血管内皮障害改善剤
【課題】新たな血管内皮障害改善剤を提供する。
【解決手段】パラチノースを有効成分とする血管内皮障害改善剤。
【解決手段】パラチノースを有効成分とする血管内皮障害改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管内皮障害改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管内皮は、血管の内壁を覆う一層の細胞からなる薄い組織である。しかし、血管内皮は、単なるバリアーではなく、種々の生理活性物質を産生、分泌しており、血管の恒常性維持に重要な役割を果たしている。血管内皮細胞の機能には、血管の拡張と収縮、血管平滑筋の増殖と抗増殖、凝固と抗凝固、炎症と抗炎症、酸化と抗酸化等の作用等がある。
【０００３】
これらの血管内皮機能は、種々の原因、例えば酸化ストレス等により障害されることが知られており、血管内皮が障害されると動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、脳卒中等の循環器系疾患を引き起こすことが知られている。
従って、血管内皮障害を改善できれば、動脈硬化症をはじめとする種々の循環器系疾患を予防、治療できる可能性がある。
【０００４】
一方、パラチノースは、二糖の一種であり、抗う蝕性の甘味料として知られている。パラチノースは、抗う蝕性の他、血糖値上昇抑制作用（非特許文献１、２）を有することが知られ、オレイン酸、トレハロース等との組み合せで血糖値コントロール用栄養組成物として有用であることも知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３５４５７６０号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｊａｐａｎ，３２（６），９３３−９３６，１９８５
【非特許文献２】Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｒｅｓ．，２１，３３８−３４０，１９８９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、新たな血管内皮障害改善剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、種々の化合物を対象として血管内皮機能に対する作用を検討してきたところ、パラチノースが優れた血管内皮障害改善作用、特に血管内皮依存性弛緩反応の低減を顕著に改善する作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、パラチノースを有効成分とする血管内皮障害改善剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の血管内皮障害改善剤は、血管内皮依存性の弛緩反応の低減を顕著に改善する作用を有し、血管内皮機能が低下したことにより発症する種々の疾患、例えば動脈硬化症等の予防治療薬として有用である。また、パラチノースは、安全性が高いことが知られており、長期間投与可能であり、特に動脈硬化予防治療用に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ストレプトゾトシン誘発血管内皮障害モデルラットにおける血管弛緩反応の低減に対するパラチノースの効果を示す図である。横軸はカルバコール（ＣＣｈ）濃度（対数値）を示し、縦軸はＣＣｈによる弛緩反応の割合（％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の血管内皮障害改善剤は、パラチノースを有効成分として含有する。パラチノースは、イソマルツロース（６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−フルクトール）ともいい、ハチミツに微量含まれる天然の二糖であり、天然甘味料として知られている。パラチノースは、スクロースに、プロタミノバクター ルブラム ＣＢＳ ５７４．７７が生成するα−グルコシルトランスフェラーゼを作用させることにより得られる。
【００１３】
パラチノースは、抗う蝕性の甘味料であること、血糖値上昇抑制作用を有していることが知られているが、血管内皮に対してどのような作用をするのかについては全く知られていない。
【００１４】
後記実施例に示すように、パラチノースは、ストレプトゾトシン投与ラットにおいて、スクロース投与群に比べて、血管内皮機能の障害症状である血管弛緩反応の低減を顕著に抑制する作用を有する。従って、パラチノースは、ヒトを含む動物における血管内皮障害改善剤として有用である。パラチノースの投与により、血管内皮機能障害が改善されれば、動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症の予防改善剤として期待できる。
【００１５】
本発明の血管内皮障害改善剤は、経口摂取、あるいは、経管で鼻−胃、空腸を経て投与することができ、医薬品、医薬部外品、疾病者用食品、機能性食品、特定保健用食品として用いることができる。
【００１６】
