーサ層のみを横切るときの最短距離をいい、０．５ｍｍ以上２．０ｍｍ以下、好ましくは０．６ｍｍ以上１．９ｍｍ以下、より好ましくは０．７ｍｍ以上１．８ｍｍ以下である。スペーサ部厚みの値が０．５ｍｍより小さくなると、圧上昇回避能が低くなる。また２．０ｍｍより大きくなると血液処理フィルター層の量が少なくなってしまうこと、及び、スペーサ層への血液流れが圧倒的に多くなることから血液と血液処理フィルター層の接触頻度が少なくなり白血球除去性能等の血液処理性能が悪くなってしまう。
【００２５】
また、スペーサ部は図２に例示されるような形態のものを血液処理フィルター層と積層することができる。図２において下地の白地の長方形は血液処理フィルター層を表し、その上に描かれた小さい正方形の集合体はスペーサ層を表す。層の巻き方向の全長を長さ、巻き方向に垂直な方向の長さを幅としたとき、幅はほぼ血液処理フィルター層と同じであることが好ましい。また、スペーサ部の長さは血液処理フィルター層とほぼ同じだけの長さを有さなくても、少なくとも血液処理フィルター層との積層が開始される血液入口側端部（図２の例では左側）からの長さが血液処理フィルター層の全長の約１／２以上、好ましくは２／３以上、より好ましくは３／４以上あればよい。血液処理フィルター層に対してスペーサ層の積層部分の長さがこれよりも短くなると、血液処理時に所望の圧力上昇回避が実現されない。
【００２６】
血液処理終了後、装置から血液を回収する際に生理的食塩水等の水溶液を流す代わりに、装置内に空気を入れ、その圧力で血液を押し出すことがある。このような操作を想定した場合には、装置内の残留血液がより回収されやすいようにフィルター部の血液出口側周がすべてフィルター層で閉塞している構造が、より短時間に血液回収が終了するという点で望ましい。一方で高い白血球除去性能等の血液処理性能を有しつつ、より優れた圧上昇回避能を実現させるためには、フィルター部外周端と内周端からそれぞれスペーサ層が露出している構造が最も好ましい。すなわち、フィルター部外周と内周とがスペーサ層により連通しているにもかかわらず、高い白血球除去性能等の血液処理性能を有するのである。
【００２７】
スペーサ層は血液処理フィルター層の血液入口側にその端部ほ露出させることで、上述の効果を発揮するが、血液入口側が外周面側である場合、スペーサ層を構成する材が血液処理フィルター層間からフィルター材の外周面に露出し、そのまま連続的にフィルター材の外周面の全てを覆う支持体として設けられていてもよい（図４中の（９））。外周面全面にスペーサ層と同様に支持体が存在することにより、容器内壁と血液処理フィルター層との間に支持体の厚み分の均一な空間が確保されるので、導入された被処理血液がフィルター材の外周面全体に行き渡りやすくなるからである。このような支持体は、スペーサ層と連続していることが製法的にも容易であって好ましいが、スペーサ層とは独立してフィルター材外周を巻いていてもよい。このような支持体としては、スペーサ層と同様に血液の流通が血液処理フィルター層よりも容易となる多数の開口を有するメッシュ等を用いることができる。
【００２８】
以下、主に血液入口側がフィルター材外周面側である場合を例にとって、本発明を述べる。血液処理フィルター層とスペーサ層とからなるフィルター材は、例えば中央部に筒状の空間を有する中空筒形状に巻かれる。フィルター材内側の中空部分は血液から白血球等の被除去成分が除去された後の血液の回収用流通路となる。中空筒形状は図３に掲示するようにどのような形をしていてもよいが、スペーサ層への血液の流れ易さやフィルター材の生産性といった観点からは円筒形状が最も好ましい。フィルター材の大きさは処理する血液量と採用するフィルター材の構成により一義的に決められないが、おおよそ３リットルの血液を処理するのに外径が３０〜５０ｍｍ、高さが１００ｍｍから２５０ｍｍであることが好ましい。
【００２９】
また筒状フィルター材の外径と両端面間の長さの比は、１：１０〜１：２程度が望ましい。フィルター材体積一定の下で、１：２よりも両端面間の長さが小さくなると、スペーサ層への入口が狭くなることによりスペーサ層への流れが制限されてしまうため、圧上昇回避能が低くなる。両端面間の長さが１：１０よりも大きくなると血液処理フィルター層の厚みが小さくなってしまうことから性能が低下してしまい、また血液処理フィルター層とスペーサ層とを巻くことが困難となる。
【００３０】
フィルター材の中央の中空部位には、フィルター材の内周面を押さえ中空空間を確保するために、メッシュや多孔部分を有するパイプなどからなる、フィルター内周面に接する支持体（図４及び図５中の（１０））を設けることが好ましい。また、フィルター材の中空部の大きさは、フィルター材の大きさ、すなわちフィルター材の外径や厚み等に応じて適宜決定される。
【００３１】
本発明において、フィルター材はほぼ同様な大きさの筒状の容器に納められ、両端部は血液が通れないように液密に封止される。封止には血液に接触した際の適合性に優れ、かつ封止に適した液漏れしない材質のものを用いることができる。具体的にはウレタン、シリコンなどの公知の合成樹脂が使用できる。
【００３２】
血液入口は、両端が封止されたフィルター材の外周面側に被処理血液を供給し得る位置であれば、容器の任意の位置に設けてよいが、被処理血液がフィルター材の外周面へ均等に流れ込み、フィルター材が効率的に利用されるために被処理血液が放射状に分散されるように筒状容器の天井部に設けるのが好ましい。血液出口は中空筒状フィルター材中央の中空部に連通するように、容器底部中央に設けることが好ましい。
【００３３】
以下図４〜６を用いて本発明の血液処理フィルター装置の実施形態の一例について、より具体的に説明する。
血液処理フィルター装置１は中空円筒状に巻かれたフィルター材４と血液入口３及び出口６を有する容器２とからなる。フィルター材はその両端が接着材５によって液密に封止され、その外側と血液入口３とが、またその内側と血液出口６とがそれぞれ連続するように容器２内に収められる。
被処理血液は血液入口３から血液処理フィルター装置１内に入る。中空円筒フィルター材４の両端面は液密に封止されており血液が通過することはできない。そのため、血液はフィルター材の外周面を構成する血液処理フィルター層７の最外層又はスペーサ層８の最外層又はスペーサ層８の外終端からフィルター材の内部に徐々に浸透していきながら白血球等の被除去成分が捕捉され、円筒フィルター材を通過し終わってフィルター材中央の中空部に集まりそこに連通する血液出口６を通って装置外へ出て行く。
