金属化合物及びキサンタンを含む組成物
本発明は、（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、（ｉｉ）キサンタンガム、（ｉｉｉ）（ａ）ポリビニルピロリドン、（ｂ）ローカストビーンガム、（ｃ）メチルセルロースのうち少なくとも１つを含む組成物を提供し、ここで、本組成物は、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水不溶性無機混合金属化合物を含む、液体製剤に関する。本発明はさらに、前記液体の製造方法および経口投与のユニットおよび多重投与形態におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体投与形態
水不溶性化合物の液体投与形態によって、飲み込むことが困難である対象に対する投与の有益な方法が提供可能である。とりわけ、薬理学的領域において、投与の簡便さはまた、最適な患者のコンプライアンスを確かにすることを補助しうる。さらに、液体形態は、投与されるべき、連続して可変な投与量を可能にする。
【０００３】
不溶性化合物の多くの液体投与形態が、本技術分野で公知である。例えば、アルタサイト・プラス・サスペンジョン（Ａｌｔａｃｉｔｅ Ｐｌｕｓ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）（ペックホートン・ファーマシューティカルズ社（Ｐｅｃｋｆｏｒｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ））が、消化不良、鼓腸および異常胃酸過多、胃炎、胃潰瘍、特に裂孔ヘルニアに関連した場合の胸焼けまたは妊娠中の胸焼けの症状の軽減のための制酸剤として市販されている。活性成分の一つは、「ハイドロタルサイト ライト」、水酸化アルミニウムマグネシウム炭酸塩水和物である。アルタサイトは、たった１Ｐａの降伏応力を示し、この低い降伏応力において、活性成分が、マグネシウムや鉄を含む、ハイドロタルサイト型のものである安定製剤を維持するために好適ではないか、望ましい粒子サイズで安定した製剤を提供する、および／または用量レベルを提供するのに不十分な降伏応力である。
【０００４】
ペックフォートン・ファーマシューティカルズ社からの別の製品としては、ハイドロタルサイト・サスペンジョン（Ｈｙｄｒｏｔａｌｃｉｔｅ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）があり、これはまたハイドロタルサイトを含む。製剤にはまた、液体製剤のレオロジーを変更するために使用する、ケイ酸マグネシウムアルミニウムである、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）が含まれる。しかしながら、アルミニウム供給源であることから、本製品は、腎臓患者に対しては適切であるとは考えられない。
【０００５】
タルシドが、胸焼け、胃酸過多の場合の症状の軽減のために意図される。活性成分は「ハイドロタルサイト ライト」、水酸化アルミニウムマグネシウム炭酸塩水和物であり、これは、アルミニウム放出と蓄積という同一の欠点を持つ。さらに、本製剤には、より高い濃度で、製剤のレオロジー特性を変更しうる、ベントナイトが含まれる。ベントナイトはまたアルミニウムを放出しうる、カルシウム水和アルミノシリケートである。カルボキシメチルセルロースナトリウムが、増粘剤として使用される。タルシドは、いくらかの降伏応力を示すが、望ましい粒子サイズでの安定した製剤を提供するには不十分である。
【０００６】
混合金属化合物の送達は、混合金属化合物が典型的に、（約１．９ｇ／ｍｌの密度のような）高い微粒子密度を持つことから、とりわけ問題になる。そのような化合物と、典型的な水性担体流体間の密度の大きな違いによって、混合金属化合物が、保存に際して沈殿する傾向を持つ。担体流体のレオロジーを、流体の粘度を増加させ、したがって懸濁した固体の沈殿速度を遅らせるために変更してよい。しかしながら、特殊な高微粒子密度のために、沈殿速度が減少する一方で、沈殿が、比較的短い時間フレームにわたって起こりうるという不都合が生じる。さらに、高い流体粘度により、任意の沈殿した混合金属化物を再分散させることが難しくなる。
【０００７】
米国特許出願第４，６８９，２１９号明細書は、特定の比範囲での、キサンタンガムとローカストビーンガムの混合物を含む組成物を記載している。本製剤は、摂取の直前に飲み物に加える、乾燥顆粒としてパッケージされている。
【０００８】
国際公開第２００７／１３５３６２号パンフレットは、懸濁非ステロイド抗炎症薬を含む、キサンタンガム、ＰＶＰおよびグリセロールに基づく製剤を記載しており、そこで、ＰＶＰは分散剤として、グリセロールは密度増加剤として作用する。開示されている最適なＰＶＰ濃度は、０．５〜約３．５％ｗ／ｖである。さらに、懸濁非ステロイド抗炎症薬は、〜５％ｗ／ｖの濃度で存在する。これは、混合金属化合物に対する典型的にようきゅうされる１０％ｗ／ｖの送達レベルに匹敵する。
【０００９】
愛国特許出願第ＩＥ１５３３４３号明細書は、ペンジメタリン、殺虫剤の水性懸濁液濃縮組成物を開示している。よりとりわけ、愛国特許出願第ＩＥ１５３３４３号明細書は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような増粘剤との組み合わせで、０．０２〜３．０％ｗ／ｖの濃度での、キサンタンガムのような懸濁剤の使用を開示している。提案されている組成物にはまた、安定懸濁液を提供するために、界面活性剤、沈殿剤または湿潤剤、および消泡剤が含まれる。
【００１０】
米国特許出願第５，３００，３０２号明細書は、キサンタンガムか、またはキサンタンガムとメチルセルロースの混合物を含む、水分散性ゲル賦形剤中に均一に分布した薬剤を含む、組成物を含む薬物送達系を開示している。
【００１１】
国際公開第０３／０１３４７３ Ａ１号パンフレットは、実質的に安定である薬物粒子の懸濁液を提供するために、キサンタンガムと湿潤剤と組み合わせてよい、コロイド状二酸化ケイ素を教示している。二酸化ケイ素は、キサンタンガムと相乗効果を持ち、他の可能なものよりもより安定な懸濁液を提供することが言及されている。
【００１２】
米国特許出願第５１１２６０４号明細書では、薬物；コロイド状二酸化ケイ素；親水コロイドガム；湿潤剤；消泡剤および炭水化物を含む水性製剤を開示しており、前記製剤は９０日間安定している。
【００１３】
米国特許出願第７３００６７０号明細書には、約０．９〜約１．６ｇ／ｍｌの密度、約２０ミクロンより小さな平均粒子サイズを持つ少なくとも１つの微粒子薬剤、約０．２〜約１５Ｐａの最終懸濁液に対する収率値と、少なくとも約５０ｃｐｓの１００ｓｅｃ−１での見かけの粘度を提供する、粘度構築剤を追加するか追加しないかで、塑性流動を示す少なくとも１つの懸濁ポリマー、約０．２ｇ／ｍｌ未満の各微粒子薬剤と絶対密度差を持つ液相を含む、経口投与のための水性の医薬品の懸濁液が開示されている。
【００１４】
無菌組成物を提供するために、先行技術によって、液体組成物に放射線照射してよいことが教示されてきた。例えば、米国特許出願第５２７３６７号明細書には、非照射キサンタンガムを電離放射線で照射することによって調製した、変更され、急速に水和されたキサンタンガムと、およびさらにゲル化ヒドロコロイドとして、非照射キサンタンガムを含む食品を無菌化するための工程が開示されている。
【００１５】
照射は無菌性を提供しうるが、不溶性生成物を含む液体に適用する時に、多数の問題が明らかになる。例えば、「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ」Ａｄａｍｓ，Ｉ．，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ ａｎｄ Ｒ，Ｋｅｎｓｈａｗ．１９７２，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２４：１７８Ｐによって、照射後、メチルセルロース内のゲル構造の完全な喪失が記載されている。Ｒｏｂｅｒｔ Ｊａｍｅｓ Ｗｏｏｄｓ ａｎｄ Ａｌｅｋｓｅｉ Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖｉｃｈ ＰｉｋａｅｖによるＡｐｐｌｉｅｄ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙによって、２５ｋＧｙの標準照射用量が多くの国で使用されており、スカンジナビア諸国では３５ｋＧｙが使用されていること、しかしながら、産出環境を制御することによって、微生物の混入が、１０ｋＧｙまで減少可能であることが教示されている（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｗｉｌｅｙ−ＩＥＥＥ，１９９４．ＩＳＢＮ０４７１５４４５２３，９７８０４７１５４４５２４）。米国特許出願第７２５９１９２号明細書では、１０〜１５０ｋＧｙの好ましい用量で、キサンタンガムの高エネルギービーム照射による脱重合が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
第１の様態において、本発明は、
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）キサンタンガム
（ｉｉｉ）少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン
（ｂ）ローカストビーンガム
（ｃ）メチルセルロース
を含む組成物を提供し、ここで、本組成物は、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射される。
【００１７】
第２の様態において、本発明は、医薬品としての使用のための組成物を提供し、ここで本組成物は、
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）キサンタンガム
（ｉｉｉ）少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン
（ｂ）ローカストビーンガム
（ｃ）メチルセルロース
を含み、本組成物は、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射される。
【００１８】
第３の様態において、本発明は、リン酸塩を結合するための組成物を提供し、ここで本組成物は、
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）キサンタンガム
（ｉｉｉ）少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン
（ｂ）ローカストビーンガム
（ｃ）メチルセルロース
を含み、本組成物は、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射される。
【００１９】
第４の様態において、本発明は、高リン血症の処置における使用のための組成物を提供し、ここで、本組成物は、
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）キサンタンガム
（ｉｉｉ）少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン
（ｂ）ローカストビーンガム
（ｃ）メチルセルロース
を含み、本組成物は、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射される。
【００２０】
本発明は、不溶性混合金属化合物、すなわち鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含むものを送達するための、担体システムを提供する。本システムは、担体の摂取に関する問題、または不溶性化合物上で担体が持ちうる有害な効果のいずれかに関して、先行技術のシステムの不都合を回避する。重要なことに、多くの先行技術担体は、混合金属化合物のリン酸塩結合能力に対して、有意に有害である。リン酸塩結合能力は、そのような化合物の鍵となる特性である。
【００２１】
担体流体のレオロジーを変更するために使用される多くの先行技術賦形剤は、本質的にアニオン性であり、したがって、混合金属化合物と反応し得、その混合金属化合物は、アニオン交換によってリン酸塩に結合する。その結果として、混合金属化合物の続くアニオン結合能力（この場合リン酸塩に対する）が妨げられる。
【００２２】
本発明は、油脂に基づく担体の使用が回避されるシステムを提供する。そのような担体は、高い相対カロリー値の欠点を持ちうる。そのような高いカロリー値は一般的に、望ましくないものと考えられ、特に、カロリー制限食をとっている対象に対して、および／または長時間、該組成物を摂取しうる対象に対して望ましくない。
【００２３】
本発明はさらに、高負荷の混合金属化合物を送達可能にするという利点がある。これは、定量の混合金属化合物を送達するのに必要な産物の量を、許容可能な量内で維持するという利点である。このような高負荷の使用が、流体摂取を制御することを望む、または要求される対象にとってとりわけ都合がよい。そのような群は、摂取する流体の量を典型的に制限しなければならない透析患者である。任意の水性液体投与製剤が、患者が摂取する液体の量に寄与し、したがって液体の量が最小に維持されなければならない。混合金属化合物は、対象においてリン酸塩を結合するため、または高リン血症を治療するために使用されてよく、組成物は、連続して透析を受けているであろう、腎臓疾患を患う化合物に投与されるべきである。したがって、高負荷を送達するための要求が、混合金属化合物を送達するときにとりわけ適用できる。
【００２４】
本発明はさらに、保存された液体組成物のために提供され、保存成分の添加が必要ない、という利点がある。先行技術の教示とは逆に、本発明者らは、懸濁物質の特定の組み合わせの選択、および特定の放射線用量の選択によって、安定で、保存された組成物が提供されうることを示してきた。排水取り扱い（クロム酸固定化）の領域における先行技術によって、１０００〜６０００ｋＧｙでの放射線照射が、混合金属化合物に対して有害であり、およびスピネルの形成を促進することが示された。とりわけ、本発明者らは、保存成分を必要としないことを示してきた。対象の濃度範囲（およそ１０％ ｗ／ｖ）での未平衡化水性システム中の混合金属化合物は、相対的に高いｐＨ（およそ９．２〜９．４）を提供する。高いｐＨは、細菌の制御のために効果的な濃度、かつ人間母集団で組成物を使用のために安全なレベルでの、あらゆる公知の、市販されている保存剤の使用を除外する。化学的保存について、人間母集団で安全な濃度で保存剤を使用するために、製剤のｐＨは、約８．２またはそれ未満に制限されなければならない。保存剤は、ｐＨ８．２以上で効果を持ちうるが、例えば保存に際し、製剤のｐＨ増加に対しては、ほとんどマージンはない。ｐＨの有意な低下、すなわちおよそｐＨ８．０以下は、混合金属化合物構造からマグネシウムを放出することなしになしえない。このことは、混合金属化合物構造を変化させる効果を有し、および混合金属化合物のリン酸塩結合能のような特性を損なうこともありうる。