本発明の血管内皮障害改善剤は、種々の形態で投与することができる。その形態として、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、液剤等による形態を挙げることができる。これらは、常法に従って主剤に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤、増粘剤、ゲル化剤、乳化剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【００１７】
本発明の血管内皮障害改善剤中のパラチノース含有量は、味、風味、物性の点から、５〜８０質量％、さらに１０〜７０質量％が好ましい。また、本発明は血管内皮障害残改善剤における全糖質中のパラチノース含有量は、２０〜１００質量％、特に３０〜９０質量％とするのが好ましい。
【００１８】
本発明の血管内皮障害改善剤をヒトに適用する場合、その投与量は、予防及び／又は治療される患者の年齢及び条件、あるいは投与経路によって異なるが、一般に、パラチノースとして成人１日当たり１〜２００ｇ、好ましくは２〜１８０ｇ、より好ましくは５〜１６０ｇとすることができる。
【実施例】
【００１９】
以下に、実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
実施例１
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）投与モデルラットにおけるパラチノースの血管内皮障害に対する影響
雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを入荷後１週間馴化した。採血を行って血漿を得、測定した血糖値で４つの群に群分けを行った。対照となる正常ラット群（以下Ｃ群とする）の動物にはクエン酸バッファーを腹腔内投与し、残りの３群の動物にはＳＴＺ溶液（３５ｍｇ／ｋｇ体重）を腹腔内投与した。ＳＴＺ投与３日後に採血を行い、血糖値で再度ＳＴＺ投与群の群分けを行った。ＳＴＺ投与３日後から、各群のラットには、糖質中のパラチノース量を６０質量％の比率で配合した試験食（以下ＳＴＺ Ｐ６０群とする）、糖質中のパラチノース量を４０質量％の比率で配合した試験食（以下ＳＴＺ Ｐ４０群とする）又は、パラチノースの代わりにスクロース配合試験食（以下ＳＴＺ Ｓ群とする）を自由摂取させた。なお、Ｃ群は、ＳＴＺ Ｓ群と同様の試験食を自由摂取させた。各群に摂取させた試験食は、ＡＩＮ−９３Ｍ精製飼料を基本として改変したものであり、本試験で使用した試験食の栄養組成を表１に示す。試験食を１２週間自由摂取させた後に血管内皮弛緩反応の測定を行った。
【００２１】
【表１】
【００２２】
試験食開始１２週間後に、動物を全採血後、速やかに胸部大動脈を摘出した。クレブスヘンセレイト溶液中で結合組織を取り除き、内皮細胞にダメージを与えないように留意しながら幅約３〜５ｍｍのリング標本を作製した。標本の内腔にクリップを差し込み、トランスデューサーにつないで１０ｍＬオーガンバスに入れ、２．０ｇの荷重をかけてアイソメトリック張力を測定した。具体的には、１０-7Ｍフェニレフリンで収縮させた後に、カルバコール（以下ＣＣｈとする）を濃度累積的（１０-9〜１０-5Ｍ）に添加し、段階的弛緩反応を測定した。測定結果はフェニレフリンでの収縮を１００％とし、これに対するＣＣｈによる弛緩反応の割合を弛緩率（％）として表した。各群間の統計学的検定は、ｔｕｋｅｙ−ｋｒａｍｅｒ法で行った。
【００２３】
内皮依存性血管弛緩反応を誘導するＣＣｈの濃度が３×１０-8〜３×１０-6Ｍの時に、ＳＴＺ Ｓ群の弛緩率（％）は、Ｃ群に比較して有意に低かった。ＣＣｈ濃度３×１０-8ＭでＳＴＺ Ｐ群の弛緩率（％）は、Ｃ群に比べて有意に低かった。ＣＣｈ濃度１×１０-7〜３×１０-6Ｍでは、ＳＴＺ Ｐ６０群およびＳＴＺ Ｐ４０群の弛緩率（％）はＣ群に対して有意な差は認められなかったが、ＳＴＺ Ｓ群に対してＣＣｈ濃度３×１０-7Ｍで有意な高値を示し、ＣＣｈ濃度１×１０-6Ｍで高値傾向を示した（図１）。
【００２４】
弛緩反応の程度を数値化するために、フェニレフリン（１０-7Ｍ）を作用させた血管の収縮を１００％とした場合、ＣＣｈの弛緩反応が５０％を示す濃度であるＩＣ50値（５０％阻害濃度）を算出した。その結果、ＳＴＺ Ｓ群（５．３×１０-7±５．１×１０-8Ｍ）はＣ群（４．９×１０-8±５．１×１０-8Ｍ）に比べて有意な高値を示し、血管弛緩反応の減弱が認められた。一方、ＳＴＺ Ｐ６０群（１．４×１０-7±９．６×１０-8Ｍ）とＣ群、あるいは、ＳＴＺ Ｐ４０群（１．６×１０-7±１．８×１０-8Ｍ）とＣ群の間では有意差が認められなかったことから、パラチノース摂取により、血管弛緩反応の減弱が抑制されていることが判明した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管内皮障害改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管内皮は、血管の内壁を覆う一層の細胞からなる薄い組織である。しかし、血管内皮は、単なるバリアーではなく、種々の生理活性物質を産生、分泌しており、血管の恒常性維持に重要な役割を果たしている。血管内皮細胞の機能には、血管の拡張と収縮、血管平滑筋の増殖と抗増殖、凝固と抗凝固、炎症と抗炎症、酸化と抗酸化等の作用等がある。
