透析プロセスにおいて尿毒症毒素を除去するための方法および組成物
【課題】透析処理を提供する方法およびデバイスを提供すること。
【解決手段】デバイスは、リン酸ジルコニウム、酸化ジルコニウム、およびウレアーゼを含む樹脂ベッドを含む。１つの実施形態において、透析手順において尿毒症毒素を除去するためのデバイスであって：入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体であって、該内部が、ウレアーゼを含む層、酸化ジルコニウムを含む層、リン酸ジルコニウムを含む層、および炭素を含む層を含む、本体を備え；そして該デバイスに侵入する流体が、該デバイスに侵入するに際し、該ウレアーゼ層または該酸化ジルコニウム層と接触する前に該リン酸ジルコニウム層と接触するように構成かつ配列されている、デバイスが提供される。
【解決手段】デバイスは、リン酸ジルコニウム、酸化ジルコニウム、およびウレアーゼを含む樹脂ベッドを含む。１つの実施形態において、透析手順において尿毒症毒素を除去するためのデバイスであって：入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体であって、該内部が、ウレアーゼを含む層、酸化ジルコニウムを含む層、リン酸ジルコニウムを含む層、および炭素を含む層を含む、本体を備え；そして該デバイスに侵入する流体が、該デバイスに侵入するに際し、該ウレアーゼ層または該酸化ジルコニウム層と接触する前に該リン酸ジルコニウム層と接触するように構成かつ配列されている、デバイスが提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は一般に処理の方法に関する。より詳細には、本発明は、透析プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患または障害またはその他の原因に起因して、腎臓システムは不全になり得る。任意の原因の腎不全において、いくつかの生理学的混乱がある。水、ミネラル（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、Ｃａ、Ｐ、Ｍｇ、ＳＯ４）、と、固定された水素イオンの毎日の代謝負荷の排泄とのバランスは、腎不全ではもはや可能ではない。腎不全の間、窒素代謝の毒性最終産物（尿素、クレアチニン、尿酸、およびその他）は、血液および組織中に蓄積し得る。
【０００３】
透析プロセスは、濃度勾配の下方への半透過性の膜を横切る拡散（拡散性の溶質移動）による溶液中のエレメントの分離のために考案された。原則的には、透析は、２つの方法：血液透析および腹膜透析を含む。
【０００４】
血液透析処理は、患者の血液を利用して、患者から、老廃物、毒素、および過剰の水を除去する。患者は、血液透析機械に接続され、患者の血液が、この機械を通じてポンプ輸送される。カテーテルが患者の静脈および動脈中に挿入され、血液流れを、この血液透析機械まで接続し、かつこの機械から接続される。老廃物、毒素および過剰の水は、患者の血液から除去され、そして血液は患者中に注入して戻される。血液透析処理は、数時間持続し、そして、一般に、１週間あたり約３または４回処理センターで実施される。
【０００５】
腹膜透析は、患者の腹腔中に注入される、透析溶液および透析液を利用する。透析液は、腹腔中の患者の腹膜に接触する。老廃物、毒素および過剰の水は、患者の血流から、腹膜を通って透析液中に通過する。血流から透析液中への老廃物、毒素および過剰の水の移動は、拡散および浸透圧に起因して起こる。使用済み透析液は、患者の腹腔から排液され、患者から、老廃物、毒素および水を取り除く。
【０００６】
種々のタイプの腹膜透析があり、これには、連続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）および自動化腹膜透析（ＡＰＤ）が含まれる。ＣＡＰＤは、患者が、使用済み流体を排液し、そして腹腔からこれを排液することを可能にするための移植カテーテルを接続する、手動透析処理である。次いで、患者は、新鮮透析液のバッグを接続し、そしてカテーテルを通じ、そして患者の腹腔中に手動でこの新鮮透析液を注入する。患者は、新鮮透析液バッグからカテーテルをはずし、そして透析液を腹腔内に滞留させ、老廃物、毒素、および過剰の水を、患者の血流から透析溶液中に移す。滞留期間の後、患者は、この手動透析手順を繰り返す。
【０００７】
ＣＡＰＤでは、患者は、一日の間に数回、例えば、１日あたり約４回の排液、充填、および滞留のサイクルを実施する。代表的には、各処理のサイクルは、約３〜４時間を要する。患者によって実施される手動腹膜透析は、患者による相当量の時間および努力を必要とする。患者は、日常的には不便であり、患者の生活の質を改善するための治療増強のための十分な機会がある。
【０００８】
自動化腹膜透析は、透析処理が排液、充填、および滞留サイクルを含むという点で連続腹膜透析に類似している。しかし、透析機械は、代表的には、患者が寝ている間一晩に３〜４サイクルの腹膜透析処理を自動的に実施する。
【０００９】
この目的のため、透析機械が、移植カテーテルに流体接続されている。この透析機械はまた、透析液溶液のバッグのような新鮮透析液の供給源に、および流体ドレインに流体接続されている。この透析機械は、このカテーテルを通じてドレインに、腹腔から使用済み透析液をポンプ輸送する。次に、この透析機械は、カテーテルを通じ、そして患者の腹腔中に、透析液供給源から新鮮透析液をポンプ輸送する。この透析機械は、透析液を、腹腔内に滞留させ、老廃物、毒素、および過剰の水を、患者の血流から透析液溶液中に移すことを可能にする。この透析機械は、コンピューター制御され、その結果、透析処理は、患者が透析機械に接続されているとき、例えば、一晩、自動的に行われる。
【００１０】
数回の排液、充填、および滞留サイクルがこの処理の間に起こる。また、代表的には、最後の充填は、この自動化透析処理の最後で用いられ、その結果、患者は、透析機械からはずされ、そして透析液が腹腔中に残る間、日常の活動を継続し得る。自動化腹膜透析は、患者を、手動で、排液、充填、および滞留サイクルを実施することから解放し、かつ、患者の透析処理および生活の質を改善し得る。
【００１１】
最近の開発および治療を考慮して、伝統的な腹膜透析と血液透析との間の線が不鮮明になってきた。例えば、いくつかの治療では、両方の治療のコンポーネントを使用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
最近の治療は、再生透析である。このシステムでは、透析液再生のためのカートリッジを含む透析システムが用いられる。カートリッジは、ジルコニウムを基礎にした樹脂を含む樹脂ベッドを含む。このようなシステムで用いられるカートリッジの例は、Ｒｅｄｙ ｂｙ Ｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｏｋｌａｈｏｍａ Ｃｉｔｙ、Ｏｋｌａｈｏｍａの名の下で製造されている。しかし、このシステムは、医療要員の不断の注意を必要としている。さらに、このカートリッジによって再生される透析液は、所望されないナトリウムおよびｐＨレベルである。この点で、この透析溶液は、生理学的ｐＨまたは電解質含量を有していない。これは、透析溶液が患者の腹腔中に再注入されるべき場合に特に問題である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、患者に透析を提供するための改良されたシステムおよび方法を提供する。より詳細には、１つの実施形態で、本発明は、再生透析治療のためのシステム、カートリッジ、および方法を提供する。しかし、本発明のカートリッジは、血液透析治療および腹膜透析治療ならびに急性透析を含む種々の治療で用いられ得ることに注目すべきである。
【００１４】
この目的のために、１つの実施形態では、透析手順において尿毒症毒素を除去するためのデバイスが提供され、このデバイスは、入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体であって、該内部が、ウレアーゼを含む層、酸化ジルコニウムを含む層、リン酸ジルコニウムを含む層、および炭素を含む層を含む、本体を備え、そして該デバイスは、該デバイスに侵入する流体が、該デバイスに侵入するに際し、該ウレアーゼ層または該リン酸ジルコニウム層と接触する前に該酸化ジルコニウム層と接触するように構成かつ配列されている。
【００１５】
１つの実施形態では、前記酸化ジルコニウムは、重炭酸塩形態にある。
【００１６】
１つの実施形態では、前記酸化ジルコニウムは、ヒドロキシル形態にある。
【００１７】
１つの実施形態では、前記炭素の層は、前記出口に並列に位置決めされている。
【００１８】
１つの実施形態では、前記流体は、前記炭素の層に侵入する前に酸化ジルコニウムの層を通じて流れる。
【００１９】
１つの実施形態では、前記リン酸ジルコニウムは、約２〜約８のｐＨを有している。
【００２０】
１つの実施形態では、前記酸化ジルコニウムは、約６〜約１３のｐＨを有している。
【００２１】
１つの実施形態では、２つの別個のリン酸ジルコニウムの層が提供される。
【００２２】
１つの実施形態では、２つの別個の酸化ジルコニウムの層が提供される。
【００２３】
１つの実施形態では、前記デバイスの入口端部および出口端部の各々に解放ヘッダーが提供される。
【００２４】
１つの実施形態では、前記出口の端部に位置決めされる、ガスを大気に排出するための開口部が提供される。
【００２５】
１つの実施形態では、前記ウレアーゼの層が第１の層である。
【００２６】
１つの実施形態では、前記リン酸ジルコニウムの層が、前記酸化ジルコニウムの層の前に位置決めされている。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態では、毒素を除去するための透析システムにおける使用のための、入口端部および出口端部を有する本体を備えるカートリッジが提供される。この本体は、少なくとも４つの層を含む内部であって、該層が、約２．５〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される樹脂の第１の層、約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される樹脂の第２の層、リン酸ジルコニウムの第３の層、および約６．５〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムの第４の層を含む内部を含む。この内部は、第１の入口端部から該内部に侵入する流体が、該第１の層、次いで該第２の層、次いで該第３の層、および次いで該第４の層を通って流れるように構成かつ配列されている。
【００２８】
１つの実施形態では、前記第１の層は、約２００〜約８００グラムのリン酸ジルコニウムを含む。
【００２９】
１つの実施形態では、前記第４の層は、約５０〜約２００グラムの炭素を含む。
【００３０】
１つの実施形態では、前記ウレアーゼは、架橋された酵素である。
【００３１】
なお別の実施形態では、透析溶液を再生するためのデバイスが提供される。このデバイスは、樹脂ベッドを含む本体を備える。この樹脂ベッドは、少なくとも、ウレアーゼ、リン酸ジルコニウム、酸化ジルコニウム、および炭素の層を含み、そして塩基性または酸性のいずれかであるｐＨを有する透析溶液が該樹脂ベッドを通過した後に、約７から約７．８のｐＨでカートリッジを出るように構成かつ配列されている。
【００３２】
１つの実施形態では、前記溶液が接触する前記樹脂ベッドの第１の層が、約２．０〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される。
【００３３】
１つの実施形態では、前記樹脂ベッド中の前記溶液が通過する第２の層が、約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される。
【００３４】
１つの実施形態では、前記溶液が通過する前記樹脂ベッドの第３の層は、リン酸ジルコニウムである。
【００３５】
１つの実施形態では、前記溶液が通過するカートリッジの第４の層は、約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムである。
【００３６】
１つの実施形態では、前記カートリッジを出る溶液のｐＨは約７．４である。
【００３７】
さらなる実施形態では、透析溶液で患者を処理するためのシステムにおける使用のためのデバイスが提供される。このデバイスは、透析溶液の供給源と流体連結している、入口、該入口を含み、そして内部を規定し、かつ出口を有する本体であって、３層構造を規定する、ウレアーゼの層、酸化ジルコニウムの層、およびリン酸ジルコニウムの層を含む樹脂ベッドを含む、本体を含む。この樹脂ベッドは、該透析溶液に接触する該３層構造の第１の層が該ウレアーゼの層または該リン酸ジルコニウムの層のいずれかであるように配向され、かつ該酸化ジルコニウムの層が該入口に侵入する塩基性または酸性の透析溶液が生理学的に受容可能なｐＨで該出口から出るように構成かつ配列されている。
【００３８】
１つの実施形態では、上記デバイスは、再生透析システムで用いられる。
【００３９】
なおさらなる１つの実施形態では、透析を提供するためのシステムにおける使用のためのカートリッジを構築する方法が提供される。この方法は、酸化ジルコニウムおよびリン酸ジルコニウムを含む樹脂ベッドを提供する工程、および該酸化ジルコニウムの層およびリン酸ジルコニウムの層を、該カートリッジが、該樹脂ベッドに侵入する透析溶液中に存在する尿毒症毒素を除去することを可能にするように選択し、配向する工程、および該カートリッジを出る透析溶液が、生理的ｐＨを有し、かつ生理学的に受容可能な電解質バランスを含むようにする工程を包含する。
【００４０】
１つの実施形態では、この方法は、入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体であって、該内部が、ウレアーゼを含む層、酸化ジルコニウムを含む層、リン酸ジルコニウムを含む層、および炭素を含む層を含む、本体を提供する工程；およびデバイスに侵入する流体が、該デバイスに侵入するに際し、該酸化ジルコニウム層のウレアーゼ層と接触する前に該リン酸ジルコニウム層と接触するように構成かつ配列されている、デバイスを提供する工程、を包含する。
【００４１】
なおさらなる実施形態では、透析を提供する方法であって、透析流体を、入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体を通過させることによって尿毒症毒素を取り除く工程であって、該内部が少なくとも４つの層を含み、第１の層が約２．５〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第２の層が約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第３の層がリン酸ジルコニウムを含み、および第４の層が約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムを含む、工程を包含する方法が提供される。
【００４２】
さらに、１つの実施形態では、再生透析を提供する方法であって、透析流体を、入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体を通過させることによって尿毒症毒素を除去する工程であって、該内部が少なくとも４つの層を含み、第１の層が約２．５〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第２の層が約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第３の層がリン酸ジルコニウムを含み、および第４の層が約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムを含む、工程を包含する方法が提供される。
【００４３】
本発明は、さらに以下を提供する。
（項目１）
透析手順において尿毒症毒素を除去するためのデバイスであって：
入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体であって、該内部が、ウレアーゼを含む層、酸化ジルコニウムを含む層、リン酸ジルコニウムを含む層、および炭素を含む層を含む、本体を備え；そして
該デバイスに侵入する流体が、該デバイスに侵入するに際し、該ウレアーゼ層または該酸化ジルコニウム層と接触する前に該リン酸ジルコニウム層と接触するように構成かつ配列されている、デバイス。
（項目２）
前記酸化ジルコニウムが硝酸イオンを除去するように改変されている、項目１に記載のデバイス。
（項目３）
前記酸化ジルコニウムが、ヒドロキシル形態にある、項目１に記載のデバイス。
（項目４）
前記炭素の層が、前記出口に並列に位置決めされている、項目１に記載のデバイス。
（項目５）
前記流体が、前記炭素の層に侵入する前に酸化ジルコニウムの層を通じて流れる、項目４に記載のデバイス。
（項目６）
前記リン酸ジルコニウムが、約２〜約８のｐＨを有する、項目１に記載のデバイス。
（項目７）
前記酸化ジルコニウムが、約６〜約１３のｐＨを有する、項目１に記載のデバイス。
（項目８）
２つの別個のリン酸ジルコニウムの層を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目９）
２つの別個の酸化ジルコニウムの層を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目１０）
前記デバイスの入口端部および出口端部の各々に開口ヘッダーを含む、項目１に記載のデバイス。
（項目１１）
前記出口の端部に位置決めされる、ガスを大気に排出するための開口部を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目１２）
毒素を除去するための透析システムにおける使用のためのカートリッジであって：
入口端部および出口端部を有する本体；
少なくとも４つの層を含む内部であって、該層が、約２．５〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される樹脂の第１の層、約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される樹脂の第２の層、リン酸ジルコニウムの第３の層、および約６．５〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムの第４の層を含む、内部、を備え、そして
該内部が、第１の入口端部から該内部に侵入する流体が、該第１の層、次いで該第２の層、次いで該第３の層、および次いで該第４の層を通って流れるように構成かつ配列されている、カートリッジ。
（項目１３）
前記酸化ジルコニウムが、硝酸イオンを除去し、そしてそれを重炭酸イオンに置き換える、項目１２に記載のカートリッジ。
（項目１４）
前記酸化ジルコニウムが、ヒドロキシル形態にある、項目１２に記載のカートリッジ。
（項目１５）
前記出口に並列に位置決めされている炭素の層を備える、項目１２に記載のカートリッジ。
（項目１６）
前記第１の層が、約２００〜約８００グラムのリン酸ジルコニウムを含む、項目１２に記載のデバイス。
（項目１７）
前記第４の層が、約５０〜約２００グラムの炭素を含む、項目１２に記載のデバイス。
（項目１８）
前記ウレアーゼが、架橋された酵素結晶ウレアーゼである、項目１２に記載のデバイス。（項目１９）
透析溶液を再生するためのデバイスであって：樹脂ベッドを含む本体を備え；そして
該樹脂ベッドが、少なくとも、ウレアーゼ、リン酸ジルコニウム、酸化ジルコニウム、および炭素の層を含み、そして塩基性または酸性のいずれかであるｐＨを有する透析溶液が該樹脂ベッドを通過した後に、約７〜約７．８のｐＨでカートリッジを出るように構成かつ配列されている、デバイス。
（項目２０）
前記溶液が接触する前記樹脂ベッドの第１の層が、約２．０〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される、項目１９に記載のデバイス。（項目２１）
前記樹脂ベッド中の前記溶液が通過する第２の層が、約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される、項目１９に記載のデバイス。