フィルター材内部の血液の流れは、血液処理フィルター層７に浸入し白血球等の被除去成分が捕捉除去される流れとスペーサ層８に沿って流れる流れとの２成分が組み合わさった流れとなる。その結果、血液は処理開始後すぐにフィルター材外周部と内部の両方に行き渡り、流動抵抗が大幅に緩和されるので、処理開始から終了までの全時間に渡ってスムースで効率的な対象物の除去が持続される。
【００３４】
以上のような作用により、フィルター材外周部の血液処理フィルター層を横切って通過する血液流れに加えてスペーサ層に沿って渦巻き状に円筒状フィルター内周面へ向かう血液流れが生じるため、血液と血液処理フィルター層との処理開始初期の接触面積を大きくすることができる。このため、血液が狭いフィルター表面積に集中することによって起こる局所的かつ急激な血液凝固成分の活性化を抑制することができると考えられる。さらに、フィルター材の外周面側に位置する血液処理フィルター層が閉塞してしまった場合でも、スペーサ層を通ってのフィルター材内周面側への血液流路が確保されているので、容器内の圧力損失が上昇せず、処理時間終了時まで処理速度を一定に保つことができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００３５】
[実施例１〜４及び６〜８並びに比較例１及び２]
白血球除去を目的とした血液処理フィルター層（以下、白血球除去フィルター層という）として平均直径１．７μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１．３８ｇ／ｃｍ３ ）繊維からなる不織布（目付６６ｇ／ｍ２ 、厚み０．４ｍｍ）を幅１５０ｍｍとし、２枚重ねて表１中のｂ（ｍｍ）の長さしとて用いた。スペーサ層としてポリエチレン製のメッシュ（メッシュサイズ８、厚みｂ（ｍｍ））を幅１５０ｍｍとして用いた。両者を反物状に巻いたときにスペーサ層がスペーサ部長さｎ（ｍｍ）だけ外周端に重なり、かつスペーサ層が外周部側に露出するように積層し、ポリエチレン製の円筒型メッシュ（メッシュサイズ８、厚み１．０ｍｍ、外径２ｒ（ｍｍ））の周囲に巻いて図５に示すような外径３６ｍｍの中空円筒状フィルター材とした。
このフィルター材の円筒軸方向両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液入口と血液出口を有する内径４１ｍｍ、長さ１５０ｍｍの円筒状のポリカーボネート容器に、フィルター材の外周面が容器の血液入口に、内周面が容器の血液出口に、それぞれ通じるように納め、白血球除去フィルター装置とした。
【００３６】
[実施例５]
白血球除去フィルター層としてポリビニルホルマールからなる多孔質体（平均孔径３０μｍ、厚み１．０ｍｍ）を幅１５０ｍｍ、長さ６８０ｍｍしとて用いた。
スペーサ層としてポリエチレン製メッシュ（メッシュサイズ８、厚み１．０ｍｍ）を幅１５０ｍｍ、スペーサ部長５５０ｍｍとして実施例１〜４と同様に巻いて図５に示すような外径３６ｍｍの中空状フィルター材とした。
このフィルター材の円筒軸方向両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液入口と血液出口を有する内径４１ｍｍ、長さ１５０ｍｍの円筒状のポリカーボネート容器に、フィルター材の外周面が容器の血液入口に、内周面が容器の血液出口に、それぞれ通じるように納め、白血球除去フィルター装置とした。
【００３７】
[比較例１]
白血球除去フィルター層として平均直径１．７μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１．３８ｇ／ｃｍ３ ）繊維からなる不織布（目付６６ｇ／ｍ２ 、厚み０．４ｍｍ）を幅１５０ｍｍ、長さ６８０ｍｍとし、２枚重ねて用いた。これをポリエチレン製の円筒型メッシュ（メッシュサイズ８、厚み１．０ｍｍ、外径２２ｍｍ）の周囲に巻いて外径３６ｍｍの中空円筒状フィルター材とした。
このフィルター材の円筒軸方向両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液入口と血液出口を有する内径４１ｍｍ、長さ１５０ｍｍの円筒状のポリカーボネート容器に、フィルター材の外周面が容器の血液入口に、内周面が容器の血液出口に、それぞれ通じるように納め、白血球除去フィルター装置とした。
【００３８】
[比較例２]
白血球除去フィルター層として平均直径１．７μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１．３８ｇ／ｃｍ３ ）繊維からなる不織布（目付６６ｇ／ｍ２ 、厚み０．４ｍｍ）を幅１５０ｍｍとし、２枚重ねて長さ６８０ｍｍとして用いた。スペーサ層としてポリエチレン製のメッシュ（メッシュサイズ８、厚み２ｍｍ）を幅１５０ｍｍ、長さ３８０ｍｍとして用いた。両者を反物状に巻いたときに、スペーサ層がスペーサ部長３８０ｍｍの長さだけ外周端部側に重なり、かつスペーサ層が外周端に露出しないよう積層し、ポリエチレン製の円筒型メッシュ（メッシュサイズ８、厚み１．０ｍｍ、外径８．０ｍｍ）の周囲に巻いて外径３６ｍｍの中空円筒状フィルター材とした。
このフィルター材の円筒軸方向両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液入口と血液出口を有する内径４１ｍｍ、長さ１５０ｍｍの円筒状のポリカーボネート容器に、フィルター材の外周面が容器の血液入口に、内周面が容器の血液出口に、それぞれ通じるように納め、白血球除去フィルター装置とした。
【００３９】
[実験例１]
上述の実施例及び比較例の各々のフィルター装置に、ヘパリン（４，０００Ｕ／リットル）を抗凝固剤として添加した牛の新鮮血３リットル（白血球濃度４，８００〜６，８００個／μｌ、血小板濃度１６３，０００〜２３９，０００個／μｌ）を温度３７℃、流速５０ｍｌ／ｍｉｎで血液ポンプを用いて流し、フィルター前後の白血球除去率と、装置の圧力損失を調べた。