【００２５】
高リン血症
一つの様態において本明細書で議論するように、本発明は、高リン血症の治療における使用のための組成物を提供し、そこで、本組成物は、
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）キサンタンガム
（ｉｉｉ）少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン
（ｂ）ローカストビーンガム
（ｃ）メチルセルロース
を含み、本組成物は、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射される。
【００２６】
高リン血症は、血中のリン酸塩のレベルが異常に上昇する、電解質の障害である。高リン血症は、透析患者で頻繁にみられ、標準の透析レジメでは、低リン酸塩食でさえも、摂取したリン酸塩量を除去できないために、死のリスクの増加と血管石灰化の発生に関連する。高リン血症の存在によって、高カルシウム血症、二次副甲状腺機能亢進症、１，２５ビタミンＤ３減少および進行性代謝骨疾患が導かれる。血中のリン酸塩レベルの増加は、最終的に血管石灰化の増加の原因となるが、最近の研究ではまた、病状経過が、１，２５ビタミンＤ３と上昇したリン酸塩カルシウム産物によってさらに影響を受けうることが示唆されてきている。慢性的に制御されていない高リン血症の患者は、皮膚、関節、腱、靱帯内へのカルシウム／リン酸塩産物の沈着のために、進行性の広範囲な軟組織石炭化を発生させる。カルシウム／リン酸塩産物の眼沈着もまた記載されてきた。
【００２７】
経口リン酸塩結合剤を用いた血清リン酸塩レベルの制御が、したがって、透析患者のマネージメントにおける鍵となる治療標的となる。食料とともに取るこれらの結合剤は、含まれるリン酸塩を不溶性にし、したがって吸収されなくする。
【００２８】
参照しやすいように、本発明のこれらの、そしてさらなる様態をここで、以下の適切な項目の表題で議論する。しかしながら、各セクション下の教示は、それぞれ特定の項目に必ずしも制限されない。
【００２９】
好ましい様態
成分（ｉ）−混合金属化合物
本明細書で使用される混合金属化合物は、鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む任意の混合金属化合物であってよい。一つの好ましい様態において、混合金属化合物は、少なくとも鉄（ＩＩＩ）と少なくともマグネシウムを含む。
【００３０】
好ましくは、化合物は式Ｉ
【化１】
であり、式中ＭＩＩは１つ以上の二価金属であり、少なくともＭｇ２＋であり、
ＭＩＩＩは１つ以上の三価金属であり、少なくともＦｅ３＋であり、
Ａｎ−は１つ以上のｎ−価アニオンであり、少なくともＣＯ３２−であり、
（Σｙｎ）／ｘは０．５〜１．５であり、
０＜ｘ≦０．４、
０＜ｙ≦１および
０＜ｍ≦１０である、
【００３１】
（Σｙｎ）／ｘは好ましくは、０．７〜１．３、０．８〜１．２、０．９〜１．１、およそ１、１．０のような０．６〜１．４であってよい。
【００３２】
一つの好ましい様態において、化合物は、１０，０００ｐｐｍ未満、より好ましくは７，０００ｐｐｍ未満、より好ましくは５，０００ｐｐｍよりすくない、より好ましくは３，０００ｐｐｍ未満、より好ましくは１０００ｐｐｍ未満、より好ましくは７００ｐｐｍ未満、より好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは３００ｐｐｍ未満、より好ましくは２００ｐｐｍ未満、最も好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、最も好ましくは３０ｐｐｍ未満量のアルミニウムを含む。
【００３３】
一つの様態において、混合金属化合物は、国際公開第９９／０１５１８９号パンフレットにて記載の化合物である。
【００３４】
一つの様態において、混合金属化合物は、国際公開第２００６／０８５０７９号パンフレットにて記載の化合物である。
【００３５】
一つの様態において、混合金属化合物は、国際公開第２００９／０５０４６８号パンフレットにて記載の化合物である。
【００３６】
一つの様態において、混合金属化合物は、英国特許出願第０９１３５２５．２号明細書に従って調製される化合物である。
【００３７】
好ましくは、化合物は、３００μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズを持つ。好ましくは、化合物は、２００μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズを持つ。好ましくは、化合物は、１００μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズを持つ。好ましくは、化合物は、２〜５０μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズを持つ。好ましくは、化合物は、２〜３０μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズを持つ。
【００３８】
本発明は、さらなる処理により得られた産物を包含する。一つの様態において、乾燥粗産物を粉砕する。より好ましくは、乾燥未精製産物を、１０μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズまで粉砕し、またより好ましくは、乾燥未精製産物を、２〜１０μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズまで粉砕し、最も好ましくは乾燥未精製産物を、２〜７μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズまで粉砕し、また最も好ましくは乾燥粗産物を、およそ５μｍのｄ５０平均粒子サイズまで粉砕する。
【００３９】
本組成物の物理的安定性をさらに、例えばミクロ化または湿式粉砕によって、混合金属化合物の粒子サイズを減少させることによって改善してよい。
【００４０】
本組成物の物理的安定性をさらに、組成物内へ取り込む前に、混合金属化合物を乾燥させることによっても改善してよい。本発明者らは、驚くべきことに、混合金属化合物を、＜１５％ ｗ／ｗの水分含量まで乾燥させることによって、本水性液体製剤内で安定した混合金属化合物が産出されることがわかった。反対に、乾燥していない混合金属化合物（すなわち通常の方法での反応によって合成したが、乾燥させずに洗浄し、および濾過した混合金属化合物）は、液体に調製したときに、安定ではなかった。
【００４１】
一つの好ましい様態において、混合金属化合物は、８〜１２ｗ／ｖの量で存在し、好ましくは混合金属化合物は、おおよそ１０ｗ／ｖの量で存在する。
【００４２】
混合金属化合物は、１．６ｇ／ｍｌより大きな、または１．９ｇ／ｍｌより大きな、（方法２０に従って測定したように）粒子密度であってよい。さらに、混合金属化合物と、（典型的に、成分（ｉｉ）と成分（ｉｉｉ）を含む）組成物の流体間の粒子密度の差は、０．２ｇ／ｍｌより大きい。
【００４３】
照射
本明細書で議論するように、本組成物に、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射する。好ましくは、組成物を、少なくとも６ｋＧｙの量で、例えば少なくとも８ｋＧｙの量で、例えば少なくとも１０ｋＧｙの量で、電離放射線で照射した。好ましくは、組成物に、２０ｋＧｙ以下の量で、１５ｋＧｙ以下の量で、１２ｋＧｙ以下の量で、１０ｋＧｙ以下の量で、電離放射線で照射した。本組成物に、１〜１５ｋＧｙの量、例えば２〜１４ｋＧｙ、４〜１２ｋＧｙ、６〜１０ｋＧｙの量で、電離放射線で照射した。好ましくは、組成物に、４〜２０ｋＧｙの量、例えば４〜１５ｋＧｙの量、例えば４〜１２ｋＧｙの量、例えば４〜１０ｋＧｙの量で電離放射線で照射した。好ましくは、組成物に、６〜２０ｋＧｙの量、例えば６〜１５ｋＧｙの量、例えば６〜１２ｋＧｙの量、例えば６〜１０ｋＧｙの量で、電離放射線で照射した。
【００４４】
電離照射線の任意の好適な供給源を用いて、望ましいレベルの照射を提供してよい。電子ビーム、ガンマおよびｘ線照射が好ましいことが予想される。
【００４５】
成分（ｉｉ）−キサンタンガム
キサンタンガムは、異なるモノサッカライド、マンノース、グルコースおよびグルクロン酸からなる、天然のアニオン性のバイオポリサッカライド（ｂｉｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）である。前記キサンタンガムは、他の一般的な天然ポリマーと比べて、酵素による分解に対して抵抗性であるという利点を持つ。キサンタンガムを用いた懸濁液には、いったん降伏応力を超えると、剪断が減粘し、すなわち剪断入力が増加するとともに粘度が減少する、という利点がある。したがって、沈殿が発生した場合、粘度を減少させ、および任意の沈殿した固体を再分散することを助けるために、（例えば液体容器を振ることによって）剪断入力を適用することができる。本明細書で議論するように、本組成物は、キサンタンガムを含まなければならない。当業者は、キサンタンガムが、本発明の目的を達成するために十分な任意の好適な量で存在してよいことを理解するであろう。
【００４６】
一つの様態において、キサンタンガムは、組成物の重量を基準に、１０ｗｔ％以下の量で、好ましくは７ｗｔ％以下の量で、好ましくは５ｗｔ％以下の量で、好ましくは３ｗｔ％以下の量で、好ましくは２ｗｔ％以下の量で、好ましくは１．５ｗｔ％以下の量で、好ましくは１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．８ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．６ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．５ｗｔ％以下の量で存在する。
【００４７】
一つの様態において、キサンタンガムは、組成物の重量を基準に、０．０１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０３ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０５ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０８ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．３ｗｔ％以上の量で存在する。
【００４８】
一つの様態において、キサンタンガムは、組成物の重量を基準に、０．０１〜１０ｗｔ％の量で、好ましくは０．０２〜７ｗｔ％の量で、好ましくは０．０３〜５ｗｔ％の量で、好ましくは０．０５〜３ｗｔ％の量で、好ましくは０．０８〜２ｗｔ％の量で、好ましくは０．１〜１ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．８ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．６ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．５ｗｔ％の量で、好ましくは０．３〜０．５ｗｔ％の量で存在する。
【００４９】
成分（ｉｉｉ）
本明細書で議論するように、本組成物は、少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン、（ｂ）ローカストビーンガムおよび（ｃ）メチルセルロースを含まなければならない。少なくとも１つのそれによって、列記した成分の１つが存在してよく、列記した２つの成分が存在してよく、または列記した成分３つすべてが存在してよいことが、当業者により理解されるであろう。１、２または３つの列記した成分は、本発明の目的を達成するために十分な、任意の好適な量で存在してよい。
【００５０】
一つの様態において、本組成物はポリビニルピロリドンを含む。一つの様態において、本組成物は、ローカストビーンガムを含む。一つの様態において、本組成物は、メチルセルロースを含む。一つの様態において、本組成物は、ポリビニルピロリドンとローカストビーンガムを含む。一つの様態において、本組成物はポリビニルピロリドンとメチルセルロースを含む。一つの様態において、本組成物は、ローカストビーンガムとメチルセルロースを含む。一つの様態において、本組成物は、ポリビニルピロリドン、ローカストビーンガムおよびメチルセルロースを含む。
【００５１】
ローカストビーンガムは、高分子量の、親水性ポリサッカライドである。非イオン性であり、したがって混合金属化合物へ結合することによってリン酸塩と競合する可能性はない。
【００５２】
一つの様態において、成分（ｉｉｉ）は、組成物の重量を基準に、１０ｗｔ％以下の量で、好ましくは７ｗｔ％以下の量で、好ましくは５ｗｔ％以下の量で、好ましくは３ｗｔ％以下の量で、好ましくは２ｗｔ％以下の量で、好ましくは１．５ｗｔ％以下の量で、好ましくは１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．８ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．６ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．５ｗｔ％以下の量で存在する。各上記量は、（ａ）ポリビニルピロリドン、（ｂ）ローカストビーンガムおよび（ｃ）メチルセルロースの総量の合計を意味する。
【００５３】
一つの様態において、ポリビニルピロリドンは、組成物の重量を基準に、１０ｗｔ％以下の量で、好ましくは７ｗｔ％以下の量で、好ましくは５ｗｔ％以下の量で、好ましくは３ｗｔ％以下の量で、好ましくは２ｗｔ％以下の量で、好ましくは１．５ｗｔ％以下の量で、好ましくは１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．８ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．６ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．５ｗｔ％以下の量で存在する。