（項目２２）
前記溶液が接触する前記樹脂ベッドの第３の層が、リン酸ジルコニウムである、項目１９に記載のデバイス。
（項目２３）
前記溶液が接触するカートリッジの第４の層が、約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムである、項目１９に記載のデバイス。
（項目２４）
前記カートリッジを出る溶液のｐＨが約７．４である、項目１９に記載のデバイス。
（項目２５）
前記第１の層が、約２００〜約８００グラムのリン酸ジルコニウムを含む、項目１９に記載のデバイス。
（項目２６）
前記炭素の層が、透析溶液から、３０グラムより少ないグルコースを除去する、項目１９に記載のデバイス。
（項目２７）
前記ウレアーゼが、架橋された酵素結晶ウレアーゼである、項目１９に記載のデバイス。（項目２８）
透析溶液で患者を処置するためのシステムにおける使用のためのデバイスであって：
透析溶液の供給源と流体連結している、入口；
該入口を含み、そして内部を規定し、かつ出口を有する本体であって、３層構造を規定する、ウレアーゼの層、酸化ジルコニウムの層、およびリン酸ジルコニウムの層を含む樹脂ベッドを含む、本体；および
該透析溶液に接触する該３層構造の第１の層が該ウレアーゼの層または該リン酸ジルコニウムの層のいずれかであるように配向され、かつ該酸化ジルコニウムの層が該入口に侵入する塩基性または酸性の透析溶液が生理学的に受容可能なｐＨで該出口から出るように構成かつ配列されている、該樹脂ベッド、を備える、デバイス。
（項目２９）
再生透析システムで用いられる、項目２８に記載のデバイス。
（項目３０）
前記溶液が接触する前記樹脂ベッドの第１の層が、約２．０〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される、項目２８に記載のデバイス。（項目３１）
前記溶液が通過する前記樹脂ベッド中の第２の層が、約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される、項目２８に記載のデバイス。
（項目３２）
前記樹脂ベッドが、少なくとも４つの層を含む、項目２８に記載のデバイス。
（項目３３）
前記酸化ジルコニウムの層が、約６．８〜約７．５のｐＨを有する、項目２８に記載のデバイス。
（項目３４）
前記カートリッジを出る溶液のｐＨが、約７．２〜７．６である、項目２８に記載のデバイス。
（項目３５）
前記第１の層が、約２００〜約８００グラムのリン酸ジルコニウムを含む、項目２８に記載のデバイス。
（項目３６）
過剰量のグルコースを除去しないように選択されている炭素の層を含む、項目２８に記載のデバイス。
（項目３７）
透析を提供するためのシステムにおける使用のためのカートリッジを構築する方法であって、
酸化ジルコニウムおよびリン酸ジルコニウムを含む樹脂ベッドを提供する工程、および
該酸化ジルコニウムの層およびリン酸ジルコニウムの層を、該樹脂ベッドが、該樹脂ベッドに侵入する透析溶液中に存在する尿毒症毒素を除去することを可能にするように選択および配向する工程、および
該カートリッジを出る透析溶液が、生理的ｐＨを有し、かつ生理学的に受容可能な電解質バランスを含むようにする工程、を包含する、方法。
（項目３８）
入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体であって、該内部が、ウレアーゼを含む層、酸化ジルコニウムを含む層、リン酸ジルコニウムを含む層、および炭素を含む層を含む、本体を提供する工程；およびデバイスに侵入する流体が、該デバイスに侵入するに際し、該酸化ジルコニウム層で該ウレアーゼ層と接触する前に該リン酸ジルコニウム層と接触するように構成かつ配列されている、デバイスを提供する工程、を包含する、-項目
３７に記載の方法。
（項目３９）
前記リン酸ジルコニウムが、約２〜約８のｐＨを有する、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記酸化ジルコニウムが、約６〜約１３のｐＨを有する、項目３７に記載の方法。
（項目４１）
２つの別個のリン酸ジルコニウムの層を含む、項目３７に記載の方法。
（項目４２）
２つの別個の酸化ジルコニウムの層を含む、項目３７に記載の方法。
（項目４３）
前記樹脂が、約２００〜約８００gのリン酸ジルコニウムを含む、項目３７に記載の方
法。
（項目４４）
前記樹脂ベッドが、約５０〜約２００グラムの炭素を含む、項目３７に記載の方法。
（項目４５）
前記ウレアーゼが架橋された酵素結晶ウレアーゼである、項目３８に記載の方法。
（項目４６）
透析を提供する方法であって、
透析流体を、入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体を通過させる工程であって、該内部が少なくとも４つの層を含み、第１の層が約２．５〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第２の層が約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第３の層がリン酸ジルコニウムを含み、および第４の層が約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムを含む、工程を包含する、方法。
（項目４７）
溶液が接触する前記本体の第４の層が、約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記本体が、２つの別個の酸化ジルコニウムの層を含む、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記酸化ジルコニウムが、重炭酸塩形態である、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記酸化ジルコニウムが、ヒドロキシル形態である、項目４６に記載の方法。
（項目５１）
前記本体が、前記出口の端部に並列に位置決めされる炭素の層を含む、項目４６に記載の方法。
（項目５２）
前記第１の層が、約２００〜約８００グラムのリン酸ジルコニウムを含む、項目４６に記載の方法。
（項目５３）
前記第４の層が、約５０〜約２００グラムの炭素を含む、項目４６に記載の方法。
（項目５４）
前記ウレアーゼが、架橋された酵素結晶ウレアーゼである、項目４６に記載の方法。
（項目５５）
再生透析を提供する方法であって、
透析流体を、入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体を通過させることによって少なくともいくらかの尿毒症毒素を除去する工程であって、該内部が少なくとも４つの層を含み、第１の層が約２．５〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第２の層が約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第３の層がリン酸ジルコニウムを含み、および第４の層が約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムを含む、工程を包含する、方法。
（項目５６）
前記透析流体が前記本体を出るときの該透析流体のｐＨが約７．４である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記本体に侵入する前の前記透析流体のｐＨが酸性である、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
前記本体に侵入する前の前記透析流体のｐＨが塩基性である、項目５５に記載の方法。
【発明の効果】
【００４４】
本発明の利点は、改善された透析手順が提供されることである。
【００４５】
さらに、本発明の利点は、透析流体から不純物を除去するための改良されたカートリッジを提供することである。
【００４６】
なお、本発明の利点は、透析を提供するための改良されたシステムを提供することである。
【００４７】
さらに、本発明の利点は、単一ループまたは複数ループシステムで用いられ得る改良されたカートリッジを提供することである。
【００４８】
さらに、本発明の利点は、透析システム用のカートリッジのための改良された樹脂ベッドを提供することである。
【００４９】
さらに、本発明の利点は、カートリッジを出る透析溶液が生理学的ｐＨおよび電解質含量を有するように構成かつ配列された改良カートリッジを提供することである。
本発明のさらなる特徴および利点は、現在好ましい実施形態の詳細な説明、および図面に記載され、かつそれらから明瞭である。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、本発明による透析を実施するためのシステムを概略的に示す。
【図２】図２は、本発明のカートリッジの実施形態の断面図を示す。
【図３】図３は、２つの提供者（Ｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓおよびｍａｇｅｎｅｓｉｕｍ ｅｌｅｋｔｏｎ）から入手可能なリン酸ジルコニウムについて、アンモニウム溶出濃度（ｐｐｍ）対送達されたアンモニム量（ｍＥｑ）をグラフにより示す。
【図４】図４は、酸化ジルコニウムｐＨの関数としてナトリウム容量をグラフにより示す。
【図５】図５は、本発明のカートリッジの樹脂ベッドの実施形態の断面図を示す。
【図６】図６は、本発明のカートリッジの樹脂ベッドのさらなる実施形態の断面図を示す。
【図７】図７は、本発明のカートリッジの樹脂ベッドのさらなる実施形態の断面図を示す。
【図８】図８は、実験Ｎｏ．２の結果をグラフにより示す。
【図９】図９は、実験Ｎｏ．２の結果をグラフにより示す。
【図１０】図１０は、実験Ｎｏ．２の結果をグラフにより示す。
【図１１】図１１は、本発明のカートリッジを試験するために実験Ｎｏ．３で用いられたシステムを示す。
【図１２Ａ】図１２は、実験Ｎｏ．３で用いられたカートリッジの層の断面図を示す。
【図１２Ｂ】図１２は、実験Ｎｏ．３で用いられたカートリッジの層の断面図を示す。
【図１２Ｃ】図１２は、実験Ｎｏ．３で用いられたカートリッジの層の断面図を示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１４Ａ】図１４Ａは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、実験Ｎｏ．１による経時的な尿素変換を示す。
【図１５Ａ】図１５Ａは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、実験Ｎｏ．１による経時的な尿素変換を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
（現在好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、透析処理を提供する方法に関する。さらに、本発明は、透析を提供するためのシステムに関する。より詳細には、１つの実施形態で、本発明は、尿毒症毒素を除去するために用いられる改良されたカートリッジを提供する。
【００５２】
好ましい実施形態において、本発明は、連続流れ腹膜透析手順における使用のためのシステムおよびコンポーネントに関する。しかし、本発明は、血液透析および腹膜透析を含む透析を提供するための種々の方法で用いられ得ることを注目すべきである。
【００５３】
連続流れ腹膜透析は、連続的に、溶液を腹膜中に注入し、かつ腹膜から排液することにより達成される。例えば、閉鎖ループ透析または再循環透析が用いられ、そこでは、上記溶液が、連続的に患者に再循環される。これは、処置のために必要な溶液の量を実質的に減少する利点を有し得る。しかし、患者により要求される正確なグルコースおよび電解質要求を備えた溶液を再生することが必要である。この治療は、主に夜に実施されるために設計される。
【００５４】
一般に、上記システムは、ポンプカセット、カートリッジ、透析器、および濃縮溶液を含む使い捨てカセットを備える。図１は、一般に、本発明による透析処理を提供するためのシステム１０の概略を示す。
【００５５】
図１に示されるように、２つのループ：患者ループ１１；および再生ループ１２が提供される。しかし、本発明は、１つのみのループまたは２つより多いループを備えるシステムで用いられ得ることに注目すべきである。患者ループ１１は、透析液で患者１４を透析するために用いられる。再生ループ１２は、透析液を再生するために用いられる。ほぼ図示されるように、透析液は、患者ループ１１内にあるバッグからカテーテル２４を通じて患者１４中にポンプ輸送される。次いで、使用済み流体は、患者１４から透析器２０中に戻される。
【００５６】
種々のコンポーネントがこの患者ループで用いられ得る。好ましい実施形態では、二重管腔カテーテル２４が用いられる。この二重カテーテルは、患者の腹腔中およびそれからの連続流れを提供する。この目的のために、この二重管腔カテーテルが患者中に移植される。本発明のシステム１０における使用のためのカテーテルの例は、２０００年１０月１２日に出願され、そして本明細書中にその開示が参考として援用される「腹膜透析カテーテル」と題する米国特許出願第０９／６８９，５０８号に開示されている。しかし、２つの単一管腔カテーテルが単一管腔カテーテルと同様に用いられ得ることに注目すべきである。
【００５７】
透析液を再生するために、再生ループ１２が提供される。例示の実施形態では、この再生ループ１２は、好ましくは、コンテナー２６中の濃縮物、カートリッジ３２、限外濾過（ＵＦ）ポンプ、および透析器２０を経由する患者ループ１１と連絡するＵＦ収集手段を含む。濃縮ポンプは、流体経路２７を通じてコンテナーからこの濃縮物２６をポンプ輸送するために提供される。この再生ループ中の流体は、透析器２０を通じて、対向流れ様式で、患者ループ１１内の流体にポンプ輸送される。
【００５８】
透析器２０は、患者ループ１１内に、使用済み透析液から、水ならびに尿素およびクレアチニンのような小溶質を除去するために提供される。この透析器２０は、患者ループ１１と再生ループ１２との間に殺菌独立バリアを提供する。この透析器を横切る小分子の高いクリアランスを提供する任意の透析器２０が用いられ得る。尿酸が、この透析器を通って拡散し、限外濾過物もまた除去される。
【００５９】
本発明のカートリッジ３２は、２つのループシステムで用いられて図示されているけれども、それは、その他のシステムにおいて用いられ得ることに注目すべきである。例えば、このカートリッジが、１つのループシステムで用いられ得ることが想定される。
【００６０】
ここで、図２を参照して、本発明のカートリッジ３２の実施形態の断面図が示されている。このカートリッジ３２は、再循環する透析液の化学物質を改変し、そして尿毒症毒素を除去するために設計されている樹脂ベッド３４を含む。同時に、本発明に従って、このカートリッジ３２は、透析液の電解質濃度および溶液ｐＨを生理学的レベルに維持する。
【００６１】
カートリッジ３２は、一般に、：主本体４０、入口キャップ４２、樹脂ベッド３４、および出口キャップ４４を備える。図示された実施形態では、流体は、カートリッジ３２の底４６に位置決めされている入口キャップ４２を通じてカートリッジ３２中に経路をとる。例示の実施形態では、樹脂ベッド３４の前の小さな開放ヘッダーチャンバー４８が、流体の流れを、カートリッジ３２の断面、そしてそれによって樹脂ベッド３４を均一に横切って分散するために用いられる。この流体は、好ましくは、樹脂ベッド３４を通って上に流れる。
【００６２】
図示される実施形態では、樹脂ベッド３４の最終セクションの下流に、別の開放ヘッダーチャンバー５０が位置決めされている。この第２の開放ヘッダーチャンバー５０は、ガス分離チャンバー５２の前に位置決めされる。この第２のヘッダーチャンバー５０は、樹脂ベッド３４を通じる均一流体速度分布を維持するために用いられる。
【００６３】
ガス分離チャンバー５２中の液体レベルは特定範囲内に維持され、カートリッジ３２中の液体の上の空気スペースを提供する。治療の間に生成されるガス、例えば、二酸化炭素は、カートリッジ３２から、出口キャップ４４上の通路５４を通じて環境に放出される。所望であれば、この通路５４は、フィルター部材を含み得る。ガス分離チャンバー５２中の浸漬、または部分的に浸漬されたバリアが、ガスを液体出口に引き抜かれることから制限する流れパターンを生成する。
【００６４】
カートリッジ３２の出口キャップ４４に、液体出口ポート５８が位置決めされている。この液体出口ポート５８は、サイホン作用を用い、出口キャップ４４を通じて、カートリッジ３２のチャンバーから液体を除去する。所望であれば、さらなるポートを用い、流体流出物の化学的組成を再構築するために、このガス分離チャンバー中の液体容量に化学的濃縮物を添加し得る。
【００６５】
１つの実施形態において、このカートリッジ３２の内部は粗表面を有している。この粗表面は、樹脂ベッド３４を通過することによって、流体が外部側面に沿って流れることを防ぐように設計されている。
【００６６】
樹脂ベッド３４は、一部、老廃物を除去するように機能する。この点で、一般に、老廃物は、２ステッププロセスを用いて除去される。これらのステップは、ウレアーゼを用いる尿素の酵素的変換、次の転換副産物の引き続く除去からなる。この酵素反応では、１モルの尿素が、２モルのアンモニアおよび１モルの二酸化炭素に分解される。アンモニア（ＮＨ３）は、主に（＞９５％）アンモニウムイオン（ＮＨ４＋）として存在する。なぜなら、その９．３のｐＫａが、溶液ｐＨより実質的に大きいからである。形成される二酸化炭素は、溶液ｐＨに依存して、溶解二酸化炭素として、または重炭酸イオンとしてのいずれかで存在し得る。この平衡のｐＫａは６．１であるので、両方の種は、使用の条件下で実質的な量で存在し得る。さらに、溶液がガス相と連通している場合、溶解二酸化炭素は、ガス相中に存在する二酸化炭素と平衡している。
【００６７】
樹脂ベッドは、より多くの相を用い得るけれども、少なくとも４つの相を含む。一般に、樹脂ベッドの層は、少なくとも：ウレアーゼの層；リン酸ジルコニウムの層；酸化ジルコニウムの層；および炭素の層を備える。
【００６８】
ウレアーゼの層の目的は、樹脂ベッド３４を通じて流れている溶液中に存在する尿素を、アンモニアおよび二酸化炭素に酵素的に変換することである。溶液中で、アンモニアは塩基として作用する。なぜなら、アンモニアの形成はＨ＋の寄与から生じるからである。同様に、二酸化炭素（ＣＯ２）は酸として作用する。なぜなら、重炭酸（ＨＣＯ３）の形成は、溶液にＨ＋を与えるからである。このウレアーゼ反応の正味の結果は、ｐＨを増加することである。
【００６９】
１つの実施形態では、溶液中に存在する尿素をアンモニアと二酸化炭素に変換するに十分である任意の量のウレアーゼが用いられ得るけれども、２５〜２５０ｍｇのウレアーゼが用いられる。好ましくは、ウレアーゼは、樹脂ベッドの第１の層または第２の層を構成する。
【００７０】
種々のウレアーゼ材料が用いられ得る。例えば、ウレアーゼの架橋された酵素結晶（ウレアーゼ−ＣＬＥＣ）が用いられ得る。この材料は、超純粋で、かつ高い比活性を有している。従って、極小量のこのウレアーゼは、所望の尿素変換を提供するために十分である。
【００７１】
例示により、必要なウレアーゼ−ＣＬＥＣの量は、カートリッジの２つの異なる内径、それぞれ３．２５インチおよび１．２５インチについて最適化された。次に、ウレアーゼ−ＣＬＥＣと基質流れとの間の最適接触時間を決定するために、この酵素を粉末酸化ジルコニウム（ＺＯ）とブレンドした。表１は、＞９０％の尿素変換を得るために必要なウレアーゼ−ＣＬＥＣおよびＺＯの最適化された量を示している。用いた酵素の量は、４０ｋＧｙγ線照射での殺菌に安定であった。すべての上記実験で用いた流速は、１００ｍｌ／分であった。
【００７２】
【表１】
ウレアーゼ−ＣＬＥＣを用いるこの特定のアプローチのために、主要な挑戦は、極小量のウレアーゼ−ＣＬＥＣを大量のＺＯとブレンドするための手順の開発にある。ここで、極小量は、限外濾過膜のポリマーマトリックス内の容易な閉じ込めに有利である。これらのウレアーゼ含浸限外濾過膜の使用は、現在利用可能な方法に対していくつかの利点を提供する：
１）より良好なウレアーゼ閉じ込め。
２）患者による増加した使用の容易性に至る減少したカートリッジサイズ。
３）カートリッジ製造の間の使用の容易性。
