過敏性腸症候群を治療するための方法及びアッセイ
非便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、或る量のトリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）阻害剤を投与することを含む、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法。ＩＢＳの治療に有用なアッセイ及びキットも開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１． 発明の分野
本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法、並びにそれに有用なアッセイ及びキットに関する。
【０００２】
本願は、２００９年１１月２３日付けで出願された米国仮特許出願第６１／２６３，５６５号（その全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２． 背景
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、一般的な機能性胃腸（ＧＩ）障害であり、先進工業国におけるその推定罹患率は１０パーセント〜１５パーセントである（非特許文献１の２１頁）。この障害は、便秘（ＩＢＳ−Ｃ）、下痢（ＩＢＳ−Ｄ）又はこの２つの状態が交互に起こること（ＩＢＳ−Ａ）等のような排便習慣の変化を伴う腹部の疼痛又は不快感を特徴とする。ＩＢＳ患者を評価及び診断する標準的アプローチは、マニング基準、ローマＩ基準、ローマＩＩ基準及びローマＩＩＩ基準として知られるものを含む、過去３０年間で確立された基準によって支持される。例えば非特許文献２、非特許文献３を参照されたい。
【０００４】
ＩＢＳの診断に用いられる様々な基準は腹部不快感等の症状に基づくものである。ＩＢＳを１つ又は複数のバイオマーカーと相関させることが望ましいが、この作業は困難である。６００を超える生物学的経路がＩＢＳ及び他のＧＩ疾患に関連付けられている（非特許文献４の８３５頁）。
【０００５】
機能性ＧＩ障害に関連付けられている経路の１つはセロトニン作動性（serotonergic）経路である。セロトニン（化学名：５−ヒドロキシトリプタミン（hydroxytryptamine）（５−ＨＴ）））は、中枢効果及び末梢効果の両方を有する神経伝達物質である。末梢では、セロトニンは血管緊張、腸運動性、一次止血及び細胞性免疫反応において役割を果たすことが報告されている（非特許文献５）。セロトニンはｉｎ ｖｉｖｏでアミノ酸Ｌ−トリプトファンから、このプロセスの律速段階を触媒する酵素であるトリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）によって合成される（同上）。この酵素の既知の２つのアイソフォームの１つであるＴＰＨ１は、身体の末梢セロトニンの大部分が由来するＧＩ管の腸クロム親和性細胞において主に発現される（同上）。
【０００６】
一部のＩＢＳ−Ｄ患者が、正常な無病被験体と比較して上昇した、血中の５−ＨＴ及びその代謝産物である５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）のレベルを示すことが報告されている。非特許文献６の３４頁を参照されたい。一部のＩＢＳ患者が、トリプトファン負荷の変化に対して正常な被験体とは異なる反応を示すことも報告されている。非特許文献７を参照されたい。しかしながら、ＩＢＳに最も予測的であることが報告されている一連のバイオマーカーは、５−ＨＴ又は５−ＨＩＡＡを含まない（非特許文献４の８３６頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Maxion-Bergemann, S., et al., Pharmacoeconomics 24(1):21-37 (2006)
【非特許文献２】Rome III: The Functional Gastrointestinal Disorders, Drossman, D.A., ed. (3rd edition, January 2006), Appendix A
【非特許文献３】Drossman, D.A., Gastroenterology 20(5):1377-1390 (2006)
【非特許文献４】Lembo, A.J., et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 29:834-842 (2009)
【非特許文献５】Walther, D.J., et al., Science 299:76 (2003)
【非特許文献６】Atkinson, W. et al., Gastroenterology 130:34-43 (2006)
【非特許文献７】Shufflebotham, J., et al., Am. J. Gastroenterol 101:2582-2587 (2006)
【発明の概要】
【０００８】
３． 発明の概要
本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療及び管理する方法を包含する。例えば、本発明の１つの実施の形態は、非便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、該患者の血中５−ＨＴレベルをベースラインと比較して少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ低下させるのに十分な量のトリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）阻害剤を投与することを含む、非便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は管理する方法を包含する。
【０００９】
別の実施の形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該治療又は管理中に、前記患者がベースラインと比較して少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの血中５−ＨＴレベルの低下を示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。
【００１０】
別の実施の形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、該患者の５−ＨＩＡＡレベルをベースラインと比較して少なくとも約１０パーセント低下させるのに十分な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含む、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。
【００１１】
別の実施の形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該治療又は管理中に、前記患者がベースラインと比較して少なくとも約１０パーセントの血中又は尿中５−ＨＩＡＡレベルの低下を示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。
【００１２】
本発明は、ＩＢＳ患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応を示す可能性があるか否かを判定する方法及びキットも包含する。例えば、本発明の１つの実施の形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法を包含する。別の実施の形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定するキットを包含する。
４． 図面の簡単な説明
本発明の態様は添付の図面から理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】第１ｂ相反復投与臨床研究における、４０人の正常な健常ボランティアの尿中５−ＨＩＡＡレベルに対する経口で利用可能なＴＰＨ阻害剤の効果を示す図である。
【図２】非便秘型ＩＢＳ患者におけるＴＰＨ阻害剤の第２ａ相研究から得られた結果を示す図である。特に、２８日間の治療期間にわたる毎週の包括的評価において、高用量治療群に無作為に割り付けられた患者がプラシーボに対して有意な改善を示したことが示される。最終用量を投与した日を矢印で示す。
【図３】同様に第２ａ相研究の結果を示す図である。ここでは、高用量治療群に無作為に割り付けられた患者が便硬度（ブリストル便性状スケール）において有意な改善を示した。
【図４】第２ａ相研究の更なる結果を示す図である。ここでは、患者はＴＰＨ阻害剤による治療により２４時間尿中５−ＨＩＡＡレベルの低下を示した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
５． 詳細な説明
本発明は、一部、ＩＢＳに罹患した患者におけるＴＰＨ阻害剤の知られる限り最初のヒト臨床試験においてなされた発見に基づく。
【００１５】
５．１． 定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００１６】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の更なる例は直鎖部分、分岐鎖部分及び／又は環式部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００１８】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１９】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００２１】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００２２】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される、芳香環、又は芳香環若しくは部分芳香環の系を意味する。アリール部分は共に結合又は融合した複数の環を含んでいてもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。
【００２４】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２５】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアルキル部分（例えば直鎖、分岐鎖又は環式）を表す。
【００２６】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキルアリール」又は「ヘテロアルキル−アリール」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロアルキル部分を表す。
【００２７】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル複素環」又は「ヘテロアルキル−複素環」という用語は、複素環部分に結合したヘテロアルキル部分を表す。
【００２８】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００３０】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）から構成される、芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、共に融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでいてもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合した複素環部分を表す。
【００３２】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００３３】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００３４】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害の再発を既に該疾患若しくは該障害に罹患した患者において予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解を保つ時間を長期化することを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。
【００３５】
特に明示のない限り、「ＩＢＳに罹患した患者」という用語は、ＩＢＳの症状（例えばローマＩＩＩ基準に規定されるようなもの）を示す患者を意味する。非便秘型ＩＢＳ（すなわち、ＩＢＳ−Ｄ及び／又はＩＢＳ−Ａ）の症状としては、以下のものが挙げられる：
１． １ヶ月に少なくとも３日の、以下の特徴のうち２つ以上に関連する反復性の腹部の疼痛又は不快感（不快な感覚と定義されるが、疼痛とは表現されない）：
ｉ． 排便による改善。
【００３６】
ｉｉ． 排便回数の変化を伴う発症。
【００３７】
ｉｉｉ． 便の形状（外観）の変化を伴う発症。
【００３８】
２． 便通の少なくとも２５％が軟便若しくは水様便であり、便通の２５％未満が固形便若しくは塊状（lumpy）便であること（ＩＢＳ−下痢型）、又は便通の少なくとも２５％が軟便若しくは水様便であり、少なくとも２５％が固形便若しくは塊状便であること（ＩＢＳ−混合型）。
【００３９】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の非毒性酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものが当該技術分野において既知である。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第１８版（Mack Publishing, Easton PA: 1990）及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第１９版（Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００４０】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の「予防的に有効な量」は、疾患の予防において予防的利益をもたらす、単独の又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善する、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。
【００４１】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学的な構造又は部分を説明するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体であって、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−、−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（例えば−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル−、−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（例えば−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）及び尿素（例えば−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（しかし、これらに限定されない）の化学的部分又は官能基で置換されている、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００４２】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利益をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の「治療的に有効な量」は、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利益をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、療法を全体的に改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的有効性を高める量を包含し得る。