【００５４】
一つの様態において、ローカストビーンガムは、組成物の重量を基準に、１０ｗｔ％以下の量で、好ましくは７ｗｔ％以下の量で、好ましくは５ｗｔ％以下の量で、好ましくは３ｗｔ％以下の量で、好ましくは２ｗｔ％以下の量で、好ましくは１．５ｗｔ％以下の量で、好ましくは１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．８ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．６ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．５ｗｔ％以下の量で存在する。
【００５５】
一つの様態において、メチルセルロースは、組成物の重量を基準に、１０ｗｔ％以下の量で、好ましくは７ｗｔ％以下の量で、好ましくは５ｗｔ％以下の量で、好ましくは３ｗｔ％以下の量で、好ましくは２ｗｔ％以下の量で、好ましくは１．５ｗｔ％以下の量で、好ましくは１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．８ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．６ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．５ｗｔ％以下の量で存在する。
【００５６】
一つの様態において、成分（ｉｉｉ）は、組成物の重量を基準に、０．０１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０３ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０５ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０８ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．３ｗｔ％以上の量で存在する。上記量のそれぞれは、（ａ）ポリビニルピロリドン、（ｂ）ローカストビーンガムおよび（ｃ）メチルセルロースの総量の合計を意味することが理解される。
【００５７】
一つの様態において、ポリビニルピロリドンは、組成物の重量を基準に、０．０１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０３ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０５ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０８ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．３ｗｔ％以上の量で存在する。
【００５８】
一つの様態において、ローカストビーンガムは、組成物の重量を基準に、０．０１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０３ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０５ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０８ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．３ｗｔ％以上の量で存在する。
【００５９】
一つの様態において、メチルセルロースは、組成物の重量を基準に、０．０１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０３ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０５ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０８ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．３ｗｔ％以上の量で存在する。
【００６０】
一つの様態において、成分（ｉｉｉ）は、組成物の重量を基準に、０．０１〜１０ｗｔ％の量で、好ましくは０．０２〜７ｗｔ％の量で、好ましくは０．０３〜５ｗｔ％の量で、好ましくは０．０５〜３ｗｔ％の量で、好ましくは０．０８〜２ｗｔ％の量で、好ましくは０．１〜１ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．８ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．６ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．５ｗｔ％の量で、好ましくは０．３〜０．５ｗｔ％の量で存在する。上記量のそれぞれは、（ａ）ポリビニルピロリドン、（ｂ）ローカストビーンガムおよび（ｃ）メチルセルロースの総量の合計を意味することが理解されるであろう。
【００６１】
一つの様態において、ポリビニルピロリドンは、組成物の重量を基準に、０．０１〜１０ｗｔ％の量で、好ましくは０．０２〜７ｗｔ％の量で、好ましくは０．０３〜５ｗｔ％の量で、好ましくは０．０５〜３ｗｔ％の量で、好ましくは０．０８〜２ｗｔ％の量で、好ましくは０．１〜１ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．８ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．６ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．５ｗｔ％の量で、好ましくは０．３〜０．５ｗｔ％の量で存在する。
【００６２】
一つの様態において、ローカストビーンガムは、組成物の重量を基準に、０．０１〜１０ｗｔ％の量で、好ましくは０．０２〜７ｗｔ％の量で、好ましくは０．０３〜５ｗｔ％の量で、好ましくは０．０５〜３ｗｔ％の量で、好ましくは０．０８〜２ｗｔ％の量で、好ましくは０．１〜１ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．８ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．６ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．５ｗｔ％の量で、好ましくは０．３〜０．５ｗｔ％の量で存在する。
【００６３】
一つの様態において、メチルセルロースは、組成物の重量を基準に、０．０１〜１０ｗｔ％の量で、好ましくは０．０２〜７ｗｔ％の量で、好ましくは０．０３〜５ｗｔ％の量で、好ましくは０．０５〜３ｗｔ％の量で、好ましくは０．０８〜２ｗｔ％の量で、好ましくは０．１〜１ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．８ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．６ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．５ｗｔ％の量で、好ましくは０．３〜０．５ｗｔ％の量で存在する。
【００６４】
成分（ｉｖ）甘味剤
任意に、甘味剤（単独で、またはソルビトールとの組み合わせでのいずれかで）、および／または香料の添加によって、製剤の味を改善してよい。例えば、アセスルファームＫ／アスパルテーム、キシリトール、サウマチン（タリン）およびサッカリンのような甘味剤、およびバタースコッチキャンディー、カラメル、バニラ、マイルドペパーミントおよびストロベリーのような香料を使用してよい。
【００６５】
組成物
好ましい絶対量のキサンタンガムと成分（ｉｉｉ）、すなわち少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン（ｂ）ローカストビーンガムおよび（ｃ）メチルセルロースが本明細書で定義される。キサンタンガムと成分（ｉｉｉ）の比は、本明細書で記載した絶対量範囲で任意の好適な比であってよい。一つの様態において、キサンタンガムと成分（ｉｉｉ）は、２：１〜１：２の比で存在する。好ましくはキサンタンガムおよび成分（ｉｉｉ）は、おおよそ１：１の比で存在する。
【００６６】
組成物は、少なくともポリビニルピロリドンを含む場合、好ましくは、組成物は（ｉｉ）キサンタンガムおよび（ｉｉｉ）ポリビニルピロリドンを含み、そこで、キサンタンガムとポリビニルピロリドンは、およそ２：１の比で存在する。本様態において、好ましくは、組成物に、少なくとも８ｋＧｙの量で電離放射線を照射する。
【００６７】
組成物が、少なくともローカストビーンガムを含む場合、好ましくは、組成物は（ｉｉ）キサンタンガムおよび（ｉｉｉ）ローカストビーンガムを含み、そこで、キサンタンガムとローカストビーンガムは、おおよそ１：１の比で存在する。本様態において、好ましくは、組成物に、少なくとも６ｋＧｙの量で電離放射線を照射する。
【００６８】
組成物が、少なくともメチルセルロースを含む場合、好ましくは、組成物は（ｉｉ）キサンタンガムおよび（ｉｉｉ）メチルセルロースを含み、そこで、キサンタンガムとローカストビーンガムは、おおよそ１：１の比で存在する。本様態において、好ましくは、組成物に、少なくとも１０ｋＧｙの量で電離放射線を照射する。
【００６９】
以下の組成物が好ましい。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【表２−４】
【表２−５】
【表３−１】
【表３−２】
【表３−３】
【表３−４】
【００７０】
非常に好ましい組成物には、
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）総組成物に基づいて、０．３〜０．５ｗｔ％の量で、キサンタンガム
（ｉｉｉ）総組成物に基づいて、０．３〜０．５ｗｔ％の量で、ローカストビーンガム
が含まれ、ここで組成物に、４〜１０ｋＧｙのような、６ｋＧｙのような、または６〜１０ｋＧｙのような、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線を放射する。
【００７１】
本組成物は、１つ以上のさらなる成分を含んでよい。１つの好ましい様態において、組成物は、医薬組成物であり、さらに、（ｉｖ）１つ以上の薬理学的に許容可能なアジュバント、賦形剤、希釈液または担体を含む。
【００７２】
一つの好適な様態において、組成物は本質的に、湿潤剤を含まない。多くの不溶性薬剤は、例えば薬剤を分散させるために湿潤剤を要し、または製剤の中の空気泡の混入を防止するために、消泡剤を要する。本発明者らは、本組成物に組み込まれる時に、混合金属化合物は、湿潤剤を要しないことがわかった。この効果および湿潤剤の排除はとりわけ、混合金属化合物が、１．５〜２．５のマグネシウムイオン比を持ち、炭酸塩アニオンを含む場合に顕著である。「湿潤剤を本質的に含まない」ことにより、組成物が、組成物の重量に基づいて、１０ｗｔ％以下の量で、好ましくは１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．５ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．３ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．２２ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．０５ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．０２ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．０１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．００５ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．００１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．０００１ｗｔ％以下の量で、好ましくは測定できないほどの量で、湿潤剤を含むことを意味する。
【００７３】
本発明に対する他の様態として、賦形剤の組み合わせが、混合金属化合物成分により発生する「ざらざら感」といった口腔内の感覚を防止する効果を有する。
【００７４】
任意に、甘味剤（単独で、またはソルビトールとの組み合わせでのいずれかで）、および／または香料の添加によって、製剤の味を改善してよい。例えば、アセスルファームＫ／アスパルテーム、キシリトール、サウマチン（タリン）およびサッカリンのような甘味剤、およびバタースコッチキャンディー、カラメル、バニラ、マイルドペパーミントおよびストロベリーのような香料を使用してよい。
【００７５】
梱包
本発明者らは、小袋が、照射に耐えうる梱包物質を本発明者らが選択したという利点をさらに有する１回分の服用量の製剤のための容器の使い勝手のよい形態であることがわかった。好ましくは、微生物が安定した製剤を長期にわたり使用する必要性を回避するためだけに、１回分の使用に適した小袋を選択し、これは、保存剤を、混合金属化合物と組み合わせて使用することを禁止するからである。本発明者らはしたがって、本明細書の上述で言及したすべての要求を満たし、小袋を使用することの両立性（すなわち注ぐことができること、均質性など）も提供するような製剤を開発した。あるいは、無菌状態を確保するために、どんなに後発製剤の調剤および梱包工程から微生物および細菌の混入源を排除しなければいけないといっても、原材料は照射され得る。したがって、この方法は好ましくない。
【００７６】
製剤の調製後５日以内、好ましくは２日以内、より好ましくは１日以内、さらにより好ましくは製剤の調製後すぐに、典型的には製剤に照射する。原材料の初期細菌および真菌含量および製剤の調製（すなわち放射前）の清潔度は、細菌および真菌の混入を最小限にするほどのものであることは、当業者に理解されるであろう。
【００７７】