４）現存するシステムを超える増加した安全性（カートリッジ中のウレアーゼのより良好な閉じ込めに起因する）。
【００７３】
表２は、ウレアーゼ−ＣＬＥＣ含浸膜を用いて種々の流速で観察された尿素変換を示す。試験された膜は、１インチの直径を有し、従って、用いた流速は、３．２５インチ膜を通じるフラックス５０、１００および２００ｍｌ／分に対応する、１．３、２．７および５．３ｍｌ／分であった。
【００７４】
【表２】
観察された尿素変換は、必要とされるより低いけれども、より良好な変換が、より大量のウレアーゼ−ＣＬＥＣで調製された膜から予期され得る。さらに、各カートリッジにおいて２つの膜を採用することにより、より高い総尿素変換が得られ得る。
【００７５】
さらなる例の目的で、アルミナ安定化ウレアーゼもまた用いられ得る。湿潤に際し、ウレアーゼは溶解するが、緊密に近接して位置しているアルミナ粒子により直ちに吸収される。最後の結果は、緊密に近接するアルミナにより物理的に吸収されるウレアーゼである。γ−照射の存在下、１５ｋＧｙの用量でのγ−照射に曝されたこのウレアーゼは、その初期活性の７５％を保持していた。
【００７６】
ここで、リン酸ジルコニウムの層について言えば、リン酸ジルコニウムは、特定条件下で、アンモニウムイオン、カルシウム、マグネシウム、およびナトリウムを吸収し得る。アンモニウムイオンは、リン酸ジルコニウムを用いるイオン交換プロセスを経由して溶液から除去される。リン酸ジルコニウムは、２つの対イオン−水素（Ｈ＋）とナトリウム（Ｎａ＋）を含む。これら対イオンの放出は、溶液ｐＨおよび樹脂の現在の負荷状態により決定される。イオン交換樹脂としてのその役割に加え、リン酸ジルコニウムはまた、相当な緩衝化能力を有している。
【００７７】
樹脂の負荷状態ｐＨが６．２である場合、そのときは、６．２より小さいｐＨを有する（酸性）溶液と接触するとき、この樹脂は、任意のその他のイオンの非存在下でさえ、Ｈ＋と引き換えにＮａ＋を放出する。６．２より大きいｐＨを有する（塩基性）溶液と接触して、この樹脂は、その他のカチオンの存在下でさえ、Ｎａ＋と引き換えにＨ＋を放出する。６．２のｐＨを有し、そしてアンモニウムを有する溶液と接触して、この樹脂は、ＮＨ４＋をＮａ＋およびＨ＋の混合物で交換し、その結果、その平衡化したｐＨは変化しない。リン酸ジルコニウム樹脂は、アンモニウムに対する優れた容量を所有し、そしてこの容量は、所定の範囲内（ｐＨ６．０〜７．２）の平衡化ｐＨにおける変化によって影響されない。
【００７８】
リン酸ジルコニウムの所望のｐＨは、一部、樹脂ベッド中のその位置、例えば、除去するために設計されるコンポーネントに依存する。この目的のために、リン酸ジルコニウムの層は、約２〜約８の間のｐＨを有し得る。好ましくは、リン酸ジルコニウムは、約２００〜約８００グラムの範囲内で存在する。必要なリン酸ジルコニウムの量は、最小で、生成されるアンモニウムを除去するに十分であるその量である。生成されるアンモニウムのレベルは、カートリッジにより除去されるべきである尿素により決定される。従って、リン酸ジルコニウムの量は、アンモニウムを除去するために、リン酸ジルコニウムの容量で除される除去されるべきアンモニウムに等しく、これは、実験的に決定され得る。
【００７９】
例えば、デバイス中に必要なリン酸ジルコニウムの量を決定するためのプロセスは、以下のように決定され得る。平衡データを採用して、必要なリン酸ジルコニウムの量の最初の流路推測を行う。特定量のリン酸ジルコニウムを含む所定のカートリッジについて、溶出アンモニウム濃度プロフィールが得られる。所定のカートリッジの容量を、溶出液濃度が定められたレベルを超えるときに送達されるアンモニウムの量として規定する。１つの実施形態では、この溶出液カットオフレベルは２０ｐｐｍに設定される。例えば、図３からのデータでは、小さなプロトタイプデバイスについて、アンモニウム容量は、１０．５ｇのリン酸ジルコニウムに対する約４．２ｍＥｑ、３．９ｍＥｑ／Ｌアンモニウムの入力濃度、および８．３ｍＬ／分のバルク流速である（２０ｐｐｍレベルにおけるブレークスルーは、４．２ｍＥｑアンモニウムの吸収の後に生じる）。
【００８０】
１つの実施形態では、必要なリン酸ジルコウニムの量は、約６００〜約８００ｇのオーダーであると考えられる。１つの実施形態では、リン酸ジルコニウムは、重さでカートリッジの半分より多くを含む。樹脂ベッド中のその位置については、好ましくは、リン酸ジルコニウムは、樹脂ベッド（炭素の層は含まない）の最後の層を除くすべてを通じ最初の層を構成し得る。さらに、複数のリン酸ジルコニウムの層が用いられ得る。
【００８１】
ここで、酸化ジルコニウムの層について言えば、酸化ジルコニウム樹脂は、両性樹脂である。これは、この樹脂のイオン交換性質が、溶液ｐＨに依存していることを意味している。溶液ｐＨが樹脂のｐＩよりもかなり低い場合、この樹脂はアニオン交換樹脂として作用する。溶液ｐＨが樹脂のｐＨよりかなり大きい場合、この樹脂はカチオン交換樹脂として作用する。溶液ｐＨがそのｐＩに近い場合、この樹脂は、カチオンおよびアニオンの両方を交換する混合ベッドの性質を示す。後者の混合ベッドの挙動は、生理学的ｐＨ範囲を通じて起こる。
【００８２】
酸化ジルコニウムの層は、リン酸塩を除去する。ｐＨに依存して、酸化ジルコニウムの層はまた、ナトリウムを除去するように機能し得る。好ましくは、酸化ジルコニウムの層は、約６〜約１３のｐＨを有している。
【００８３】
この樹脂のリン酸塩容量は非常に高く、従って、この層のサイズは、除去される必要があるナトリウムの量に支配される。同様の様式で、酸化ジルコニウムの量は、それによって、ナトリウムを除去するために用いられている酸化ジルコニウムの容量によって決定される。図４は、グラフにより、酸化ジルコニウムのナトリウム容量をそのｐＨの関数として示す。
【００８４】
この酸化ジルコニウムの層は、樹脂ベッドのその他のコンポーネントによって吸収されない可能性のある任意のリン酸塩を除去するように機能する。さらに、この酸化ジルコニウムの層は、カートリッジを去る溶液のｐＨを制御する。従って、好ましくは、この酸化ジルコニウムの層は、それが、カートリッジ３２の最後の層（炭素の層は含まない）である場合、約７〜約９、そして好ましい実施形態では、約７．４のｐＨを有する。好ましくは、酸化ジルコニウムの層は最後の層（炭素の層は含まない）であるが、複数の酸化ジルコニウムの層が用いられ得る。
【００８５】
１つの実施形態では、酸化ジルコニウムは、対イオンとしての硝酸イオンを除去することにより改変されて利用される。これに関し、硝酸イオンは、酸化ジルコニウムを１５％重炭酸ナトリウム溶液で約１１．３のｐＨまで処理することによって重炭酸イオンで交換された。次いで、この混合物を、水で大規模に洗浄し、残存する硝酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを除去した。次いで、この樹脂を減圧下ＲＴで約２４時間乾燥した。得られる樹脂（水中０．５ｇ／ｍＬ）は約８．５のｐＨ、および１５５．１ｕｓ／ｃｍの伝導率である。乾燥した樹脂は、この樹脂を水中に懸濁し、そして塩酸を７のｐＨが達成されるまで添加することによってさらに改変された。ｐＨ調製の後、この樹脂を洗浄して残存塩素イオンおよびナトリウムイオンを除去した。各洗浄工程の後の樹脂濾液ｐＨおよび伝導率を測定した。洗浄１の後、ペーパーｐＨは６．５〜７そして伝導率は４６４ｕｓ／ｃｍ；洗浄２の後、ペーパーｐＨは６．５〜７そして伝導率は１８６．５ｕｓ／ｃｍ；そして洗浄３の後、ｐＨ（ペーパー）は６．５〜７そして伝導率は３８．２ｕｓ／ｃｍであった。洗浄１および２は、混合物を沈降させ、そして次に上清液をデカントして捨てることにより実施したことを注記する。洗浄３の後、固形分を、０．２ミクロンポアサイズのナイロンフィルターを通じる減圧濾過を経由して収集した。この固形分を６〜１２時間の間濾過装置上で減圧により乾燥し、最終製品を得た。
【００８６】
ここで、炭素の層について言えば、炭素は、溶液中に存在し得る、クレアチニン、尿酸またはその他の有機分子を除去する。例えば、この炭素の層は、クレアチニンを除去する。このカートリッジにより除去される必要があるクレアチニンの量は、約０．５ｇ〜約３．０ｇである。炭素の容量は、広範囲であり得るが、好ましくは、約５０〜約２００グラムの炭素が用いられる。好ましくは、この炭素は、腹膜透析溶液から３０グラムより少ないグルコースを除去する能力を有するタイプである。従って、このような炭素の層は、透析溶液から過剰量のグルコースを除去しない。この点で、ＬＰ−５０の名でＣａｒｂｏｃｈｅｍ，Ａｒｄｍｏｒｅ，Ｐａにより販売されている活性炭が十分に機能することを見出した。その他の炭素もまた用いられ得る。２０×５０の粒子サイズを有する、ココナッツ殻をベースにする炭素もまた機能すると考えられる。この炭素の層は、好ましい実施形態ではそれは最後の層であるけれども、樹脂ベッド中の任意の層として位置決めされ得ることに注目すべきである。
【００８７】
図５は、本発明の樹脂ベッド３４の１つの実施形態を示す。図示される実施形態中のこの樹脂ベッド３４は、５つの層６０、６２、６３、６４、および６６を備える。第１の層６０は、約２．５〜約５のｐＨを有し、そして約１６０グラムを含むリン酸ジルコニウムである。第２の層６２は、２５ｇｍのリン酸ジルコニウム／酸化ジルコニウム中の約２５〜２５０ｍｇのウレアーゼ−ＣＬＥＣを含むウレアーゼ、またはその他の供給源から架橋されていない５０〜１００ｇｍのウレアーゼの層である。第３の層６３は、約７〜約７．５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムを含み；好ましくは、約３８０グラムのリン酸ジルコニウムが存在する。第４の層６４は、約５〜約７．５のｐＨの約５０〜約７５グラムの酸化ジルコニウムである。最後の層６６は、約５０〜約２００グラムの炭素を含み、そして１つの実施形態では１３０グラムである。
【００８８】
樹脂ベッド３４において、第１の層６０は、ナトリウム、Ｃａ、およびＭｇを除去するために用いられる。またこの層６０は、溶液のｐＨを調節し、第２の層６２であるウレアーゼによる尿素のアンモニウムへの変換を促進する。第３の層６３は、ウレアーゼの層６２により生成されたアンモニウムを除去する。この目的のために、リン酸ジルコニウムは、５より大きいか、または５に等しいｐＨを有することが必要であり；例示の実施形態ではｐＨは７〜７．５である。酸化ジルコニウムの第４の層６４は、リン酸塩を除去し、そしてｐＨを約７．４に調節する。第４の層６４のサイズは、樹脂ベッド３４を出る溶液のｐＨが所望のｐＨに調節されることを可能にするようであることが必要である。最後の層６６は、クレアチニンを含む任意の残存する不純物を除去する炭素の層である。
【００８９】
ＣＦＰＤでは、約５ｇｍ尿素／日から約２０ｇｍ尿素／日までのいずれかで除去することが必要である。以下の表１は、５、１０、および２０ｇｍの尿素を除去するために種々の層に必要な樹脂の量を提供する。
【００９０】
例えば、１０ｇｍの尿素の除去は、３４２ｍｍｏｌのアンモニアおよび１７１ｍｍｏｌの重炭酸塩を生成する。３４２ｍｍｏｌのアンモニアを除去するために図４の樹脂ベッドを用い、３８０ｇｍのリン酸ジルコニウムの層（樹脂ｐＨ＝６．２、アンモニア容量＝０．９ｍｍｏｌ／ｇｍ樹脂）が必要であることが見出された。３４２ｍｍｏｌのアンモニアを除去するプロセスにおいて、樹脂は、３４２ｍｍｏｌのナトリウムを溶液中に放出する。６．２のｐＨにあるリン酸ジルコウニムは、ナトリウムに対し０．６３ｍｍｏｌ／ｇｍ樹脂の容量を有し、それ故、３４２〜１２７ｍｍｏｌのナトリウムを再吸着する。その結果、層６３を通過した後の溶液から、さらなる１２７ｍｍｏｌのナトリウムが除去される必要がある。これもまたリン酸ジルコニウムから構成される層６０が、この量のナトリウムを除去する。この量のナトリウムを除去するために必要なリン酸ジルコニウムの量は、樹脂のｐＨの関数として変動し得る。表３は、１２７ｍｍｏｌのナトリウムを除去するために必要な種々のｐＨにおけるリン酸ジルコニウムの量を示す。ナトリウムを除去するために必要な種々のｐＨにおけるリン酸ジルコニウムの量は：
ナトリウム容量（ｍｍｏｌ／ｇｍ樹脂）＝７．１−１．９４５（ＺＰのｐＨ）および０．１３８（ＺＰのｐＨ）２に等しい。
【００９１】
従って、２．５のｐＨにおいて、このナトリウム容量は、３．１ｍｍｏｌ／ｇｍ ＺＰである。表３から、７．２のｐＨでは、１７１ｍｍｏｌのナトリウムを除去するために、５３．４ｇｍのリン酸ジルコニウムが必要である。
【００９２】
酸化ジルコニウムの層のサイズは、全体の治療時間の間に、ｐＨを６．２から中性に上げるために必要な量によって制御される。この量は、ｐＨプロフィール曲線から容易に得られる。酸化ジルコニウムの１グラムは、約０．４５Ｌの溶液のｐＨを６．２から中性に上げる容量を有している。透析方法の１つの実施形態では、４８Ｌの溶液を８時間で処理することが必要であり、結果として１０６ｇｍの樹脂が必要である。溶液中のすべての燐酸塩を除去するために必要な酸化ジルコウニム樹脂の量は、６０〜８０ｇｍの範囲にあることが見出された。従って、ｐＨを調節するために必要な１０６ｇｍの酸化ジルコニウムがまた、リン酸塩の除去のための要求に合致する。
【００９３】
【表３】
ここで図６を参照して、本発明の樹脂ベッドの別の実施形態が示される。この樹脂ベッド７０は、５つの層構造を含む。これらの層は、図４の樹脂ベッド３４と同様である。この点で、第１の層７２はリン酸ジルコニウムであり、第２の層７４はウレアーゼであり、第３の層７６はリン酸ジルコニウムであり、第４の層７８は酸化ジルコニウムであり、そして第５の層８０は炭素である。
【００９４】
しかし、第１の層７２、第３の層７６、および第４の層７８は、図４におけるそれらの相当物とはわずかに異なっている。この点で、リン酸ジルコニウムの第１の層７２は、好ましくは、約２．５〜約５のｐＨを有する６５グラムを含む。リン酸ジルコニウムの第３の層は、５より大きい、そして好ましい実施形態では６．２のｐＨを有している。この層はまた、図４の実施形態におけるように、３８０グラムを含む。酸化ジルコニウムの第４の層は、約１３０グラムを含み、そして約６．８〜約７．５のｐＨを有している。
【００９５】
樹脂ベッド７０において、ここで再び、第１の層７２は、ナトリウムを除去するが、アンモニウムは除去しない。第１の層７２はまた、ウレアーゼの層による尿素のアンモニウムへの変換のために溶液のｐＨを調節する。第１の層７２から来る溶液のｐＨは、ほぼ樹脂のｐＨである。樹脂のｐＨが低くなる程、より多くのナトリウムが除去される。溶液がウレアーゼの層７４を出て、そしてリン酸ジルコニウムの第３の層７６に入るとき、アンモニウムが除去される。リン酸ジルコニウムのｐＨが上昇するにつれてより多くのアンモニウムが除去される。アンモニウムを除去するために少なくとも５のｐＨが必要である。ここで再び、酸化ジルコニウムの第４の層７４は、リン酸塩を除去し、そしてｐＨを７．４に調節する。炭素の層である最後の層８０は、ここで再び、任意の残存する不純物を除去する。
【００９６】
ここで図７を参照して、樹脂ベッド８２のさらなる実施形態が図示されている。この実施形態では、第１の層８４はウレアーゼを含む。第２の層８６は、１つの実施形態で、約９．５〜約１２．５のｐＨで酸化ジルコニウムを含む。好ましくは、１００〜１５０グラムの酸化ジルコニウムが存在する。第３の層８８は、約６．２〜約６．５のｐＨでリン酸ジルコニウムを含む。約６８０グラムが存在する。第４の層９０は、約６．８〜約７．５のｐＨで、好ましくは約３０グラムで存在する酸化ジルコニウムを含む。最後の層９２は炭素を含む。
【００９７】
樹脂ベッド８２では、酸化ジルコニウムの層８６は、その他の樹脂ベッド（３４および７０）中のリン酸ジルコニウムの役割で機能する。この目的のために、それは、ナトリウムを除去する。除去されるナトリウムの量は、ナトリウムを除去するための酸化ジルコニウムの容量に基づく。酸化ジルコニウムは、その高いｐＨに起因してナトリウムを除去するように機能する。その一方、その他の樹脂ベッド（３０および７０）と比較したとき、この構造の欠点の１つは、高いｐＨが要求されることであり、その結果、溶液が第２の層８６を出るとき、それはより高いｐＨである。
【００９８】
一般に、本発明の樹脂ベッドは、好ましくは、第１の層または第２の層のいずれかで尿素が除去されるような構造であることに注目すべきである。好ましくは、ナトリウムが除去される。ナトリウムが除去された後、次に、アンモニウムおよびリン酸塩が除去される。さらに、酸化ジルコニウムの層は、樹脂ベッドを出る溶液のｐＨを制御するように機能する。
【００９９】
先に注記したように、カートリッジの樹脂ベッドは、４つより多くの任意の数の層を備え得る。これらの層は明確な境界を有さなくてもよく、一緒にブレンドされ得ることもまた注目すべきである。例えば、酸化ジルコニウムの層とリン酸ジルコニウムの層との間に２つの物質の勾配を有することも可能である。
【０１００】
例として、そして限定ではなく、本発明のカートリッジ３２の入口および出口における溶質濃度のリアルタイム値を、ここで提示する。混合および物質移動効果に起因して、これらの濃度は、システムのその他の位置では異なっている。
【０１０１】
【化１】
（平均値）
好ましくは、以下のパラメーターの時間平均濃度が、カートリッジ溶出液で測定されたとき、所定の境界内に維持される：
【０１０２】
【化２】
カートリッジからの溶出液のｐＨは、常時、６．５と８．０との間に維持される。
【０１０３】
【化３】
注記：尿素、クレアチニン、またはリン酸塩を処理する容量は、そのコンポーネントの投入濃度に依存する。所定のコンポーネントに対する容量は、溶出液濃度が定められたレベル（すなわち、入力値の１０％）を超えるときカートリッジにより吸収される量であるコンポーネントブレークスルーによって規定される。安全性の理由のため、アンモニウムブレークスルーレベルは、２０ｐｐｍの絶対条件で規定されている。
【０１０４】
上記のように、樹脂ベッドについて種々の異なる層構造がカートリッジ３２内で可能である。カートリッジ３２を構築することでは、カートリッジ内で生じるプロセスが考慮されなけばならない。カートリッジは、尿素、クレアチニン、リン酸塩、およびその他の毒物を除去するその主要な課題を実施するけれども、このプロセスの副産物は、３つの重要な事項：１）ナトリウム；２）ｐＨ；および３）重炭酸塩で透析液組成における変化を生じる。これら３つのパラメーターは親密に関係している。
【０１０５】
ナトリウムは、カートリッジ内で３つの別個のプロセスにより影響され得る：
１）アンモニウムおよびその他のカチオン（カルシウム、マグネシウム、カリウム）を交換することにおけるナトリウムの放出。吸収されるべきこれらカチオンの最大量は、約６５０ｍｍｏｌであり、約４３０ｍｍｏｌのアンモニウムおよび約２００ｍｍｏｌのその他のカチオンからなる。この交換プロセスの間に放出されるナトリウムの量は、リン酸ジルコニウムの平衡化ｐＨ、溶液ｐＨ、および透析液中のカチオンの濃度に依存する。
【０１０６】
２）リン酸ジルコニウムのｐＨ平衡。このプロセスでは、ナトリウムは、樹脂の平衡化ｐＨとは異なる溶液のｐＨに応答して水素イオンを交換する。この交換は、溶液ｐＨが平衡化ｐＨより上であるか、または下であるかに依存していずれかの方向で生じ得る。治療の多くについて、溶液ｐＨは、樹脂の平衡化ｐＨより大きく、溶液からのＮａ＋の正味の吸着を生じることが期待される。
【０１０７】
３）酸化ジルコニウムのイオン交換。両性樹脂として、酸化ジルコニウムは、酸化ジルコニウムの平衡ｐＨが十分に塩基性である場合、溶液からナトリウムを除去し得る。
【０１０８】
４）存在する場合、混合ベッド（脱塩）樹脂によるナトリウムの吸着。吸収されるナトリウムの量は、存在する混合ベッド樹脂の量に完全に依存する。
【０１０９】
５）尿素の変換の際のアルカリの遊離。尿素の変換は、治療の全体を通じて連続的プロセスである。尿素の変換は、４３０ｍｍｏｌまでのアルカリに寄与し得、そして患者の尿素負荷に直接関連している。
【０１１０】
６）尿素の変換の間の重炭酸塩の形成。重炭酸塩の形成は、溶液を酸性にするが、この影響は、溶液から二酸化炭素を排気することにより部分的に相殺される。
【０１１１】
７）カートリッジループからの二酸化炭素の排気。溶液中で二酸化炭素は酸として作用する。従って、ガス相へのその移動および引き続くシステムからの排気による二酸化炭素の除去は、溶液から酸の正味の損失を生じる。