【００４３】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している時に行われる、疾患若しくは障害の重症度を低減するか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延させる若しくは遅らせる行為を意図する。
【００４４】
特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられるが（含むが）、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられるが（含むが）、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（しかし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００４５】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、名詞の各々を修飾するものとして解釈される。例えば、「任意に置換されたアルキル（alkyl）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００４６】
より大きな化合物部を形成する化学的部分は、該部分が単一分子として存在する場合に該部分に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書中で説明することができることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合している部分を説明するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールが包含される。
【００４７】
構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。さらに、図で示された原子価が満たされていない任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重（例えば芳香族）結合の両方を包含する。
【００４８】
５．２． ＴＰＨ阻害剤
ＴＰＨ阻害剤として有用な化合物には、米国特許第７，７２３，３４５号、同第７，５５３，８４０号及び同第７，７０９，４９３号に開示されているものが含まれる。
【００４９】
特定の化合物は、式：
【００５０】
【化１】
【００５１】
（式中、Ａは任意に置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、Ｄは任意に置換されたアリール又は複素環であり、Ｒ１は水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ２は水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は任意に置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は任意に置換されたアルキル若しくはアリールであり、各Ｒ５は独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル若しくはアリールであり、ｎは０〜３である）の化合物及びその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
特定の化合物は、式：
【００５３】
【化２】
【００５４】
（式中、Ａ１及びＡ２のそれぞれは独立して、単環の任意に置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、Ｅは任意に置換されたアリール又は複素環である）を有する。幾つかの化合物は、式：
【００５５】
【化３】
【００５６】
（式中、Ｚ”１、Ｚ”２、Ｚ”３及びＺ”４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ１０であり、各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１１は独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１２は独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１３は独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である）を有する。
【００５７】
特定の化合物は、式：
【００５８】
【化４】
【００５９】
（式中、例えばＲ３はトリフルオロメチルである）を有する。
【００６０】
幾つかのＴＰＨ阻害剤は、式：
【００６１】
【化５】
【００６２】
（式中、Ａ１は任意に置換された複素環であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、Ｒ２は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、Ｒ３は水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ４は水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、各ＲＡは独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各ＲＢは独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各ＲＣは独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｍは１〜４である）の化合物である。
【００６３】
特定の化合物は、式：
【００６４】
【化６】
【００６５】
（式中、各Ｒ５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｎは１〜３である）を有する。幾つかの化合物は、式：
【００６６】
【化７】
【００６７】
を有する。
【００６８】
具体的なＴＰＨ阻害剤としては：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−モルホリノ−６−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ｐ−トリルエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ビフェニル−４−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（４’−メチルビフェニル−２−イル）メチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）−ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−（メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（６，８−ジフルオロナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（メチル（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（ビフェニル−４−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−２−モルホリノエチル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（ベンジルチオ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（ナフタレン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（３−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（アダマンチル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−フルオロ−４−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（５−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−（チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（ビフェニル−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（シクロペンチルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１，２−ジフェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（１−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（３’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）エトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−４−イル）エトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（ベンジルチオ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（３−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）−２−（２−アミノアセトアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１，４−ジフェニルブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−５−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メトキシ−５−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−３−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（イソペンチルオキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メトキシビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３’−カルバモイルビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４’−カルバモイルビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（イソペンチルオキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（３’−アセトアミドビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（４’−アセトアミドビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−シアノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ｐ−トリルエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４，５−ジメトキシ−３’−メチルビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４’−（（Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３’−シアノビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）チオフェン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−ヒドロキシビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−３−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（５−エトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（ベンゾフラン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ｍ−トリルフラン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（２−アミノアセトアミド）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３−（メチルチオ）フェニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルチオ）ビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（２−アミノアセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（フラン−２−カルボキサミド）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−イソプロピル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキシル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（オキサゾール−２−イル（フェニル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチリデンアミノオキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）フラン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−フェニル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（１−（３−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニルフラン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）スチリル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２−（ビフェニル−４−イル）ビニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４’−メトキシビフェニル−４−イルスルホンアミド）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（５−ｍ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