放射へ抵抗性を示す、小袋のような梱包で使用するポリマーとして、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエステル類、ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリウレタン、ＰＶＣ、ケイ素、ナイロン、ポリプロピレン（照射グレード）およびフロロプラスチックが挙げられる。
【００７８】
金属箔を、小袋を構成する物質として使用する場合、例えば小袋の中身に浸出する、または反応することを避けるための物質を選択するときに、注意しなければならなく、または浸出を回避することに適したポリマーでコーティングすべきである。
【００７９】
使用
本明細書で記載したように、一つの様態において、本発明は、高リン血症の治療に使用する組成物を提供する。しかしながら、組成物は、この特定の使用に限定はされない。組成物を、国際公開第２００９／０１６３４９号パンフレットの技術にしたがって、制酸剤として使用してよい。
【００８０】
さらに好ましい様態および利点
初期および保存の両方で、液体の投与形態内でリン酸塩結合能を伝達し、適切な微生物学的特性を有し、物理的に安定で、および好適な外観である、それぞれ混合金属化合物をそれぞれ含む多くの製剤が同定されている。混合金属化合物のリン酸塩結合能は、賦形剤および他の添加物によって阻害されない。
【００８１】
第１の製剤は、最適な線量レベル（６ｋＧｙ）での照射によって保存される、キサンタンガム（０．３５％ｗ／ｖ）およびローカストビーンガム（０．３５％ｗ／ｖ）の最適な組み合わせに基づく（以下Ｅ２４を参照のこと）。本製剤は、物理的および微生物学的に安定していることと、リン酸塩結合の効果／安定性の良好な組み合わせを有し、小袋中での使用のために好適である。長期にわたって安定した使用が要求されない、１回使用の製剤にとりわけ好適である。
【００８２】
ＰＶＰ（０．５％ｗ／ｖ）とキサンタンガム（１．０％ｗ／ｖ）の組み合わせに基づく第二製剤（以下Ｅ２２を参照のこと）は、線量レベル（８ｋＧｙ）で照射することにより保存されることがわかった。本製剤は、物理的および微生物学的安定性と、リン酸塩結合の効果／安定性の良好な組み合わせを有し、好ましい。長期にわたって安定した使用が要求されない、１回使用の製剤のためにとりわけ好適である。
【００８３】
メチルセルロースのキサンタンガムとの組み合わせに基づく第三製剤（以下Ｅ１０を参照のこと）は、線量レベル（１０ｋＧｙ）での照射によって保存されることがわかった。本製剤は、保存安定性（物理的、微生物学的、およびリン酸塩結合の効果／安定性）を持つ。本製剤は、加速保存安定性試験の間に発生する、リン酸塩結合能におけるわずかな減少を示す。長期にわたって安定した使用が要求されない、１回使用の製剤のためにとりわけ好適である。
【００８４】
本発明者らは、小袋が、梱包物質が照射に耐えるように選択可能であるというさらなる利点を持つ、１回投与製剤のために使い勝手がよい容器の形態であることがわかった。
【００８５】
以下、本発明を、単に例示を目的として、添付の図面を参照しながら、より詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】グラフを示しており、および
【図２】グラフを示している。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
本発明は、以下の実施例で、より詳細に説明する。
【００８８】
レオロジー
降伏応力を有する製剤は、無制限に製剤内に固体を懸濁させる理論上の能力を有する。したがって、最小の降伏応力を測定する必要があった。
【００８９】
混合金属化合物を懸濁させるための理論最小収率値（Ｐａ）（方法２に従って計算した）は０．２Ｐａであった。増粘剤を、重力が誘導する沈殿を防止するために、最小臨界値より上の降伏応力を提供しうる濃度で選択した。水性システムのレオロジーをついで、方法３に従い評価した。
【００９０】
製剤を調製の間取り扱い、使用の間容器より注ぎおよび／または絞ることができなければならないので、収率値は、１９Ｐａ以下でなければならない。もちろん、小袋から製剤を絞る場合、より高い降伏応力値が適用可能でありうるが、（患者が感じる味および／または食感を維持するために）好ましくは３０Ｐａ未満に制限される。
【００９１】
製剤は、混合金属化合物を懸濁液中で維持する一方、簡単に混合され、注がれ、または絞られ、および飲み込まれなければならず、および保存に際して安定でなければならない。その結果として、製剤は、高剪断にて低い粘度を、低剪断にて高い粘度を有する必要がある。
【００９２】
したがって、降伏応力の最適な範囲、および高剪断にて低粘度、および低剪断にて高粘度が存在する。最小収率値を確立するための重量沈殿試験、および最大降伏応力を測定するために発見された「注入性」の視覚による評価を用いて、０．５〜約１９Ｐａの最適な降伏応力が実験的に同定された。
【００９３】
賦形剤なし（対照）
水中の微粒子化した混合金属化合物の混合液（５％ｗ／ｖ混合金属化合物）を調製したが、混合金属化合物はすぐに沈殿し、降伏応力は０．５Ｐａ未満であった。したがって、物理的に安定な製剤の基準を満たさなかった。
【００９４】
単一物質
アルギン酸塩（比較）
アルギン酸（ナトリウム、褐藻類より、２％溶液に対して３，５００ｃｐ）（それぞれ１および２％ｗ／ｖ）および水と微粒子化した混合金属化合物（５％ｗ／ｖ）の混合液を調製し、混合金属化合物は、比較的高濃度のアルギン酸塩の存在下でさえ、急速に沈殿した。製剤は測定可能な降伏応力を持たず、したがって、物理的に安定な製剤の基準を満たさなかった。
【００９５】
カルボポール９７４ Ｐ ＮＦ（比較）
カルボマー９７４ Ｐ ＮＦは、負電荷のカルボキシレート基を産出するために塩基を用いて酸性の官能基の中和を必要とする、ポリアクリル酸である。これにより、ポリマーのコイルがほどかれ、したがって水性系の粘度を高める。
【００９６】
カルボポール９７４ Ｐ ＮＦ（０．２％ｗ／ｖ）および水と微粒子化した混合金属化合物（５％ｗ／ｖ）の混合液を調製した。本製剤のリン酸塩結合能は許容可能であり、カルボポールとの混合金属化合物の組み合わせによって、系は、「ゲル」化し、これ以上注ぐことはできなかった。
【００９７】
微晶質性セルロース（比較）
微晶質性セルロース（２％ｗ／ｖ）との微小化混合金属化合物（５％ｗ／ｖ）と水の混合液を調製し、再び混合金属化合物は急激に沈殿した。したがって、物理的に安定な製剤の基準を満たさなかった。
【００９８】
メチルセルロース（比較）
メチルセルロース（それぞれ２および３％ｗ／ｖ、４００ｃＰグレードおよび１％、１５００ｃＰグレード）および水と微粒子化した混合金属化合物（５％ｗ／ｖ）の混合液を調製し、再び混合金属化合物が急速に沈殿した。したがって、物理的に安定な製剤の基準を満たさなかった。
【００９９】
コロイドシリカ（比較）
Ａｅｒｏｓｉｌ ２００（供給業者、エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ））のようなコロイドシリカは、液体懸濁液を構築するのを助けるために一般的に使用される。小さい粒子サイズおよび他の粒子特性のために、コロイドシリカは、液体系の中で、三次元のネットワークを形成する能力を有する。コロイドシリカを、組成物のレオロジーを変更するために効果的に使用することができる。しかしながら、それぞれ０．５および１０％ｗ／ｖの濃度での、コロイドシリカと混合金属化合物の組み合わせは、物理的に安定した製剤を産出することができなかった（２４時間以内に沈殿）。
【０１００】
キサンタンガム（比較）
種々の濃度のキサンタンガム（それぞれ０．２〜１％ｗ／ｖ）および水と混合金属化合物（５％ｗ／ｖ）の混合液を調製した。各製剤が、安定性の改善（１〜１０Ｐａの測定可能な降伏応力まで部分的に起因する）を示した一方で、混合金属化合物の目に見える凝集が観察された。これは許容できないとみなされた。凝集の形成は、一般的に、良好な物理的安定性を有する製剤と一致しない。
【０１０１】
要約
まとめると、使用した単一の賦形剤のどれもが、混合金属化合物の懸濁液に対して好適な降伏応力をもたらさなかった。
【０１０２】
１つ以上の物質の組み合わせ
目に見える凝集および好ましい降伏応力を最適化するという課題を解決するために、種々の賦形剤を、ある範囲の濃度で混合しおよび試験を行った。これらの製剤の組成物は、以下の表１、２および３に示す。
【０１０３】
キサンタンガムとシリカ（比較）
３つの異なる濃度のコロイドシリカを、３つの異なる濃度のキサンタンガムとともに試験を行い、９つの製剤のマトリックスを作成した。製剤のレオロジーおよび物理的安定性
を測定し、製剤外観を定性的に評価した。最適な製剤Ｅ１についてデータを示す。
【０１０４】
シリカとキサンタンガムのすべての組み合わせが安定した製剤をもたらしているのではないことがわかった。本発明者らは、驚くべきことに、シリカがおよそ０．１〜０．５％ｗ／ｖの範囲で存在し、キサンタンガムが０．５〜１．０％ｗ／ｖで存在し、およびそれらの薬剤の合計が、およそ０．５〜１．０％ｗ／ｖであるもののみが好適であることがわかった（製剤Ｅ１）。
【０１０５】
コロイドシリカの含有は、製剤の好ましいレオロジーを有意に変更しなかった、すなわち製剤の有利な降伏応力および剪断減粘特性を維持した。先行技術に反して、混合金属化合物を適切に分散するための、湿潤剤または消泡剤の含有する必要はなかった。
【０１０６】
本発明者らのデータは、先行技術に反して、キサンタンガムとシリカのほとんどの組み合わせが、不溶性の産物を含む医薬品の不安定な懸濁液を産出することを示唆する。本発明者らは、照射する前に安定した、好適であるが狭い範囲（すなわちＥ１製剤）を認めたが、照射では、シリカ製剤は、照射が非常に高いレベル（１０ｋＧｙ以上）で照射されたときに無菌の製剤をもたらすことがわかり、次々に液体の物理的安定性の低下を引き起こす（理論に束縛されるものではないが、賦形剤中での変化によると思われる）。
【表４】
【０１０７】
微晶質性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（比較）およびキサンタンガムとローカストビーンガム
アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＲＣ５９１は、薬理学的懸濁液およびエマルジョンの調製で使用される、水分散性ハイドロコロイドである。これは、微晶質性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの噴霧乾燥ブレンドである。本産物に関するデータは、以下で製剤Ｅ２として報告している。
【０１０８】
アビセルＣＬ６１１もまた、微晶質性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合であるが、使用時点でのみ液体を加えることにより乾燥製剤として保存することに非常に適する。
【表５】
１．保存に際し、上清液の小さな層を形成する。
【０１０９】
アビセルＲＣ５９１を含む製剤Ｅ２が、容認できる製剤を産出するが、Ｅ４およびＥ５と比較して、分離の程度が高いことがわかった。製剤Ｅ３は物理的に安定ではなく、したがって評価不可能であった。これは、製剤調製方法に制限があるという結果でありうる。
【０１１０】
製剤Ｅ４およびＥ５を、物理的安定性を提供できるように、賦形剤の組み合わせを最適化した範囲で開発した。驚くべきことに、本発明者らは、少量のローカストビーンガムの添加（すなわち製剤Ｅ５）が、その典型的な使用とは異なり、液体として保存することに好適であった製剤を提供することがわかった。
【０１１１】
キサンタンガムおよびメチルセルロース
表３は、すべて、異なる濃度でのメチルセルロースとキサンタンガムの組み合わせに基づく、製剤Ｅ６〜Ｅ１４を表している。
【０１１２】
３つの異なる濃度のメチルセルロースを、３つの異なる濃度のキサンタンガムで試験を行い、９つの製剤のマトリックスを作製した。製剤のレオロジーと物理的安定性を測定し、製剤の外観を定性的に評価した。
【表６】
【０１１３】
表３および図１および図２より、メチルセルロースの最適な範囲が、０．５〜１．０％ｗ／ｖであることがわかる。このことにより、空気混入がなく、目に見える凝集がない、物理的に安定した製剤が産出される。
【０１１４】
データから、過剰な沈降（方法５）が、２．６Ｐａまでの降伏応力値で発生することを示す。より高い降伏応力（８Ｐａ）においてさえも、合計増粘剤値が、０．６％ｗ／ｖ以上で維持されない場合には、沈降は発生しうる（方法６）。
【０１１５】
注入性は、１７Ｐａまでの降伏応力値で許容可能であるが、３０Ｐａの値では乏しい。
【０１１６】
さらに、過剰量（１％ｗ／ｖ以上）のメチルセルロースが、Ｐｉ結合を妨害することがわかった。
【０１１７】
メチルセルロースの含有により、凝集の発生を防止することができるが、凝集は、１％ｗ／ｖキサンタンガムを含む製剤では依然として発生しうる。
【０１１８】
メチルセルロースとキサンタンガムのいくつかの組み合わせがより好ましいことがわかった。（すべて、６％ｗ／ｖソルビトール、１０％ｗ／ｖフェルマゲート混合金属化合物を含む）０．１％ｗ／ｖのキサンタンガムおよびそれぞれそれぞれ０．１、０．５および１％ｗ／ｖのメチルセルロースを含む製剤に対する加速沈殿試験により、それぞれの条件で（１０％ｖ／ｖより大きいと定義された）過剰な量の沈殿物が産出された。１％ｗ／ｖのキサンタンガムと０．１、０．５および１％ｗ／ｖでのメチルセルロースとを組み合わる製剤は、どれもわずかな程度の凝集を示したが、いくつかの条件では、注ぐことが難しかった（約１９Ｐａの降伏応力に相当する）。０．５％ｗ／ｖキサンタンガムと０．１％ｗ／ｖメチルセルロースを含む製剤に対する加速沈殿試験が、過剰な量の沈殿物を産出する一方で、０．５％ｗ／ｖキサンタンガムと１％ｗ／ｖメチルセルロースを含む製剤では、調製の間、過剰な空気混入があった。さらに、後者の製剤は、全体の懸濁剤の含量がより高いという不都合と共に、最適な０．５％ｗ／ｖキサンタンガム／０．５％ｗ／ｖメチルセルロースの製剤と同じ用量の沈殿物を有した。
【０１１９】
（表３の）データは、製剤の凝集を防止する増粘剤または「液体構築」剤としてのシリカの使用における、メチルセルロースの利点を示唆している。シリカの使用とは反対に、本発明者らは、メチルセルロースが、照射による影響を受けないことがわかった。
【０１２０】
先行技術（Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ １９７２）の教示に反して、本発明者らは、本明細書の以下で議論する好ましい製剤の下で、混合金属化合物およびキサンタンガムを含む液体の照射の後に、メチルセルロース内のゲル構造の欠損は観測されなかった。