白血球除去率は、フィルター装置入口側と出口側とでそれぞれ血液を採取し、チュルク染色法により白血球濃度〔個／μリットル〕をカウントした値から次のように算出した。
白血球除去率〔％〕＝（入口側血液の白血球濃度−出口側血液の白血球濃度）
×１００／入口側血液の白血球濃度
圧力損失は、装置入口側と出口側との血液回路にそれぞれ圧力計を接続し、得られた値から次のように算出した。
圧力損失〔ｍｍＨｇ〕＝入口側の圧力−出口側の圧力
３リットルの被処理血液を流速５０ｍｌ／ｍｉｎで装置に流して白血球除去処理を試みたとき、装置の圧力損失が１５０ｍｍＨｇ以下で血液処理が達成された回数の割合をもって血液凝固成分の活性化によるフィルター閉塞に対する耐性評価指標とした。実験は、各々１５回行った。
実施例及び比較例のフィルター仕様及び実験結果をそれぞれ表１及び表２に示す。表中、「スペーサ部長」は、白血球除去フィルター層間に挟まれているメッシュの積層部分の長さを、接触しているフィルター層の長さで表しており、フィルター材の最外周及び／又は最内周から露出している部分は含まない。また「フロー達成率」は、圧力損失が１５０ｍｍＨｇ以上となることなく３リットルの血液処理が可能であった達成率を示す。さらに、総合的な性能評価指標として、白血球除去率とフロー達成率の積を１００で割った値を算出して各仕様を比較した。
【００４０】
[実施例９]
白血球除去フィルター層として平均直径１．７μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１．３８ｇ／ｃｍ３ ）繊維からなる不織布（目付６６ｇ／ｍ２ 、厚み０．４ｍｍ）を幅４０ｍｍ、長さ６０ｍｍとし、これを２枚重ねて用いた。スペーサ層としてポリエチレン製のメッシュ（メッシュサイズ８）を幅４０ｍｍとして用いた。両者を反物状に巻いたときにスペーサ層がスペーサ部長さ６０ｍｍだけ外周端に重なり、かつスペーサ層が外周端に露出するように積層し、反物状に巻いて外径１１ｍｍ、内径６ｍｍの図４に示すような中空円筒状フィルター材とした。 このフィルター材の円筒軸方向両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液入口と血液出口を有する内径１３ｍｍ、長さ４５ｍｍの円筒状のポリプロピレン容器に、フィルター材の外周面が容器の血液入口に、内周面が容器の血液出口に、それぞれ通じるように納め、白血球除去フィルター装置とした。
【００４１】
[比較例３]
白血球除去フィルター層として平均直径１．７μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１．３８ｇ／ｃｍ３ ）繊維からなる不織布（目付６６ｇ／ｍ２ 、厚み０．４ｍｍ）を幅４０ｍｍ、長さ６０ｍｍとし、これを２枚重ねて用いた。これを反物状に巻いて外径１１ｍｍ、内径８ｍｍの中空円筒状フィルター材とした。
このフィルター材の円筒軸方向両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液入口と血液出口を有する内径１３ｍｍ、長さ４５ｍｍの円筒状のポリプロピレン容器に、フィルター材の外周面が容器の血液入口に、内周面が容器の血液出口に、それぞれ通じるように納め、白血球除去フィルター装置とした。
【００４２】
[実験例２]
実施例９及び比較例４のフィルター装置に、ＡＣＤ−Ａを抗凝固剤として添加した（血液：抗凝固剤＝８：１）ヒトの新鮮血１５ミリリットル（白血球濃度４，６５０個／μｌ、血小板濃度２０４，０００個／μｌ）を、流速１ｍｌ／ｍｉｎで血液ポンプを用いて流し、フィルター前後の白血球除去率と、血小板活性化指標としてＰＦ４（血小板第４因子）及びβ−ＴＧ（ベータトロンボグロブリン）の濃度を測定した。
白血球除去率は、フィルター装置入口側と出口側とでそれぞれ血液を採取し、チュルク染色法により白血球濃度〔個／μリットル〕をカウントした値から次のように算出した。
白血球除去率〔％〕＝（入口側血液の白血球濃度−出口側血液の白血球濃度）
×１００／入口側血液の白血球濃度
結果を表３に示す。
本願のフィルター材構造の場合は、既存のフィルター構造に比し、血小板の活性化が抑制されていることがわかる。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】
【表３】
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明の血液処理フィルター装置は、数リットルオーダーの多量の血液を処理しても血液中の凝固成分の活性化に伴ってフィルター材が閉塞することがないので、所望量の血液の全量から目的物質を高効率に除去できる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１Ａ】スペーサ層が実質的に連続である状態を示す一例である。
【図１Ｂ】スペーサ層が不連続である状態を示す一例である。
【図２】スペーサ層の具体例である。
【図３】フィルター材筒形状の具体例である。
【図４】本発明の血液処理フィルター装置の一つの実施例を表す横断面模式図である。
【図５】本発明の血液処理フィルター装置の一つの実施例を表す横断面模式図である。
【図６】本発明の血液処理フィルター装置の一つの実施例を表す縦断面模式図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多量の血液から特定成分を有効に除去するためのフィルター材を充填した血液処理フィルター装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、全身性エリテマトーデタ、慢性若しくは悪性関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患又は炎症性腸疾患や白血病、癌などの疾病に対する血液体外循環治療、あるいは臓器移植手術前の免疫抑制の目的で、血液に含まれる特定のタンパク質や白血球等を除去する技術の要求が高まっている。
【０００３】
これらの用途に用いられる血液処理フィルター装置においては、高い除去能力はもちろんのこと、多量（約２リットルから５リットル）の血液を処理できる能力を併せ持つことが要求される。