−（２−メトキシフェニル）フラン−３−カルボキサミド）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）メチルアミノ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（４’−メトキシビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−（２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル）ウレイド）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−（２，２−ジフェニルエチル）ウレイド）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（フェニルエチニル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（５−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エニル）プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−クロロ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−｛２−アミノ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チアゾール−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−チオフェン−３−イル−フェニル）エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソキサゾール−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（フラン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（フラン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（フラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（フラン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（５−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４，５−ジメトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（５−（ジメチルカルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−エチル−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエート；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（５−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００６９】
ＴＰＨ阻害剤は、好ましくは患者への投与に好適な医薬組成物中で投与される。医薬組成物としては、経口投与、粘膜投与（例えば経鼻投与、舌下投与、膣内投与、口腔投与又は直腸投与）、非経口投与（例えば皮下投与、静脈内投与、ボーラス注入、筋肉内投与又は動脈内投与）、経皮投与、局所投与及び経眼（ophthalmic）投与（例えば局所投与、硝子体内投与）に好適なものが挙げられる。
【００７０】
剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェー；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；液剤；パッチ；エアロゾル（例えば鼻用スプレー又は吸入器）；ジェル；懸濁液（例えば水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、液剤及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば結晶性又は非結晶性の固体）が挙げられる。
【００７１】
５．３． 治療方法、アッセイ及びキット
本発明は、ＩＢＳ患者、特に、その他の患者よりもＴＰＨ阻害剤療法に反応を示す可能性が高い非便秘型ＩＢＳ患者を治療する方法を包含する。該方法は、一部、非便秘型ＩＢＳ患者におけるＴＰＨ阻害に応答した５−ＨＴレベル及び５−ＨＩＡＡレベルに対する効果と、これらの患者の症状の軽減（例えば症状、便硬度の全体的な緩和）との間の相関についての出願人の発見に基づく。
【００７２】
血液（全血、血漿及び血清を含む）中の５−ＨＴレベルをアッセイする（例えば、そのレベルを判定する）方法は、当該技術分野で既知である。例えば、Houghton, L.A., et al., Gut 52:663-670 (2003)、Kilkens, T.O.C., et al., Gut 53:1794-1800 (2004)、非特許文献６、Liu, Q. et al., JPET 325:47-55 (2008)を参照されたい。尿及び血液中の５−ＨＩＡＡをアッセイする方法も同様に当該技術分野で既知である（同上；Miller, A.G., et al., J. Chromatography B 878:695-699 (2010)）。
【００７３】
本発明の一実施形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的又は予防的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該非便秘型ＩＢＳに罹患した患者が、ＩＢＳに罹患していない人々が示す平均末梢５−ＨＴレベルよりも高いベースライン末梢５−ＨＴレベルを示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。特定の方法では、末梢５−ＨＴレベルを、血漿中５−ＨＴを測定することによって判定する。幾つかの方法では、５−ＨＴの測定を被験体が空腹の状態で（例えば食前に）行う。他の方法では、５−ＨＴの測定を食事の少なくとも約０．５時間、１．０時間、２．０時間、３．０時間又は４．０時間後に行う。この文脈において、「約」という用語は±０．１時間を意味する。幾つかの方法では、５−ＨＴの測定値は、一定期間（例えば２４時間、４８時間、７２時間）にわたって得られた複数の測定値の平均である。幾つかの方法では、患者のベースライン末梢５−ＨＴレベルは、ＩＢＳ（例えば非便秘型ＩＢＳ）に罹患していない集団が示す平均末梢５−ＨＴレベルよりも少なくとも約１０パーセント、１５パーセント、２０パーセント、２５パーセント、３０パーセント、３５パーセント又は４０パーセント高い。この文脈において、「約」という用語は±２パーセントを意味する。ＩＢＳに罹患していない集団が示す平均末梢５−ＨＴレベルは、単純にそのような人々において５−ＨＴをアッセイし、結果を平均することによって容易に判定することができる。
【００７４】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的又は予防的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該非便秘型ＩＢＳに罹患した患者が、ＩＢＳ（例えば非便秘型ＩＢＳ）に罹患していない集団が示す平均５−ＨＩＡＡレベルよりも高いベースライン５−ＨＩＡＡレベルを示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。幾つかの方法では、５−ＨＩＡＡは血中（例えば血漿中）５−ＨＩＡＡである。幾つかの方法では、５−ＨＩＡＡは尿中５−ＨＩＡＡである。幾つかの方法では、５−ＨＩＡＡの測定値を少なくとも約１２時間、２４時間又は４８時間にわたって採取した尿から得る。幾つかの方法では、患者のベースライン５−ＨＩＡＡレベルは、ＩＢＳに罹患していない集団が示す平均５−ＨＩＡＡレベルよりも少なくとも約１０パーセント、１５パーセント、２０パーセント、２５パーセント、３０パーセント、３５パーセント又は４０パーセント高い。この文脈において、「約」という用語は±２パーセントを意味する。ＩＢＳに罹患していない人々が示す平均５−ＨＩＡＡレベルは、単純にそのような人々において５−ＨＩＡＡをアッセイし、結果を平均することによって容易に判定することができる。
【００７５】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、ＩＢＳに罹患した患者に治療的又は予防的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該患者が約１４０ｎｇ／ｍＬ、１４５ｎｇ／ｍＬ、１５０ｎｇ／ｍＬ、１５５ｎｇ／ｍＬ又は１６０ｎｇ／ｍＬよりも高い全血５−ＨＴレベルを示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±５ｎｇ／ｍＬを意味する。
【００７６】
幾つかの方法では、血中５−ＨＴレベルを患者が空腹の状態で（例えば食前に）測定する。他の方法では、血中５−ＨＴレベルを食事の少なくとも約２．０時間、３．０時間又は４．０時間後に測定する。この文脈において、「約」という用語は±０．１時間を意味する。
【００７７】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的又は予防的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該患者が約３．０ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日又は３．７５ｍｇ／日よりも高いベースライン尿中５−ＨＩＡＡレベルを示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±０．１ｍｇ／日を意味する。
【００７８】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、該患者の血中５−ＨＴレベルをベースライン（例えば治療開始前１週間、２週間又は３週間以内に測定されるレベル）と比較して少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ又は４０ｎｇ／ｍＬ低下させるのに十分な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含む、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±２ｎｇ／ｍＬを意味する。幾つかの方法では、血中５−ＨＴレベルを、血漿中５−ＨＴを測定することによって判定する。幾つかの方法では、５−ＨＴレベルを患者が空腹の状態で（例えば食前に）測定する。他の方法では、５−ＨＴレベルを食事の少なくとも約２．０時間、３．０時間又は４．０時間後に測定する。この文脈において、「約」という用語は±０．１時間を意味する。
【００７９】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、該患者の５−ＨＩＡＡレベルをベースライン（例えば治療開始前１週間、２週間又は３週間以内に測定されるレベル）と比較して少なくとも約１０パーセント、２０パーセント、３０パーセント又は４０パーセント低下させるのに十分な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含む、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±２パーセントを意味する。幾つかの方法では、５−ＨＩＡＡレベルを、血中（例えば血漿中）５−ＨＩＡＡを測定することによって判定する。他の方法では、５−ＨＩＡＡレベルを、尿中５−ＨＩＡＡを測定することによって判定する。幾つかの方法では、５−ＨＩＡＡの測定値を少なくとも１２時間、２４時間又は４８時間にわたって採取した尿から得る。
【００８０】
本発明の幾つかの方法では、ＴＰＨ阻害剤を経口投与する。幾つかの方法では、ＴＰＨ阻害剤を少なくとも１日１回投与する。
【００８１】
本発明は、非便秘型ＩＢＳ患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応を示す可能性があるか否かを判定する方法及びキットも包含する。例えば、本発明の一実施形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法であって、ＴＰＨ阻害剤の単一用量が、前記患者の血中５−ＨＴレベルをベースラインと比較して少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ又は２０ｎｇ／ｍＬ低下させるのに十分であるか否かを判定することを含む、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±２ｎｇ／ｍＬを意味する。特定の方法では、血液は全血である。一方法では、５−ＨＴレベルは空腹時５−ＨＴレベルである。
【００８２】
特定の方法は、患者の血中（例えば血漿中）５−ＨＴレベルを判定することと、ＴＰＨ阻害剤を該患者に投与することと、次いで投薬から約０．５時間、１時間、２時間又は３時間以内に該患者の血中５−ＨＴレベルを再度判定することとを含む。この文脈において、「約」という用語は±０．１時間を意味する。
【００８３】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法であって、ＴＰＨ阻害剤の単一用量が、前記患者の５−ＨＩＡＡレベルをベースラインと比較して少なくとも約２０パーセント、３０パーセント又は４０パーセント低下させるのに十分であるか否かを判定することを含む、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±２パーセントを意味する。一方法では、５−ＨＩＡＡは尿中５−ＨＩＡＡ（例えば２４時間の期間にわたって採取した尿から得られたもの）である。別の方法では、５−ＨＩＡＡは血中（例えば血漿中）５−ＨＩＡＡである。一方法では、５−ＨＩＡＡレベルは空腹時５−ＨＩＡＡレベルである。
【００８４】
特定の方法は、患者の血中（例えば血漿中）５−ＨＩＡＡレベルを判定することと、ＴＰＨ阻害剤を該患者に投与することと、次いで投薬から約０．５時間、１時間、２時間又は３時間以内に該患者の血中５−ＨＩＡＡレベルを再度判定することとを含む。この文脈において、「約」という用語は±０．１時間を意味する。
【００８５】
別の実施形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法であって、ａ）該患者が、排便による改善、排便回数の変化を伴う発症又は便の形状（外観）の変化を伴う発症のうち２つ以上に関連する腹部の疼痛又は不快感を、１ヶ月に少なくとも３日経験しているか否か、及びｂ）該患者の全血５−ＨＴレベルが約１４０ｎｇ／ｍＬ、１４５ｎｇ／ｍＬ、１５０ｎｇ／ｍＬ、１５５ｎｇ／ｍＬ又は１６０ｎｇ／ｍＬよりも高いか否かを判定することを含む、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±５ｎｇ／ｍＬを意味する。
【００８６】
別の実施形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法であって、ａ）該患者が、排便による改善、排便回数の変化を伴う発症又は便の形状（外観）の変化を伴う発症のうち２つ以上に関連する腹部の疼痛又は不快感を、１ヶ月に少なくとも３日経験しているか否か、及びｂ）該患者の尿中５−ＨＩＡＡレベルが約３．０ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日又は３．７５ｍｇ／日よりも高いか否かを判定することを含む、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±０．１ｍｇ／日を意味する。