【０１２１】
さらに、リン酸塩（Ｐｉ）結合は当初は、メチルセルロースの存在による影響を受けなかった。保存に際し、メチルセルロースの存在下、Ｐｉ結合の阻害がわずかにあったが、本発明者らは、これは、メチルセルロースのレベル（０．５〜１％ｗ／ｖ）をより低く好適に維持することによって制御可能であることがわかった。より低いレベルのメチルセルロースの選択することにより、また、要求される降伏応力（２．６〜１９Ｐａ）を維持し、凝集または沈殿についての潜在性は増加しなかった。製剤の粘度により、混合し、小袋から注ぎまたは絞り出すことを可能にし、および口の中でざらざら感を感じることなく飲み込めるようにした。とりわけ、高剪断で低い粘度、低剪断で高い粘度を有し、および照射の後にゲル構造を欠損しない製剤を必要とする。
【０１２２】
その結果として、メチルセルロースの使用は、混合金属化合物とキサンタンを含む液体に対して、物理的に安定な製剤を提供するといったような利点をもたらす。
【０１２３】
好ましい様態において、以下の条件が維持される
−増粘剤の合計は、０．６％ｗ／ｖ以上で維持される
−メチルセルロース濃度は、１％ｗ／ｖ未満に、およびより好ましくは０．５〜１％ｗ／ｖに制限される
−キサンタンガム濃度は、１％ｗ／ｖ未満に制限される
−降伏応力は、２．６Ｐａ〜３０Ｐａに制限されるべきである。さらに、増粘剤合計は０．６％ｗ／ｖ未満の場合、沈降を防止する最小降伏応力は８Ｐａである。
【０１２４】
キサンタンとメチルセルロースのある好ましい比で、キサンタンガムを含む製剤内にメチルセルロースを含有することはまた、混合金属化合物の目に見える凝集の形成を防止することがわかった。
【０１２５】
したがって製剤Ｅ１０は好ましい（混合金属化合物の高い濃度、最適な範囲内での降伏応力、沈殿成分の再分散を可能にする剪断減粘特性、目に見える凝集が存在しない、加速遠心分離試験下の物理的安定性）。ここでも、製剤の有利なレオロジーが維持され、混合金属化合物を適切に分散するための、湿潤剤または消泡剤の含有は必要なかった。
【０１２６】
キサンタンガムとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
表４は、すべて、異なる濃度でのＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）とキサンタンガムの組み合わせに基づく製剤Ｅ１５〜Ｅ２３を示している。
【表７】
【０１２７】
製剤Ｅ１５〜Ｅ２３（表４）
驚くべきことに、キサンタンガムとの組み合わせで調製した際に、ＰＶＰの組み合わせが、混合金属化合物の目に見える凝集の形成を防止したことがわかった。例えば、保存における物理的安定性（加速沈殿試験方法６および７）が、０．５〜１％ｗ／ｖの投与レベルにて、キサンタンガムおよびＰＶＰの投与レベルを維持することによって改善された。０．１％ｗ／ｖでキサンタンガム、それぞれ０．１、０．５および１％ｗ／ｖでＰＶＰを含む、および０．５％ｗ／ｖでキサンタンガム、０．１、０．５および１％ｗ／ｖでＰＶＰを含む、製剤（すべて、６％ｗ／ｖソルビトール、１０％ｗ／ｖ混合金属化合物を含む）における加速沈殿試験によって、すべての条件で、ある用量の沈降物を産出した。残りの製剤のうち、１％ｗ／ｖのキサンタンガムを１％ｗ／ｖのＰＶＰと混合した製剤はゲル状であり、および製剤Ｅ２１は、ある程度の沈殿を示した。要約すると、表３は、キサンタンガムおよびＰＶＰが０．５〜１のレベルである場合に、最も安定な製剤が得られたことを示す。最も安定した製剤（Ｅ２２）は、キサンタンガムとＰＶＰのレベルが、それぞれ１および０．５％ｗ／ｖの時に得られ、および降伏応力は１０〜２０Ｐａで、より好ましくは１５Ｐａである。したがって製剤２２は、１０％ｗ／ｖの混合金属化合物の高い濃度、１０〜２０Ｐａの好ましい範囲での降伏応力、沈殿した成分の再分散を可能にする剪断減粘特性、目に見える凝集が存在しないこと、加速遠心試験方法６および７の条件下で物理的に安定しているときに好ましい。ここでも、製剤の有利なレオロジーを維持し、および混合金属化合物を適切に分散するのための湿潤剤または消泡剤の含有は必要なかった。
【０１２８】
キサンタンガムおよびローカストビーンガム
表５は、製剤Ｅ５〜Ｅ３０を示し、ＰＶＰを異なる濃度のローカストビーンガムとキサンタンガムの組み合わせに基づくローカストビーンガム（ＬＢＧ）により置き換えた。製剤E5はさらにアビセルＣＬ６１１を含んだ。
【表８−１】
【表８−２】
【０１２９】
データから、過剰な沈降（方法７）が、２．５Ｐａ未満の降伏応力値で発生することがわかる（方法３のデータ）。
【０１３０】
注入性は、降伏応力値が５．５まで許容可能であるが（方法３）、１９Ｐａおよびそれ以上の値で乏しい。
【０１３１】
ＰＶＰの含有は、凝集の外観を防止可能であるが、増粘剤の合計濃度が０．２％ｗ／ｖまでである場合、凝集は依然として発生しうる。
【０１３２】
したがって、最適な製剤は
−増粘剤の合計を、０．２％ｗ／ｖ以上に維持する
−降伏応力を、５．５Ｐａ以上、１９Ｐａ以内に制限する
場合に存在する。
【０１３３】
驚くべきことに、製剤Ｅ２６〜Ｅ３０のように、ローカストビーンガムとキサンタンガムの組み合わせは、混合金属化合物の目に見える凝集がない懸濁液を産出することがわかった。キサンタンガムおよびローカストビーンガム両方が０．１％ｗ／ｖである製剤Ｅ２５は凝集した。製剤Ｅ２８、Ｅ２９およびＥ３０は、粘度の高いゼリーが見られ、Ｅ２６およびＥ２７についても粘度の高いゼリーが見られたものの、良好な注入性を有した。したがって、製剤Ｅ２６およびＥ２７の物理的形態は、キサンタンガムをたった０．１％ｗ／ｖで調剤する場合に好ましいことがわかった。沈殿試験の結果は、それぞれに対して良好であった。Ｅ２６およびＥ２７に関する結果に基づき、０．３５％ｗ／ｖキサンタンガムおよび０．３５％ｗ／ｖローカストビーンガムから成る製剤が、最終的に先にすすめるために選択され、製剤Ｅ２４と表す。これは、Ｅ２６およびＥ２７の有利な物理的形状を有し、凝集がないことを共有する。
【０１３４】
照射研究
多数の好ましい製剤に照射した（調査のパラメータには、物理的特性、リン酸塩結合および微生物学的な安定性を含む）。以下、製剤を表６に列記する。
【表９】
【０１３５】
要約すると、本発明者らは、成分（ｉ）混合金属化合物、成分（ｉｉ）キサンタンガム（０．１〜１．０％ｗ／ｖ）、コロイドシリカ（アエロシル２００）、メチルセルロース、微晶質性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（アビセルＲＣ５９１およびＣＬ６１１グレード）の混合、ＰＶＰ（コリドンＣＬ Ｍ）およびローカストビーンガム（０．１〜１％ｗ／ｖ）の１つ（または組み合わせ）から選択される成分（ｉｉｉ）および成分（ｉｖ）ソルビトール（６％、好ましい範囲は３〜１２％）として選択された甘味料を組み合わせた好適な製剤を開発した。
【０１３６】
成分（ｉ）混合金属化合物の主な機能は、リン酸塩結合能を提供し、湿潤剤として機能することである。
【０１３７】
成分（ｉｉ）キサンタンガムの機能は、液体の粘度を大きく増加させ、および製剤に降伏応力を与える能力である。キサンタンガム溶液の粘度は、より高い剪断率で有意に減少する。このことによって、キサンタンガムが小袋内で静止した状態で、均質性を維持できるほど十分に粘度がある点で、小袋に充填するための好適な製剤を提供する。しかしながら、例えば、充填、取り扱いおよび絞り出しによって生じる剪断力が製剤の粘度を低下させ、それによって、製剤を容易に小袋に添加し、およびすぐに小袋から分注することができる。
【０１３８】
成分（ｉｉｉ）の機能は、凝集および沈殿を防止することである。照射の後凝集および沈殿を防止するために、本発明者らは、ポリビニルピロリドン、ローカストビーンガムおよびメチルセルロースが好ましいことがわかった。
【０１３９】
成分（ｉｖ）は、低カロリー値の甘味料として、糖置換物として選択され、長期間本組成物を摂取しうる対象にとって好ましい。
【０１４０】
好ましい濃度範囲での、賦形剤および混合金属化合物の上記混合物が、リン酸塩結合を有意に妨げず、保存において安定な製剤を提供し（安定したレオロジー、リン酸塩結合および無菌）、混合金属化合物による口の中で感じる「ざらざら感」を防止し、および照射による無菌にする処置と両立でき、および小袋で使用できる適切なレオロジーを提供すること、の要求を満たすことがわかった。
【０１４１】
照射無菌化による保存
表７で記載した製剤に対する、ガンマ照射の最適な線量レベルを同定するために研究を実施した。
【０１４２】
各製剤の物理的および化学的特性をついで、以下の時点で試験を行った。
１）各バッチの調製後の初期解析
２）照射後：すべての製剤に１０ｋＧｙの平均用量で照射した。
３）保存安定性：すべての製剤に、照射後一週間、６０℃にてストレスを加えた。これにより、負担の少ない条件で、長期安定性試験で確認されうる、任意の可能性ある変質を同定することを補った。
【０１４３】
微生物学的安定性、物理的安定性およびリン酸塩結合の安定性の矛盾する要求を満たすために、照射の最適な線量レベルを定義すべきである。
【０１４４】
そのために、製剤に３つの放射強度レベル、６、８および１０ｋＧｙで照射した。１８個のシステムについて特徴づけられたデータを、以下表８および９にまとめる。
【０１４５】
賦形剤および混合金属化合物基質を、１回分の材料から取り出した。
【表１０−１】
【表１０−２】
【表１１】
【０１４６】
結論
物理的安定性
先述したように、２つの賦形剤を組み合わせて使用することにより凝集が存在しない状態が達成される。
【０１４７】
製剤Ｅ１の遠心分離試験（沈殿に対する可能性を確認する指標）において、調製の直後および照射後に試験した試料中で、２％未満の分離が発生し、および保存安定試験の後１６％まで増加した。
【０１４８】
製剤Ｅ１０に関して、調製直後および照射直前に試験した試料にて、２％未満の分離が発生し、および保存安定試験の後は９％までしか増加しなかった。
【０１４９】
すべての段階における製剤Ｅ３に関して。固体層の割合が、開始の製剤が均一でなかったために、変動する。重量分離試験において、３０分後、初期、照射後および保存安定試験の後の試料に関して、目に見える分離層が観察された。
【０１５０】
上清に関する好ましい値（％基準）はゼロであり、このことは、加速分離試験下で分離されなかったことを示唆する。試料Ｅ２２およびＥ２４は、本試験に従い、最もよく機能する。
【０１５１】
粒子サイズ
本発明者らは、混合金属化合物について、最適な粒子サイズは、１〜３０ミクロンで存在することがわかった。粒子サイズが大きすぎる場合、粒子を懸濁するために必要とする降伏応力は高すぎ、続いて製剤の取り扱いの特性は最適ではないだろう。例えば、ボトルから製剤を注ぐこと、または小袋から製剤を絞り出すことは非常に難しくなりうる。さらに、約２００ミクロン以上の粒子サイズでは、リン酸塩結合が低下する。さらに、およそ３０ミクロン以上の粒子サイズでは、「ざらざら感」を感じうる。スラリーの均一性を維持するために、賦形剤（すなわち成分ｉｉおよびｉｉｉ）の最適な粒子サイズを、混合金属化合物のそれと非常に類似する（すなわち３０ミクロン未満）ように選択した。
【０１５２】
粘度
粘度または損失率は、製剤の液体様挙動の一つの尺度である。位相角、δを、弾性係数および粘性係数より計算し、ゲル強度の測定とした。
【数１】
【０１５３】
δ＜４５°である場合、物質はゲルであり、位相角が低ければ低いほど、ゲルは強い。弾性係数は、製剤の固体様挙動の一つの尺度である。
【０１５４】
弾性係数および粘性係数は、調製後試験した初期Ｅ１試料に対して最も高かったが、照射後減少し、保存安定性試験後さらに減少した。位相角は、３１．３°の初期値から、照射後４８．７５°、保存安定性試験後８０．６４°まで増加した。このことは、製剤が、保存後主に挙動としてより液体になり、照射は有意には寄与しなかったことを示唆している。降伏応力は、約６から、照射後約４Ｐａまで減少したが、驚くべきことに、凝集（沈殿）の増加を引き起こさなかった。
【０１５５】
弾性係数および粘性係数は、調製後試験した初期Ｅ１０に対して最も高かったが、照射後減少し、ついで保存安定性試験後にさらに減少した。位相角は、１６．７５°の初期値から、照射後４４．３０°、保存安定性試験後４９．２４°へと増加した。このことは、製剤が、照射後、主に挙動としてより液体となり、および保存は有意には寄与しなかったことを示唆しているが、しかしこれらの特性は、小袋での使用のために、これらの適性を維持することがわかった。降伏応力は、約１２．５から、照射後約６Ｐａまで減少したが、このことは驚くべきことに、凝集の増加を導かなかった。
【０１５６】
不安定した懸濁液を形成したため、製剤Ｅ３においてレオロジーがはたらかなった。製剤は速く沈殿したため、試料不均一が問題であり、非常に変わりやすい結果をもたらす。
【０１５７】
照射
分離データ（表７）から、照射に対する応答および保存が、製剤ごとに異なることがわかる。製剤Ｅ１０、Ｅ２２およびＥ２４はすべて、上清試験、降伏応力の値、凝集がないことによって示されたように、物理的安定性を示したが、一方で比較としての製剤Ｅ３およびＥ４は示さない。
【０１５８】
Ｅ２およびＥ４は、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）を含み、およびデータは、これらの製剤が安定していないことを示している。Ｅ１０はメチルセルロースとキサンタンを含み、一方でアビセル（すなわちメチルセルロースとカルボキシメチルの混合物）からなるＥ２およびＥ４は、照射の間安定していない。
【０１５９】
方法３で定義したような対応する好ましい降伏応力範囲は、（適用した実際の照射線量に依存して）照射前の試料に対して約７〜１７．５Ｐａ、照射後の試料に対して約５〜１０．５Ｐａである。照射前の試料に対して、位相角、デルタに関する好ましい範囲は約１４〜１６°である。また照射前の試料に関して、好ましい複素粘度範囲は、約３〜６Ｐａｓである。
【０１６０】
リン酸塩結合
表７より、試料において、照射は、リン酸塩結合に影響を与えないことが見て取れる。実施例Ｅ４〜Ｅ２４の物質に対する加速保存安定性試験において、リン酸塩結合がわずかに低下したが、国際公開第１９９９／０１５１８９号パンフレットの方法に従って調製した、２：１比混合金属化合物の保存で見られた低下と完全に一致する。試料Ｅ１０およびＥ２２に関して、６ｋＧｙで変化は小さいが、８ｋＧｙでより顕著となり、したがって、好ましい微生物学的および物理的安定性を維持する最も低い照射を選択することが重要である。製剤Ｅ１とＥ１０のリン酸塩結合は、照射の効果によって有意には低下しなかった。