現在、例えば白血球除去フィルター装置としては、極細繊維からなる平板型の不織布フィルターやフィルターを円筒形状に巻いたもの（特許文献１）が考えられている。しかしながら、上記のような多量の血液をこれらのフィルターを用いて処理すると、処理する血液の状態によって、又は血液抗凝固剤の投与量不足若しくは混合不良などが起こった際に装置内の圧力損失が大きくなってしまうことから処理速度を落とさねばならず、そのために処理時間が長くなってしまい、さらなる除去効率の改善が必要とされていた。
【０００４】
本発明者らが上記フィルター圧力損失上昇の原因を鋭意検討した結果、フィルター内に多量の除去対象物が捕掟されたことによりフィルター内の流路が狭くなったために血液が流れにくくなり圧力が上昇するというような通常のフィルターに見られる除去対象物由来の原因ではなく、血液特有の性質が原因となってフィルター圧力損失が上昇することがわかった。すなわち、本発明者らは血液中の血小板やその他の凝固因子がフィルター材と急激に接触するため活性化され、フィルター表面に閉塞膜を形成してしまうことが原因で血液が流れにくくなり圧力損失が上昇してしまうことを見出したのである。
【０００５】
以上の問題を回避するためにはフィルター表面積を大きくすることが有効であると考えられるが、単にフィルターを大きくするのでは、装置の取扱性及び生産性が極端に悪くなる。また、従来の方法によりフィルター材の使用量を一定にしてフィルターの表面積を大きくすると、フィルターの厚みが小さくなり目的物質の除去効率が悪くなる。
【特許文献１】特開昭６２−２４３５６１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の点に鑑み、本発明は、血液中の凝固成分の局所的かつ急激な活性化を抑制することができ、処理速度を下げることなく多量の血液から除去対象物質を高効率に除去することが可能な、圧上昇回避能の高い血液処理フィルター装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上記目的を達成するために、以下の（１）及び（２）の構成を有する。
（１）以下の（ａ）及び（ｂ）が積層した状態で巻かれ、（ｂ）がその端部をフィルター材外周面又は内周面に露出させており、両端面が液密に封止されたフィルター材
（ａ）白血球除去フィルター層、
（ｂ）該白血球除去フィルター層に比し血液がより流れやすい、前記フィルター材内で実質的に連続しているシート状のスペーサ層
（２）血液入口と出口を有し、血液入口が前記フィルター材の外周面又は内周面の（ｂ）の端部が露出した側に通じており、血液出口が前記フィルター材の内周面又は外周面のフィルター層で閉塞している、血液入口とは反対側の面に通じている、前記フィルター材（１）を納める容器。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明でいう血液処理フィルター層とは、血液等の体液から特定の血球、タンパク質等を除去し得るフィルター層であり、除去対象となる血液、タンパク質等を選択的に捕掟し得るフィルター層であることが好ましい。
【０００９】
フィルター層の形態としては、不織布、織布、多孔質体シート等あるいは粒子をシート状の袋に詰めたものなどが考えられるが、除去対象物を白血球とした場合には、除去効率という観点から不織布や多孔質体が好ましい結果を与える。
【００１０】
不織布とは、一層以上の繊維の塊を製編繊しないで布状構造としたものをいう。
繊維の素材としては、合成繊維、無機繊維等が用いられる、中でも合成繊維、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアクリロニトリル等の繊維が好ましく用いられる。
【００１１】
不織布を構成する繊維の平均直径は、０．３μｍ以上５．０μｍ未満、好ましくは、０．４μｍ以上４．５μｍ以下、より好ましくは０．５μｍ以上４．０μｍ以下である。平均直径が３．０μｍより小さくなると血液の流動性が悪くなって装置内の圧力損失が大きくなり、５．０μｍ以上であると白血球除去率等の血液処理性能が悪くなってしまう。
【００１２】
本発明でいう不織布を構成する繊維の平均直径は、例えば不織布を構成している繊維の走査型電子顕微鏡写真を撮り、無作為に選択した１００本以上の繊維の直径を測定し、それらを数平均する方法で求められる。
【００１３】
また本発明でいう多孔質体とは、連続開放気孔を有する三次元網目状連続組織を有する構造体をいう。多孔質体の材質は特に限定されず、セルロースやその誘導体などの天然高分子、又はポリオレフィン、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、ポリエステル、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリエーテルスルホン、ポリ（メタ）アクリレート、ブタジエン、アクリロニトリル共重合体、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリビニルアセタール、若しくはそれらの混合物などの高分子材料を挙げることができる。
【００１４】
多孔質体の平均孔径は、１．０μｍ以上６０μｍ以下、好ましくは２．０μｍ以上５５μｍ以下、より好ましくは３．０μｍ以上５０μｍ以下である。平均直径が１．０μｍより小さくなると血液の流動性が悪くなって装置内の圧力損失が大きくなり、６０μｍより大きいと白血球除去率等の血液処理性能が悪くなってしまう。
【００１５】
本発明でいう多孔質体の平均孔径とは、水銀圧入法で測定して得られた値である。水銀圧入法、例えば島津製作所製ポアサイザ９３２０を用いた測定により、縦軸に細孔の容量の微分値をとり、横軸に孔径をとってグラフを描き、そのピークに当たる点（最頻値）を平均孔径とする。なお、水銀圧入法による測定値としては１〜２６５０ｐｓｉａの圧力範囲で測定した値を用いる。
【００１６】
さらに血液処理フィルター層の基材表面には、血小板の捕捉率を落とし、除去対象物質のみを選択的に吸着捕捉できるようにするため、血小板低捕捉性高分子でコーティング又はグラフト処理などをすることもできる。また、血球又は血漿タンパク質などの特定成分をより選択的に吸着し得るリガンドをコーティング又は固定化してもよい。
【００１７】