【０１１２】
８）リン酸ジルコニウムによる溶液の緩衝化。溶液ｐＨは、樹脂の平衡化ｐＨより大きく、溶液への酸（Ｈ＋）の正味の放出を生じることが予想される。
【０１１３】
９）酸化ジルコニウムによる溶液の緩衝化。酸化ジルコニウム樹脂は、それがその平衡化ｐＨとは異なるｐＨを有する溶液と接触するとき、Ｈ＋／ＯＨ−交換する。
【０１１４】
重炭酸塩レベルは、カートリッジ内の３つの別個のプロセスにより影響され得る。
【０１１５】
１）尿素の変換の間の重炭酸塩の形成。１モルの二酸化炭素／重炭酸塩が、尿素のモルの各々から形成される。溶解された二酸化炭素は、以下の関係に従って重炭酸塩との平衡にある：
ｐＨ＝６．２＋ｌｏｇ（ＨＣＯ３−／ＣＯ２（ａｑ））
結果として、ウレアーゼ反応の結果として形成される二酸化炭素／重炭酸塩の比は、溶液ｐＨに依存し、より酸性条件で二酸化炭素形成に向く。形成される（二酸化炭素＋重炭酸塩）の全体量は、患者の尿素負荷に依存する。
【０１１６】
２）カートリッジループからのＣＯ２排気。溶解された二酸化炭素は、ガス相中の二酸化炭素の分圧と平衡している。従って、二酸化炭素は、溶液分圧がガス相の分圧を超える場合、溶液から気泡として出る。
【０１１７】
３）酸化ジルコニウムによる重炭酸塩の吸着。ヒドロキシル形態にある酸化ジルコニウム樹脂は、重炭酸塩を吸収し得る。逆に、重炭酸塩形態にある酸化ジルコニウムは、溶液中に重炭酸塩を放出し得る。
【０１１８】
なされ得るカートリッジ内で可能な操作は以下のようである：
１）リン酸ジルコニウム樹脂の平衡化ｐＨを改変すること。この樹脂の平衡化ｐＨを低くすることにより、放出されるナトリウムの量が低減され、平均の透析液ｐＨがより低く、そして形成される二酸化炭素の量はより大きい。この樹脂の平衡化ｐＨを上昇させることにより、溶液ｐＨはより生理学的になるが、放出されるナトリウムと重炭酸塩の量は増加する。
【０１１９】
２）酸化ジルコニウム樹脂の平衡化ｐＨを改変すること、またはこの樹脂に種々の対イオンを負荷すること。ヒドロキシル負荷酸化ジルコニウムは、より生理学的な溶液ｐＨ、溶液からの重炭酸塩の吸着およびカチオンの増加した吸着を生じる。
【０１２０】
制限ではなく、例示により、以下の実験は、本発明のさらなる実施形態および分析を提示する。
【０１２１】
（実験Ｎｏ．１）
以下に提示するのは、リン酸ジルコニウムの平衡ｐＨを改変することの透析液溶出液の組成に対する影響を調べた試験である。観察された主要な指標は、ｐＨ、ナトリウム濃度、および重炭酸塩濃度である。理想的な結果は、７．４の生理学的ｐＨであるか、それに近い溶出液ｐＨ、完全サイズのカートリッジについて約５０ｍＥｑの正味のナトリウム除去、および完全サイズのカートリッジについて約５０ｍＥｑの正味の重炭酸塩付加である。これらの実験は、代表的には、ｇスケールのリン酸ジルコニウムで、アンモニウムブレークスルーにおける尿素濃度が、患者治療の間に予期されるカラム投入範囲にあるような様式で実施された。このスケールでは、適切な性能標的は、約１ｍＥｑの正味のナトリウム除去、および約１ｍＥｑの正味の重炭酸塩付加である（または２リットルのリザーバーについて０．５ｍＥｑ／Ｌ）。
【０１２２】
樹脂は、以下の手順により、リン酸緩衝液で改変されて溶出液のｐＨを増加する。１５ｍＭのリン酸緩衝液の大リザーバーを、１０．８ｍＭの二塩基性リン酸ナトリウム、４．２ｍＭの一塩基性リン酸ナトリウムおよび１１７ｍＭの塩化ナトリウムを用いて調製した。この緩衝液を単一パスモードで樹脂のカラムを通じてポンプ輸送した。流速は、約５分の滞留時間を達成するようなスケールとした。溶出液ｐＨを綿密にモニターし、そして溶出液ｐＨが所望の値に到達したときに実験を停止した。
【０１２３】
この技法により、作用は、７．２のｐＨまで改変され得る。より高いｐＨには、同じリン酸緩衝液が調製され、そして０．１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを所望の値に上げる。
【０１２４】
改変されたリン酸ジルコニウム材料には、静止試験を実施してアンモニウムに対する平衡容量を決定した。異なる材料に対する平衡等温式は、作用濃度範囲［３〜１５ｍＭ］に亘って互いから有意に差異はない。
【０１２５】
試験は、リザーバーとして２リットルのバッグを用いて実施し、材料を含むカラムを通じて再循環した。バッグは、シェーカーの支援により均一濃度に維持した。溶液は、カラム（単数または複数）を通じてポンプ輸送し、そして溶液バッグに戻した。このバッグは、注入部位を備えた出口ポート、およびバッグ中に延びる９．５インチの入口ポートを有している。入口ポートのバッグ中への伸長は、２つのポート間のチャネリングを最小にし、そして適正な混合を確実にする。これらの試験で用いられた溶液は、尿素および重炭酸塩でスパイクされたＤｉａｎｅａｌ ＰＤ４（１．５％グルコース）であった。充填およびサンプリング手順の間に注意を払い、システムの統合性を維持することを確実にした。
【０１２６】
すべての試験は、１０ｍｇ／ｄＬの尿素濃度および２５ｍＭの重炭酸ナトリウム濃度を用いて実施した。この溶液の初期ｐＨは、７．４±０．２であった。すべての試験について、１０グラムのカチオン材料を用いた。２つのタイプのウレアーゼ、Ａｌｔｕｓ ＢｉｏｌｏｇｉｃｓからのＣＬＥＣ−ウレアーゼ（５〜２０ｍｇ）およびＳｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのウレアーゼ（１０ｇアルミナと混合された５ｇ）をこれらの試験で採用した。Ｓｏｒｂウレアーゼには、両端部に８μｍのフィルターを備えた２５ｍＬのカラムを用いた。このウレアーゼアルミナ混合物は、２つの層のアルミナ（各々約５ｇ）間に挟持された。Ｓｏｒｂｔｅｃｈウレアーゼは、乾燥して充填された。ＣＬＥＣ−ウレアーゼは、湿潤充填し、１０ｍｌカラム中で、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓからの不活性クロマトグラフィー媒体）の層の間に挟持した。ウレアーゼの２つの形態間で性能における差異は観察されなかった。
【０１２７】
実験の前に、ウレアーゼは、Ｄｉａｎｅａｌを流して任意の不安定酵素または非常に極小粒子サイズ酵素を除去した。ポンプをスタートした後、カラム出口ポートを出る流体の出現により時間ゼロを定義した。サンプルを、２リットルバッグへの入口および出口の両方から経時的に回収し、そして直ちに、ナトリウム、ｐＨおよび重炭酸塩を、血液ガスアナライザー（Ｃｈｉｒｏｎ モデル８６０、Ｃｈｉｂａ Ｃｏｒｎｉｎｇ）を用いて分析した。
【０１２８】
表４は、実施された関係ある試験の要約を示す。さらなる実験は、リン酸緩衝液を用いて実施された。
【０１２９】
これらの試験から、樹脂のｐＨが（６．２より）より高いｐＨに改変されるとき、試験の間にｐＨにおける変化が低減されたことは明らかである。樹脂ｐＨにおける増加とともに、アンモニア吸着に関する樹脂の性能は維持されるが、より多くのナトリウムがシステム中に放出される。ウレアーゼの存在は、ｐＨにおける変化を低減することに働く。
【０１３０】
【表４】
（実験Ｎｏ．２）
上記と同じ実験セットアップ中で、ウレアーゼ、リン酸ジルコニウム、および酸化ジルコニウムを用いて実験を実施した。複数のカラムを直列に接続し、カチオンカラムの後のシステムに、酸化ジルコニウムカラムを付加した。Ａｌｔｕｓ ２７１−６ウレアーゼ、７．２のｐＨまで改変されたリン酸ジルコニウムおよび酸化ジルコニウムを用いた試験の結果は、以下の図８〜１０に提示されている。リン酸ジルコニウムの層によって放出されるナトリウムを相殺する、溶液からナトリウムを除去する酸化ジルコニウムの結果である、ナトリウムバランスは、試験の経過に亘り、良好に維持されることを注記しておく。溶出液ｐＣＯ２レベルはまた，酸化ジルコニウムの存在下で有意により低い。改変された酸化ジルコニウムは、ナトリウムを捕獲し、そして試験の経過に亘ってナトリウムバランスを維持することを支援する。この試験は、７．１〜７．２のｐＨまで改変されたリン酸ジルコニウムが、より高いｐＨまで改変されたリン酸ジルコニウムよりもかなり良好に挙動することを示す。
【０１３１】
（実験Ｎｏ．３）
（実験セットアップ）
図１１は、腹膜透析セッティングにおけるイオン交換樹脂の使用を評価するための研究で用いた実験セットアップの概略を示す。このセットアップは２つのループ１００および１０２を含めた。患者の総流体本体を代表する１５リットルのバッグ１０４を、このセットアップの第２のループ１０２中で用いた。４０リットルのバッグを利用することは患者身体のより正確な推定をなし得るが、１５リットルのバッグを分析の容易さのために用いた。この１５リットルバッグからの流体は、ポンプ１１０を用いて、１００ｍＬ／分の流速で透析器１０８の管腔側１０６中にポンプ輸送された。透析器１０８の管腔側１０６の出口１１２から、流体は、１５リットルのバッグ１０４中に戻した。同時に、この流体が１５リットルのバッグ１０４中に戻っているとき、患者により連続的に生成されている老廃物の総量を代表する尿素、クレアチニン、およびリン酸塩を１ｍＬ／分で注入した。この１５リットルのバッグ１０２は、一定濃度の尿素窒素（２０ｍｇ／ｄＬ）、クレアチニン（６ｍｇ／ｄＬ）、およびリン酸塩（３．１ｍｇ／ｄＬ）に維持した。初期供給溶液は、２５ｍｍｏｌ／Ｌの重炭酸塩、１３８ｍＥｑ／Ｌのナトリウム、２．５ｍＥｑ／Ｌのカルシウムおよび１．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウムを含む。
【０１３２】
ＤＩ水中に、１３２ｍＥｑ／Ｌのナトリウム、２．５ｍＥｑ／Ｌのカルシウム、１．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム、および２５ｍｍｏｌ／Ｌの重炭酸塩を含む、４リットルのバッグ１１４が提供される。最初に、この４リットル溶液を用いて、透析器１０８およびカートリッジ１１６をプライムする。この溶液がカートリッジ１１６を出るとき、すべての毒素、そしてまたカルシウムおよびマグネシウムが完全に除去される。従って、この４リットルバッグ１１４に戻る流体には、１５リットルのバッグ１０４中のカルシウムバランスおよびマグネシウムバランスを維持するようにカルシウムおよびマグネシウムが注入される。４リットルバッグ１１４および１５リットルバッグ１０４の両方は、良く混合され、そして透析器１１８は、ゼロに近い限外濾過で作動された。
【０１３３】
４リットルバッグ１１４から、溶液は、透析器１０８のシェル側１２８中に流れる。尿素クレアチニンおよびリン酸塩は、透析器１０８の管腔側１１６からシェル側１２８に拡散する。透析器１０８を出、そしてカートリッジ１１６に入る溶液は、１０ｍｇ／ｄＬの尿素窒素濃度、３ｍｇ／ｄＬのクレアチニン濃度および１ｍｇ／ｄＬのリン酸塩を有している。透析器３８のいずれかの側の流速は、１００ｍｌ／分で維持される。
【０１３４】
カートリッジ１１６は、上記のように構築された。尿素クレアチニンおよびリン酸塩は、カートリッジ１１６の底１３０に流れ、それは、ウレアーゼ、種々のイオン交換樹脂、および炭素を含んでいる。上記のように、ウレアーゼは、その機能が毒性尿素をアンモニウムおよび二酸化炭素に変換することである酵素であり、このカートリッジ内の最初の層である。中央の層は、２つの異なるタイプのイオン交換樹脂、リン酸ジルコニウム（リン酸ジルコニウム）および酸化ジルコニウム（酸化ジルコニウム）を含む。リン酸ジルコニウムは、上記のように、溶液から、主に、アンモニウムイオン、カルシウム、およびマグネシウムを除去し、その一方、水素およびナトリウムを放出する。酸化ジルコニウム樹脂は、リン酸塩を除去する。最後に、炭素の層は、クレアチニン、尿酸、およびその他の有機物を溶液から除去するために用いられる。カートリッジの頂部から、次いで、流体は、当初の４リットルのバッグ１１４中に向かって戻る。
【０１３５】
この研究によれば、サンプルは、上記のセットアップにおける５つの異なる点で採取された。サンプル「１」（ＣＩＮ）は、流体がカートリッジ入口に入る前に採取され；サンプル「２」（ＣＯＵＴ）は、カートリッジを後に出るサンプルとして採取され；サンプル「３」（４Ｌ）は、４リットルバッグの流出液から直接採取され；サンプル「４」（ＤＯＵＴ）は、透析器の管腔から出る流体として採取され；サンプル「５」（ＤＩＮ）は、透析器の管腔入口に入る前の流体を代表する。サンプルＤＩＮは、１５Ｌバッグ３４から採取され、これは、本質的に良く混合され、そして１５Ｌの患者を代表する。
【０１３６】
上記の実験セットアップは、本発明のカートリッジの実施形態を評価するために用いられた。Ｒｅｄｙカートリッジを、Ｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから得、そして上記の実験セットアップ中で用いられた。図１２は、カートリッジ中の種々の層を示す。図１２ａは、Ｒｅｄｙカートリッジを示し、図１２ｂは、Ｒｅｄｙカートリッジ１を示し、そして図１２ｃは、Ｒｅｄｙカートリッジ２を示す。尿素、クレアチニンおよびリン酸塩は、透析器を横切って１５Ｌ患者バッグからカートリッジの底に拡散する。図１１に示されるような種々の位置から５つのサンプルを採取した。サンプルを、ｐＨ、重炭酸塩およびナトリウムをオンサイトで分析した。尿素、クレアチニン、リン酸塩、カルシウム、マグネシウム、塩素イオン、乳酸塩、およびグルコースの分析もまた実施された。図１３ａ、１３ｂ、１３ｃは、ｐＨ、ナトリウムおよび重炭酸塩プロフィールを示す。１５Ｌ患者浴中のｐＨは、７．５４６から６．１５６に低下し、重炭酸塩は、２３．２から０．０に低下し、ナトリウムは、１３２．４ｍＥｑから１３５．２ｍＥｑに増加している。
【０１３７】
患者に重炭酸塩を提供する代わりに、重炭酸塩が除去され、そしてナトリウムが添加される。ｐＨはまた低下し、そしてＰＣＯ２が増加している。表４は、この研究からのｐＨ、ナトリウムおよび重炭酸塩プロフィールを要約している。全体で、４４ｍＥｑのナトリウムが添加され、そしてすべての重炭酸塩が除去された。これは、１２５ｍＥｑのナトリウムの正味の獲得であった。カートリッジは、まさに、尿素、クレアチニンおよびリン酸塩を完全に除去したが、電解質要求を満足していない。従って、これら樹脂またはカートリッジは、腹膜透析の閉鎖ループセッティングまたは血液透析適用では用いることはできず、付き添いなしで用いることはできない。腹膜透析溶液の連続的再循環用のカートリッジにおける使用のための要求基準を満足し得るいくつかの組み合わせを評価した。いくつかの組み合わせは以下のようであった：
１−その標準的な形態にあるリン酸ジルコニウム（ｐＨ＝６．２）とともに用いた８．８５のｐＨの重炭酸塩形態にある酸化ジルコニウム。このセットアップでは、４つの層のみが存在した。
【０１３８】
２−１０．５２と７．３３の２つの異なるｐＨで重炭酸塩形態にある酸化ジルコニウムとともに、６．５のｐＨでのリン酸ジルコニウム。より高いｐＨでは、重炭酸塩は、炭酸塩の形態である。
【０１３９】
３−６．５のｐＨでのリン酸ジルコニウムは、９．３５および９．８３のｐＨでの酸化ジルコニウムの重炭酸塩形態、ならびに７．１４および７．２３のｐＨでの酸化ジルコニウムのヒドロキシル形態を用いた。
【０１４０】
４−８．８０のｐＨで重炭酸塩形態にある酸化ジルコニウムとともに用いた６．４９のｐＨのリン酸ジルコニウム。この場合においても、４層が存在した。
【０１４１】
５−酸化ジルコニウムは両性樹脂であるので、この樹脂は、４５０ｍｌへのリン酸ジルコニウム容量の減少を可能にして、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋イオンを吸着する必要がある。
【０１４２】
図１２ｂおよび１２ｃは、論議される種々の代替からの２つの代替を示す。
【０１４３】
図１２ｂおよび１２ｃは、この研究における改変されたカートリッジを示す。平衡吸着等温研究から、腹膜透析溶液中の１０ｍｇ／ｄｌ尿素窒素の濃度で６００ｍｌの樹脂カラムが必要であることが示された。従って、カートリッジＩ（図６ｂ）中の樹脂のサイズは、６００ｍｌである。図２ｂでは、（カートリッジＩ）第１の層はウレアーゼであり、第２の層は、リン酸ジルコニウム（ｐＨ＝６．５、容量＝２００ｍＬ）であり、第３の層は、炭酸塩形態にある酸化ジルコニウム（ｐＨ＝９．４８、容量＝１００ｍＬ）であり、第４の層は、リン酸ジルコニウム（ｐＨ＝６．５、容量＝４００ｍＬ）であり、そして第５の層は、ヒドロキシル形態にある酸化ジルコニウム（ｐＨ＝７．３８、容量＝３０ｍＬ）であり、最後の層は炭素である。用いられる第３の酸化ジルコニウム（高ｐＨ）は、カチオンを吸着するのみならず、それはまた、リン酸ジルコニウム樹脂のｐＨを上昇し得る。この樹脂で用いられる対イオンは、重炭酸イオン、炭酸イオンまたはヒドロキシルであり得る。この層は、カルシウム、マグネシウムを吸着し得、それ故、リン酸ジルコニウムの層のサイズは、それがアンモニアを吸着するためのみであるときは低減する。リン酸イオンもまた、その他のカチオンとともにこの層に吸着される。第５の層は酸化ジルコニウム（ｐＨ＝７．３８）であり、リン酸イオンおよびある程度のナトリウムを吸着するために用いられる。しかし、リン酸ジルコニウム樹脂からリン酸イオンの浸出がない場合、この層は必要ではない。最後の層は炭素であり、これは再び、いずれの場所にも配置され得る。
【０１４４】
図１４ａ、１４ｂおよび１４ｃは、総治療時間に亘る、ｐＨ、ナトリウムおよびビカーボネートのプロフィールを示す。表５は、ｐＨ、ナトリウムおよびビカーボネートのプロフィールを要約している。１５リットルの患者バッグ中のｐＨは、７．４９から６．９になっている。ナトウリムが患者（１５リットルのバッグ）から除去され、約５７ｍＥｑが除去されている。これら樹脂は、それが、初期には、約２０分程度の間にナトリウムを除去し、そして次にカートリッジがゆっくりとナトリウムを後ろに添加するように設計されている。同様の傾向が、重炭酸塩の場合にも観察されており、また約２２．５ｍＥｑの重炭酸塩が１５リットルの患者に戻して添加される。この実験では、図１４ｄに示されるように、４．９４ｇｍの尿素窒素が処理され（１０．６ｇｍの尿素）、これは、３５３ｍｍｏｌ／Ｌのアンモニアおよび１７６ｍｍｏｌの重炭酸塩を生じる。Ｒｅｄｙカートリッジ運転では、１２４ｍＥｑのナトリウムが添加されたが、本発明の本発明者のカートリッジでは、５ｍＥｑのみのナトリウムが循環中に戻して添加される。本発明のカートリッジでは、正味の重炭酸塩利得は、約５９ｍＥｑであった。しかし、このカートリッジの運転では、重炭酸塩は完全に除去された。１５リットルの患者ループ中のｐＨは、６．１５に低下し、そしてすべての重炭酸塩が除去された。
【０１４５】
図１２ｃは、図１０に記載される実験のセットアップで用いられたカートリッジＩＩを示す。リン酸ジルコニウムの量は、４５０ｍｌまで減少させた。層２および４は、１０．５２および７．３３のｐＨにある炭酸塩および重炭酸塩形態にある酸化ジルコニウムであった。表６は、この運転からの結果を要約する。この運転では、層２における酸化ジルコニウムのｐＨは、それがカチオンに対するより良好な容量を有するようにより高かった。約９７．５ｍＥｑのナトリウムが１５リットルの患者バッグから除去され、そして１５ｍＥｑの重炭酸塩が除去された。６２ｍＥｑのナトリウムの正味の除去があった。５ｍＥｑの重炭酸塩の添加が流れ中にある。重炭酸塩プロフィールは、この運転で改良され得る。ここで、本発明者らはまた、同じ量の尿素を除去するためにリン酸ジルコニウムの量を減少した。
【０１４６】
図１５ａ、１５ｂおよび１５ｃは、全治療時間に亘るｐＨ、重炭酸塩およびナトウリムプロフィールを示す。図１５ｄは、尿素変換を示す。この実験では、重炭酸塩樹脂のより高いｐＨを利用し、そしてまたリン酸ジルコニウム樹脂は４５０ｍｌのみであった。
【０１４７】
【表５】
【０１４８】
【表６】
【０１４９】
【表７】