【００８７】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であることの尤度を推定する方法であって、該患者の血液中の５−ＨＴの量を測定することと、その量をＴＰＨ阻害剤反応者率と相関させることとを含み、該ＴＰＨ阻害剤反応者率が、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有する患者に関するＩＢＳ症状の緩和の予測尤度である、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であることの尤度を推定する方法を包含する。幾つかの方法では、所定の範囲に関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、ＩＢＳ症状の緩和を経験していることを既に報告しており、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。幾つかの方法では、所定の範囲に関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、平均便硬度（例えば、ブリストル便性状スケールで測定されるようなもの）の低下を既に報告しており、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。
【００８８】
別の実施形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であることの尤度を推定する方法であって、該患者の血液中又は尿中５−ＨＩＡＡの量を測定することと、その量をＴＰＨ阻害剤反応者率と相関させることとを含み、該ＴＰＨ阻害剤反応者率が、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＩＡＡレベルを有する患者に関するＩＢＳ症状の緩和の予測尤度である、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であることの尤度を推定する方法を包含する。幾つかの方法では、所定の範囲に関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、ＩＢＳ症状の緩和を経験していることを既に報告しており、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＩＡＡレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。幾つかの方法では、所定の範囲に関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、平均便硬度（例えば、ブリストル便性状スケールで測定されるようなもの）の低下を既に報告しており、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＩＡＡレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。
【００８９】
本発明の幾つかの方法では、５−ＨＴレベルをＥＬＩＳＡによって測定する。他の方法では、５−ＨＴレベルをクロマトグラフィー、例えば液体クロマトグラフィーによって測定する。
【００９０】
本発明の幾つかの方法では、５−ＨＩＡＡレベルをＥＬＩＳＡによって測定する。他の方法では、５−ＨＩＡＡレベルをクロマトグラフィー、例えば液体クロマトグラフィーによって測定する。
【００９１】
本発明の一実施形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定するキットであって、血中５−ＨＴ濃度を測定する装置と、該装置を用いて得られた測定値をＴＰＨ阻害剤反応者率と相関させるか、又はそれらを相関させる方法に関する指示を与える情報とを含み、該ＴＰＨ阻害剤反応者率が、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有する患者に関するＩＢＳ症状の緩和の予測尤度である、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定するキットを包含する。幾つかのキットは、患者がＩＢＳ−Ｄ又はＩＢＳ−Ａを有するか否か（例えば、患者がローマＩＩＩ基準を満たすか否か）を判定するために使用することができる質問表を更に含む。幾つかのキットでは、装置はＥＬＩＳＡを利用するものである。幾つかのキットでは、所定の範囲の５−ＨＴレベルに関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、ＩＢＳ症状の緩和を経験していることを既に報告しており、その所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。幾つかのキットでは、所定の範囲の５−ＨＴレベルに関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、平均便硬度（例えば、ブリストル便性状スケールで測定されるようなもの）の低下を既に報告しており、その所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。
【００９２】
別の実施形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定するキットであって、血中又は尿中５−ＨＩＡＡ濃度を測定する装置と、該装置を用いて得られた測定値をＴＰＨ阻害剤反応者率と相関させるか、又はそれらを相関させる方法に関する指示を与える情報とを含み、該ＴＰＨ阻害剤反応者率が、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＩＡＡレベルを有する患者に関するＩＢＳ症状の緩和の予測尤度である、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定するキットを包含する。幾つかのキットは、患者がＩＢＳ−Ｄ又はＩＢＳ−Ａを有するか否か（例えば、患者がローマＩＩＩ基準を満たすか否か）を判定するために使用することができる質問表を更に含む。幾つかのキットでは、装置はＥＬＩＳＡを利用するものである。幾つかのキットでは、所定の範囲の５−ＨＩＡＡレベルに関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、ＩＢＳ症状の緩和を経験していることを既に報告しており、その所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。幾つかのキットでは、所定の範囲の５−ＨＩＡＡレベルに関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、平均便硬度（例えば、ブリストル便性状スケールで測定されるようなもの）の低下を既に報告しており、その所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＩＡＡレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。
【実施例】
【００９３】
６． 実施例
本発明の態様は、その範囲を限定するものではない以下の実施例から理解することができる。
【００９４】
６．１． ＩＢＳ患者の治療
ローマＩＩＩ基準に基づくＩＢＳ−Ｄ又はＩＢＳ−Ａに罹患した１５５人の患者において、ＴＰＨ阻害剤（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の安全性及び有効性を評価するために、無作為化二重盲検プラシーボ対照第２ａ相臨床試験を行った。化合物又はプラシーボを含有するカプセルを経口投与した。２５０ｍｇ（ＱＩＤ）及び１０００ｍｇ（ＱＩＤ）という２つの用量レベルを試験した。２週間の導入期間を用いてベースライン症状を確立し、その後２８日間の無作為化二重盲検治療期間を続けた。次いで２週間の経過観察期間を設けた。
【００９５】
研究の間、患者の尿及び血液を得て、５−ＨＩＡＡレベル及び５−ＨＴレベルを評価した。臨床的エンドポイントの評価に使用した方法は、１）ＩＢＳの疼痛及び不快感の十分な緩和に関する毎週の質問による包括的評価、並びに２）毎日の自動電話連絡（ＩＶＲＳ）による便硬度の評価に使用したブリストル便性状スケールであった。
【００９６】
高用量治療群に無作為に割り付けられた患者が、毎週の包括的評価においてプラシーボに対して統計的に有意な改善を示すことが見出された。該患者は便硬度においても有意な改善を示した。これらの観察結果は、血漿中５−ＨＴレベル及び２４時間尿中５−ＨＩＡＡレベルの低下と相関していた。患者のベースラインセロトニンレベル（すなわち、投薬前２４時間の期間にわたって採取した尿中の５−ＨＩＡＡレベルを測定することによって判定されるようなもの）と、患者の全体的な反応の改善との間で観察された相関は更に有意であった。特に、この薬剤は、比較的高いベースラインレベルを有するＩＢＳ患者において、そうではないＩＢＳ患者よりも大きな有益効果を発揮した。
【００９７】
正常な健常ボランティアにおける（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の第１ｂ相反復投与研究から得られたデータを図１に示す。図２〜図４は、ＩＢＳ患者における同じ化合物の第２ａ相研究から得られたデータを示すものである。
【００９８】
上で引用された全ての刊行物（例えば特許及び特許出願）はその全体が参照により本明細書中に援用される。
【技術分野】
【０００１】
１． 発明の分野
本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法、並びにそれに有用なアッセイ及びキットに関する。
【０００２】
本願は、２００９年１１月２３日付けで出願された米国仮特許出願第６１／２６３，５６５号（その全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２． 背景
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、一般的な機能性胃腸（ＧＩ）障害であり、先進工業国におけるその推定罹患率は１０パーセント〜１５パーセントである（非特許文献１の２１頁）。この障害は、便秘（ＩＢＳ−Ｃ）、下痢（ＩＢＳ−Ｄ）又はこの２つの状態が交互に起こること（ＩＢＳ−Ａ）等のような排便習慣の変化を伴う腹部の疼痛又は不快感を特徴とする。ＩＢＳ患者を評価及び診断する標準的アプローチは、マニング基準、ローマＩ基準、ローマＩＩ基準及びローマＩＩＩ基準として知られるものを含む、過去３０年間で確立された基準によって支持される。例えば非特許文献２、非特許文献３を参照されたい。
【０００４】
ＩＢＳの診断に用いられる様々な基準は腹部不快感等の症状に基づくものである。ＩＢＳを１つ又は複数のバイオマーカーと相関させることが望ましいが、この作業は困難である。６００を超える生物学的経路がＩＢＳ及び他のＧＩ疾患に関連付けられている（非特許文献４の８３５頁）。
【０００５】
機能性ＧＩ障害に関連付けられている経路の１つはセロトニン作動性（serotonergic）経路である。セロトニン（化学名：５−ヒドロキシトリプタミン（hydroxytryptamine）（５−ＨＴ）））は、中枢効果及び末梢効果の両方を有する神経伝達物質である。末梢では、セロトニンは血管緊張、腸運動性、一次止血及び細胞性免疫反応において役割を果たすことが報告されている（非特許文献５）。セロトニンはｉｎ ｖｉｖｏでアミノ酸Ｌ−トリプトファンから、このプロセスの律速段階を触媒する酵素であるトリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）によって合成される（同上）。この酵素の既知の２つのアイソフォームの１つであるＴＰＨ１は、身体の末梢セロトニンの大部分が由来するＧＩ管の腸クロム親和性細胞において主に発現される（同上）。
【０００６】
一部のＩＢＳ−Ｄ患者が、正常な無病被験体と比較して上昇した、血中の５−ＨＴ及びその代謝産物である５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）のレベルを示すことが報告されている。非特許文献６の３４頁を参照されたい。一部のＩＢＳ患者が、トリプトファン負荷の変化に対して正常な被験体とは異なる反応を示すことも報告されている。非特許文献７を参照されたい。しかしながら、ＩＢＳに最も予測的であることが報告されている一連のバイオマーカーは、５−ＨＴ又は５−ＨＩＡＡを含まない（非特許文献４の８３６頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Maxion-Bergemann, S., et al., Pharmacoeconomics 24(1):21-37 (2006)
【非特許文献２】Rome III: The Functional Gastrointestinal Disorders, Drossman, D.A., ed. (3rd edition, January 2006), Appendix A
【非特許文献３】Drossman, D.A., Gastroenterology 20(5):1377-1390 (2006)
【非特許文献４】Lembo, A.J., et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 29:834-842 (2009)
【非特許文献５】Walther, D.J., et al., Science 299:76 (2003)
【非特許文献６】Atkinson, W. et al., Gastroenterology 130:34-43 (2006)
【非特許文献７】Shufflebotham, J., et al., Am. J. Gastroenterol 101:2582-2587 (2006)
【発明の概要】
【０００８】
３． 発明の概要
本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療及び管理する方法を包含する。例えば、本発明の１つの実施の形態は、非便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、該患者の血中５−ＨＴレベルをベースラインと比較して少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ低下させるのに十分な量のトリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）阻害剤を投与することを含む、非便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は管理する方法を包含する。
【０００９】
別の実施の形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該治療又は管理中に、前記患者がベースラインと比較して少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの血中５−ＨＴレベルの低下を示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。
【００１０】
別の実施の形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、該患者の５−ＨＩＡＡレベルをベースラインと比較して少なくとも約１０パーセント低下させるのに十分な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含む、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。
【００１１】