本発明に用いられる血液処理フィルター層の厚みとは、血液処理フィルター層とスペーサ層とのある接触面と、隣り合う周の接触面間を結ぶ線が血液処理フィルター層のみを横切るときの最短距離をいう。この厚みは、繊維径又は平均孔径にもよるが、０．１ｍｍ以上１０．０ｍｍ以下、好ましくは０．１５ｍｍ以上８．０ｍｍ以下、より好ましくは０．２ｍｍ以上５．０ｍｍ以下である。１０．０ｍｍよりもフィルター層の厚みが大きいと、限られたフィルター材体積の中でフィルター層を筒状に巻くときの長さが短くなってしまうため積層されるスペーサ層の長さも制限されてしまい、圧上昇回避を達成することが困難になる。また、厚みが０．１ｍｍより小さいとスペーサ層と積層される部分のフィルター層の量が極端に制限されてしまうため白血球除去能等の血液処理性能が悪くなってしまう。
【００１８】
血液処理フィルター層は、ただ一枚のシート状フィルター層から構成されていても、数枚の同一又は多種類のシート状フィルター層から構成されていてもよい。
【００１９】
本発明でいうスペーサ層とは、血液処理フィルター層に比し血液がより流れやすい層であり、目の粗い網状の金属や合成樹脂、無機繊維、合成繊維、又は血液処理フィルター層に使用される不織布よりも平均繊維径の大きな不織布なども用いられる。スペーサ層は血液処理フィルター層間に血液の流れやすい部分を確保するために血液処理フィルター層とともに積層されて巻かれるものである。スペーサ層の巻き方向の全長を長さ、巻き方向に垂直な方向の長さを幅としたとき、幅はほぼ血液処理フィルター層と同じであることが好ましい。
【００２０】
スペーサ層は、上記血液処理フィルター層と同様にただ一枚のシートから構成されていても、数枚の同一又は多種類のシート状物質から構成されていてもよいが、フィルター材内で実質的に連続していることが重要である。ここでいう実質的に連続しているとは、スペーサ層の部位間が血液処理フィルター層により遮断されることなくつながっていることをいう。図１Ａに例示するようにスペーサ層自身は連続していなくても、フィルター材を巻いた結果形成される隙間構造が血液処理フィルター層により遮断されていなければ実質的に連続であるという。また、図１Ｂに例示するようにスペーサ層が不連続となることもあり得るが、本発明では血液入口側から実質的に連続している部分をスペーサ層と呼び、血液処理フィルター層により遮断された以降の部分はスペーサ層と呼ばない。
【００２１】
本発明にいうスペーサ部体積率とは、フィルター部が占める体積に対するスペーサ部が占める体積の割合をいう。スペーサ部が一様の厚みでありフィルター材が円筒状であるときには、スペーサ部体積率し下記式（１）で表される。スペーサ部とはスペーサ層のうち内側と外側とを血液処理フィルター層に挟まれ、血液入口側から連続している部分をいい、フィルター材の最外周又は最内周から露出している部分、又はフィルター材内で血液入口側とは不連続になっている部分は含まない。スペーサ部体積は、スペーサ部をシート状としたときの体積として計算する。本発明でいうフィルター部とは、スペーサ材のうち最外周又は最内周に露出しているスペーサ層部分を除いた部分に対応するフィルターをいう。
【００２２】
スペーサ部体積率
＝スペーサ部体積〔Ｌ×ｎ×ｄ〕／フィルター部体積〔Ｖ〕 （１）
フィルター部体積〔Ｖ〕＝Ｌ×π×（Ｒ２ −ｒ２ ）
ここで、Ｒ及びｒは、それぞれフィルター部最外周及び最内周における血液処理フィルター層の１周分の長さをもとにフィルター材断面が真円であると仮定したときの半径から求められる。
Ｒ：フィルター部外周半径（ｍｍ）
ｒ：フィルター部内周半径（ｍｍ）
Ｌ：フィルター部幅（＝スペーサ部幅）（ｍｍ）
Ｖ：フィルター部体積（ｍｍ３ ）
ｄ：スペーサ部厚み（ｍｍ）
ｎ：スペーサ部長（ｍｍ）
【００２３】
スペーサ部体積率の値は、０．３以上０．７以下、好ましくは、０．３５以上０．６５以下、より好ましくは、０．４以上０．６以下である。スペーサ部体積率の値が０．３より小さくなると、圧上昇回避能が低くなる。また０．７より大きくなると血液処理フィルター層の量が少なくなってしまうこと、及び、スペーサ層への血液流れが圧倒的に多くなることから血液と血液処理フィルター層の接触頻度が少なくなり白血球除去性能等の血液理性能が悪くなってしまう。
【００２４】
本発明でいうスペーサ部厚みとは、血液処理フィルター層とスペーサ層とのある接触面と、隣りあう周の接触面間を結ぶ線がスペーサ層のみを横切るときの最短距離をいい、０．５ｍｍ以上２．０ｍｍ以下、好ましくは０．６ｍｍ以上１．９ｍｍ以下、より好ましくは０．７ｍｍ以上１．８ｍｍ以下である。スペーサ部厚みの値が０．５ｍｍより小さくなると、圧上昇回避能が低くなる。また２．０ｍｍより大きくなると血液処理フィルター層の量が少なくなってしまうこと、及び、スペーサ層への血液流れが圧倒的に多くなることから血液と血液処理フィルター層の接触頻度が少なくなり白血球除去性能等の血液処理性能が悪くなってしまう。
【００２５】
また、スペーサ部は図２に例示されるような形態のものを血液処理フィルター層と積層することができる。図２において下地の白地の長方形は血液処理フィルター層を表し、その上に描かれた小さい正方形の集合体はスペーサ層を表す。層の巻き方向の全長を長さ、巻き方向に垂直な方向の長さを幅としたとき、幅はほぼ血液処理フィルター層と同じであることが好ましい。また、スペーサ部の長さは血液処理フィルター層とほぼ同じだけの長さを有さなくても、少なくとも血液処理フィルター層との積層が開始される血液入口側端部（図２の例では左側）からの長さが血液処理フィルター層の全長の約１／２以上、好ましくは２／３以上、より好ましくは３／４以上あればよい。血液処理フィルター層に対してスペーサ層の積層部分の長さがこれよりも短くなると、血液処理時に所望の圧力上昇回避が実現されない。
【００２６】
血液処理終了後、装置から血液を回収する際に生理的食塩水等の水溶液を流す代わりに、装置内に空気を入れ、その圧力で血液を押し出すことがある。このような操作を想定した場合には、装置内の残留血液がより回収されやすいようにフィルター部の血液出口側周がすべてフィルター層で閉塞している構造が、より短時間に血液回収が終了するという点で望ましい。一方で高い白血球除去性能等の血液処理性能を有しつつ、より優れた圧上昇回避能を実現させるためには、フィルター部外周端と内周端からそれぞれスペーサ層が露出している構造が最も好ましい。すなわち、フィルター部外周と内周とがスペーサ層により連通しているにもかかわらず、高い白血球除去性能等の血液処理性能を有するのである。