本明細書に記載されている現在好ましい実施形態に対する種々の変更および改変は当業者に明らかであることが理解されるべきである。このような変更および改変は、本発明の思想および範囲から逸脱することなく、かつその意図される利点を無くすことなくなされ得る。それ故、このような変更および改変は、添付の請求項によってカバーされること意図される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は一般に処理の方法に関する。より詳細には、本発明は、透析プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患または障害またはその他の原因に起因して、腎臓システムは不全になり得る。任意の原因の腎不全において、いくつかの生理学的混乱がある。水、ミネラル（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、Ｃａ、Ｐ、Ｍｇ、ＳＯ４）、と、固定された水素イオンの毎日の代謝負荷の排泄とのバランスは、腎不全ではもはや可能ではない。腎不全の間、窒素代謝の毒性最終産物（尿素、クレアチニン、尿酸、およびその他）は、血液および組織中に蓄積し得る。
【０００３】
透析プロセスは、濃度勾配の下方への半透過性の膜を横切る拡散（拡散性の溶質移動）による溶液中のエレメントの分離のために考案された。原則的には、透析は、２つの方法：血液透析および腹膜透析を含む。
【０００４】
血液透析処理は、患者の血液を利用して、患者から、老廃物、毒素、および過剰の水を除去する。患者は、血液透析機械に接続され、患者の血液が、この機械を通じてポンプ輸送される。カテーテルが患者の静脈および動脈中に挿入され、血液流れを、この血液透析機械まで接続し、かつこの機械から接続される。老廃物、毒素および過剰の水は、患者の血液から除去され、そして血液は患者中に注入して戻される。血液透析処理は、数時間持続し、そして、一般に、１週間あたり約３または４回処理センターで実施される。
【０００５】
腹膜透析は、患者の腹腔中に注入される、透析溶液および透析液を利用する。透析液は、腹腔中の患者の腹膜に接触する。老廃物、毒素および過剰の水は、患者の血流から、腹膜を通って透析液中に通過する。血流から透析液中への老廃物、毒素および過剰の水の移動は、拡散および浸透圧に起因して起こる。使用済み透析液は、患者の腹腔から排液され、患者から、老廃物、毒素および水を取り除く。
【０００６】
種々のタイプの腹膜透析があり、これには、連続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）および自動化腹膜透析（ＡＰＤ）が含まれる。ＣＡＰＤは、患者が、使用済み流体を排液し、そして腹腔からこれを排液することを可能にするための移植カテーテルを接続する、手動透析処理である。次いで、患者は、新鮮透析液のバッグを接続し、そしてカテーテルを通じ、そして患者の腹腔中に手動でこの新鮮透析液を注入する。患者は、新鮮透析液バッグからカテーテルをはずし、そして透析液を腹腔内に滞留させ、老廃物、毒素、および過剰の水を、患者の血流から透析溶液中に移す。滞留期間の後、患者は、この手動透析手順を繰り返す。
【０００７】
ＣＡＰＤでは、患者は、一日の間に数回、例えば、１日あたり約４回の排液、充填、および滞留のサイクルを実施する。代表的には、各処理のサイクルは、約３〜４時間を要する。患者によって実施される手動腹膜透析は、患者による相当量の時間および努力を必要とする。患者は、日常的には不便であり、患者の生活の質を改善するための治療増強のための十分な機会がある。
【０００８】
自動化腹膜透析は、透析処理が排液、充填、および滞留サイクルを含むという点で連続腹膜透析に類似している。しかし、透析機械は、代表的には、患者が寝ている間一晩に３〜４サイクルの腹膜透析処理を自動的に実施する。
【０００９】
この目的のため、透析機械が、移植カテーテルに流体接続されている。この透析機械はまた、透析液溶液のバッグのような新鮮透析液の供給源に、および流体ドレインに流体接続されている。この透析機械は、このカテーテルを通じてドレインに、腹腔から使用済み透析液をポンプ輸送する。次に、この透析機械は、カテーテルを通じ、そして患者の腹腔中に、透析液供給源から新鮮透析液をポンプ輸送する。この透析機械は、透析液を、腹腔内に滞留させ、老廃物、毒素、および過剰の水を、患者の血流から透析液溶液中に移すことを可能にする。この透析機械は、コンピューター制御され、その結果、透析処理は、患者が透析機械に接続されているとき、例えば、一晩、自動的に行われる。
【００１０】
数回の排液、充填、および滞留サイクルがこの処理の間に起こる。また、代表的には、最後の充填は、この自動化透析処理の最後で用いられ、その結果、患者は、透析機械からはずされ、そして透析液が腹腔中に残る間、日常の活動を継続し得る。自動化腹膜透析は、患者を、手動で、排液、充填、および滞留サイクルを実施することから解放し、かつ、患者の透析処理および生活の質を改善し得る。
【００１１】
最近の開発および治療を考慮して、伝統的な腹膜透析と血液透析との間の線が不鮮明になってきた。例えば、いくつかの治療では、両方の治療のコンポーネントを使用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
最近の治療は、再生透析である。このシステムでは、透析液再生のためのカートリッジを含む透析システムが用いられる。カートリッジは、ジルコニウムを基礎にした樹脂を含む樹脂ベッドを含む。このようなシステムで用いられるカートリッジの例は、Ｒｅｄｙ ｂｙ Ｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｏｋｌａｈｏｍａ Ｃｉｔｙ、Ｏｋｌａｈｏｍａの名の下で製造されている。しかし、このシステムは、医療要員の不断の注意を必要としている。さらに、このカートリッジによって再生される透析液は、所望されないナトリウムおよびｐＨレベルである。この点で、この透析溶液は、生理学的ｐＨまたは電解質含量を有していない。これは、透析溶液が患者の腹腔中に再注入されるべき場合に特に問題である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、患者に透析を提供するための改良されたシステムおよび方法を提供する。より詳細には、１つの実施形態で、本発明は、再生透析治療のためのシステム、カートリッジ、および方法を提供する。しかし、本発明のカートリッジは、血液透析治療および腹膜透析治療ならびに急性透析を含む種々の治療で用いられ得ることに注目すべきである。
【００１４】
この目的のために、１つの実施形態では、透析手順において尿毒症毒素を除去するためのデバイスが提供され、このデバイスは、入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体であって、該内部が、ウレアーゼを含む層、酸化ジルコニウムを含む層、リン酸ジルコニウムを含む層、および炭素を含む層を含む、本体を備え、そして該デバイスは、該デバイスに侵入する流体が、該デバイスに侵入するに際し、該ウレアーゼ層または該リン酸ジルコニウム層と接触する前に該酸化ジルコニウム層と接触するように構成かつ配列されている。
【００１５】
１つの実施形態では、前記酸化ジルコニウムは、重炭酸塩形態にある。
【００１６】
１つの実施形態では、前記酸化ジルコニウムは、ヒドロキシル形態にある。
【００１７】
１つの実施形態では、前記炭素の層は、前記出口に並列に位置決めされている。
【００１８】
１つの実施形態では、前記流体は、前記炭素の層に侵入する前に酸化ジルコニウムの層を通じて流れる。
【００１９】
１つの実施形態では、前記リン酸ジルコニウムは、約２〜約８のｐＨを有している。
【００２０】
１つの実施形態では、前記酸化ジルコニウムは、約６〜約１３のｐＨを有している。
【００２１】
１つの実施形態では、２つの別個のリン酸ジルコニウムの層が提供される。
【００２２】
１つの実施形態では、２つの別個の酸化ジルコニウムの層が提供される。
【００２３】
１つの実施形態では、前記デバイスの入口端部および出口端部の各々に解放ヘッダーが提供される。
【００２４】
１つの実施形態では、前記出口の端部に位置決めされる、ガスを大気に排出するための開口部が提供される。
【００２５】
１つの実施形態では、前記ウレアーゼの層が第１の層である。
【００２６】
１つの実施形態では、前記リン酸ジルコニウムの層が、前記酸化ジルコニウムの層の前に位置決めされている。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態では、毒素を除去するための透析システムにおける使用のための、入口端部および出口端部を有する本体を備えるカートリッジが提供される。この本体は、少なくとも４つの層を含む内部であって、該層が、約２．５〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される樹脂の第１の層、約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される樹脂の第２の層、リン酸ジルコニウムの第３の層、および約６．５〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムの第４の層を含む内部を含む。この内部は、第１の入口端部から該内部に侵入する流体が、該第１の層、次いで該第２の層、次いで該第３の層、および次いで該第４の層を通って流れるように構成かつ配列されている。
【００２８】
１つの実施形態では、前記第１の層は、約２００〜約８００グラムのリン酸ジルコニウムを含む。
【００２９】
１つの実施形態では、前記第４の層は、約５０〜約２００グラムの炭素を含む。
【００３０】
１つの実施形態では、前記ウレアーゼは、架橋された酵素である。
【００３１】
なお別の実施形態では、透析溶液を再生するためのデバイスが提供される。このデバイスは、樹脂ベッドを含む本体を備える。この樹脂ベッドは、少なくとも、ウレアーゼ、リン酸ジルコニウム、酸化ジルコニウム、および炭素の層を含み、そして塩基性または酸性のいずれかであるｐＨを有する透析溶液が該樹脂ベッドを通過した後に、約７から約７．８のｐＨでカートリッジを出るように構成かつ配列されている。
【００３２】
１つの実施形態では、前記溶液が接触する前記樹脂ベッドの第１の層が、約２．０〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される。
【００３３】
１つの実施形態では、前記樹脂ベッド中の前記溶液が通過する第２の層が、約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される。
【００３４】
１つの実施形態では、前記溶液が通過する前記樹脂ベッドの第３の層は、リン酸ジルコニウムである。
【００３５】
１つの実施形態では、前記溶液が通過するカートリッジの第４の層は、約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムである。
【００３６】
１つの実施形態では、前記カートリッジを出る溶液のｐＨは約７．４である。
【００３７】
さらなる実施形態では、透析溶液で患者を処理するためのシステムにおける使用のためのデバイスが提供される。このデバイスは、透析溶液の供給源と流体連結している、入口、該入口を含み、そして内部を規定し、かつ出口を有する本体であって、３層構造を規定する、ウレアーゼの層、酸化ジルコニウムの層、およびリン酸ジルコニウムの層を含む樹脂ベッドを含む、本体を含む。この樹脂ベッドは、該透析溶液に接触する該３層構造の第１の層が該ウレアーゼの層または該リン酸ジルコニウムの層のいずれかであるように配向され、かつ該酸化ジルコニウムの層が該入口に侵入する塩基性または酸性の透析溶液が生理学的に受容可能なｐＨで該出口から出るように構成かつ配列されている。
【００３８】
１つの実施形態では、上記デバイスは、再生透析システムで用いられる。
【００３９】
なおさらなる１つの実施形態では、透析を提供するためのシステムにおける使用のためのカートリッジを構築する方法が提供される。この方法は、酸化ジルコニウムおよびリン酸ジルコニウムを含む樹脂ベッドを提供する工程、および該酸化ジルコニウムの層およびリン酸ジルコニウムの層を、該カートリッジが、該樹脂ベッドに侵入する透析溶液中に存在する尿毒症毒素を除去することを可能にするように選択し、配向する工程、および該カートリッジを出る透析溶液が、生理的ｐＨを有し、かつ生理学的に受容可能な電解質バランスを含むようにする工程を包含する。
【００４０】
１つの実施形態では、この方法は、入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体であって、該内部が、ウレアーゼを含む層、酸化ジルコニウムを含む層、リン酸ジルコニウムを含む層、および炭素を含む層を含む、本体を提供する工程；およびデバイスに侵入する流体が、該デバイスに侵入するに際し、該酸化ジルコニウム層のウレアーゼ層と接触する前に該リン酸ジルコニウム層と接触するように構成かつ配列されている、デバイスを提供する工程、を包含する。
【００４１】
なおさらなる実施形態では、透析を提供する方法であって、透析流体を、入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体を通過させることによって尿毒症毒素を取り除く工程であって、該内部が少なくとも４つの層を含み、第１の層が約２．５〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第２の層が約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第３の層がリン酸ジルコニウムを含み、および第４の層が約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムを含む、工程を包含する方法が提供される。
【００４２】
さらに、１つの実施形態では、再生透析を提供する方法であって、透析流体を、入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体を通過させることによって尿毒症毒素を除去する工程であって、該内部が少なくとも４つの層を含み、第１の層が約２．５〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第２の層が約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第３の層がリン酸ジルコニウムを含み、および第４の層が約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムを含む、工程を包含する方法が提供される。
【００４３】
本発明は、さらに以下を提供する。
（項目１）
透析手順において尿毒症毒素を除去するためのデバイスであって：
入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体であって、該内部が、ウレアーゼを含む層、酸化ジルコニウムを含む層、リン酸ジルコニウムを含む層、および炭素を含む層を含む、本体を備え；そして
該デバイスに侵入する流体が、該デバイスに侵入するに際し、該ウレアーゼ層または該酸化ジルコニウム層と接触する前に該リン酸ジルコニウム層と接触するように構成かつ配列されている、デバイス。
（項目２）
前記酸化ジルコニウムが硝酸イオンを除去するように改変されている、項目１に記載のデバイス。
（項目３）
前記酸化ジルコニウムが、ヒドロキシル形態にある、項目１に記載のデバイス。
（項目４）
前記炭素の層が、前記出口に並列に位置決めされている、項目１に記載のデバイス。
（項目５）
前記流体が、前記炭素の層に侵入する前に酸化ジルコニウムの層を通じて流れる、項目４に記載のデバイス。
（項目６）
前記リン酸ジルコニウムが、約２〜約８のｐＨを有する、項目１に記載のデバイス。
（項目７）
前記酸化ジルコニウムが、約６〜約１３のｐＨを有する、項目１に記載のデバイス。
（項目８）
２つの別個のリン酸ジルコニウムの層を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目９）
２つの別個の酸化ジルコニウムの層を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目１０）
前記デバイスの入口端部および出口端部の各々に開口ヘッダーを含む、項目１に記載のデバイス。
（項目１１）
前記出口の端部に位置決めされる、ガスを大気に排出するための開口部を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目１２）
毒素を除去するための透析システムにおける使用のためのカートリッジであって：
入口端部および出口端部を有する本体；
少なくとも４つの層を含む内部であって、該層が、約２．５〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される樹脂の第１の層、約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される樹脂の第２の層、リン酸ジルコニウムの第３の層、および約６．５〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムの第４の層を含む、内部、を備え、そして
該内部が、第１の入口端部から該内部に侵入する流体が、該第１の層、次いで該第２の層、次いで該第３の層、および次いで該第４の層を通って流れるように構成かつ配列されている、カートリッジ。
（項目１３）
前記酸化ジルコニウムが、硝酸イオンを除去し、そしてそれを重炭酸イオンに置き換える、項目１２に記載のカートリッジ。
（項目１４）
前記酸化ジルコニウムが、ヒドロキシル形態にある、項目１２に記載のカートリッジ。
（項目１５）
前記出口に並列に位置決めされている炭素の層を備える、項目１２に記載のカートリッジ。
（項目１６）
前記第１の層が、約２００〜約８００グラムのリン酸ジルコニウムを含む、項目１２に記載のデバイス。
（項目１７）
前記第４の層が、約５０〜約２００グラムの炭素を含む、項目１２に記載のデバイス。
（項目１８）
前記ウレアーゼが、架橋された酵素結晶ウレアーゼである、項目１２に記載のデバイス。（項目１９）
透析溶液を再生するためのデバイスであって：樹脂ベッドを含む本体を備え；そして
該樹脂ベッドが、少なくとも、ウレアーゼ、リン酸ジルコニウム、酸化ジルコニウム、および炭素の層を含み、そして塩基性または酸性のいずれかであるｐＨを有する透析溶液が該樹脂ベッドを通過した後に、約７〜約７．８のｐＨでカートリッジを出るように構成かつ配列されている、デバイス。
（項目２０）
前記溶液が接触する前記樹脂ベッドの第１の層が、約２．０〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される、項目１９に記載のデバイス。（項目２１）
前記樹脂ベッド中の前記溶液が通過する第２の層が、約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される、項目１９に記載のデバイス。
（項目２２）
前記溶液が接触する前記樹脂ベッドの第３の層が、リン酸ジルコニウムである、項目１９に記載のデバイス。
（項目２３）
前記溶液が接触するカートリッジの第４の層が、約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムである、項目１９に記載のデバイス。
（項目２４）
前記カートリッジを出る溶液のｐＨが約７．４である、項目１９に記載のデバイス。
（項目２５）
前記第１の層が、約２００〜約８００グラムのリン酸ジルコニウムを含む、項目１９に記載のデバイス。
（項目２６）
前記炭素の層が、透析溶液から、３０グラムより少ないグルコースを除去する、項目１９に記載のデバイス。
（項目２７）
前記ウレアーゼが、架橋された酵素結晶ウレアーゼである、項目１９に記載のデバイス。（項目２８）
透析溶液で患者を処置するためのシステムにおける使用のためのデバイスであって：
透析溶液の供給源と流体連結している、入口；
該入口を含み、そして内部を規定し、かつ出口を有する本体であって、３層構造を規定する、ウレアーゼの層、酸化ジルコニウムの層、およびリン酸ジルコニウムの層を含む樹脂ベッドを含む、本体；および
該透析溶液に接触する該３層構造の第１の層が該ウレアーゼの層または該リン酸ジルコニウムの層のいずれかであるように配向され、かつ該酸化ジルコニウムの層が該入口に侵入する塩基性または酸性の透析溶液が生理学的に受容可能なｐＨで該出口から出るように構成かつ配列されている、該樹脂ベッド、を備える、デバイス。
（項目２９）
再生透析システムで用いられる、項目２８に記載のデバイス。
（項目３０）