別の実施の形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該治療又は管理中に、前記患者がベースラインと比較して少なくとも約１０パーセントの血中又は尿中５−ＨＩＡＡレベルの低下を示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。
【００１２】
本発明は、ＩＢＳ患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応を示す可能性があるか否かを判定する方法及びキットも包含する。例えば、本発明の１つの実施の形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法を包含する。別の実施の形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定するキットを包含する。
４． 図面の簡単な説明
本発明の態様は添付の図面から理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】第１ｂ相反復投与臨床研究における、４０人の正常な健常ボランティアの尿中５−ＨＩＡＡレベルに対する経口で利用可能なＴＰＨ阻害剤の効果を示す図である。
【図２】非便秘型ＩＢＳ患者におけるＴＰＨ阻害剤の第２ａ相研究から得られた結果を示す図である。特に、２８日間の治療期間にわたる毎週の包括的評価において、高用量治療群に無作為に割り付けられた患者がプラシーボに対して有意な改善を示したことが示される。最終用量を投与した日を矢印で示す。
【図３】同様に第２ａ相研究の結果を示す図である。ここでは、高用量治療群に無作為に割り付けられた患者が便硬度（ブリストル便性状スケール）において有意な改善を示した。
【図４】第２ａ相研究の更なる結果を示す図である。ここでは、患者はＴＰＨ阻害剤による治療により２４時間尿中５−ＨＩＡＡレベルの低下を示した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
５． 詳細な説明
本発明は、一部、ＩＢＳに罹患した患者におけるＴＰＨ阻害剤の知られる限り最初のヒト臨床試験においてなされた発見に基づく。
【００１５】
５．１． 定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００１６】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の更なる例は直鎖部分、分岐鎖部分及び／又は環式部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００１８】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１９】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００２１】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００２２】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される、芳香環、又は芳香環若しくは部分芳香環の系を意味する。アリール部分は共に結合又は融合した複数の環を含んでいてもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。
【００２４】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２５】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアルキル部分（例えば直鎖、分岐鎖又は環式）を表す。
【００２６】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキルアリール」又は「ヘテロアルキル−アリール」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロアルキル部分を表す。
【００２７】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル複素環」又は「ヘテロアルキル−複素環」という用語は、複素環部分に結合したヘテロアルキル部分を表す。
【００２８】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００３０】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）から構成される、芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、共に融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでいてもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合した複素環部分を表す。
【００３２】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００３３】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００３４】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害の再発を既に該疾患若しくは該障害に罹患した患者において予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解を保つ時間を長期化することを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。
【００３５】
特に明示のない限り、「ＩＢＳに罹患した患者」という用語は、ＩＢＳの症状（例えばローマＩＩＩ基準に規定されるようなもの）を示す患者を意味する。非便秘型ＩＢＳ（すなわち、ＩＢＳ−Ｄ及び／又はＩＢＳ−Ａ）の症状としては、以下のものが挙げられる：
１． １ヶ月に少なくとも３日の、以下の特徴のうち２つ以上に関連する反復性の腹部の疼痛又は不快感（不快な感覚と定義されるが、疼痛とは表現されない）：
ｉ． 排便による改善。
【００３６】
ｉｉ． 排便回数の変化を伴う発症。
【００３７】
ｉｉｉ． 便の形状（外観）の変化を伴う発症。
【００３８】
２． 便通の少なくとも２５％が軟便若しくは水様便であり、便通の２５％未満が固形便若しくは塊状（lumpy）便であること（ＩＢＳ−下痢型）、又は便通の少なくとも２５％が軟便若しくは水様便であり、少なくとも２５％が固形便若しくは塊状便であること（ＩＢＳ−混合型）。
【００３９】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の非毒性酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものが当該技術分野において既知である。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第１８版（Mack Publishing, Easton PA: 1990）及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第１９版（Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００４０】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の「予防的に有効な量」は、疾患の予防において予防的利益をもたらす、単独の又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善する、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。
【００４１】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学的な構造又は部分を説明するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体であって、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−、−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（例えば−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル−、−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（例えば−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）及び尿素（例えば−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（しかし、これらに限定されない）の化学的部分又は官能基で置換されている、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００４２】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利益をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の「治療的に有効な量」は、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利益をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、療法を全体的に改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的有効性を高める量を包含し得る。
【００４３】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している時に行われる、疾患若しくは障害の重症度を低減するか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延させる若しくは遅らせる行為を意図する。
【００４４】
特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられるが（含むが）、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられるが（含むが）、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（しかし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００４５】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、名詞の各々を修飾するものとして解釈される。例えば、「任意に置換されたアルキル（alkyl）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００４６】
より大きな化合物部を形成する化学的部分は、該部分が単一分子として存在する場合に該部分に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書中で説明することができることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合している部分を説明するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールが包含される。
【００４７】
構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。さらに、図で示された原子価が満たされていない任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重（例えば芳香族）結合の両方を包含する。
【００４８】
５．２． ＴＰＨ阻害剤
ＴＰＨ阻害剤として有用な化合物には、米国特許第７，７２３，３４５号、同第７，５５３，８４０号及び同第７，７０９，４９３号に開示されているものが含まれる。
【００４９】
特定の化合物は、式：
【００５０】
【化１】
【００５１】
（式中、Ａは任意に置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、Ｄは任意に置換されたアリール又は複素環であり、Ｒ１は水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ２は水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は任意に置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は任意に置換されたアルキル若しくはアリールであり、各Ｒ５は独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル若しくはアリールであり、ｎは０〜３である）の化合物及びその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
特定の化合物は、式：
【００５３】
【化２】
【００５４】
（式中、Ａ１及びＡ２のそれぞれは独立して、単環の任意に置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、Ｅは任意に置換されたアリール又は複素環である）を有する。幾つかの化合物は、式：
【００５５】
【化３】
【００５６】
（式中、Ｚ”１、Ｚ”２、Ｚ”３及びＺ”４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ１０であり、各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１１は独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１２は独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１３は独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である）を有する。
【００５７】
特定の化合物は、式：
【００５８】
【化４】
【００５９】
（式中、例えばＲ３はトリフルオロメチルである）を有する。
【００６０】
幾つかのＴＰＨ阻害剤は、式：
【００６１】
【化５】
【００６２】
（式中、Ａ１は任意に置換された複素環であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、Ｒ２は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、Ｒ３は水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ４は水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、各ＲＡは独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各ＲＢは独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各ＲＣは独立して、水素、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｍは１〜４である）の化合物である。
【００６３】
特定の化合物は、式：
【００６４】
【化６】
【００６５】
（式中、各Ｒ５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｎは１〜３である）を有する。幾つかの化合物は、式：
【００６６】
【化７】
【００６７】
を有する。
【００６８】