【０１６１】
初期のＥ３試料は、わずかに高いリン酸塩結合を示し、これは、試料の不均一性によるものであろう（速く沈殿した試料）。照射および照射ならびに加速保存安定性試験の試料は、より典型的なリン酸塩結合能を示した。
【０１６２】
混合金属化合物のハイドロタルサイト構造（ＸＲＤ解析）
Ｅ１およびＥ１０の回析線半値幅は、照射によって、および保存安定性試験治療の後、有意に影響を受けなかった。
【０１６３】
ＸＲＤは、好ましい照射線量で照射したときに、ハイドロタルサイト構造の分解または変化に起因している、（スピネルのような）さらなる新規の結晶相の外観を示さなかった。
【０１６４】
滅菌（微生物学）
微生物学的データ（表７）より、照射の量を変化させることが、確実に滅菌するために必要であることがわかる。例えば、製剤Ｅ２２に関して、最適な照射線量は８ｋＧｙであり、一方で製剤Ｅ２４に関して、最適照射線量は６ｋＧｙである。
【０１６５】
製剤Ｅ１に関して、微生物学的結果は、製剤が照射後に無菌ではなく、製剤を無菌にする唯一の方法が、照射線量を１０ｋＧｙ以上に増やすことであることを示している。このことは、製剤の物理的特性をさらに低下させ、分離するという問題を悪化させる可能性が高い。したがって、照射はこの製剤を保存するために、好適な方法とは考えられない。調製後に試験を行った試料についての微生物の総数は、６８０，０００ｃｆｕ／１ｍｌ試料であり、照射後に広がったことを示す。すべての微生物を、バチルス菌種（優性タイプ：グラム陰性桿菌）として視覚的に同定した。このことは、製剤の照射が、シリカの存在下で成功しなかったことを示唆している。
【０１６６】
製剤Ｅ１０に関して、調製後に試験を行った試料に対する微生物の総数は、４５０，０００ｃｆｕ／１ｍｌ試料であった。照射後の試料は、無菌である、すなわち微生物数がゼロであることを示した。すべての微生物を、バチルス菌種（優性タイプ：グラム陰性桿菌）として視覚的に同定した。製剤１０に対する微生物学的結果は、製剤が照射後無菌であることを示した。
【０１６７】
調製後取り出したＥ３試料において、微生物の総数は数えなかったが、試料は放射後に無菌であることを示した。
【０１６８】
梱包
好適な梱包の形態として、小袋、ボトルおよび食品が挙げてもよい。
【０１６９】
したがって、製剤の許容可能な特性（味、ざらざら感）および梱包（小袋およびボトル）と共に、有効で無菌の製剤を産出するために、混合金属化合物、賦形剤および照射線量の最適な組み合わせを、良好なリン酸塩結合（初期および保存時）、物理的安定性および微生物学上の数を維持しながら、同定した。
【０１７０】
要約
結果は、照射後および保存安定性試験後の両方で、製剤Ｅ１およびＥ１０の物理的特性が低下することを明らかに示している。しかしながら、製剤Ｅ１０は無菌であり、一方でＥ１はそうではないことがわかった。
【０１７１】
驚くべきことに、本発明者らは、Ｅ１０の安定性を改善するために、より低い照射線量を使用することがふさわしいことがわかった。より低い容量は、製剤を保存するが、照射による製剤の物理的特性に対する影響は低下する。
【０１７２】
製剤Ｅ３は、照射前でさえ、物理的に安定ではなく、したがって評価できなかった。これは、製剤を合成する方法の限界を示す結果であり得る。
【０１７３】
表７は、無菌化可能な好ましい製剤が、好ましい範囲の用量から好ましく選択された、ＰＶＰ、ＬＢＧ、メチルセルロースの１つの、キサンタンガムの組み合わせを含む製剤であることを示している。キサンタンガムとコロイドシリカ、またはアビセルの組み合わせは、照射において、凝集および沈降を防止することはわかったが、分解を観察した。
【０１７４】
４ｋＧｙ照射研究
試験を行った製剤の組成物を以下に示す。
【表１２】
【０１７５】
各製剤を、３．５リットルスケールにて調製し、１２５ｍｌの半透明ＨＤＰＥボトル内に梱包した。
【０１７６】
以下の時点で、各製剤の物理的および化学的特性の試験を行った。
１）各バッチの調製後の初期解析
２）照射後：すべての製剤に、平均４ｋＧｙの線量で照射した。３．６〜４．４ｋＧｙの間を周回することで実施した。
【０１７７】
４つの１２５ｍｌのボトルを、解析の各ステージでの試験で使用できた。
【０１７８】
微生物の解析を、アイソトロン（Ｉｓｏｔｏｒｏｎ）によって実施し、照射前後のバイオバーデンを数えた。
【０１７９】
以下に関して、３つ製剤のいずれに対して照射前後で試験を行った。
・外観、ｐＨおよび密度
・レオロジー（方法１５および１６）
・回転粘度（方法１７）
・動粘度（方法２１）
・遠心分離（方法１８）
・重力分離（方法２２）
・微生物学（方法１２）
【表１３】
【０１８０】
外観、ｐＨおよび密度
製剤３１
・調製後に空気が混入した最上層をもつ、さびたオレンジ褐色懸濁液。照射後外観に変化はない。
・ｐＨは調製時９．２、照射後９．０であった。
・密度は調製時１．０８ｇ／ｍｌ、照射後１．１１ｇ／ｍｌであった。
【０１８１】
製剤３２
・調製後にさびたオレンジ褐色懸濁液。照射後外観に変化はない。
・ｐＨは調製時９．２、照射後９．１であった。
・密度は調製時１．１２ｇ／ｍｌ、照射後１．１２ｇ／ｍｌであった。
【０１８２】
製剤３３
・調製後にさびたオレンジ褐色懸濁液。照射後外観に変化はない。
・ｐＨは調製時９．２、照射後９．０であった。
・密度は調製時１．１２ｇ／ｍｌ、照射後１．１１ｇ／ｍｌであった。
【０１８３】
レオロジー
製剤３１
弾性係数および粘性係数は、調製後に試験した初期試料について最も高かったが、照射後減少した。位相角は２０．３°の初期値から、照射後２６．４°に増加した。このことは、製剤が、照射後の振る舞いにおいてより液体になったことを示唆している。４５°より大きな位相角は一般的に、ゲルと液体間の遷移であると考えられる。
【０１８４】
製剤３２
弾性係数および粘性係数は、調製後に試験した初期試料に対して最も高かったが、照射後減少した。位相角は１２．５°の初期値から、照射後１２．０°にごくわずか減少した。このことは、照射が、製剤のゲル特性に対する影響がごくわずかであったことを示している。
【０１８５】
製剤３３
弾性係数は、調製後に試験した初期試料に対して最も高いが、照射後減少した。調製から照射後まで、粘性係数は、ごくわずしか増加しなかった。位相角は１４．７°の初期値から、照射後２４．０°に増加した。このことは、製剤が、照射後振る舞いにおいてより液体になったことを示唆している。
【０１８６】
回転粘度
製剤３１
初期回転粘度は２７０６ＣＰｓであり、照射後１４３３ＣＰｓに減少した。
【０１８７】
製剤３２
初期回転粘度は５７５６ＣＰｓであり、照射後４７２９ＣＰｓに減少した。
【０１８８】
製剤３３
初期回転粘度は６２５６ＣＰｓであり、照射後４１３６ＣＰｓに減少した。
【０１８９】
運動学粘度
製剤３１
流速は、流れの最初の中断に関して、照射後の製剤について、３２秒から１３秒に減少した。これらの時点で、７５ｍｌおよび９０ｍｌの試料が、それぞれ調製後および照射後の試料のための開口部を通って流れた。
【０１９０】
製剤３２
調製後または照射後、連続した流れは試料について観察されなかった。製剤は液滴を形成し、データ表中で示した時間は、最初の液滴が落下した時間である。
【０１９１】
製剤３３
流速は、照射後に製剤について、２２秒から２１秒に減少した。これらの時点で、４５ｍｌおよび７３ｍｌの試料が、それぞれ調製後および照射後の試料のための開口部を通って流れた。
【０１９２】
遠心分離
製剤３１、３２および３３のそれぞれに関して、調製直後および照射後に試験した試料中、分離はおこらなかった。
【０１９３】
重力分離
製剤３１、３２および３３のそれぞれに関して、調製直後および照射後に試験した試料中、分離はおこらなかった。
【０１９４】
微生物学
製剤３１
調製後試験を行った試料に対する微生物の総数は、試料の６，６００ｃｆｕ／ｍｌであった。試験した５つの試料のうち３つがＣＦＵ’ｓを示した。優性タイプは、バチリス菌種およびブドウ球菌菌種として視覚的に同定された。照射後試料は、試料の２１ｃｆｕ／ｍｌを示した。試験を行った５つの試料のうち１つがＣＦＵ’ｓを示した。優性タイプは、ブドウ球菌菌種として視覚的に同定された。
【０１９５】
製剤３２
調製後に試験した試料に対する微生物の総数は、試料の３０ｃｆｕ／ｍｌであった。試験した５つの試料のうち１つがＣＦＵ’ｓを示した。優性タイプは、バチリス菌種およびブドウ球菌菌種として視覚的に同定された。照射後試料は、試料の０ｃｆｕ／ｍｌを示した。
【０１９６】
製剤３３
調製後に試験した試料に対する微生物の総数は、試料の２０ｃｆｕ／ｍｌであった。試験を行った５つの試料のうち１つがＣＦＵ’ｓを示した。優性タイプは、バチリス菌種およびブドウ球菌菌種として視覚的に同定された。照射後試料は、試料の０ｃｆｕ／ｍｌを示した。
【０１９７】
結論
製剤３１
結果は、照射後、製剤のレオロジー特性に変化があり、これはより液体になったことを示唆していることを示した。これは、より高い照射線量ですでに観察されたことと一致するが、重要なことに、これらの変化が、製剤３１の懸濁特性に影響を与えなかったことである。製剤３１の懸濁特性は、照射によって影響を受けず、外観、ｐＨおよび密度も同様である。
【０１９８】
微生物学的結果は、試験した５試料のうち４つにおいて、製剤が照射後無菌であったことを示した。
【０１９９】
製剤３２
製剤２は製剤１と同様で、照射後のそのレオロジー特徴に対してわずかな変化が存在したが、これらの変化は、懸濁特性を変化させることはなかった。
【０２００】
微生物学的結果は、すべての試料において、製剤２が照射後無菌であったことを示した。
【０２０１】
製剤３３
照射に続き、製剤３は、製剤２と同じように振る舞った。４ｋＧｙの用量が製剤を滅菌するために十分であり、レオロジー特性のわずかな変化があるにもかかわらず、分離せず、物理的に安定した懸濁液のままであった。
【０２０２】
要約すると、４ｋＧｙですべての試験した製剤は、結果として、様々なレオロジー特性が低下した。このことは、製剤が特性上、より液体になったことを示唆しているが、これらの変化にもかかわらず、懸濁特性は、現行の薬剤負荷において影響を受けなかった。解析した３つの製剤のうち、製剤２（キサンタンガム／ローカストビーンガム）および製剤３（キサンタンガム／ＰＶＰ）が、４ｋＧｙでの照射のあとに、すべての試料で無菌であることが示された。
実施例
【０２０３】
本明細書の実施例のそれぞれで使用される混合金属化合物は、イネオス・ヘルスケア・リミテッド（英国）より入手可能なフェルマゲートである。フェルマゲートは、式
【化２】
の炭酸ヒドロキシ鉄マグネシウムである。本産物は、国際公開第９９／０１５１８９号パンフレットにて記載され、当該パンフレットの教示に従い調整してよい。
【０２０４】
製剤Ｅ１
１００ｍｌの懸濁液を調整する
【０２０５】
６ｇの７０％ソルビトール溶液に、２５ｍｌの精製水を加える。混合しながら、０．５ｇのコロイドシリカおよび１０ｇの混合金属化合物を加える。これに、十分な水を加えて、５０ｍｌ懸濁液を作製し、よく混合する。
【０２０６】
３５ｍｌの水を５０℃に温めたものに、混合しながら、０．５ｇのキサンタンガムを加える。溶液を室温まで冷やし、十分な水を加えて、５０ｍｌの溶液を作製する。よく混合する。
【０２０７】
溶液を前記懸濁液に加え、よく混合する。
【０２０８】
製剤Ｅ２
ライチン（Ｌｉｇｈｔｉｎ）攪拌機および５リットルのブレーカーを用いる。
１．２２５０ｍｌの精製水に、５６．２５ｇのアビセルＲＣ５９１を加える。
２．アビセルを完全に水和するまで混合する。
３．混合しながら、３７５ｇの混合金属化合物を加える。
４．よく混合する。
５．これに、十分な水を加えて、３７５０ｍｌの懸濁液を作製し、よく混合する。
６．バケツに注ぎ入れる。
【０２０９】
製剤Ｅ３
ライチン（Ｌｉｇｈｔｉｎ）攪拌機および５リットルのブレーカーを用いる。
１．２２５０ｍｌの精製水に、５６．２５ｇのアビセルＲＣ５９１を加える。
２．アビセルを完全に水和するまで混合する。
３．混合しながら、２２５ｇの７０％ソルビトール溶液、次いで３７５ｇの混合金属化合物を加える。
４．よく混合する。
５．これに、十分な水を加えて、３７５０ｍｌの懸濁液を作製し、よく混合する。
６．バケツに注ぎ入れる。
【０２１０】
製剤Ｅ４
Ｌｉｇｈｔｉｎ攪拌機と５リットルのブレーカーを用いる。
１．２２５０ｍｌの精製水に、４８．７５ｇのアビセルＲＣ５９１を加える。
２．アビセルを完全に水和するまで混合する。
３．１１．２５ｇのキサンタンガムを加える。
４．１６分間混合する。
５．まだ混合しながら、２２５ｇの７０％ソルビトール溶液、続いて３７５ｇの混合金属化合物を加える。
６．よく混合する。
７．これに、十分な水を加えて、３７５０ｍｌの懸濁液を作製し、よく混合する。
８．バケツに注ぎ入れる。
【０２１１】
製剤Ｅ５
Ｌｉｇｈｔｉｎ攪拌機と４８．７５ｇのアビセルＲＣ６１１を用いる。
１．２２５０ｍｌの精製水に、４８．７５ｇのアビセルＲＣ６１１を加える。
２．アビセルを完全に水和化するまで混合する。
３．１１．２５ｇのキサンタンガムを加え、完全に水和するように混合する。
４．０．７５ｇのローカストビーンガムを加える。
５．混合しながら、２２５ｇの７０％ソルビトール溶液、次いで３７５ｇの混合金属化合物を加える。
６．よく混合する。
７．これに、十分な水を加えて、３７５０ｍｌの懸濁液を作製し、よく混合する。
８．バケツに注ぎ入れる。
【０２１２】
製剤Ｅ１０
懸濁液の調整
キッチンエイドミキサーを用いる。
１．４５０ｇの７０％ソルビトール溶液に、１８７５ｍｌの精製水を加える。
２．混合しながら、３７．５ｇのメチルセルロースおよび７５０ｇの混合金属化合物を加える。
３．これに、十分な水を加え、３７５０ｍｌの懸濁液とし、よく混合する。
【０２１３】
溶液相の調整
Ｌｉｇｈｔｉｎ攪拌機を用いる。
１．２６２５ｍｌの水を温める（５０℃）。
２．混合しながら、３７．５ｇのキサンタンガムを加え、よく混合する。
３．溶液を室温まで冷やす。
４．十分な水を加えて、３７５０ｍｌの溶液を作製する。よく混合する。
【０２１４】
二相の組み合わせ
１．溶液相を懸濁相内に移す。
２．よく混合する。
３．標識したボトルに分注する。
【０２１５】
製剤Ｅ６〜Ｅ１４
製剤Ｅ６〜Ｅ１４を、Ｅ１０についての方法に従い、ただし表３記載の量の賦形剤で作製した。
【０２１６】
製剤Ｅ２２
懸濁液の調整
キッチンエイドミキサーを用いる。
１．１８７５ｍｌの精製水に、３７．５ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬＭを加える。