【０００３】
これらの血管内皮機能は、種々の原因、例えば酸化ストレス等により障害されることが知られており、血管内皮が障害されると動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、脳卒中等の循環器系疾患を引き起こすことが知られている。
従って、血管内皮障害を改善できれば、動脈硬化症をはじめとする種々の循環器系疾患を予防、治療できる可能性がある。
【０００４】
一方、パラチノースは、二糖の一種であり、抗う蝕性の甘味料として知られている。パラチノースは、抗う蝕性の他、血糖値上昇抑制作用（非特許文献１、２）を有することが知られ、オレイン酸、トレハロース等との組み合せで血糖値コントロール用栄養組成物として有用であることも知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３５４５７６０号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｊａｐａｎ，３２（６），９３３−９３６，１９８５
【非特許文献２】Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｒｅｓ．，２１，３３８−３４０，１９８９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、新たな血管内皮障害改善剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、種々の化合物を対象として血管内皮機能に対する作用を検討してきたところ、パラチノースが優れた血管内皮障害改善作用、特に血管内皮依存性弛緩反応の低減を顕著に改善する作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、パラチノースを有効成分とする血管内皮障害改善剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の血管内皮障害改善剤は、血管内皮依存性の弛緩反応の低減を顕著に改善する作用を有し、血管内皮機能が低下したことにより発症する種々の疾患、例えば動脈硬化症等の予防治療薬として有用である。また、パラチノースは、安全性が高いことが知られており、長期間投与可能であり、特に動脈硬化予防治療用に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ストレプトゾトシン誘発血管内皮障害モデルラットにおける血管弛緩反応の低減に対するパラチノースの効果を示す図である。横軸はカルバコール（ＣＣｈ）濃度（対数値）を示し、縦軸はＣＣｈによる弛緩反応の割合（％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の血管内皮障害改善剤は、パラチノースを有効成分として含有する。パラチノースは、イソマルツロース（６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−フルクトール）ともいい、ハチミツに微量含まれる天然の二糖であり、天然甘味料として知られている。パラチノースは、スクロースに、プロタミノバクター ルブラム ＣＢＳ ５７４．７７が生成するα−グルコシルトランスフェラーゼを作用させることにより得られる。
【００１３】
パラチノースは、抗う蝕性の甘味料であること、血糖値上昇抑制作用を有していることが知られているが、血管内皮に対してどのような作用をするのかについては全く知られていない。
【００１４】
後記実施例に示すように、パラチノースは、ストレプトゾトシン投与ラットにおいて、スクロース投与群に比べて、血管内皮機能の障害症状である血管弛緩反応の低減を顕著に抑制する作用を有する。従って、パラチノースは、ヒトを含む動物における血管内皮障害改善剤として有用である。パラチノースの投与により、血管内皮機能障害が改善されれば、動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症の予防改善剤として期待できる。
【００１５】
本発明の血管内皮障害改善剤は、経口摂取、あるいは、経管で鼻−胃、空腸を経て投与することができ、医薬品、医薬部外品、疾病者用食品、機能性食品、特定保健用食品として用いることができる。
【００１６】
本発明の血管内皮障害改善剤は、種々の形態で投与することができる。その形態として、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、液剤等による形態を挙げることができる。これらは、常法に従って主剤に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤、増粘剤、ゲル化剤、乳化剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【００１７】
本発明の血管内皮障害改善剤中のパラチノース含有量は、味、風味、物性の点から、５〜８０質量％、さらに１０〜７０質量％が好ましい。また、本発明は血管内皮障害残改善剤における全糖質中のパラチノース含有量は、２０〜１００質量％、特に３０〜９０質量％とするのが好ましい。