具体的なＴＰＨ阻害剤としては：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−モルホリノ−６−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ｐ−トリルエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ビフェニル−４−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（４’−メチルビフェニル−２−イル）メチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）−ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−（メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルオキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（６，８−ジフルオロナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（メチル（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（ビフェニル−４−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−２−モルホリノエチル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（ベンジルチオ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（ナフタレン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（３−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（アダマンチル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−フルオロ−４−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（５−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−（チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（ビフェニル−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（シクロペンチルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１，２−ジフェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（１−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（３’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）エトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−４−イル）エトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（ベンジルチオ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（３−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）−２−（２−アミノアセトアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１，４−ジフェニルブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−５−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メトキシ−５−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−３−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（イソペンチルオキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メトキシビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３’−カルバモイルビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４’−カルバモイルビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（イソペンチルオキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（３’−アセトアミドビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（４’−アセトアミドビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−シアノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ｐ−トリルエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４，５−ジメトキシ−３’−メチルビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４’−（（Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３’−シアノビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）チオフェン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−ヒドロキシビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−３−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（５−エトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（ベンゾフラン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ｍ−トリルフラン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（２−アミノアセトアミド）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３−（メチルチオ）フェニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルチオ）ビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（２−アミノアセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（フラン−２−カルボキサミド）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−イソプロピル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキシル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）チアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（オキサゾール−２−イル（フェニル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチリデンアミノオキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）フラン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−フェニル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（１−（３−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニルフラン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）スチリル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２−（ビフェニル−４−イル）ビニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４’−メトキシビフェニル−４−イルスルホンアミド）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（５−ｍ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−（２−メトキシフェニル）フラン−３−カルボキサミド）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
２−アミノ−３−（６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）メチルアミノ）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（４’−メトキシビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−（２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル）ウレイド）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−（２，２−ジフェニルエチル）ウレイド）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（フェニルエチニル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（５−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−２，２，３−トリメチルシクロペンタ−３−エニル）プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−クロロ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−｛２−アミノ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チアゾール−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−チオフェン−３−イル−フェニル）エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソキサゾール−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（フラン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（フラン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（フラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（フラン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（５−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４，５−ジメトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（５−（ジメチルカルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−エチル−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエート；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（５−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００６９】
ＴＰＨ阻害剤は、好ましくは患者への投与に好適な医薬組成物中で投与される。医薬組成物としては、経口投与、粘膜投与（例えば経鼻投与、舌下投与、膣内投与、口腔投与又は直腸投与）、非経口投与（例えば皮下投与、静脈内投与、ボーラス注入、筋肉内投与又は動脈内投与）、経皮投与、局所投与及び経眼（ophthalmic）投与（例えば局所投与、硝子体内投与）に好適なものが挙げられる。
【００７０】
剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェー；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；液剤；パッチ；エアロゾル（例えば鼻用スプレー又は吸入器）；ジェル；懸濁液（例えば水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、液剤及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば結晶性又は非結晶性の固体）が挙げられる。
【００７１】
５．３． 治療方法、アッセイ及びキット
本発明は、ＩＢＳ患者、特に、その他の患者よりもＴＰＨ阻害剤療法に反応を示す可能性が高い非便秘型ＩＢＳ患者を治療する方法を包含する。該方法は、一部、非便秘型ＩＢＳ患者におけるＴＰＨ阻害に応答した５−ＨＴレベル及び５−ＨＩＡＡレベルに対する効果と、これらの患者の症状の軽減（例えば症状、便硬度の全体的な緩和）との間の相関についての出願人の発見に基づく。
【００７２】
血液（全血、血漿及び血清を含む）中の５−ＨＴレベルをアッセイする（例えば、そのレベルを判定する）方法は、当該技術分野で既知である。例えば、Houghton, L.A., et al., Gut 52:663-670 (2003)、Kilkens, T.O.C., et al., Gut 53:1794-1800 (2004)、非特許文献６、Liu, Q. et al., JPET 325:47-55 (2008)を参照されたい。尿及び血液中の５−ＨＩＡＡをアッセイする方法も同様に当該技術分野で既知である（同上；Miller, A.G., et al., J. Chromatography B 878:695-699 (2010)）。
【００７３】
本発明の一実施形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的又は予防的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該非便秘型ＩＢＳに罹患した患者が、ＩＢＳに罹患していない人々が示す平均末梢５−ＨＴレベルよりも高いベースライン末梢５−ＨＴレベルを示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。特定の方法では、末梢５−ＨＴレベルを、血漿中５−ＨＴを測定することによって判定する。幾つかの方法では、５−ＨＴの測定を被験体が空腹の状態で（例えば食前に）行う。他の方法では、５−ＨＴの測定を食事の少なくとも約０．５時間、１．０時間、２．０時間、３．０時間又は４．０時間後に行う。この文脈において、「約」という用語は±０．１時間を意味する。幾つかの方法では、５−ＨＴの測定値は、一定期間（例えば２４時間、４８時間、７２時間）にわたって得られた複数の測定値の平均である。幾つかの方法では、患者のベースライン末梢５−ＨＴレベルは、ＩＢＳ（例えば非便秘型ＩＢＳ）に罹患していない集団が示す平均末梢５−ＨＴレベルよりも少なくとも約１０パーセント、１５パーセント、２０パーセント、２５パーセント、３０パーセント、３５パーセント又は４０パーセント高い。この文脈において、「約」という用語は±２パーセントを意味する。ＩＢＳに罹患していない集団が示す平均末梢５−ＨＴレベルは、単純にそのような人々において５−ＨＴをアッセイし、結果を平均することによって容易に判定することができる。