２．混合しながら、４５０ｇの７０％ソルビトール溶液および７５０ｇの混合金属化合物を加える。
３．これに、十分な水を加えて、３７５０ｍｌの懸濁液を作製し、よく混合する。
【０２１７】
溶液相の調整
Ｌｉｇｈｔｉｎ攪拌機を用いる。
１．２２５０ｍｌの水を温める（５０℃）。
２．混合しながら、７５ｇのキサンタンガムを加え、よく混合する。
３．溶液を室温まで冷やす。
４．十分な水を加えて、３７５０ｍｌの溶液を作製する。よく混合する。
【０２１８】
二相の組み合わせ
１．溶液相を懸濁相内に移す。
２．よく混合する。
３．標識したボトルに分注する。
【０２１９】
製剤Ｅ１５〜Ｅ２３
上記製剤を、Ｅ２２に関する方法に従い、ただし表３記載の量の賦形剤で作製した。
【０２２０】
製剤Ｅ２４
１．１１００ｍｌの精製水に、１３．１２５ｇのキサンタンガムを加え、混合して完全に水和させる（＝相Ａ）。
２．別のビーカー中、１３．１２５ｇのローカストビーンガムを１１００ｍｌの精製水に加え、混合して完全に水和させる（＝相Ｂ）。
３．相Ｂを相Ａに加え、よく混合する。
４．２２５ｇのソルビトール溶液、次いで３７５ｇの混合金属化合物を加え、よく混合する。
５．これに、十分な水を加えて、３７５０ｍｌの懸濁液を作製し、よく混合する。
６．バケツ内に注ぎ入れる。
【０２２１】
製剤Ｅ２５〜Ｅ３０
上記製剤を、Ｅ２４に関する方法に従い、ただし表５記載の量の賦形剤で作製した。
【０２２２】
小袋充填
製剤の代表的な試料を小袋充填機内に配置し、必要量の試料を選択した小袋にポンプでくみ上げた。製剤バッチの攪拌が必要であり得る。いったん充填したらば、小袋の開口部を熱でシールする。
【０２２３】
照射
コバルト６０を、ガンマ照射の供給源として使用する。照射されるべき産物を、必要とされる照射強度で、産物の均一な照射を確実に行うような方法で、コンベアシステムによって、照射プラントを通して移動させる。１つの特定の照射システムにおいて、産物を、コンベアシステム内に位置する「トートボックス」内部に配置することができる。産物による照射の吸収を、線量計を用いて間接的に測定する。
【０２２４】
方法
方法１−混合金属化合物の粒子サイズ解析
粒子サイズを、３００ＲｆレンズおよびＤＩＦ２０１２分散ユニットで調整したマスターサイザー（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）「Ｓ」を用いて測定した。データを、マルベルン マスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）ソフトウェアを用いて翻訳、解析した。マルベルンを、プロセスグレード給水へ連結した。以下のプログラムパラメータ、８０％のポンプスピード、８０％の撹拌速度、５０％の超音波および３分間の滞留時間を用いた。バックグラウンドレベルを１００ユニット未満であることを確認した。プログラムによって促された時に、１５％〜２５％のオブスキュレーションに達するまで試料をポーション内で加えた。解析を自動的に開始した。残渣が１％未満であることを確認した。試料を二重に解析した。結果を、１．８５〜１８４ミクロンの粒子サイズ下の％容量をとることによって、ソフトウェアを用いて計算した。これを、平均粒子サイズ（Ｄ５０、５０パーセンタイル）、９０パーセンタイル（Ｄ９０）および１０パーセンタイル（Ｄ１０）で、パーセンタイルの結果として表現した。
【０２２５】
方法２−粒子を懸濁するために必要な理論上の流体降伏応力の計算
粒子を含む流体システムについて、それらの粒子の沈殿を防止するために必要とされる流体の降伏応力を理論上で測定してよい。希釈懸濁液中の球体粒子によっておよぼされる応力を、以下の式
【数２】
を用いて計算する。したがって、流体が、σｓを超える降伏応力を有する場合、懸濁した粒子は、理論上沈殿するはずがない。
σｓ＝降伏応力、Ｐａ
ｒ＝粒子の直径、ｍ
ｇ＝重力による加速度＝９．８１ｍ／ｓ２
ｄ＝粒子密度、ｋｇ／ｍ３
ρ＝流体密度、ｋｇ／ｍ３
【０２２６】
方法３−降伏応力の測定
Ｚ１ボブおよびＭＢ−Ｚ１／ＳＭカップにて、フィシカ（アントン パール社（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ））レオラボ（Ｒｈｅｏｌａｂ）ＭＣ１を用いて、種々のレベルの剪断速度で、試料の剪断応力の特徴付けを行った。剪断応力および剪断速度のデータより、降伏応力を容易に測定できる。
【０２２７】
方法４−注入性
流体の用量の注入性（「流れやすい」、「粘度が高い」など）の定量的な評価を、好適な容器、例えば透明ボトルから流体を注ぐことによって行うことができる。
【０２２８】
方法５−重力沈降試験
約４５ｍｌの試料をホモジナイズし、容量が５０ｍｌの側面がまっすぐな透明容器に配置する。沈殿物または上清の容量を、特定の時間間隔で観察し、および試料の総容量の％として示してよい。
【０２２９】
方法６−加速沈殿試験１
４０ｍｌの試料を、Ｌａｂｏｆｕｇｅ４００Ｒ遠心機を用いて、５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。その後、分離の程度を沈殿物または上清の容量を、試料の総容量の割合として計算することによって定量化した。
【０２３０】
方法７−加速沈殿試験２
４０ｍｌの試料を、Ｌａｂｏｆｕｇｅ４００Ｒ遠心機を用いて、２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。分離の程度を沈殿物または上清の容量を試料の総容量の割合として計算することによって定量化した。
【０２３１】
方法８−照射
プラスチックボトル中で保存した５００ｍｌの試料に、６〜１０ｋＧｙの線量レベルにて、ガンマ放射線を照射した。
【０２３２】
方法９−保存安定性試験１
プラスチックボトル中に保存した５００ｍｌの試料を、６０℃の温度でオーブン内に１週間配置した。試料は試験の前に室温まで冷却した。
【０２３３】
方法１０−保存安定性試験２
プラスチックボトル中に保存した５００ｍｌの試料を、５０℃の温度でオーブン内に１週間配置した。試料を試験の前に室温まで冷却した。
【０２３４】
方法１１−ｐＨ
１０ｍｌの試料を、ステリリンジャーに移し、および較正されたｐＨ計測器を用いて攪拌しながらｐＨを測定した。
【０２３５】
方法１２−微生物学的試験
広く認められている標準（ＢＳ ＥＮ ５５２／ＩＳＯ１１１３７、「医療機器の滅菌。照射による滅菌の検証と経路のコントロール」）に従い、微生物学的な容量の設定手順では、産物を低く、事前に定められた照射線量へ曝露することを必要とする。
【０２３６】
方法１３−リン酸塩結合
５ｍｌの試料を、３７℃にて維持した７．５ｍｌの６７ｍＭリン酸塩溶液に加え、オービタルシェーカー上で３０分間かき混ぜた。次いでスラリーを、０．４５μｍのフィルターチップで濾過し、結果として得られる１ｍｌの濾液を、ＡｎａｌａＲ水で１００ｍｌまで希釈した。この溶液を、にて、モリブデンバナジウム比色法を用いてＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計で、３７５ｎｍで解析した。
【０２３７】
方法１４−回析線半値幅
液体投与試料を、５０℃のオーブンで一晩乾燥させた。乾燥させた試料を乳棒および乳鉢ですりつぶし、および約２ｇをフルスキャン粉末ｘ線回析のためにＬＧＣ Ｒｕｎｃｏｒｎに送った。粉末を深くパックされた試料ホルダーに受けたまま回析し、データを、４０ｋＶおよび５５ｍＭ、ならびに４秒／カウント時点で産出された銅ｋα放射を用いて、ＰｈｉｌｉｐｓＰＷ１８００自動粉末ｘ線回析計上で、２〜７０度２シータから回収した。
【０２３８】
方法１５−降伏応力の測定
錐体および平面幾何学（ＣＰ４°／４０ｍｍ）＠２５℃を用い、ＢｏｈｌｉｎＣＶＯ応力制御式レオメーターを用いて、種々のレベルの剪断速度で試料の剪断応力の特徴付けを行った。
【０２３９】
方法１６−位相角の測定
錐体および平面幾何学（ＣＰ４°／４０ｍｍ）＠２５℃を用い、ＢｏｈｌｉｎＣＶＯ応力制御式レオメーターを用いて、位相角の特徴付けを行った。
【０２４０】
方法１７−複素粘度
複素粘度を、ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＬＶＤＶ−ＩＩ＋粘度計、スピンドル３セットを用いて、１２ｒｐｍで複素粘度の特徴付けを行った。
【０２４１】
方法１８−加速分離試験３
ａｃｃｕＳＰＩＮ４００フィッシャーＦｉｓｈｅｒ遠心分離機を用い、１０００ｒｐｍで１０分間走らせて遠心分離した。次いで分離の程度を沈殿または上清の容量を試料の総容量の割合として計算することによって、試料を定量化した。
【０２４２】
方法１９−混合金属化合物についてのリン酸塩結合試験
リン酸塩結合能およびＭｇ放出
【０２４３】
リン酸塩緩衝液（ｐＨ＝４）を、リン酸塩二水素ナトリウムの重さが５．５２０ｇ（＋／−０．００１ｇ）である、ＡｎａｌａＲ（商標）の水を添加し、１リットルの容量フラスコに移して調整した。
【０２４４】
１リットルの容量フラスコに、その後、１Ｍの塩化水素を滴下し、添加の間混合しながら、ｐＨをｐＨ４（＋／−０．１）に調整した。その後、容量をＡｎａｌａＲ（商標）の水を用いて１リットルまでとし、徹底的に混合した。
【０２４５】
０．５ｇ（＋／−０．００５ｇ）の各試料を、Ｇｒａｎｔ ＯＬＳ２００オービタルシェーカー中、３７．５℃で、４０ｍＭリン酸塩緩衝溶液（１２．５ｍｌ）を含む容量フラスコ（５０ｍｌ）に加えた。すべての試料を二重に調整した。容器をオービタルシェーカー内で３０分間攪拌した。次いで、０．４５μｍシリンジフィルターを用いて溶液を濾過した。上清の２．５ｍｌの分取を上清からピペットして取り、新鮮な血液回収チューブ内に移した。７．５ｍｌのＡｎａｌａＲ（商標）の水を、それぞれ２．５ｍｌの分取にピペットし、ねじ口をはめこみ、徹底的に混合した。その後、溶液を、較正したＵＶ Ｖｉｓ上で解析した。
【０２４６】
リン酸塩結合能を、
リン酸塩結合（ｍｍｏｌ／ｇ）＝Ｓｐ（ｍｍｏｌ／ｌ）−Ｔｐ（ｍｍｏｌ・ｌ）／Ｗ（ｇ／ｌ）によって測定した。式中
Ｔｐ＝リン酸塩結合剤との反応後のリン酸塩溶液中のリン酸塩についての分析物の値＝溶液Ｐ（ｍｇ／ｌ）＊４／３０．９７
Ｓｐ＝リン酸塩結合物との反応前のリン酸塩溶液中のリン酸塩ついての分析物の値
Ｗ＝試験で使用した結合剤の濃度（ｇ／ｌ）（すなわち０．４ｇ／１０ｍｌ＝４０ｇ／ｌ）
【０２４７】
マグネシウム放出を、
【数３】
によって測定した。式中
ＴＭｇ＝リン酸塩結合剤との反応後のリン酸塩溶液中のマグネシウムについての分析物の値＝溶液Ｍｇ（ｍｇ／ｌ）＊４／２４．３１
ＳＭｇ＝リン酸塩結合剤との反応前、リン酸塩溶液中のマグネシウムについての分析物の値
【０２４８】
方法２０−粒子の密度
公知の質量およびバルク体積の混合金属化合物の試料内の、粒子内部の空間を満たすために必要な液体の量を測定することによって、粒子の密度を導くことができる。粒子の容量は、液体の容量をバルク体積から差し引くことによって計算する。粒子の密度は、本来の試料の質量を導かれた粒子の容量で割ることによって計算する。選択された液体中における混合金属化合物の可溶性は弱いはずである。
【０２４９】
方法２１−動粘度
動粘度を、ＦｏｒｄＡＳＴＭ Ｄ１２００カップＮｏ．５を用いて測定した。これは、既知の容量（１００ｍｌ）が、特定の広がりを有する開口部を流れることによって、滞留時間を３０〜１００秒の間にするようにデザインされている。
【０２５０】
方法２２−重力分離
重力分離を、ある期間にわたり、測定シリンダー中の１０ｍｌの試料をモニターすることにより評価した。任意の相分離に注意し、上清の容量を記録した。
【０２５１】
上の明細書で言及したすべての発行物は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の記載の方法およびシステムの種々の修正および変形が可能であることを、本発明の範囲および精神を逸脱することなしに、当業者は理解するであろう。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して記載されているが、本明細書に記載の本発明は、そのような特定の実施形態に不当に制限されないことが理解されるだろう。実際、化学分野または関連分野の当業者に明らかである、本発明を実施するために記載された方法の種々の修正が、以下の請求項の範囲内であることを意図する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水不溶性無機混合金属化合物を含む、液体製剤に関する。本発明はさらに、前記液体の製造方法および経口投与のユニットおよび多重投与形態におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体投与形態
水不溶性化合物の液体投与形態によって、飲み込むことが困難である対象に対する投与の有益な方法が提供可能である。とりわけ、薬理学的領域において、投与の簡便さはまた、最適な患者のコンプライアンスを確かにすることを補助しうる。さらに、液体形態は、投与されるべき、連続して可変な投与量を可能にする。
【０００３】
不溶性化合物の多くの液体投与形態が、本技術分野で公知である。例えば、アルタサイト・プラス・サスペンジョン（Ａｌｔａｃｉｔｅ Ｐｌｕｓ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）（ペックホートン・ファーマシューティカルズ社（Ｐｅｃｋｆｏｒｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ））が、消化不良、鼓腸および異常胃酸過多、胃炎、胃潰瘍、特に裂孔ヘルニアに関連した場合の胸焼けまたは妊娠中の胸焼けの症状の軽減のための制酸剤として市販されている。活性成分の一つは、「ハイドロタルサイト ライト」、水酸化アルミニウムマグネシウム炭酸塩水和物である。アルタサイトは、たった１Ｐａの降伏応力を示し、この低い降伏応力において、活性成分が、マグネシウムや鉄を含む、ハイドロタルサイト型のものである安定製剤を維持するために好適ではないか、望ましい粒子サイズで安定した製剤を提供する、および／または用量レベルを提供するのに不十分な降伏応力である。
【０００４】
ペックフォートン・ファーマシューティカルズ社からの別の製品としては、ハイドロタルサイト・サスペンジョン（Ｈｙｄｒｏｔａｌｃｉｔｅ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）があり、これはまたハイドロタルサイトを含む。製剤にはまた、液体製剤のレオロジーを変更するために使用する、ケイ酸マグネシウムアルミニウムである、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）が含まれる。しかしながら、アルミニウム供給源であることから、本製品は、腎臓患者に対しては適切であるとは考えられない。