【００２７】
スペーサ層は血液処理フィルター層の血液入口側にその端部ほ露出させることで、上述の効果を発揮するが、血液入口側が外周面側である場合、スペーサ層を構成する材が血液処理フィルター層間からフィルター材の外周面に露出し、そのまま連続的にフィルター材の外周面の全てを覆う支持体として設けられていてもよい（図４中の（９））。外周面全面にスペーサ層と同様に支持体が存在することにより、容器内壁と血液処理フィルター層との間に支持体の厚み分の均一な空間が確保されるので、導入された被処理血液がフィルター材の外周面全体に行き渡りやすくなるからである。このような支持体は、スペーサ層と連続していることが製法的にも容易であって好ましいが、スペーサ層とは独立してフィルター材外周を巻いていてもよい。このような支持体としては、スペーサ層と同様に血液の流通が血液処理フィルター層よりも容易となる多数の開口を有するメッシュ等を用いることができる。
【００２８】
以下、主に血液入口側がフィルター材外周面側である場合を例にとって、本発明を述べる。血液処理フィルター層とスペーサ層とからなるフィルター材は、例えば中央部に筒状の空間を有する中空筒形状に巻かれる。フィルター材内側の中空部分は血液から白血球等の被除去成分が除去された後の血液の回収用流通路となる。中空筒形状は図３に掲示するようにどのような形をしていてもよいが、スペーサ層への血液の流れ易さやフィルター材の生産性といった観点からは円筒形状が最も好ましい。フィルター材の大きさは処理する血液量と採用するフィルター材の構成により一義的に決められないが、おおよそ３リットルの血液を処理するのに外径が３０〜５０ｍｍ、高さが１００ｍｍから２５０ｍｍであることが好ましい。
【００２９】
また筒状フィルター材の外径と両端面間の長さの比は、１：１０〜１：２程度が望ましい。フィルター材体積一定の下で、１：２よりも両端面間の長さが小さくなると、スペーサ層への入口が狭くなることによりスペーサ層への流れが制限されてしまうため、圧上昇回避能が低くなる。両端面間の長さが１：１０よりも大きくなると血液処理フィルター層の厚みが小さくなってしまうことから性能が低下してしまい、また血液処理フィルター層とスペーサ層とを巻くことが困難となる。
【００３０】
フィルター材の中央の中空部位には、フィルター材の内周面を押さえ中空空間を確保するために、メッシュや多孔部分を有するパイプなどからなる、フィルター内周面に接する支持体（図４及び図５中の（１０））を設けることが好ましい。また、フィルター材の中空部の大きさは、フィルター材の大きさ、すなわちフィルター材の外径や厚み等に応じて適宜決定される。
【００３１】
本発明において、フィルター材はほぼ同様な大きさの筒状の容器に納められ、両端部は血液が通れないように液密に封止される。封止には血液に接触した際の適合性に優れ、かつ封止に適した液漏れしない材質のものを用いることができる。具体的にはウレタン、シリコンなどの公知の合成樹脂が使用できる。
【００３２】
血液入口は、両端が封止されたフィルター材の外周面側に被処理血液を供給し得る位置であれば、容器の任意の位置に設けてよいが、被処理血液がフィルター材の外周面へ均等に流れ込み、フィルター材が効率的に利用されるために被処理血液が放射状に分散されるように筒状容器の天井部に設けるのが好ましい。血液出口は中空筒状フィルター材中央の中空部に連通するように、容器底部中央に設けることが好ましい。
【００３３】
以下図４〜６を用いて本発明の血液処理フィルター装置の実施形態の一例について、より具体的に説明する。
血液処理フィルター装置１は中空円筒状に巻かれたフィルター材４と血液入口３及び出口６を有する容器２とからなる。フィルター材はその両端が接着材５によって液密に封止され、その外側と血液入口３とが、またその内側と血液出口６とがそれぞれ連続するように容器２内に収められる。
被処理血液は血液入口３から血液処理フィルター装置１内に入る。中空円筒フィルター材４の両端面は液密に封止されており血液が通過することはできない。そのため、血液はフィルター材の外周面を構成する血液処理フィルター層７の最外層又はスペーサ層８の最外層又はスペーサ層８の外終端からフィルター材の内部に徐々に浸透していきながら白血球等の被除去成分が捕捉され、円筒フィルター材を通過し終わってフィルター材中央の中空部に集まりそこに連通する血液出口６を通って装置外へ出て行く。
フィルター材内部の血液の流れは、血液処理フィルター層７に浸入し白血球等の被除去成分が捕捉除去される流れとスペーサ層８に沿って流れる流れとの２成分が組み合わさった流れとなる。その結果、血液は処理開始後すぐにフィルター材外周部と内部の両方に行き渡り、流動抵抗が大幅に緩和されるので、処理開始から終了までの全時間に渡ってスムースで効率的な対象物の除去が持続される。
【００３４】
以上のような作用により、フィルター材外周部の血液処理フィルター層を横切って通過する血液流れに加えてスペーサ層に沿って渦巻き状に円筒状フィルター内周面へ向かう血液流れが生じるため、血液と血液処理フィルター層との処理開始初期の接触面積を大きくすることができる。このため、血液が狭いフィルター表面積に集中することによって起こる局所的かつ急激な血液凝固成分の活性化を抑制することができると考えられる。さらに、フィルター材の外周面側に位置する血液処理フィルター層が閉塞してしまった場合でも、スペーサ層を通ってのフィルター材内周面側への血液流路が確保されているので、容器内の圧力損失が上昇せず、処理時間終了時まで処理速度を一定に保つことができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００３５】
[実施例１〜４及び６〜８並びに比較例１及び２]