【００７４】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的又は予防的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該非便秘型ＩＢＳに罹患した患者が、ＩＢＳ（例えば非便秘型ＩＢＳ）に罹患していない集団が示す平均５−ＨＩＡＡレベルよりも高いベースライン５−ＨＩＡＡレベルを示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。幾つかの方法では、５−ＨＩＡＡは血中（例えば血漿中）５−ＨＩＡＡである。幾つかの方法では、５−ＨＩＡＡは尿中５−ＨＩＡＡである。幾つかの方法では、５−ＨＩＡＡの測定値を少なくとも約１２時間、２４時間又は４８時間にわたって採取した尿から得る。幾つかの方法では、患者のベースライン５−ＨＩＡＡレベルは、ＩＢＳに罹患していない集団が示す平均５−ＨＩＡＡレベルよりも少なくとも約１０パーセント、１５パーセント、２０パーセント、２５パーセント、３０パーセント、３５パーセント又は４０パーセント高い。この文脈において、「約」という用語は±２パーセントを意味する。ＩＢＳに罹患していない人々が示す平均５−ＨＩＡＡレベルは、単純にそのような人々において５−ＨＩＡＡをアッセイし、結果を平均することによって容易に判定することができる。
【００７５】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、ＩＢＳに罹患した患者に治療的又は予防的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該患者が約１４０ｎｇ／ｍＬ、１４５ｎｇ／ｍＬ、１５０ｎｇ／ｍＬ、１５５ｎｇ／ｍＬ又は１６０ｎｇ／ｍＬよりも高い全血５−ＨＴレベルを示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±５ｎｇ／ｍＬを意味する。
【００７６】
幾つかの方法では、血中５−ＨＴレベルを患者が空腹の状態で（例えば食前に）測定する。他の方法では、血中５−ＨＴレベルを食事の少なくとも約２．０時間、３．０時間又は４．０時間後に測定する。この文脈において、「約」という用語は±０．１時間を意味する。
【００７７】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的又は予防的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該患者が約３．０ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日又は３．７５ｍｇ／日よりも高いベースライン尿中５−ＨＩＡＡレベルを示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±０．１ｍｇ／日を意味する。
【００７８】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、該患者の血中５−ＨＴレベルをベースライン（例えば治療開始前１週間、２週間又は３週間以内に測定されるレベル）と比較して少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ又は４０ｎｇ／ｍＬ低下させるのに十分な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含む、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±２ｎｇ／ｍＬを意味する。幾つかの方法では、血中５−ＨＴレベルを、血漿中５−ＨＴを測定することによって判定する。幾つかの方法では、５−ＨＴレベルを患者が空腹の状態で（例えば食前に）測定する。他の方法では、５−ＨＴレベルを食事の少なくとも約２．０時間、３．０時間又は４．０時間後に測定する。この文脈において、「約」という用語は±０．１時間を意味する。
【００７９】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、該患者の５−ＨＩＡＡレベルをベースライン（例えば治療開始前１週間、２週間又は３週間以内に測定されるレベル）と比較して少なくとも約１０パーセント、２０パーセント、３０パーセント又は４０パーセント低下させるのに十分な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含む、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±２パーセントを意味する。幾つかの方法では、５−ＨＩＡＡレベルを、血中（例えば血漿中）５−ＨＩＡＡを測定することによって判定する。他の方法では、５−ＨＩＡＡレベルを、尿中５−ＨＩＡＡを測定することによって判定する。幾つかの方法では、５−ＨＩＡＡの測定値を少なくとも１２時間、２４時間又は４８時間にわたって採取した尿から得る。
【００８０】
本発明の幾つかの方法では、ＴＰＨ阻害剤を経口投与する。幾つかの方法では、ＴＰＨ阻害剤を少なくとも１日１回投与する。
【００８１】
本発明は、非便秘型ＩＢＳ患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応を示す可能性があるか否かを判定する方法及びキットも包含する。例えば、本発明の一実施形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法であって、ＴＰＨ阻害剤の単一用量が、前記患者の血中５−ＨＴレベルをベースラインと比較して少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ又は２０ｎｇ／ｍＬ低下させるのに十分であるか否かを判定することを含む、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±２ｎｇ／ｍＬを意味する。特定の方法では、血液は全血である。一方法では、５−ＨＴレベルは空腹時５−ＨＴレベルである。
【００８２】
特定の方法は、患者の血中（例えば血漿中）５−ＨＴレベルを判定することと、ＴＰＨ阻害剤を該患者に投与することと、次いで投薬から約０．５時間、１時間、２時間又は３時間以内に該患者の血中５−ＨＴレベルを再度判定することとを含む。この文脈において、「約」という用語は±０．１時間を意味する。
【００８３】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法であって、ＴＰＨ阻害剤の単一用量が、前記患者の５−ＨＩＡＡレベルをベースラインと比較して少なくとも約２０パーセント、３０パーセント又は４０パーセント低下させるのに十分であるか否かを判定することを含む、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±２パーセントを意味する。一方法では、５−ＨＩＡＡは尿中５−ＨＩＡＡ（例えば２４時間の期間にわたって採取した尿から得られたもの）である。別の方法では、５−ＨＩＡＡは血中（例えば血漿中）５−ＨＩＡＡである。一方法では、５−ＨＩＡＡレベルは空腹時５−ＨＩＡＡレベルである。
【００８４】
特定の方法は、患者の血中（例えば血漿中）５−ＨＩＡＡレベルを判定することと、ＴＰＨ阻害剤を該患者に投与することと、次いで投薬から約０．５時間、１時間、２時間又は３時間以内に該患者の血中５−ＨＩＡＡレベルを再度判定することとを含む。この文脈において、「約」という用語は±０．１時間を意味する。
【００８５】
別の実施形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法であって、ａ）該患者が、排便による改善、排便回数の変化を伴う発症又は便の形状（外観）の変化を伴う発症のうち２つ以上に関連する腹部の疼痛又は不快感を、１ヶ月に少なくとも３日経験しているか否か、及びｂ）該患者の全血５−ＨＴレベルが約１４０ｎｇ／ｍＬ、１４５ｎｇ／ｍＬ、１５０ｎｇ／ｍＬ、１５５ｎｇ／ｍＬ又は１６０ｎｇ／ｍＬよりも高いか否かを判定することを含む、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±５ｎｇ／ｍＬを意味する。
【００８６】
別の実施形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法であって、ａ）該患者が、排便による改善、排便回数の変化を伴う発症又は便の形状（外観）の変化を伴う発症のうち２つ以上に関連する腹部の疼痛又は不快感を、１ヶ月に少なくとも３日経験しているか否か、及びｂ）該患者の尿中５−ＨＩＡＡレベルが約３．０ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日又は３．７５ｍｇ／日よりも高いか否かを判定することを含む、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法を包含する。この文脈において、「約」という用語は±０．１ｍｇ／日を意味する。
【００８７】
別の実施形態は、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であることの尤度を推定する方法であって、該患者の血液中の５−ＨＴの量を測定することと、その量をＴＰＨ阻害剤反応者率と相関させることとを含み、該ＴＰＨ阻害剤反応者率が、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有する患者に関するＩＢＳ症状の緩和の予測尤度である、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であることの尤度を推定する方法を包含する。幾つかの方法では、所定の範囲に関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、ＩＢＳ症状の緩和を経験していることを既に報告しており、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。幾つかの方法では、所定の範囲に関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、平均便硬度（例えば、ブリストル便性状スケールで測定されるようなもの）の低下を既に報告しており、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。
【００８８】
別の実施形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であることの尤度を推定する方法であって、該患者の血液中又は尿中５−ＨＩＡＡの量を測定することと、その量をＴＰＨ阻害剤反応者率と相関させることとを含み、該ＴＰＨ阻害剤反応者率が、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＩＡＡレベルを有する患者に関するＩＢＳ症状の緩和の予測尤度である、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であることの尤度を推定する方法を包含する。幾つかの方法では、所定の範囲に関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、ＩＢＳ症状の緩和を経験していることを既に報告しており、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＩＡＡレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。幾つかの方法では、所定の範囲に関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、平均便硬度（例えば、ブリストル便性状スケールで測定されるようなもの）の低下を既に報告しており、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＩＡＡレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。
【００８９】
本発明の幾つかの方法では、５−ＨＴレベルをＥＬＩＳＡによって測定する。他の方法では、５−ＨＴレベルをクロマトグラフィー、例えば液体クロマトグラフィーによって測定する。
【００９０】
本発明の幾つかの方法では、５−ＨＩＡＡレベルをＥＬＩＳＡによって測定する。他の方法では、５−ＨＩＡＡレベルをクロマトグラフィー、例えば液体クロマトグラフィーによって測定する。
【００９１】
本発明の一実施形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定するキットであって、血中５−ＨＴ濃度を測定する装置と、該装置を用いて得られた測定値をＴＰＨ阻害剤反応者率と相関させるか、又はそれらを相関させる方法に関する指示を与える情報とを含み、該ＴＰＨ阻害剤反応者率が、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有する患者に関するＩＢＳ症状の緩和の予測尤度である、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定するキットを包含する。幾つかのキットは、患者がＩＢＳ−Ｄ又はＩＢＳ−Ａを有するか否か（例えば、患者がローマＩＩＩ基準を満たすか否か）を判定するために使用することができる質問表を更に含む。幾つかのキットでは、装置はＥＬＩＳＡを利用するものである。幾つかのキットでは、所定の範囲の５−ＨＴレベルに関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、ＩＢＳ症状の緩和を経験していることを既に報告しており、その所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。幾つかのキットでは、所定の範囲の５−ＨＴレベルに関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、平均便硬度（例えば、ブリストル便性状スケールで測定されるようなもの）の低下を既に報告しており、その所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。
【００９２】
別の実施形態は、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定するキットであって、血中又は尿中５−ＨＩＡＡ濃度を測定する装置と、該装置を用いて得られた測定値をＴＰＨ阻害剤反応者率と相関させるか、又はそれらを相関させる方法に関する指示を与える情報とを含み、該ＴＰＨ阻害剤反応者率が、所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＩＡＡレベルを有する患者に関するＩＢＳ症状の緩和の予測尤度である、ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定するキットを包含する。幾つかのキットは、患者がＩＢＳ−Ｄ又はＩＢＳ−Ａを有するか否か（例えば、患者がローマＩＩＩ基準を満たすか否か）を判定するために使用することができる質問表を更に含む。幾つかのキットでは、装置はＥＬＩＳＡを利用するものである。幾つかのキットでは、所定の範囲の５−ＨＩＡＡレベルに関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、ＩＢＳ症状の緩和を経験していることを既に報告しており、その所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＴレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。幾つかのキットでは、所定の範囲の５−ＨＩＡＡレベルに関するＴＰＨ阻害剤反応者率は、平均便硬度（例えば、ブリストル便性状スケールで測定されるようなもの）の低下を既に報告しており、その所定の範囲内にあるベースライン５−ＨＩＡＡレベルを有していたＩＢＳ患者（例えばＴＰＨ阻害剤の盲検臨床研究における患者）のパーセントである。