前記溶液が接触する前記樹脂ベッドの第１の層が、約２．０〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される、項目２８に記載のデバイス。（項目３１）
前記溶液が通過する前記樹脂ベッド中の第２の層が、約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムおよびウレアーゼからなる群から選択される、項目２８に記載のデバイス。
（項目３２）
前記樹脂ベッドが、少なくとも４つの層を含む、項目２８に記載のデバイス。
（項目３３）
前記酸化ジルコニウムの層が、約６．８〜約７．５のｐＨを有する、項目２８に記載のデバイス。
（項目３４）
前記カートリッジを出る溶液のｐＨが、約７．２〜７．６である、項目２８に記載のデバイス。
（項目３５）
前記第１の層が、約２００〜約８００グラムのリン酸ジルコニウムを含む、項目２８に記載のデバイス。
（項目３６）
過剰量のグルコースを除去しないように選択されている炭素の層を含む、項目２８に記載のデバイス。
（項目３７）
透析を提供するためのシステムにおける使用のためのカートリッジを構築する方法であって、
酸化ジルコニウムおよびリン酸ジルコニウムを含む樹脂ベッドを提供する工程、および
該酸化ジルコニウムの層およびリン酸ジルコニウムの層を、該樹脂ベッドが、該樹脂ベッドに侵入する透析溶液中に存在する尿毒症毒素を除去することを可能にするように選択および配向する工程、および
該カートリッジを出る透析溶液が、生理的ｐＨを有し、かつ生理学的に受容可能な電解質バランスを含むようにする工程、を包含する、方法。
（項目３８）
入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体であって、該内部が、ウレアーゼを含む層、酸化ジルコニウムを含む層、リン酸ジルコニウムを含む層、および炭素を含む層を含む、本体を提供する工程；およびデバイスに侵入する流体が、該デバイスに侵入するに際し、該酸化ジルコニウム層で該ウレアーゼ層と接触する前に該リン酸ジルコニウム層と接触するように構成かつ配列されている、デバイスを提供する工程、を包含する、-項目
３７に記載の方法。
（項目３９）
前記リン酸ジルコニウムが、約２〜約８のｐＨを有する、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記酸化ジルコニウムが、約６〜約１３のｐＨを有する、項目３７に記載の方法。
（項目４１）
２つの別個のリン酸ジルコニウムの層を含む、項目３７に記載の方法。
（項目４２）
２つの別個の酸化ジルコニウムの層を含む、項目３７に記載の方法。
（項目４３）
前記樹脂が、約２００〜約８００gのリン酸ジルコニウムを含む、項目３７に記載の方
法。
（項目４４）
前記樹脂ベッドが、約５０〜約２００グラムの炭素を含む、項目３７に記載の方法。
（項目４５）
前記ウレアーゼが架橋された酵素結晶ウレアーゼである、項目３８に記載の方法。
（項目４６）
透析を提供する方法であって、
透析流体を、入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体を通過させる工程であって、該内部が少なくとも４つの層を含み、第１の層が約２．５〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第２の層が約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第３の層がリン酸ジルコニウムを含み、および第４の層が約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムを含む、工程を包含する、方法。
（項目４７）
溶液が接触する前記本体の第４の層が、約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記本体が、２つの別個の酸化ジルコニウムの層を含む、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記酸化ジルコニウムが、重炭酸塩形態である、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記酸化ジルコニウムが、ヒドロキシル形態である、項目４６に記載の方法。
（項目５１）
前記本体が、前記出口の端部に並列に位置決めされる炭素の層を含む、項目４６に記載の方法。
（項目５２）
前記第１の層が、約２００〜約８００グラムのリン酸ジルコニウムを含む、項目４６に記載の方法。
（項目５３）
前記第４の層が、約５０〜約２００グラムの炭素を含む、項目４６に記載の方法。
（項目５４）
前記ウレアーゼが、架橋された酵素結晶ウレアーゼである、項目４６に記載の方法。
（項目５５）
再生透析を提供する方法であって、
透析流体を、入口および出口を有し、かつ内部を規定する本体を通過させることによって少なくともいくらかの尿毒症毒素を除去する工程であって、該内部が少なくとも４つの層を含み、第１の層が約２．５〜約５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第２の層が約９〜約１３のｐＨを有する酸化ジルコニウムまたはウレアーゼを含み、第３の層がリン酸ジルコニウムを含み、および第４の層が約６．８〜約７．５のｐＨを有する酸化ジルコニウムを含む、工程を包含する、方法。
（項目５６）
前記透析流体が前記本体を出るときの該透析流体のｐＨが約７．４である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記本体に侵入する前の前記透析流体のｐＨが酸性である、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
前記本体に侵入する前の前記透析流体のｐＨが塩基性である、項目５５に記載の方法。
【発明の効果】
【００４４】
本発明の利点は、改善された透析手順が提供されることである。
【００４５】
さらに、本発明の利点は、透析流体から不純物を除去するための改良されたカートリッジを提供することである。
【００４６】
なお、本発明の利点は、透析を提供するための改良されたシステムを提供することである。
【００４７】
さらに、本発明の利点は、単一ループまたは複数ループシステムで用いられ得る改良されたカートリッジを提供することである。
【００４８】
さらに、本発明の利点は、透析システム用のカートリッジのための改良された樹脂ベッドを提供することである。
【００４９】
さらに、本発明の利点は、カートリッジを出る透析溶液が生理学的ｐＨおよび電解質含量を有するように構成かつ配列された改良カートリッジを提供することである。
本発明のさらなる特徴および利点は、現在好ましい実施形態の詳細な説明、および図面に記載され、かつそれらから明瞭である。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、本発明による透析を実施するためのシステムを概略的に示す。
【図２】図２は、本発明のカートリッジの実施形態の断面図を示す。
【図３】図３は、２つの提供者（Ｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓおよびｍａｇｅｎｅｓｉｕｍ ｅｌｅｋｔｏｎ）から入手可能なリン酸ジルコニウムについて、アンモニウム溶出濃度（ｐｐｍ）対送達されたアンモニム量（ｍＥｑ）をグラフにより示す。
【図４】図４は、酸化ジルコニウムｐＨの関数としてナトリウム容量をグラフにより示す。
【図５】図５は、本発明のカートリッジの樹脂ベッドの実施形態の断面図を示す。
【図６】図６は、本発明のカートリッジの樹脂ベッドのさらなる実施形態の断面図を示す。
【図７】図７は、本発明のカートリッジの樹脂ベッドのさらなる実施形態の断面図を示す。
【図８】図８は、実験Ｎｏ．２の結果をグラフにより示す。
【図９】図９は、実験Ｎｏ．２の結果をグラフにより示す。
【図１０】図１０は、実験Ｎｏ．２の結果をグラフにより示す。
【図１１】図１１は、本発明のカートリッジを試験するために実験Ｎｏ．３で用いられたシステムを示す。
【図１２Ａ】図１２は、実験Ｎｏ．３で用いられたカートリッジの層の断面図を示す。
【図１２Ｂ】図１２は、実験Ｎｏ．３で用いられたカートリッジの層の断面図を示す。
【図１２Ｃ】図１２は、実験Ｎｏ．３で用いられたカートリッジの層の断面図を示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１４Ａ】図１４Ａは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、実験Ｎｏ．１による経時的な尿素変換を示す。
【図１５Ａ】図１５Ａは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、実験Ｎｏ．１で追跡されたｐＨ、サンプルの重炭酸ナトリウムプロフィールを示す。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、実験Ｎｏ．１による経時的な尿素変換を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
（現在好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、透析処理を提供する方法に関する。さらに、本発明は、透析を提供するためのシステムに関する。より詳細には、１つの実施形態で、本発明は、尿毒症毒素を除去するために用いられる改良されたカートリッジを提供する。
【００５２】
好ましい実施形態において、本発明は、連続流れ腹膜透析手順における使用のためのシステムおよびコンポーネントに関する。しかし、本発明は、血液透析および腹膜透析を含む透析を提供するための種々の方法で用いられ得ることを注目すべきである。
【００５３】
連続流れ腹膜透析は、連続的に、溶液を腹膜中に注入し、かつ腹膜から排液することにより達成される。例えば、閉鎖ループ透析または再循環透析が用いられ、そこでは、上記溶液が、連続的に患者に再循環される。これは、処置のために必要な溶液の量を実質的に減少する利点を有し得る。しかし、患者により要求される正確なグルコースおよび電解質要求を備えた溶液を再生することが必要である。この治療は、主に夜に実施されるために設計される。
【００５４】
一般に、上記システムは、ポンプカセット、カートリッジ、透析器、および濃縮溶液を含む使い捨てカセットを備える。図１は、一般に、本発明による透析処理を提供するためのシステム１０の概略を示す。
【００５５】
図１に示されるように、２つのループ：患者ループ１１；および再生ループ１２が提供される。しかし、本発明は、１つのみのループまたは２つより多いループを備えるシステムで用いられ得ることに注目すべきである。患者ループ１１は、透析液で患者１４を透析するために用いられる。再生ループ１２は、透析液を再生するために用いられる。ほぼ図示されるように、透析液は、患者ループ１１内にあるバッグからカテーテル２４を通じて患者１４中にポンプ輸送される。次いで、使用済み流体は、患者１４から透析器２０中に戻される。
【００５６】
種々のコンポーネントがこの患者ループで用いられ得る。好ましい実施形態では、二重管腔カテーテル２４が用いられる。この二重カテーテルは、患者の腹腔中およびそれからの連続流れを提供する。この目的のために、この二重管腔カテーテルが患者中に移植される。本発明のシステム１０における使用のためのカテーテルの例は、２０００年１０月１２日に出願され、そして本明細書中にその開示が参考として援用される「腹膜透析カテーテル」と題する米国特許出願第０９／６８９，５０８号に開示されている。しかし、２つの単一管腔カテーテルが単一管腔カテーテルと同様に用いられ得ることに注目すべきである。
【００５７】
透析液を再生するために、再生ループ１２が提供される。例示の実施形態では、この再生ループ１２は、好ましくは、コンテナー２６中の濃縮物、カートリッジ３２、限外濾過（ＵＦ）ポンプ、および透析器２０を経由する患者ループ１１と連絡するＵＦ収集手段を含む。濃縮ポンプは、流体経路２７を通じてコンテナーからこの濃縮物２６をポンプ輸送するために提供される。この再生ループ中の流体は、透析器２０を通じて、対向流れ様式で、患者ループ１１内の流体にポンプ輸送される。
【００５８】
透析器２０は、患者ループ１１内に、使用済み透析液から、水ならびに尿素およびクレアチニンのような小溶質を除去するために提供される。この透析器２０は、患者ループ１１と再生ループ１２との間に殺菌独立バリアを提供する。この透析器を横切る小分子の高いクリアランスを提供する任意の透析器２０が用いられ得る。尿酸が、この透析器を通って拡散し、限外濾過物もまた除去される。
【００５９】
本発明のカートリッジ３２は、２つのループシステムで用いられて図示されているけれども、それは、その他のシステムにおいて用いられ得ることに注目すべきである。例えば、このカートリッジが、１つのループシステムで用いられ得ることが想定される。
【００６０】
ここで、図２を参照して、本発明のカートリッジ３２の実施形態の断面図が示されている。このカートリッジ３２は、再循環する透析液の化学物質を改変し、そして尿毒症毒素を除去するために設計されている樹脂ベッド３４を含む。同時に、本発明に従って、このカートリッジ３２は、透析液の電解質濃度および溶液ｐＨを生理学的レベルに維持する。
【００６１】
カートリッジ３２は、一般に、：主本体４０、入口キャップ４２、樹脂ベッド３４、および出口キャップ４４を備える。図示された実施形態では、流体は、カートリッジ３２の底４６に位置決めされている入口キャップ４２を通じてカートリッジ３２中に経路をとる。例示の実施形態では、樹脂ベッド３４の前の小さな開放ヘッダーチャンバー４８が、流体の流れを、カートリッジ３２の断面、そしてそれによって樹脂ベッド３４を均一に横切って分散するために用いられる。この流体は、好ましくは、樹脂ベッド３４を通って上に流れる。
【００６２】
図示される実施形態では、樹脂ベッド３４の最終セクションの下流に、別の開放ヘッダーチャンバー５０が位置決めされている。この第２の開放ヘッダーチャンバー５０は、ガス分離チャンバー５２の前に位置決めされる。この第２のヘッダーチャンバー５０は、樹脂ベッド３４を通じる均一流体速度分布を維持するために用いられる。
【００６３】
ガス分離チャンバー５２中の液体レベルは特定範囲内に維持され、カートリッジ３２中の液体の上の空気スペースを提供する。治療の間に生成されるガス、例えば、二酸化炭素は、カートリッジ３２から、出口キャップ４４上の通路５４を通じて環境に放出される。所望であれば、この通路５４は、フィルター部材を含み得る。ガス分離チャンバー５２中の浸漬、または部分的に浸漬されたバリアが、ガスを液体出口に引き抜かれることから制限する流れパターンを生成する。
【００６４】
カートリッジ３２の出口キャップ４４に、液体出口ポート５８が位置決めされている。この液体出口ポート５８は、サイホン作用を用い、出口キャップ４４を通じて、カートリッジ３２のチャンバーから液体を除去する。所望であれば、さらなるポートを用い、流体流出物の化学的組成を再構築するために、このガス分離チャンバー中の液体容量に化学的濃縮物を添加し得る。
【００６５】
１つの実施形態において、このカートリッジ３２の内部は粗表面を有している。この粗表面は、樹脂ベッド３４を通過することによって、流体が外部側面に沿って流れることを防ぐように設計されている。
【００６６】
樹脂ベッド３４は、一部、老廃物を除去するように機能する。この点で、一般に、老廃物は、２ステッププロセスを用いて除去される。これらのステップは、ウレアーゼを用いる尿素の酵素的変換、次の転換副産物の引き続く除去からなる。この酵素反応では、１モルの尿素が、２モルのアンモニアおよび１モルの二酸化炭素に分解される。アンモニア（ＮＨ３）は、主に（＞９５％）アンモニウムイオン（ＮＨ４＋）として存在する。なぜなら、その９．３のｐＫａが、溶液ｐＨより実質的に大きいからである。形成される二酸化炭素は、溶液ｐＨに依存して、溶解二酸化炭素として、または重炭酸イオンとしてのいずれかで存在し得る。この平衡のｐＫａは６．１であるので、両方の種は、使用の条件下で実質的な量で存在し得る。さらに、溶液がガス相と連通している場合、溶解二酸化炭素は、ガス相中に存在する二酸化炭素と平衡している。
【００６７】
樹脂ベッドは、より多くの相を用い得るけれども、少なくとも４つの相を含む。一般に、樹脂ベッドの層は、少なくとも：ウレアーゼの層；リン酸ジルコニウムの層；酸化ジルコニウムの層；および炭素の層を備える。
【００６８】
ウレアーゼの層の目的は、樹脂ベッド３４を通じて流れている溶液中に存在する尿素を、アンモニアおよび二酸化炭素に酵素的に変換することである。溶液中で、アンモニアは塩基として作用する。なぜなら、アンモニアの形成はＨ＋の寄与から生じるからである。同様に、二酸化炭素（ＣＯ２）は酸として作用する。なぜなら、重炭酸（ＨＣＯ３）の形成は、溶液にＨ＋を与えるからである。このウレアーゼ反応の正味の結果は、ｐＨを増加することである。
【００６９】
１つの実施形態では、溶液中に存在する尿素をアンモニアと二酸化炭素に変換するに十分である任意の量のウレアーゼが用いられ得るけれども、２５〜２５０ｍｇのウレアーゼが用いられる。好ましくは、ウレアーゼは、樹脂ベッドの第１の層または第２の層を構成する。
【００７０】
種々のウレアーゼ材料が用いられ得る。例えば、ウレアーゼの架橋された酵素結晶（ウレアーゼ−ＣＬＥＣ）が用いられ得る。この材料は、超純粋で、かつ高い比活性を有している。従って、極小量のこのウレアーゼは、所望の尿素変換を提供するために十分である。
【００７１】
例示により、必要なウレアーゼ−ＣＬＥＣの量は、カートリッジの２つの異なる内径、それぞれ３．２５インチおよび１．２５インチについて最適化された。次に、ウレアーゼ−ＣＬＥＣと基質流れとの間の最適接触時間を決定するために、この酵素を粉末酸化ジルコニウム（ＺＯ）とブレンドした。表１は、＞９０％の尿素変換を得るために必要なウレアーゼ−ＣＬＥＣおよびＺＯの最適化された量を示している。用いた酵素の量は、４０ｋＧｙγ線照射での殺菌に安定であった。すべての上記実験で用いた流速は、１００ｍｌ／分であった。
【００７２】
【表１】
ウレアーゼ−ＣＬＥＣを用いるこの特定のアプローチのために、主要な挑戦は、極小量のウレアーゼ−ＣＬＥＣを大量のＺＯとブレンドするための手順の開発にある。ここで、極小量は、限外濾過膜のポリマーマトリックス内の容易な閉じ込めに有利である。これらのウレアーゼ含浸限外濾過膜の使用は、現在利用可能な方法に対していくつかの利点を提供する：
１）より良好なウレアーゼ閉じ込め。
２）患者による増加した使用の容易性に至る減少したカートリッジサイズ。
３）カートリッジ製造の間の使用の容易性。
４）現存するシステムを超える増加した安全性（カートリッジ中のウレアーゼのより良好な閉じ込めに起因する）。
【００７３】
表２は、ウレアーゼ−ＣＬＥＣ含浸膜を用いて種々の流速で観察された尿素変換を示す。試験された膜は、１インチの直径を有し、従って、用いた流速は、３．２５インチ膜を通じるフラックス５０、１００および２００ｍｌ／分に対応する、１．３、２．７および５．３ｍｌ／分であった。
【００７４】
【表２】
観察された尿素変換は、必要とされるより低いけれども、より良好な変換が、より大量のウレアーゼ−ＣＬＥＣで調製された膜から予期され得る。さらに、各カートリッジにおいて２つの膜を採用することにより、より高い総尿素変換が得られ得る。
【００７５】
さらなる例の目的で、アルミナ安定化ウレアーゼもまた用いられ得る。湿潤に際し、ウレアーゼは溶解するが、緊密に近接して位置しているアルミナ粒子により直ちに吸収される。最後の結果は、緊密に近接するアルミナにより物理的に吸収されるウレアーゼである。γ−照射の存在下、１５ｋＧｙの用量でのγ−照射に曝されたこのウレアーゼは、その初期活性の７５％を保持していた。
【００７６】
ここで、リン酸ジルコニウムの層について言えば、リン酸ジルコニウムは、特定条件下で、アンモニウムイオン、カルシウム、マグネシウム、およびナトリウムを吸収し得る。アンモニウムイオンは、リン酸ジルコニウムを用いるイオン交換プロセスを経由して溶液から除去される。リン酸ジルコニウムは、２つの対イオン−水素（Ｈ＋）とナトリウム（Ｎａ＋）を含む。これら対イオンの放出は、溶液ｐＨおよび樹脂の現在の負荷状態により決定される。イオン交換樹脂としてのその役割に加え、リン酸ジルコニウムはまた、相当な緩衝化能力を有している。