白血球除去を目的とした血液処理フィルター層（以下、白血球除去フィルター層という）として平均直径１．７μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１．３８ｇ／ｃｍ３ ）繊維からなる不織布（目付６６ｇ／ｍ２ 、厚み０．４ｍｍ）を幅１５０ｍｍとし、２枚重ねて表１中のｂ（ｍｍ）の長さしとて用いた。スペーサ層としてポリエチレン製のメッシュ（メッシュサイズ８、厚みｂ（ｍｍ））を幅１５０ｍｍとして用いた。両者を反物状に巻いたときにスペーサ層がスペーサ部長さｎ（ｍｍ）だけ外周端に重なり、かつスペーサ層が外周部側に露出するように積層し、ポリエチレン製の円筒型メッシュ（メッシュサイズ８、厚み１．０ｍｍ、外径２ｒ（ｍｍ））の周囲に巻いて図５に示すような外径３６ｍｍの中空円筒状フィルター材とした。
このフィルター材の円筒軸方向両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液入口と血液出口を有する内径４１ｍｍ、長さ１５０ｍｍの円筒状のポリカーボネート容器に、フィルター材の外周面が容器の血液入口に、内周面が容器の血液出口に、それぞれ通じるように納め、白血球除去フィルター装置とした。
【００３６】
[実施例５]
白血球除去フィルター層としてポリビニルホルマールからなる多孔質体（平均孔径３０μｍ、厚み１．０ｍｍ）を幅１５０ｍｍ、長さ６８０ｍｍしとて用いた。
スペーサ層としてポリエチレン製メッシュ（メッシュサイズ８、厚み１．０ｍｍ）を幅１５０ｍｍ、スペーサ部長５５０ｍｍとして実施例１〜４と同様に巻いて図５に示すような外径３６ｍｍの中空状フィルター材とした。
このフィルター材の円筒軸方向両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液入口と血液出口を有する内径４１ｍｍ、長さ１５０ｍｍの円筒状のポリカーボネート容器に、フィルター材の外周面が容器の血液入口に、内周面が容器の血液出口に、それぞれ通じるように納め、白血球除去フィルター装置とした。
【００３７】
[比較例１]
白血球除去フィルター層として平均直径１．７μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１．３８ｇ／ｃｍ３ ）繊維からなる不織布（目付６６ｇ／ｍ２ 、厚み０．４ｍｍ）を幅１５０ｍｍ、長さ６８０ｍｍとし、２枚重ねて用いた。これをポリエチレン製の円筒型メッシュ（メッシュサイズ８、厚み１．０ｍｍ、外径２２ｍｍ）の周囲に巻いて外径３６ｍｍの中空円筒状フィルター材とした。
このフィルター材の円筒軸方向両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液入口と血液出口を有する内径４１ｍｍ、長さ１５０ｍｍの円筒状のポリカーボネート容器に、フィルター材の外周面が容器の血液入口に、内周面が容器の血液出口に、それぞれ通じるように納め、白血球除去フィルター装置とした。
【００３８】
[比較例２]
白血球除去フィルター層として平均直径１．７μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１．３８ｇ／ｃｍ３ ）繊維からなる不織布（目付６６ｇ／ｍ２ 、厚み０．４ｍｍ）を幅１５０ｍｍとし、２枚重ねて長さ６８０ｍｍとして用いた。スペーサ層としてポリエチレン製のメッシュ（メッシュサイズ８、厚み２ｍｍ）を幅１５０ｍｍ、長さ３８０ｍｍとして用いた。両者を反物状に巻いたときに、スペーサ層がスペーサ部長３８０ｍｍの長さだけ外周端部側に重なり、かつスペーサ層が外周端に露出しないよう積層し、ポリエチレン製の円筒型メッシュ（メッシュサイズ８、厚み１．０ｍｍ、外径８．０ｍｍ）の周囲に巻いて外径３６ｍｍの中空円筒状フィルター材とした。
このフィルター材の円筒軸方向両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液入口と血液出口を有する内径４１ｍｍ、長さ１５０ｍｍの円筒状のポリカーボネート容器に、フィルター材の外周面が容器の血液入口に、内周面が容器の血液出口に、それぞれ通じるように納め、白血球除去フィルター装置とした。
【００３９】
[実験例１]
上述の実施例及び比較例の各々のフィルター装置に、ヘパリン（４，０００Ｕ／リットル）を抗凝固剤として添加した牛の新鮮血３リットル（白血球濃度４，８００〜６，８００個／μｌ、血小板濃度１６３，０００〜２３９，０００個／μｌ）を温度３７℃、流速５０ｍｌ／ｍｉｎで血液ポンプを用いて流し、フィルター前後の白血球除去率と、装置の圧力損失を調べた。
白血球除去率は、フィルター装置入口側と出口側とでそれぞれ血液を採取し、チュルク染色法により白血球濃度〔個／μリットル〕をカウントした値から次のように算出した。
白血球除去率〔％〕＝（入口側血液の白血球濃度−出口側血液の白血球濃度）
×１００／入口側血液の白血球濃度
圧力損失は、装置入口側と出口側との血液回路にそれぞれ圧力計を接続し、得られた値から次のように算出した。
圧力損失〔ｍｍＨｇ〕＝入口側の圧力−出口側の圧力
３リットルの被処理血液を流速５０ｍｌ／ｍｉｎで装置に流して白血球除去処理を試みたとき、装置の圧力損失が１５０ｍｍＨｇ以下で血液処理が達成された回数の割合をもって血液凝固成分の活性化によるフィルター閉塞に対する耐性評価指標とした。実験は、各々１５回行った。
実施例及び比較例のフィルター仕様及び実験結果をそれぞれ表１及び表２に示す。表中、「スペーサ部長」は、白血球除去フィルター層間に挟まれているメッシュの積層部分の長さを、接触しているフィルター層の長さで表しており、フィルター材の最外周及び／又は最内周から露出している部分は含まない。また「フロー達成率」は、圧力損失が１５０ｍｍＨｇ以上となることなく３リットルの血液処理が可能であった達成率を示す。さらに、総合的な性能評価指標として、白血球除去率とフロー達成率の積を１００で割った値を算出して各仕様を比較した。
【００４０】
[実施例９]
白血球除去フィルター層として平均直径１．７μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１．３８ｇ／ｃｍ３ ）繊維からなる不織布（目付６６ｇ／ｍ２ 、厚み０．４ｍｍ）を幅４０ｍｍ、長さ６０ｍｍとし、これを２枚重ねて用いた。スペーサ層としてポリエチレン製のメッシュ（メッシュサイズ８）を幅４０ｍｍとして用いた。両者を反物状に巻いたときにスペーサ層がスペーサ部長さ６０ｍｍだけ外周端に重なり、かつスペーサ層が外周端に露出するように積層し、反物状に巻いて外径１１ｍｍ、内径６ｍｍの図４に示すような中空円筒状フィルター材とした。 このフィルター材の円筒軸方向両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液入口と血液出口を有する内径１３ｍｍ、長さ４５ｍｍの円筒状のポリプロピレン容器に、フィルター材の外周面が容器の血液入口に、内周面が容器の血液出口に、それぞれ通じるように納め、白血球除去フィルター装置とした。