【実施例】
【００９３】
６． 実施例
本発明の態様は、その範囲を限定するものではない以下の実施例から理解することができる。
【００９４】
６．１． ＩＢＳ患者の治療
ローマＩＩＩ基準に基づくＩＢＳ−Ｄ又はＩＢＳ−Ａに罹患した１５５人の患者において、ＴＰＨ阻害剤（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の安全性及び有効性を評価するために、無作為化二重盲検プラシーボ対照第２ａ相臨床試験を行った。化合物又はプラシーボを含有するカプセルを経口投与した。２５０ｍｇ（ＱＩＤ）及び１０００ｍｇ（ＱＩＤ）という２つの用量レベルを試験した。２週間の導入期間を用いてベースライン症状を確立し、その後２８日間の無作為化二重盲検治療期間を続けた。次いで２週間の経過観察期間を設けた。
【００９５】
研究の間、患者の尿及び血液を得て、５−ＨＩＡＡレベル及び５−ＨＴレベルを評価した。臨床的エンドポイントの評価に使用した方法は、１）ＩＢＳの疼痛及び不快感の十分な緩和に関する毎週の質問による包括的評価、並びに２）毎日の自動電話連絡（ＩＶＲＳ）による便硬度の評価に使用したブリストル便性状スケールであった。
【００９６】
高用量治療群に無作為に割り付けられた患者が、毎週の包括的評価においてプラシーボに対して統計的に有意な改善を示すことが見出された。該患者は便硬度においても有意な改善を示した。これらの観察結果は、血漿中５−ＨＴレベル及び２４時間尿中５−ＨＩＡＡレベルの低下と相関していた。患者のベースラインセロトニンレベル（すなわち、投薬前２４時間の期間にわたって採取した尿中の５−ＨＩＡＡレベルを測定することによって判定されるようなもの）と、患者の全体的な反応の改善との間で観察された相関は更に有意であった。特に、この薬剤は、比較的高いベースラインレベルを有するＩＢＳ患者において、そうではないＩＢＳ患者よりも大きな有益効果を発揮した。
【００９７】
正常な健常ボランティアにおける（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の第１ｂ相反復投与研究から得られたデータを図１に示す。図２〜図４は、ＩＢＳ患者における同じ化合物の第２ａ相研究から得られたデータを示すものである。
【００９８】
上で引用された全ての刊行物（例えば特許及び特許出願）はその全体が参照により本明細書中に援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、該患者の血中５−ＨＴレベルをベースラインと比較して少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ低下させるのに十分な量のトリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）阻害剤を投与することを含む、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法。
【請求項２】
非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該治療又は管理中に、前記患者がベースラインと比較して少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの血中５−ＨＴレベルの低下を示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法。
【請求項３】
前記５−ＨＴレベルがベースラインと比較して少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ低下する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記５−ＨＴレベルがベースラインと比較して少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ低下する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、該患者の５−ＨＩＡＡレベルをベースラインと比較して少なくとも約１０パーセント低下させるのに十分な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含む、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法。
【請求項６】
非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該治療又は管理中に、前記患者がベースラインと比較して少なくとも約１０パーセントの血中又は尿中５−ＨＩＡＡレベルの低下を示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法。
【請求項７】
前記５−ＨＩＡＡレベルがベースラインと比較して少なくとも約２０パーセント低下する、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記５−ＨＩＡＡレベルがベースラインと比較して少なくとも約３０パーセント低下する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記５−ＨＩＡＡレベルが尿中５−ＨＩＡＡレベルである、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項１０】
前記５−ＨＩＡＡの測定値を、少なくとも１２時間、２４時間又は４８時間にわたって採取した尿から得る、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記５−ＨＩＡＡレベルが血中５−ＨＩＡＡレベルである、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＴＰＨ阻害剤を経口投与する、請求項１、２、５又は６に記載の方法。
【請求項１３】
非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法であって、ＴＰＨ阻害剤の単一用量が、前記患者の血中５−ＨＴレベルをベースラインと比較して少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ低下させるのに十分であるか否かを判定することを含む、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法。
【請求項１４】
前記血中５−ＨＴレベルが少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ低下する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記血中５−ＨＴレベルが少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ低下する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法であって、ＴＰＨ阻害剤の単一用量が、前記患者の５−ＨＩＡＡレベルをベースラインと比較して少なくとも約２０パーセント低下させるのに十分であるか否かを判定することを含む、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法。
【請求項１７】
前記５−ＨＩＡＡレベルが少なくとも約３０パーセント低下する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記５−ＨＩＡＡレベルが少なくとも約４０パーセント低下する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記５−ＨＩＡＡが尿中５−ＨＩＡＡである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記５−ＨＩＡＡが血中５−ＨＩＡＡである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１】
非便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、該患者の血中５−ＨＴレベルをベースラインと比較して少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ低下させるのに十分な量のトリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）阻害剤を投与することを含む、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法。
【請求項２】
非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該治療又は管理中に、前記患者がベースラインと比較して少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの血中５−ＨＴレベルの低下を示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法。
【請求項３】
前記５−ＨＴレベルがベースラインと比較して少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ低下する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記５−ＨＴレベルがベースラインと比較して少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ低下する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に、該患者の５−ＨＩＡＡレベルをベースラインと比較して少なくとも約１０パーセント低下させるのに十分な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含む、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法。
【請求項６】
非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法であって、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者に治療的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含み、該治療又は管理中に、前記患者がベースラインと比較して少なくとも約１０パーセントの血中又は尿中５−ＨＩＡＡレベルの低下を示す、非便秘型ＩＢＳを治療又は管理する方法。
【請求項７】
前記５−ＨＩＡＡレベルがベースラインと比較して少なくとも約２０パーセント低下する、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記５−ＨＩＡＡレベルがベースラインと比較して少なくとも約３０パーセント低下する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記５−ＨＩＡＡレベルが尿中５−ＨＩＡＡレベルである、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項１０】
前記５−ＨＩＡＡの測定値を、少なくとも１２時間、２４時間又は４８時間にわたって採取した尿から得る、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記５−ＨＩＡＡレベルが血中５−ＨＩＡＡレベルである、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＴＰＨ阻害剤を経口投与する、請求項１、２、５又は６に記載の方法。
【請求項１３】
非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法であって、ＴＰＨ阻害剤の単一用量が、前記患者の血中５−ＨＴレベルをベースラインと比較して少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ低下させるのに十分であるか否かを判定することを含む、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法。
【請求項１４】
前記血中５−ＨＴレベルが少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ低下する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記血中５−ＨＴレベルが少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ低下する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法であって、ＴＰＨ阻害剤の単一用量が、前記患者の５−ＨＩＡＡレベルをベースラインと比較して少なくとも約２０パーセント低下させるのに十分であるか否かを判定することを含む、非便秘型ＩＢＳに罹患した患者がＴＰＨ阻害剤療法に反応性であるか否かを判定する方法。
【請求項１７】
前記５−ＨＩＡＡレベルが少なくとも約３０パーセント低下する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記５−ＨＩＡＡレベルが少なくとも約４０パーセント低下する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記５−ＨＩＡＡが尿中５−ＨＩＡＡである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記５−ＨＩＡＡが血中５−ＨＩＡＡである、請求項１６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１３−５１１５４４（Ｐ２０１３−５１１５４４Ａ）
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４００７２（Ｐ２０１２−５４００７２）
【出願日】平成２２年１１月１９日（２０１０．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５７３３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６３１８１
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１９日（２０１０．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５７３３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６３１８１
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【Ｆターム（参考）】
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