【００７７】
樹脂の負荷状態ｐＨが６．２である場合、そのときは、６．２より小さいｐＨを有する（酸性）溶液と接触するとき、この樹脂は、任意のその他のイオンの非存在下でさえ、Ｈ＋と引き換えにＮａ＋を放出する。６．２より大きいｐＨを有する（塩基性）溶液と接触して、この樹脂は、その他のカチオンの存在下でさえ、Ｎａ＋と引き換えにＨ＋を放出する。６．２のｐＨを有し、そしてアンモニウムを有する溶液と接触して、この樹脂は、ＮＨ４＋をＮａ＋およびＨ＋の混合物で交換し、その結果、その平衡化したｐＨは変化しない。リン酸ジルコニウム樹脂は、アンモニウムに対する優れた容量を所有し、そしてこの容量は、所定の範囲内（ｐＨ６．０〜７．２）の平衡化ｐＨにおける変化によって影響されない。
【００７８】
リン酸ジルコニウムの所望のｐＨは、一部、樹脂ベッド中のその位置、例えば、除去するために設計されるコンポーネントに依存する。この目的のために、リン酸ジルコニウムの層は、約２〜約８の間のｐＨを有し得る。好ましくは、リン酸ジルコニウムは、約２００〜約８００グラムの範囲内で存在する。必要なリン酸ジルコニウムの量は、最小で、生成されるアンモニウムを除去するに十分であるその量である。生成されるアンモニウムのレベルは、カートリッジにより除去されるべきである尿素により決定される。従って、リン酸ジルコニウムの量は、アンモニウムを除去するために、リン酸ジルコニウムの容量で除される除去されるべきアンモニウムに等しく、これは、実験的に決定され得る。
【００７９】
例えば、デバイス中に必要なリン酸ジルコニウムの量を決定するためのプロセスは、以下のように決定され得る。平衡データを採用して、必要なリン酸ジルコニウムの量の最初の流路推測を行う。特定量のリン酸ジルコニウムを含む所定のカートリッジについて、溶出アンモニウム濃度プロフィールが得られる。所定のカートリッジの容量を、溶出液濃度が定められたレベルを超えるときに送達されるアンモニウムの量として規定する。１つの実施形態では、この溶出液カットオフレベルは２０ｐｐｍに設定される。例えば、図３からのデータでは、小さなプロトタイプデバイスについて、アンモニウム容量は、１０．５ｇのリン酸ジルコニウムに対する約４．２ｍＥｑ、３．９ｍＥｑ／Ｌアンモニウムの入力濃度、および８．３ｍＬ／分のバルク流速である（２０ｐｐｍレベルにおけるブレークスルーは、４．２ｍＥｑアンモニウムの吸収の後に生じる）。
【００８０】
１つの実施形態では、必要なリン酸ジルコウニムの量は、約６００〜約８００ｇのオーダーであると考えられる。１つの実施形態では、リン酸ジルコニウムは、重さでカートリッジの半分より多くを含む。樹脂ベッド中のその位置については、好ましくは、リン酸ジルコニウムは、樹脂ベッド（炭素の層は含まない）の最後の層を除くすべてを通じ最初の層を構成し得る。さらに、複数のリン酸ジルコニウムの層が用いられ得る。
【００８１】
ここで、酸化ジルコニウムの層について言えば、酸化ジルコニウム樹脂は、両性樹脂である。これは、この樹脂のイオン交換性質が、溶液ｐＨに依存していることを意味している。溶液ｐＨが樹脂のｐＩよりもかなり低い場合、この樹脂はアニオン交換樹脂として作用する。溶液ｐＨが樹脂のｐＨよりかなり大きい場合、この樹脂はカチオン交換樹脂として作用する。溶液ｐＨがそのｐＩに近い場合、この樹脂は、カチオンおよびアニオンの両方を交換する混合ベッドの性質を示す。後者の混合ベッドの挙動は、生理学的ｐＨ範囲を通じて起こる。
【００８２】
酸化ジルコニウムの層は、リン酸塩を除去する。ｐＨに依存して、酸化ジルコニウムの層はまた、ナトリウムを除去するように機能し得る。好ましくは、酸化ジルコニウムの層は、約６〜約１３のｐＨを有している。
【００８３】
この樹脂のリン酸塩容量は非常に高く、従って、この層のサイズは、除去される必要があるナトリウムの量に支配される。同様の様式で、酸化ジルコニウムの量は、それによって、ナトリウムを除去するために用いられている酸化ジルコニウムの容量によって決定される。図４は、グラフにより、酸化ジルコニウムのナトリウム容量をそのｐＨの関数として示す。
【００８４】
この酸化ジルコニウムの層は、樹脂ベッドのその他のコンポーネントによって吸収されない可能性のある任意のリン酸塩を除去するように機能する。さらに、この酸化ジルコニウムの層は、カートリッジを去る溶液のｐＨを制御する。従って、好ましくは、この酸化ジルコニウムの層は、それが、カートリッジ３２の最後の層（炭素の層は含まない）である場合、約７〜約９、そして好ましい実施形態では、約７．４のｐＨを有する。好ましくは、酸化ジルコニウムの層は最後の層（炭素の層は含まない）であるが、複数の酸化ジルコニウムの層が用いられ得る。
【００８５】
１つの実施形態では、酸化ジルコニウムは、対イオンとしての硝酸イオンを除去することにより改変されて利用される。これに関し、硝酸イオンは、酸化ジルコニウムを１５％重炭酸ナトリウム溶液で約１１．３のｐＨまで処理することによって重炭酸イオンで交換された。次いで、この混合物を、水で大規模に洗浄し、残存する硝酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを除去した。次いで、この樹脂を減圧下ＲＴで約２４時間乾燥した。得られる樹脂（水中０．５ｇ／ｍＬ）は約８．５のｐＨ、および１５５．１ｕｓ／ｃｍの伝導率である。乾燥した樹脂は、この樹脂を水中に懸濁し、そして塩酸を７のｐＨが達成されるまで添加することによってさらに改変された。ｐＨ調製の後、この樹脂を洗浄して残存塩素イオンおよびナトリウムイオンを除去した。各洗浄工程の後の樹脂濾液ｐＨおよび伝導率を測定した。洗浄１の後、ペーパーｐＨは６．５〜７そして伝導率は４６４ｕｓ／ｃｍ；洗浄２の後、ペーパーｐＨは６．５〜７そして伝導率は１８６．５ｕｓ／ｃｍ；そして洗浄３の後、ｐＨ（ペーパー）は６．５〜７そして伝導率は３８．２ｕｓ／ｃｍであった。洗浄１および２は、混合物を沈降させ、そして次に上清液をデカントして捨てることにより実施したことを注記する。洗浄３の後、固形分を、０．２ミクロンポアサイズのナイロンフィルターを通じる減圧濾過を経由して収集した。この固形分を６〜１２時間の間濾過装置上で減圧により乾燥し、最終製品を得た。
【００８６】
ここで、炭素の層について言えば、炭素は、溶液中に存在し得る、クレアチニン、尿酸またはその他の有機分子を除去する。例えば、この炭素の層は、クレアチニンを除去する。このカートリッジにより除去される必要があるクレアチニンの量は、約０．５ｇ〜約３．０ｇである。炭素の容量は、広範囲であり得るが、好ましくは、約５０〜約２００グラムの炭素が用いられる。好ましくは、この炭素は、腹膜透析溶液から３０グラムより少ないグルコースを除去する能力を有するタイプである。従って、このような炭素の層は、透析溶液から過剰量のグルコースを除去しない。この点で、ＬＰ−５０の名でＣａｒｂｏｃｈｅｍ，Ａｒｄｍｏｒｅ，Ｐａにより販売されている活性炭が十分に機能することを見出した。その他の炭素もまた用いられ得る。２０×５０の粒子サイズを有する、ココナッツ殻をベースにする炭素もまた機能すると考えられる。この炭素の層は、好ましい実施形態ではそれは最後の層であるけれども、樹脂ベッド中の任意の層として位置決めされ得ることに注目すべきである。
【００８７】
図５は、本発明の樹脂ベッド３４の１つの実施形態を示す。図示される実施形態中のこの樹脂ベッド３４は、５つの層６０、６２、６３、６４、および６６を備える。第１の層６０は、約２．５〜約５のｐＨを有し、そして約１６０グラムを含むリン酸ジルコニウムである。第２の層６２は、２５ｇｍのリン酸ジルコニウム／酸化ジルコニウム中の約２５〜２５０ｍｇのウレアーゼ−ＣＬＥＣを含むウレアーゼ、またはその他の供給源から架橋されていない５０〜１００ｇｍのウレアーゼの層である。第３の層６３は、約７〜約７．５のｐＨを有するリン酸ジルコニウムを含み；好ましくは、約３８０グラムのリン酸ジルコニウムが存在する。第４の層６４は、約５〜約７．５のｐＨの約５０〜約７５グラムの酸化ジルコニウムである。最後の層６６は、約５０〜約２００グラムの炭素を含み、そして１つの実施形態では１３０グラムである。
【００８８】
樹脂ベッド３４において、第１の層６０は、ナトリウム、Ｃａ、およびＭｇを除去するために用いられる。またこの層６０は、溶液のｐＨを調節し、第２の層６２であるウレアーゼによる尿素のアンモニウムへの変換を促進する。第３の層６３は、ウレアーゼの層６２により生成されたアンモニウムを除去する。この目的のために、リン酸ジルコニウムは、５より大きいか、または５に等しいｐＨを有することが必要であり；例示の実施形態ではｐＨは７〜７．５である。酸化ジルコニウムの第４の層６４は、リン酸塩を除去し、そしてｐＨを約７．４に調節する。第４の層６４のサイズは、樹脂ベッド３４を出る溶液のｐＨが所望のｐＨに調節されることを可能にするようであることが必要である。最後の層６６は、クレアチニンを含む任意の残存する不純物を除去する炭素の層である。
【００８９】
ＣＦＰＤでは、約５ｇｍ尿素／日から約２０ｇｍ尿素／日までのいずれかで除去することが必要である。以下の表１は、５、１０、および２０ｇｍの尿素を除去するために種々の層に必要な樹脂の量を提供する。
【００９０】
例えば、１０ｇｍの尿素の除去は、３４２ｍｍｏｌのアンモニアおよび１７１ｍｍｏｌの重炭酸塩を生成する。３４２ｍｍｏｌのアンモニアを除去するために図４の樹脂ベッドを用い、３８０ｇｍのリン酸ジルコニウムの層（樹脂ｐＨ＝６．２、アンモニア容量＝０．９ｍｍｏｌ／ｇｍ樹脂）が必要であることが見出された。３４２ｍｍｏｌのアンモニアを除去するプロセスにおいて、樹脂は、３４２ｍｍｏｌのナトリウムを溶液中に放出する。６．２のｐＨにあるリン酸ジルコウニムは、ナトリウムに対し０．６３ｍｍｏｌ／ｇｍ樹脂の容量を有し、それ故、３４２〜１２７ｍｍｏｌのナトリウムを再吸着する。その結果、層６３を通過した後の溶液から、さらなる１２７ｍｍｏｌのナトリウムが除去される必要がある。これもまたリン酸ジルコニウムから構成される層６０が、この量のナトリウムを除去する。この量のナトリウムを除去するために必要なリン酸ジルコニウムの量は、樹脂のｐＨの関数として変動し得る。表３は、１２７ｍｍｏｌのナトリウムを除去するために必要な種々のｐＨにおけるリン酸ジルコニウムの量を示す。ナトリウムを除去するために必要な種々のｐＨにおけるリン酸ジルコニウムの量は：
ナトリウム容量（ｍｍｏｌ／ｇｍ樹脂）＝７．１−１．９４５（ＺＰのｐＨ）および０．１３８（ＺＰのｐＨ）２に等しい。
【００９１】
従って、２．５のｐＨにおいて、このナトリウム容量は、３．１ｍｍｏｌ／ｇｍ ＺＰである。表３から、７．２のｐＨでは、１７１ｍｍｏｌのナトリウムを除去するために、５３．４ｇｍのリン酸ジルコニウムが必要である。
【００９２】
酸化ジルコニウムの層のサイズは、全体の治療時間の間に、ｐＨを６．２から中性に上げるために必要な量によって制御される。この量は、ｐＨプロフィール曲線から容易に得られる。酸化ジルコニウムの１グラムは、約０．４５Ｌの溶液のｐＨを６．２から中性に上げる容量を有している。透析方法の１つの実施形態では、４８Ｌの溶液を８時間で処理することが必要であり、結果として１０６ｇｍの樹脂が必要である。溶液中のすべての燐酸塩を除去するために必要な酸化ジルコウニム樹脂の量は、６０〜８０ｇｍの範囲にあることが見出された。従って、ｐＨを調節するために必要な１０６ｇｍの酸化ジルコニウムがまた、リン酸塩の除去のための要求に合致する。
【００９３】
【表３】
ここで図６を参照して、本発明の樹脂ベッドの別の実施形態が示される。この樹脂ベッド７０は、５つの層構造を含む。これらの層は、図４の樹脂ベッド３４と同様である。この点で、第１の層７２はリン酸ジルコニウムであり、第２の層７４はウレアーゼであり、第３の層７６はリン酸ジルコニウムであり、第４の層７８は酸化ジルコニウムであり、そして第５の層８０は炭素である。
【００９４】
しかし、第１の層７２、第３の層７６、および第４の層７８は、図４におけるそれらの相当物とはわずかに異なっている。この点で、リン酸ジルコニウムの第１の層７２は、好ましくは、約２．５〜約５のｐＨを有する６５グラムを含む。リン酸ジルコニウムの第３の層は、５より大きい、そして好ましい実施形態では６．２のｐＨを有している。この層はまた、図４の実施形態におけるように、３８０グラムを含む。酸化ジルコニウムの第４の層は、約１３０グラムを含み、そして約６．８〜約７．５のｐＨを有している。
【００９５】
樹脂ベッド７０において、ここで再び、第１の層７２は、ナトリウムを除去するが、アンモニウムは除去しない。第１の層７２はまた、ウレアーゼの層による尿素のアンモニウムへの変換のために溶液のｐＨを調節する。第１の層７２から来る溶液のｐＨは、ほぼ樹脂のｐＨである。樹脂のｐＨが低くなる程、より多くのナトリウムが除去される。溶液がウレアーゼの層７４を出て、そしてリン酸ジルコニウムの第３の層７６に入るとき、アンモニウムが除去される。リン酸ジルコニウムのｐＨが上昇するにつれてより多くのアンモニウムが除去される。アンモニウムを除去するために少なくとも５のｐＨが必要である。ここで再び、酸化ジルコニウムの第４の層７４は、リン酸塩を除去し、そしてｐＨを７．４に調節する。炭素の層である最後の層８０は、ここで再び、任意の残存する不純物を除去する。
【００９６】
ここで図７を参照して、樹脂ベッド８２のさらなる実施形態が図示されている。この実施形態では、第１の層８４はウレアーゼを含む。第２の層８６は、１つの実施形態で、約９．５〜約１２．５のｐＨで酸化ジルコニウムを含む。好ましくは、１００〜１５０グラムの酸化ジルコニウムが存在する。第３の層８８は、約６．２〜約６．５のｐＨでリン酸ジルコニウムを含む。約６８０グラムが存在する。第４の層９０は、約６．８〜約７．５のｐＨで、好ましくは約３０グラムで存在する酸化ジルコニウムを含む。最後の層９２は炭素を含む。
【００９７】
樹脂ベッド８２では、酸化ジルコニウムの層８６は、その他の樹脂ベッド（３４および７０）中のリン酸ジルコニウムの役割で機能する。この目的のために、それは、ナトリウムを除去する。除去されるナトリウムの量は、ナトリウムを除去するための酸化ジルコニウムの容量に基づく。酸化ジルコニウムは、その高いｐＨに起因してナトリウムを除去するように機能する。その一方、その他の樹脂ベッド（３０および７０）と比較したとき、この構造の欠点の１つは、高いｐＨが要求されることであり、その結果、溶液が第２の層８６を出るとき、それはより高いｐＨである。
【００９８】
一般に、本発明の樹脂ベッドは、好ましくは、第１の層または第２の層のいずれかで尿素が除去されるような構造であることに注目すべきである。好ましくは、ナトリウムが除去される。ナトリウムが除去された後、次に、アンモニウムおよびリン酸塩が除去される。さらに、酸化ジルコニウムの層は、樹脂ベッドを出る溶液のｐＨを制御するように機能する。
【００９９】
先に注記したように、カートリッジの樹脂ベッドは、４つより多くの任意の数の層を備え得る。これらの層は明確な境界を有さなくてもよく、一緒にブレンドされ得ることもまた注目すべきである。例えば、酸化ジルコニウムの層とリン酸ジルコニウムの層との間に２つの物質の勾配を有することも可能である。
【０１００】
例として、そして限定ではなく、本発明のカートリッジ３２の入口および出口における溶質濃度のリアルタイム値を、ここで提示する。混合および物質移動効果に起因して、これらの濃度は、システムのその他の位置では異なっている。
【０１０１】
【化１】
（平均値）
好ましくは、以下のパラメーターの時間平均濃度が、カートリッジ溶出液で測定されたとき、所定の境界内に維持される：
【０１０２】
【化２】
カートリッジからの溶出液のｐＨは、常時、６．５と８．０との間に維持される。
【０１０３】
【化３】
注記：尿素、クレアチニン、またはリン酸塩を処理する容量は、そのコンポーネントの投入濃度に依存する。所定のコンポーネントに対する容量は、溶出液濃度が定められたレベル（すなわち、入力値の１０％）を超えるときカートリッジにより吸収される量であるコンポーネントブレークスルーによって規定される。安全性の理由のため、アンモニウムブレークスルーレベルは、２０ｐｐｍの絶対条件で規定されている。
【０１０４】
上記のように、樹脂ベッドについて種々の異なる層構造がカートリッジ３２内で可能である。カートリッジ３２を構築することでは、カートリッジ内で生じるプロセスが考慮されなけばならない。カートリッジは、尿素、クレアチニン、リン酸塩、およびその他の毒物を除去するその主要な課題を実施するけれども、このプロセスの副産物は、３つの重要な事項：１）ナトリウム；２）ｐＨ；および３）重炭酸塩で透析液組成における変化を生じる。これら３つのパラメーターは親密に関係している。
【０１０５】
ナトリウムは、カートリッジ内で３つの別個のプロセスにより影響され得る：
１）アンモニウムおよびその他のカチオン（カルシウム、マグネシウム、カリウム）を交換することにおけるナトリウムの放出。吸収されるべきこれらカチオンの最大量は、約６５０ｍｍｏｌであり、約４３０ｍｍｏｌのアンモニウムおよび約２００ｍｍｏｌのその他のカチオンからなる。この交換プロセスの間に放出されるナトリウムの量は、リン酸ジルコニウムの平衡化ｐＨ、溶液ｐＨ、および透析液中のカチオンの濃度に依存する。
【０１０６】
２）リン酸ジルコニウムのｐＨ平衡。このプロセスでは、ナトリウムは、樹脂の平衡化ｐＨとは異なる溶液のｐＨに応答して水素イオンを交換する。この交換は、溶液ｐＨが平衡化ｐＨより上であるか、または下であるかに依存していずれかの方向で生じ得る。治療の多くについて、溶液ｐＨは、樹脂の平衡化ｐＨより大きく、溶液からのＮａ＋の正味の吸着を生じることが期待される。
【０１０７】
３）酸化ジルコニウムのイオン交換。両性樹脂として、酸化ジルコニウムは、酸化ジルコニウムの平衡ｐＨが十分に塩基性である場合、溶液からナトリウムを除去し得る。
【０１０８】
４）存在する場合、混合ベッド（脱塩）樹脂によるナトリウムの吸着。吸収されるナトリウムの量は、存在する混合ベッド樹脂の量に完全に依存する。
【０１０９】
５）尿素の変換の際のアルカリの遊離。尿素の変換は、治療の全体を通じて連続的プロセスである。尿素の変換は、４３０ｍｍｏｌまでのアルカリに寄与し得、そして患者の尿素負荷に直接関連している。
【０１１０】
６）尿素の変換の間の重炭酸塩の形成。重炭酸塩の形成は、溶液を酸性にするが、この影響は、溶液から二酸化炭素を排気することにより部分的に相殺される。
【０１１１】
７）カートリッジループからの二酸化炭素の排気。溶液中で二酸化炭素は酸として作用する。従って、ガス相へのその移動および引き続くシステムからの排気による二酸化炭素の除去は、溶液から酸の正味の損失を生じる。
【０１１２】
８）リン酸ジルコニウムによる溶液の緩衝化。溶液ｐＨは、樹脂の平衡化ｐＨより大きく、溶液への酸（Ｈ＋）の正味の放出を生じることが予想される。
【０１１３】
９）酸化ジルコニウムによる溶液の緩衝化。酸化ジルコニウム樹脂は、それがその平衡化ｐＨとは異なるｐＨを有する溶液と接触するとき、Ｈ＋／ＯＨ−交換する。
【０１１４】
重炭酸塩レベルは、カートリッジ内の３つの別個のプロセスにより影響され得る。
【０１１５】
１）尿素の変換の間の重炭酸塩の形成。１モルの二酸化炭素／重炭酸塩が、尿素のモルの各々から形成される。溶解された二酸化炭素は、以下の関係に従って重炭酸塩との平衡にある：
ｐＨ＝６．２＋ｌｏｇ（ＨＣＯ３−／ＣＯ２（ａｑ））
結果として、ウレアーゼ反応の結果として形成される二酸化炭素／重炭酸塩の比は、溶液ｐＨに依存し、より酸性条件で二酸化炭素形成に向く。形成される（二酸化炭素＋重炭酸塩）の全体量は、患者の尿素負荷に依存する。
【０１１６】
２）カートリッジループからのＣＯ２排気。溶解された二酸化炭素は、ガス相中の二酸化炭素の分圧と平衡している。従って、二酸化炭素は、溶液分圧がガス相の分圧を超える場合、溶液から気泡として出る。
【０１１７】
３）酸化ジルコニウムによる重炭酸塩の吸着。ヒドロキシル形態にある酸化ジルコニウム樹脂は、重炭酸塩を吸収し得る。逆に、重炭酸塩形態にある酸化ジルコニウムは、溶液中に重炭酸塩を放出し得る。
【０１１８】
なされ得るカートリッジ内で可能な操作は以下のようである：
１）リン酸ジルコニウム樹脂の平衡化ｐＨを改変すること。この樹脂の平衡化ｐＨを低くすることにより、放出されるナトリウムの量が低減され、平均の透析液ｐＨがより低く、そして形成される二酸化炭素の量はより大きい。この樹脂の平衡化ｐＨを上昇させることにより、溶液ｐＨはより生理学的になるが、放出されるナトリウムと重炭酸塩の量は増加する。