【００４１】
[比較例３]
白血球除去フィルター層として平均直径１．７μｍのポリエステル（ＰＥＴ：密度１．３８ｇ／ｃｍ３ ）繊維からなる不織布（目付６６ｇ／ｍ２ 、厚み０．４ｍｍ）を幅４０ｍｍ、長さ６０ｍｍとし、これを２枚重ねて用いた。これを反物状に巻いて外径１１ｍｍ、内径８ｍｍの中空円筒状フィルター材とした。
このフィルター材の円筒軸方向両端をウレタンで閉塞し、天井部と底部にそれぞれ血液入口と血液出口を有する内径１３ｍｍ、長さ４５ｍｍの円筒状のポリプロピレン容器に、フィルター材の外周面が容器の血液入口に、内周面が容器の血液出口に、それぞれ通じるように納め、白血球除去フィルター装置とした。
【００４２】
[実験例２]
実施例９及び比較例４のフィルター装置に、ＡＣＤ−Ａを抗凝固剤として添加した（血液：抗凝固剤＝８：１）ヒトの新鮮血１５ミリリットル（白血球濃度４，６５０個／μｌ、血小板濃度２０４，０００個／μｌ）を、流速１ｍｌ／ｍｉｎで血液ポンプを用いて流し、フィルター前後の白血球除去率と、血小板活性化指標としてＰＦ４（血小板第４因子）及びβ−ＴＧ（ベータトロンボグロブリン）の濃度を測定した。
白血球除去率は、フィルター装置入口側と出口側とでそれぞれ血液を採取し、チュルク染色法により白血球濃度〔個／μリットル〕をカウントした値から次のように算出した。
白血球除去率〔％〕＝（入口側血液の白血球濃度−出口側血液の白血球濃度）
×１００／入口側血液の白血球濃度
結果を表３に示す。
本願のフィルター材構造の場合は、既存のフィルター構造に比し、血小板の活性化が抑制されていることがわかる。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】
【表３】
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明の血液処理フィルター装置は、数リットルオーダーの多量の血液を処理しても血液中の凝固成分の活性化に伴ってフィルター材が閉塞することがないので、所望量の血液の全量から目的物質を高効率に除去できる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１Ａ】スペーサ層が実質的に連続である状態を示す一例である。
【図１Ｂ】スペーサ層が不連続である状態を示す一例である。
【図２】スペーサ層の具体例である。
【図３】フィルター材筒形状の具体例である。
【図４】本発明の血液処理フィルター装置の一つの実施例を表す横断面模式図である。
【図５】本発明の血液処理フィルター装置の一つの実施例を表す横断面模式図である。
【図６】本発明の血液処理フィルター装置の一つの実施例を表す縦断面模式図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（１）及び（２）の構成を有する白血球除去フィルター装置：
（１）以下の（ａ）及び（ｂ）が積層した状態で巻かれ、（ｂ）がその端部をフィルター材外周面又は内周面に露出させており、両端面が液密に封止されたフィルター材
（ａ）白血球除去フィルター層、
（ｂ）該白血球除去フィルター層に比し血液がより流れやすい、前記フィルター材内で実質的に連続しているシート状のスペーサ層
（２）血液入口と出口を有し、血液入口が前記フィルター材の外周面又は内周面の（ｂ）の端部が露出した側に通じており、血液出口が前記フィルター材の内周面又は外周面のフィルター層で閉塞している、血液入口とは反対側の面に通じている、前記フィルター材（１）を納める容器。
【請求項２】
スペーサ部体積率が０．３以上０．７以下である請求項１記載の白血球除去フィルター装置。
【請求項３】
スペーサ層厚みが０．５ｍｍ以上２．０ｍｍ以下である請求項１又は２記載の白血球除去フィルター装置。
【請求項１】
以下の（１）及び（２）の構成を有する白血球除去フィルター装置：
（１）以下の（ａ）及び（ｂ）が積層した状態で巻かれ、（ｂ）がその端部をフィルター材外周面又は内周面に露出させており、両端面が液密に封止されたフィルター材
（ａ）白血球除去フィルター層、
（ｂ）該白血球除去フィルター層に比し血液がより流れやすい、前記フィルター材内で実質的に連続しているシート状のスペーサ層
（２）血液入口と出口を有し、血液入口が前記フィルター材の外周面又は内周面の（ｂ）の端部が露出した側に通じており、血液出口が前記フィルター材の内周面又は外周面のフィルター層で閉塞している、血液入口とは反対側の面に通じている、前記フィルター材（１）を納める容器。
【請求項２】
スペーサ部体積率が０．３以上０．７以下である請求項１記載の白血球除去フィルター装置。
【請求項３】
スペーサ層厚みが０．５ｍｍ以上２．０ｍｍ以下である請求項１又は２記載の白血球除去フィルター装置。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００９−２２７６２（Ｐ２００９−２２７６２Ａ）
【公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２０１３７２（Ｐ２００８−２０１３７２）
【出願日】平成２０年８月５日（２００８．８．５）
【分割の表示】特願２０００−５４８０２２（Ｐ２０００−５４８０２２）の分割
【原出願日】平成１１年５月１３日（１９９９．５．１３）
【出願人】（０００１１６８０６）旭化成クラレメディカル株式会社 (133)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月５日（２００８．８．５）
【分割の表示】特願２０００−５４８０２２（Ｐ２０００−５４８０２２）の分割
【原出願日】平成１１年５月１３日（１９９９．５．１３）
【出願人】（０００１１６８０６）旭化成クラレメディカル株式会社 (133)
【Ｆターム（参考）】
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