【００１８】
本発明の血管内皮障害改善剤をヒトに適用する場合、その投与量は、予防及び／又は治療される患者の年齢及び条件、あるいは投与経路によって異なるが、一般に、パラチノースとして成人１日当たり１〜２００ｇ、好ましくは２〜１８０ｇ、より好ましくは５〜１６０ｇとすることができる。
【実施例】
【００１９】
以下に、実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
実施例１
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）投与モデルラットにおけるパラチノースの血管内皮障害に対する影響
雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを入荷後１週間馴化した。採血を行って血漿を得、測定した血糖値で４つの群に群分けを行った。対照となる正常ラット群（以下Ｃ群とする）の動物にはクエン酸バッファーを腹腔内投与し、残りの３群の動物にはＳＴＺ溶液（３５ｍｇ／ｋｇ体重）を腹腔内投与した。ＳＴＺ投与３日後に採血を行い、血糖値で再度ＳＴＺ投与群の群分けを行った。ＳＴＺ投与３日後から、各群のラットには、糖質中のパラチノース量を６０質量％の比率で配合した試験食（以下ＳＴＺ Ｐ６０群とする）、糖質中のパラチノース量を４０質量％の比率で配合した試験食（以下ＳＴＺ Ｐ４０群とする）又は、パラチノースの代わりにスクロース配合試験食（以下ＳＴＺ Ｓ群とする）を自由摂取させた。なお、Ｃ群は、ＳＴＺ Ｓ群と同様の試験食を自由摂取させた。各群に摂取させた試験食は、ＡＩＮ−９３Ｍ精製飼料を基本として改変したものであり、本試験で使用した試験食の栄養組成を表１に示す。試験食を１２週間自由摂取させた後に血管内皮弛緩反応の測定を行った。
【００２１】
【表１】
【００２２】
試験食開始１２週間後に、動物を全採血後、速やかに胸部大動脈を摘出した。クレブスヘンセレイト溶液中で結合組織を取り除き、内皮細胞にダメージを与えないように留意しながら幅約３〜５ｍｍのリング標本を作製した。標本の内腔にクリップを差し込み、トランスデューサーにつないで１０ｍＬオーガンバスに入れ、２．０ｇの荷重をかけてアイソメトリック張力を測定した。具体的には、１０-7Ｍフェニレフリンで収縮させた後に、カルバコール（以下ＣＣｈとする）を濃度累積的（１０-9〜１０-5Ｍ）に添加し、段階的弛緩反応を測定した。測定結果はフェニレフリンでの収縮を１００％とし、これに対するＣＣｈによる弛緩反応の割合を弛緩率（％）として表した。各群間の統計学的検定は、ｔｕｋｅｙ−ｋｒａｍｅｒ法で行った。
【００２３】
内皮依存性血管弛緩反応を誘導するＣＣｈの濃度が３×１０-8〜３×１０-6Ｍの時に、ＳＴＺ Ｓ群の弛緩率（％）は、Ｃ群に比較して有意に低かった。ＣＣｈ濃度３×１０-8ＭでＳＴＺ Ｐ群の弛緩率（％）は、Ｃ群に比べて有意に低かった。ＣＣｈ濃度１×１０-7〜３×１０-6Ｍでは、ＳＴＺ Ｐ６０群およびＳＴＺ Ｐ４０群の弛緩率（％）はＣ群に対して有意な差は認められなかったが、ＳＴＺ Ｓ群に対してＣＣｈ濃度３×１０-7Ｍで有意な高値を示し、ＣＣｈ濃度１×１０-6Ｍで高値傾向を示した（図１）。
【００２４】
弛緩反応の程度を数値化するために、フェニレフリン（１０-7Ｍ）を作用させた血管の収縮を１００％とした場合、ＣＣｈの弛緩反応が５０％を示す濃度であるＩＣ50値（５０％阻害濃度）を算出した。その結果、ＳＴＺ Ｓ群（５．３×１０-7±５．１×１０-8Ｍ）はＣ群（４．９×１０-8±５．１×１０-8Ｍ）に比べて有意な高値を示し、血管弛緩反応の減弱が認められた。一方、ＳＴＺ Ｐ６０群（１．４×１０-7±９．６×１０-8Ｍ）とＣ群、あるいは、ＳＴＺ Ｐ４０群（１．６×１０-7±１．８×１０-8Ｍ）とＣ群の間では有意差が認められなかったことから、パラチノース摂取により、血管弛緩反応の減弱が抑制されていることが判明した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラチノースを有効成分とする血管内皮障害改善剤。
【請求項２】
血管内皮依存性弛緩反応の低減を改善するものである請求項１記載の血管内皮障害改善剤。
【請求項１】
パラチノースを有効成分とする血管内皮障害改善剤。
【請求項２】
血管内皮依存性弛緩反応の低減を改善するものである請求項１記載の血管内皮障害改善剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１２−３６１７３（Ｐ２０１２−３６１７３Ａ）
【公開日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１５３４９６（Ｐ２０１１−１５３４９６）
【出願日】平成２３年７月１２日（２０１１．７．１２）
【出願人】（０００００６１３８）株式会社明治 (265)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月１２日（２０１１．７．１２）
【出願人】（０００００６１３８）株式会社明治 (265)
【Ｆターム（参考）】
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