【０１１９】
２）酸化ジルコニウム樹脂の平衡化ｐＨを改変すること、またはこの樹脂に種々の対イオンを負荷すること。ヒドロキシル負荷酸化ジルコニウムは、より生理学的な溶液ｐＨ、溶液からの重炭酸塩の吸着およびカチオンの増加した吸着を生じる。
【０１２０】
制限ではなく、例示により、以下の実験は、本発明のさらなる実施形態および分析を提示する。
【０１２１】
（実験Ｎｏ．１）
以下に提示するのは、リン酸ジルコニウムの平衡ｐＨを改変することの透析液溶出液の組成に対する影響を調べた試験である。観察された主要な指標は、ｐＨ、ナトリウム濃度、および重炭酸塩濃度である。理想的な結果は、７．４の生理学的ｐＨであるか、それに近い溶出液ｐＨ、完全サイズのカートリッジについて約５０ｍＥｑの正味のナトリウム除去、および完全サイズのカートリッジについて約５０ｍＥｑの正味の重炭酸塩付加である。これらの実験は、代表的には、ｇスケールのリン酸ジルコニウムで、アンモニウムブレークスルーにおける尿素濃度が、患者治療の間に予期されるカラム投入範囲にあるような様式で実施された。このスケールでは、適切な性能標的は、約１ｍＥｑの正味のナトリウム除去、および約１ｍＥｑの正味の重炭酸塩付加である（または２リットルのリザーバーについて０．５ｍＥｑ／Ｌ）。
【０１２２】
樹脂は、以下の手順により、リン酸緩衝液で改変されて溶出液のｐＨを増加する。１５ｍＭのリン酸緩衝液の大リザーバーを、１０．８ｍＭの二塩基性リン酸ナトリウム、４．２ｍＭの一塩基性リン酸ナトリウムおよび１１７ｍＭの塩化ナトリウムを用いて調製した。この緩衝液を単一パスモードで樹脂のカラムを通じてポンプ輸送した。流速は、約５分の滞留時間を達成するようなスケールとした。溶出液ｐＨを綿密にモニターし、そして溶出液ｐＨが所望の値に到達したときに実験を停止した。
【０１２３】
この技法により、作用は、７．２のｐＨまで改変され得る。より高いｐＨには、同じリン酸緩衝液が調製され、そして０．１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを所望の値に上げる。
【０１２４】
改変されたリン酸ジルコニウム材料には、静止試験を実施してアンモニウムに対する平衡容量を決定した。異なる材料に対する平衡等温式は、作用濃度範囲［３〜１５ｍＭ］に亘って互いから有意に差異はない。
【０１２５】
試験は、リザーバーとして２リットルのバッグを用いて実施し、材料を含むカラムを通じて再循環した。バッグは、シェーカーの支援により均一濃度に維持した。溶液は、カラム（単数または複数）を通じてポンプ輸送し、そして溶液バッグに戻した。このバッグは、注入部位を備えた出口ポート、およびバッグ中に延びる９．５インチの入口ポートを有している。入口ポートのバッグ中への伸長は、２つのポート間のチャネリングを最小にし、そして適正な混合を確実にする。これらの試験で用いられた溶液は、尿素および重炭酸塩でスパイクされたＤｉａｎｅａｌ ＰＤ４（１．５％グルコース）であった。充填およびサンプリング手順の間に注意を払い、システムの統合性を維持することを確実にした。
【０１２６】
すべての試験は、１０ｍｇ／ｄＬの尿素濃度および２５ｍＭの重炭酸ナトリウム濃度を用いて実施した。この溶液の初期ｐＨは、７．４±０．２であった。すべての試験について、１０グラムのカチオン材料を用いた。２つのタイプのウレアーゼ、Ａｌｔｕｓ ＢｉｏｌｏｇｉｃｓからのＣＬＥＣ−ウレアーゼ（５〜２０ｍｇ）およびＳｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのウレアーゼ（１０ｇアルミナと混合された５ｇ）をこれらの試験で採用した。Ｓｏｒｂウレアーゼには、両端部に８μｍのフィルターを備えた２５ｍＬのカラムを用いた。このウレアーゼアルミナ混合物は、２つの層のアルミナ（各々約５ｇ）間に挟持された。Ｓｏｒｂｔｅｃｈウレアーゼは、乾燥して充填された。ＣＬＥＣ−ウレアーゼは、湿潤充填し、１０ｍｌカラム中で、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓからの不活性クロマトグラフィー媒体）の層の間に挟持した。ウレアーゼの２つの形態間で性能における差異は観察されなかった。
【０１２７】
実験の前に、ウレアーゼは、Ｄｉａｎｅａｌを流して任意の不安定酵素または非常に極小粒子サイズ酵素を除去した。ポンプをスタートした後、カラム出口ポートを出る流体の出現により時間ゼロを定義した。サンプルを、２リットルバッグへの入口および出口の両方から経時的に回収し、そして直ちに、ナトリウム、ｐＨおよび重炭酸塩を、血液ガスアナライザー（Ｃｈｉｒｏｎ モデル８６０、Ｃｈｉｂａ Ｃｏｒｎｉｎｇ）を用いて分析した。
【０１２８】
表４は、実施された関係ある試験の要約を示す。さらなる実験は、リン酸緩衝液を用いて実施された。
【０１２９】
これらの試験から、樹脂のｐＨが（６．２より）より高いｐＨに改変されるとき、試験の間にｐＨにおける変化が低減されたことは明らかである。樹脂ｐＨにおける増加とともに、アンモニア吸着に関する樹脂の性能は維持されるが、より多くのナトリウムがシステム中に放出される。ウレアーゼの存在は、ｐＨにおける変化を低減することに働く。
【０１３０】
【表４】
（実験Ｎｏ．２）
上記と同じ実験セットアップ中で、ウレアーゼ、リン酸ジルコニウム、および酸化ジルコニウムを用いて実験を実施した。複数のカラムを直列に接続し、カチオンカラムの後のシステムに、酸化ジルコニウムカラムを付加した。Ａｌｔｕｓ ２７１−６ウレアーゼ、７．２のｐＨまで改変されたリン酸ジルコニウムおよび酸化ジルコニウムを用いた試験の結果は、以下の図８〜１０に提示されている。リン酸ジルコニウムの層によって放出されるナトリウムを相殺する、溶液からナトリウムを除去する酸化ジルコニウムの結果である、ナトリウムバランスは、試験の経過に亘り、良好に維持されることを注記しておく。溶出液ｐＣＯ２レベルはまた，酸化ジルコニウムの存在下で有意により低い。改変された酸化ジルコニウムは、ナトリウムを捕獲し、そして試験の経過に亘ってナトリウムバランスを維持することを支援する。この試験は、７．１〜７．２のｐＨまで改変されたリン酸ジルコニウムが、より高いｐＨまで改変されたリン酸ジルコニウムよりもかなり良好に挙動することを示す。
【０１３１】
（実験Ｎｏ．３）
（実験セットアップ）
図１１は、腹膜透析セッティングにおけるイオン交換樹脂の使用を評価するための研究で用いた実験セットアップの概略を示す。このセットアップは２つのループ１００および１０２を含めた。患者の総流体本体を代表する１５リットルのバッグ１０４を、このセットアップの第２のループ１０２中で用いた。４０リットルのバッグを利用することは患者身体のより正確な推定をなし得るが、１５リットルのバッグを分析の容易さのために用いた。この１５リットルバッグからの流体は、ポンプ１１０を用いて、１００ｍＬ／分の流速で透析器１０８の管腔側１０６中にポンプ輸送された。透析器１０８の管腔側１０６の出口１１２から、流体は、１５リットルのバッグ１０４中に戻した。同時に、この流体が１５リットルのバッグ１０４中に戻っているとき、患者により連続的に生成されている老廃物の総量を代表する尿素、クレアチニン、およびリン酸塩を１ｍＬ／分で注入した。この１５リットルのバッグ１０２は、一定濃度の尿素窒素（２０ｍｇ／ｄＬ）、クレアチニン（６ｍｇ／ｄＬ）、およびリン酸塩（３．１ｍｇ／ｄＬ）に維持した。初期供給溶液は、２５ｍｍｏｌ／Ｌの重炭酸塩、１３８ｍＥｑ／Ｌのナトリウム、２．５ｍＥｑ／Ｌのカルシウムおよび１．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウムを含む。
【０１３２】
ＤＩ水中に、１３２ｍＥｑ／Ｌのナトリウム、２．５ｍＥｑ／Ｌのカルシウム、１．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム、および２５ｍｍｏｌ／Ｌの重炭酸塩を含む、４リットルのバッグ１１４が提供される。最初に、この４リットル溶液を用いて、透析器１０８およびカートリッジ１１６をプライムする。この溶液がカートリッジ１１６を出るとき、すべての毒素、そしてまたカルシウムおよびマグネシウムが完全に除去される。従って、この４リットルバッグ１１４に戻る流体には、１５リットルのバッグ１０４中のカルシウムバランスおよびマグネシウムバランスを維持するようにカルシウムおよびマグネシウムが注入される。４リットルバッグ１１４および１５リットルバッグ１０４の両方は、良く混合され、そして透析器１１８は、ゼロに近い限外濾過で作動された。
【０１３３】
４リットルバッグ１１４から、溶液は、透析器１０８のシェル側１２８中に流れる。尿素クレアチニンおよびリン酸塩は、透析器１０８の管腔側１１６からシェル側１２８に拡散する。透析器１０８を出、そしてカートリッジ１１６に入る溶液は、１０ｍｇ／ｄＬの尿素窒素濃度、３ｍｇ／ｄＬのクレアチニン濃度および１ｍｇ／ｄＬのリン酸塩を有している。透析器３８のいずれかの側の流速は、１００ｍｌ／分で維持される。
【０１３４】
カートリッジ１１６は、上記のように構築された。尿素クレアチニンおよびリン酸塩は、カートリッジ１１６の底１３０に流れ、それは、ウレアーゼ、種々のイオン交換樹脂、および炭素を含んでいる。上記のように、ウレアーゼは、その機能が毒性尿素をアンモニウムおよび二酸化炭素に変換することである酵素であり、このカートリッジ内の最初の層である。中央の層は、２つの異なるタイプのイオン交換樹脂、リン酸ジルコニウム（リン酸ジルコニウム）および酸化ジルコニウム（酸化ジルコニウム）を含む。リン酸ジルコニウムは、上記のように、溶液から、主に、アンモニウムイオン、カルシウム、およびマグネシウムを除去し、その一方、水素およびナトリウムを放出する。酸化ジルコニウム樹脂は、リン酸塩を除去する。最後に、炭素の層は、クレアチニン、尿酸、およびその他の有機物を溶液から除去するために用いられる。カートリッジの頂部から、次いで、流体は、当初の４リットルのバッグ１１４中に向かって戻る。
【０１３５】
この研究によれば、サンプルは、上記のセットアップにおける５つの異なる点で採取された。サンプル「１」（ＣＩＮ）は、流体がカートリッジ入口に入る前に採取され；サンプル「２」（ＣＯＵＴ）は、カートリッジを後に出るサンプルとして採取され；サンプル「３」（４Ｌ）は、４リットルバッグの流出液から直接採取され；サンプル「４」（ＤＯＵＴ）は、透析器の管腔から出る流体として採取され；サンプル「５」（ＤＩＮ）は、透析器の管腔入口に入る前の流体を代表する。サンプルＤＩＮは、１５Ｌバッグ３４から採取され、これは、本質的に良く混合され、そして１５Ｌの患者を代表する。
【０１３６】
上記の実験セットアップは、本発明のカートリッジの実施形態を評価するために用いられた。Ｒｅｄｙカートリッジを、Ｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから得、そして上記の実験セットアップ中で用いられた。図１２は、カートリッジ中の種々の層を示す。図１２ａは、Ｒｅｄｙカートリッジを示し、図１２ｂは、Ｒｅｄｙカートリッジ１を示し、そして図１２ｃは、Ｒｅｄｙカートリッジ２を示す。尿素、クレアチニンおよびリン酸塩は、透析器を横切って１５Ｌ患者バッグからカートリッジの底に拡散する。図１１に示されるような種々の位置から５つのサンプルを採取した。サンプルを、ｐＨ、重炭酸塩およびナトリウムをオンサイトで分析した。尿素、クレアチニン、リン酸塩、カルシウム、マグネシウム、塩素イオン、乳酸塩、およびグルコースの分析もまた実施された。図１３ａ、１３ｂ、１３ｃは、ｐＨ、ナトリウムおよび重炭酸塩プロフィールを示す。１５Ｌ患者浴中のｐＨは、７．５４６から６．１５６に低下し、重炭酸塩は、２３．２から０．０に低下し、ナトリウムは、１３２．４ｍＥｑから１３５．２ｍＥｑに増加している。
【０１３７】
患者に重炭酸塩を提供する代わりに、重炭酸塩が除去され、そしてナトリウムが添加される。ｐＨはまた低下し、そしてＰＣＯ２が増加している。表４は、この研究からのｐＨ、ナトリウムおよび重炭酸塩プロフィールを要約している。全体で、４４ｍＥｑのナトリウムが添加され、そしてすべての重炭酸塩が除去された。これは、１２５ｍＥｑのナトリウムの正味の獲得であった。カートリッジは、まさに、尿素、クレアチニンおよびリン酸塩を完全に除去したが、電解質要求を満足していない。従って、これら樹脂またはカートリッジは、腹膜透析の閉鎖ループセッティングまたは血液透析適用では用いることはできず、付き添いなしで用いることはできない。腹膜透析溶液の連続的再循環用のカートリッジにおける使用のための要求基準を満足し得るいくつかの組み合わせを評価した。いくつかの組み合わせは以下のようであった：
１−その標準的な形態にあるリン酸ジルコニウム（ｐＨ＝６．２）とともに用いた８．８５のｐＨの重炭酸塩形態にある酸化ジルコニウム。このセットアップでは、４つの層のみが存在した。
【０１３８】
２−１０．５２と７．３３の２つの異なるｐＨで重炭酸塩形態にある酸化ジルコニウムとともに、６．５のｐＨでのリン酸ジルコニウム。より高いｐＨでは、重炭酸塩は、炭酸塩の形態である。
【０１３９】
３−６．５のｐＨでのリン酸ジルコニウムは、９．３５および９．８３のｐＨでの酸化ジルコニウムの重炭酸塩形態、ならびに７．１４および７．２３のｐＨでの酸化ジルコニウムのヒドロキシル形態を用いた。
【０１４０】
４−８．８０のｐＨで重炭酸塩形態にある酸化ジルコニウムとともに用いた６．４９のｐＨのリン酸ジルコニウム。この場合においても、４層が存在した。
【０１４１】
５−酸化ジルコニウムは両性樹脂であるので、この樹脂は、４５０ｍｌへのリン酸ジルコニウム容量の減少を可能にして、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋イオンを吸着する必要がある。
【０１４２】
図１２ｂおよび１２ｃは、論議される種々の代替からの２つの代替を示す。
【０１４３】
図１２ｂおよび１２ｃは、この研究における改変されたカートリッジを示す。平衡吸着等温研究から、腹膜透析溶液中の１０ｍｇ／ｄｌ尿素窒素の濃度で６００ｍｌの樹脂カラムが必要であることが示された。従って、カートリッジＩ（図６ｂ）中の樹脂のサイズは、６００ｍｌである。図２ｂでは、（カートリッジＩ）第１の層はウレアーゼであり、第２の層は、リン酸ジルコニウム（ｐＨ＝６．５、容量＝２００ｍＬ）であり、第３の層は、炭酸塩形態にある酸化ジルコニウム（ｐＨ＝９．４８、容量＝１００ｍＬ）であり、第４の層は、リン酸ジルコニウム（ｐＨ＝６．５、容量＝４００ｍＬ）であり、そして第５の層は、ヒドロキシル形態にある酸化ジルコニウム（ｐＨ＝７．３８、容量＝３０ｍＬ）であり、最後の層は炭素である。用いられる第３の酸化ジルコニウム（高ｐＨ）は、カチオンを吸着するのみならず、それはまた、リン酸ジルコニウム樹脂のｐＨを上昇し得る。この樹脂で用いられる対イオンは、重炭酸イオン、炭酸イオンまたはヒドロキシルであり得る。この層は、カルシウム、マグネシウムを吸着し得、それ故、リン酸ジルコニウムの層のサイズは、それがアンモニアを吸着するためのみであるときは低減する。リン酸イオンもまた、その他のカチオンとともにこの層に吸着される。第５の層は酸化ジルコニウム（ｐＨ＝７．３８）であり、リン酸イオンおよびある程度のナトリウムを吸着するために用いられる。しかし、リン酸ジルコニウム樹脂からリン酸イオンの浸出がない場合、この層は必要ではない。最後の層は炭素であり、これは再び、いずれの場所にも配置され得る。
【０１４４】
図１４ａ、１４ｂおよび１４ｃは、総治療時間に亘る、ｐＨ、ナトリウムおよびビカーボネートのプロフィールを示す。表５は、ｐＨ、ナトリウムおよびビカーボネートのプロフィールを要約している。１５リットルの患者バッグ中のｐＨは、７．４９から６．９になっている。ナトウリムが患者（１５リットルのバッグ）から除去され、約５７ｍＥｑが除去されている。これら樹脂は、それが、初期には、約２０分程度の間にナトリウムを除去し、そして次にカートリッジがゆっくりとナトリウムを後ろに添加するように設計されている。同様の傾向が、重炭酸塩の場合にも観察されており、また約２２．５ｍＥｑの重炭酸塩が１５リットルの患者に戻して添加される。この実験では、図１４ｄに示されるように、４．９４ｇｍの尿素窒素が処理され（１０．６ｇｍの尿素）、これは、３５３ｍｍｏｌ／Ｌのアンモニアおよび１７６ｍｍｏｌの重炭酸塩を生じる。Ｒｅｄｙカートリッジ運転では、１２４ｍＥｑのナトリウムが添加されたが、本発明の本発明者のカートリッジでは、５ｍＥｑのみのナトリウムが循環中に戻して添加される。本発明のカートリッジでは、正味の重炭酸塩利得は、約５９ｍＥｑであった。しかし、このカートリッジの運転では、重炭酸塩は完全に除去された。１５リットルの患者ループ中のｐＨは、６．１５に低下し、そしてすべての重炭酸塩が除去された。
【０１４５】
図１２ｃは、図１０に記載される実験のセットアップで用いられたカートリッジＩＩを示す。リン酸ジルコニウムの量は、４５０ｍｌまで減少させた。層２および４は、１０．５２および７．３３のｐＨにある炭酸塩および重炭酸塩形態にある酸化ジルコニウムであった。表６は、この運転からの結果を要約する。この運転では、層２における酸化ジルコニウムのｐＨは、それがカチオンに対するより良好な容量を有するようにより高かった。約９７．５ｍＥｑのナトリウムが１５リットルの患者バッグから除去され、そして１５ｍＥｑの重炭酸塩が除去された。６２ｍＥｑのナトリウムの正味の除去があった。５ｍＥｑの重炭酸塩の添加が流れ中にある。重炭酸塩プロフィールは、この運転で改良され得る。ここで、本発明者らはまた、同じ量の尿素を除去するためにリン酸ジルコニウムの量を減少した。
【０１４６】
図１５ａ、１５ｂおよび１５ｃは、全治療時間に亘るｐＨ、重炭酸塩およびナトウリムプロフィールを示す。図１５ｄは、尿素変換を示す。この実験では、重炭酸塩樹脂のより高いｐＨを利用し、そしてまたリン酸ジルコニウム樹脂は４５０ｍｌのみであった。
【０１４７】
【表５】
【０１４８】
【表６】
【０１４９】
【表７】
本明細書に記載されている現在好ましい実施形態に対する種々の変更および改変は当業者に明らかであることが理解されるべきである。このような変更および改変は、本発明の思想および範囲から逸脱することなく、かつその意図される利点を無くすことなくなされ得る。それ故、このような変更および改変は、添付の請求項によってカバーされること意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１４Ｃ】
【図１４Ｄ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１５Ｄ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１４Ｃ】
【図１４Ｄ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１５Ｄ】
【公開番号】特開２０１０−１５５１３９（Ｐ２０１０−１５５１３９Ａ）
【公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−９２６７４（Ｐ２０１０−９２６７４）
【出願日】平成２２年４月１３日（２０１０．４．１３）
【分割の表示】特願２００８−２５１９００（Ｐ２００８−２５１９００）の分割
【原出願日】平成１４年１０月１日（２００２．１０．１）
【出願人】（５９１０１３２２９）バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド (448)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣＯＲＰ０ＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１３日（２０１０．４．１３）
【分割の表示】特願２００８−２５１９００（Ｐ２００８−２５１９００）の分割
【原出願日】平成１４年１０月１日（２００２．１０．１）
【出願人】（５９１０１３２２９）バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド (448)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣＯＲＰ０ＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]