【０００５】
タルシドが、胸焼け、胃酸過多の場合の症状の軽減のために意図される。活性成分は「ハイドロタルサイト ライト」、水酸化アルミニウムマグネシウム炭酸塩水和物であり、これは、アルミニウム放出と蓄積という同一の欠点を持つ。さらに、本製剤には、より高い濃度で、製剤のレオロジー特性を変更しうる、ベントナイトが含まれる。ベントナイトはまたアルミニウムを放出しうる、カルシウム水和アルミノシリケートである。カルボキシメチルセルロースナトリウムが、増粘剤として使用される。タルシドは、いくらかの降伏応力を示すが、望ましい粒子サイズでの安定した製剤を提供するには不十分である。
【０００６】
混合金属化合物の送達は、混合金属化合物が典型的に、（約１．９ｇ／ｍｌの密度のような）高い微粒子密度を持つことから、とりわけ問題になる。そのような化合物と、典型的な水性担体流体間の密度の大きな違いによって、混合金属化合物が、保存に際して沈殿する傾向を持つ。担体流体のレオロジーを、流体の粘度を増加させ、したがって懸濁した固体の沈殿速度を遅らせるために変更してよい。しかしながら、特殊な高微粒子密度のために、沈殿速度が減少する一方で、沈殿が、比較的短い時間フレームにわたって起こりうるという不都合が生じる。さらに、高い流体粘度により、任意の沈殿した混合金属化物を再分散させることが難しくなる。
【０００７】
米国特許出願第４，６８９，２１９号明細書は、特定の比範囲での、キサンタンガムとローカストビーンガムの混合物を含む組成物を記載している。本製剤は、摂取の直前に飲み物に加える、乾燥顆粒としてパッケージされている。
【０００８】
国際公開第２００７／１３５３６２号パンフレットは、懸濁非ステロイド抗炎症薬を含む、キサンタンガム、ＰＶＰおよびグリセロールに基づく製剤を記載しており、そこで、ＰＶＰは分散剤として、グリセロールは密度増加剤として作用する。開示されている最適なＰＶＰ濃度は、０．５〜約３．５％ｗ／ｖである。さらに、懸濁非ステロイド抗炎症薬は、〜５％ｗ／ｖの濃度で存在する。これは、混合金属化合物に対する典型的にようきゅうされる１０％ｗ／ｖの送達レベルに匹敵する。
【０００９】
愛国特許出願第ＩＥ１５３３４３号明細書は、ペンジメタリン、殺虫剤の水性懸濁液濃縮組成物を開示している。よりとりわけ、愛国特許出願第ＩＥ１５３３４３号明細書は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような増粘剤との組み合わせで、０．０２〜３．０％ｗ／ｖの濃度での、キサンタンガムのような懸濁剤の使用を開示している。提案されている組成物にはまた、安定懸濁液を提供するために、界面活性剤、沈殿剤または湿潤剤、および消泡剤が含まれる。
【００１０】
米国特許出願第５，３００，３０２号明細書は、キサンタンガムか、またはキサンタンガムとメチルセルロースの混合物を含む、水分散性ゲル賦形剤中に均一に分布した薬剤を含む、組成物を含む薬物送達系を開示している。
【００１１】
国際公開第０３／０１３４７３ Ａ１号パンフレットは、実質的に安定である薬物粒子の懸濁液を提供するために、キサンタンガムと湿潤剤と組み合わせてよい、コロイド状二酸化ケイ素を教示している。二酸化ケイ素は、キサンタンガムと相乗効果を持ち、他の可能なものよりもより安定な懸濁液を提供することが言及されている。
【００１２】
米国特許出願第５１１２６０４号明細書では、薬物；コロイド状二酸化ケイ素；親水コロイドガム；湿潤剤；消泡剤および炭水化物を含む水性製剤を開示しており、前記製剤は９０日間安定している。
【００１３】
米国特許出願第７３００６７０号明細書には、約０．９〜約１．６ｇ／ｍｌの密度、約２０ミクロンより小さな平均粒子サイズを持つ少なくとも１つの微粒子薬剤、約０．２〜約１５Ｐａの最終懸濁液に対する収率値と、少なくとも約５０ｃｐｓの１００ｓｅｃ−１での見かけの粘度を提供する、粘度構築剤を追加するか追加しないかで、塑性流動を示す少なくとも１つの懸濁ポリマー、約０．２ｇ／ｍｌ未満の各微粒子薬剤と絶対密度差を持つ液相を含む、経口投与のための水性の医薬品の懸濁液が開示されている。
【００１４】
無菌組成物を提供するために、先行技術によって、液体組成物に放射線照射してよいことが教示されてきた。例えば、米国特許出願第５２７３６７号明細書には、非照射キサンタンガムを電離放射線で照射することによって調製した、変更され、急速に水和されたキサンタンガムと、およびさらにゲル化ヒドロコロイドとして、非照射キサンタンガムを含む食品を無菌化するための工程が開示されている。
【００１５】
照射は無菌性を提供しうるが、不溶性生成物を含む液体に適用する時に、多数の問題が明らかになる。例えば、「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ」Ａｄａｍｓ，Ｉ．，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ ａｎｄ Ｒ，Ｋｅｎｓｈａｗ．１９７２，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２４：１７８Ｐによって、照射後、メチルセルロース内のゲル構造の完全な喪失が記載されている。Ｒｏｂｅｒｔ Ｊａｍｅｓ Ｗｏｏｄｓ ａｎｄ Ａｌｅｋｓｅｉ Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖｉｃｈ ＰｉｋａｅｖによるＡｐｐｌｉｅｄ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙによって、２５ｋＧｙの標準照射用量が多くの国で使用されており、スカンジナビア諸国では３５ｋＧｙが使用されていること、しかしながら、産出環境を制御することによって、微生物の混入が、１０ｋＧｙまで減少可能であることが教示されている（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｗｉｌｅｙ−ＩＥＥＥ，１９９４．ＩＳＢＮ０４７１５４４５２３，９７８０４７１５４４５２４）。米国特許出願第７２５９１９２号明細書では、１０〜１５０ｋＧｙの好ましい用量で、キサンタンガムの高エネルギービーム照射による脱重合が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
第１の様態において、本発明は、
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）キサンタンガム
（ｉｉｉ）少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン
（ｂ）ローカストビーンガム
（ｃ）メチルセルロース
を含む組成物を提供し、ここで、本組成物は、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射される。
【００１７】
第２の様態において、本発明は、医薬品としての使用のための組成物を提供し、ここで本組成物は、
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）キサンタンガム
（ｉｉｉ）少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン
（ｂ）ローカストビーンガム
（ｃ）メチルセルロース
を含み、本組成物は、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射される。
【００１８】
第３の様態において、本発明は、リン酸塩を結合するための組成物を提供し、ここで本組成物は、
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）キサンタンガム
（ｉｉｉ）少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン
（ｂ）ローカストビーンガム
（ｃ）メチルセルロース
を含み、本組成物は、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射される。
【００１９】
第４の様態において、本発明は、高リン血症の処置における使用のための組成物を提供し、ここで、本組成物は、
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）キサンタンガム
（ｉｉｉ）少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン
（ｂ）ローカストビーンガム
（ｃ）メチルセルロース
を含み、本組成物は、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射される。
【００２０】
本発明は、不溶性混合金属化合物、すなわち鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含むものを送達するための、担体システムを提供する。本システムは、担体の摂取に関する問題、または不溶性化合物上で担体が持ちうる有害な効果のいずれかに関して、先行技術のシステムの不都合を回避する。重要なことに、多くの先行技術担体は、混合金属化合物のリン酸塩結合能力に対して、有意に有害である。リン酸塩結合能力は、そのような化合物の鍵となる特性である。
【００２１】
担体流体のレオロジーを変更するために使用される多くの先行技術賦形剤は、本質的にアニオン性であり、したがって、混合金属化合物と反応し得、その混合金属化合物は、アニオン交換によってリン酸塩に結合する。その結果として、混合金属化合物の続くアニオン結合能力（この場合リン酸塩に対する）が妨げられる。
【００２２】
本発明は、油脂に基づく担体の使用が回避されるシステムを提供する。そのような担体は、高い相対カロリー値の欠点を持ちうる。そのような高いカロリー値は一般的に、望ましくないものと考えられ、特に、カロリー制限食をとっている対象に対して、および／または長時間、該組成物を摂取しうる対象に対して望ましくない。
【００２３】
本発明はさらに、高負荷の混合金属化合物を送達可能にするという利点がある。これは、定量の混合金属化合物を送達するのに必要な産物の量を、許容可能な量内で維持するという利点である。このような高負荷の使用が、流体摂取を制御することを望む、または要求される対象にとってとりわけ都合がよい。そのような群は、摂取する流体の量を典型的に制限しなければならない透析患者である。任意の水性液体投与製剤が、患者が摂取する液体の量に寄与し、したがって液体の量が最小に維持されなければならない。混合金属化合物は、対象においてリン酸塩を結合するため、または高リン血症を治療するために使用されてよく、組成物は、連続して透析を受けているであろう、腎臓疾患を患う化合物に投与されるべきである。したがって、高負荷を送達するための要求が、混合金属化合物を送達するときにとりわけ適用できる。
【００２４】
本発明はさらに、保存された液体組成物のために提供され、保存成分の添加が必要ない、という利点がある。先行技術の教示とは逆に、本発明者らは、懸濁物質の特定の組み合わせの選択、および特定の放射線用量の選択によって、安定で、保存された組成物が提供されうることを示してきた。排水取り扱い（クロム酸固定化）の領域における先行技術によって、１０００〜６０００ｋＧｙでの放射線照射が、混合金属化合物に対して有害であり、およびスピネルの形成を促進することが示された。とりわけ、本発明者らは、保存成分を必要としないことを示してきた。対象の濃度範囲（およそ１０％ ｗ／ｖ）での未平衡化水性システム中の混合金属化合物は、相対的に高いｐＨ（およそ９．２〜９．４）を提供する。高いｐＨは、細菌の制御のために効果的な濃度、かつ人間母集団で組成物を使用のために安全なレベルでの、あらゆる公知の、市販されている保存剤の使用を除外する。化学的保存について、人間母集団で安全な濃度で保存剤を使用するために、製剤のｐＨは、約８．２またはそれ未満に制限されなければならない。保存剤は、ｐＨ８．２以上で効果を持ちうるが、例えば保存に際し、製剤のｐＨ増加に対しては、ほとんどマージンはない。ｐＨの有意な低下、すなわちおよそｐＨ８．０以下は、混合金属化合物構造からマグネシウムを放出することなしになしえない。このことは、混合金属化合物構造を変化させる効果を有し、および混合金属化合物のリン酸塩結合能のような特性を損なうこともありうる。
【００２５】
高リン血症
一つの様態において本明細書で議論するように、本発明は、高リン血症の治療における使用のための組成物を提供し、そこで、本組成物は、
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）キサンタンガム
（ｉｉｉ）少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン
（ｂ）ローカストビーンガム
（ｃ）メチルセルロース
を含み、本組成物は、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射される。
【００２６】
高リン血症は、血中のリン酸塩のレベルが異常に上昇する、電解質の障害である。高リン血症は、透析患者で頻繁にみられ、標準の透析レジメでは、低リン酸塩食でさえも、摂取したリン酸塩量を除去できないために、死のリスクの増加と血管石灰化の発生に関連する。高リン血症の存在によって、高カルシウム血症、二次副甲状腺機能亢進症、１，２５ビタミンＤ３減少および進行性代謝骨疾患が導かれる。血中のリン酸塩レベルの増加は、最終的に血管石灰化の増加の原因となるが、最近の研究ではまた、病状経過が、１，２５ビタミンＤ３と上昇したリン酸塩カルシウム産物によってさらに影響を受けうることが示唆されてきている。慢性的に制御されていない高リン血症の患者は、皮膚、関節、腱、靱帯内へのカルシウム／リン酸塩産物の沈着のために、進行性の広範囲な軟組織石炭化を発生させる。カルシウム／リン酸塩産物の眼沈着もまた記載されてきた。
【００２７】
経口リン酸塩結合剤を用いた血清リン酸塩レベルの制御が、したがって、透析患者のマネージメントにおける鍵となる治療標的となる。食料とともに取るこれらの結合剤は、含まれるリン酸塩を不溶性にし、したがって吸収されなくする。
【００２８】
参照しやすいように、本発明のこれらの、そしてさらなる様態をここで、以下の適切な項目の表題で議論する。しかしながら、各セクション下の教示は、それぞれ特定の項目に必ずしも制限されない。
【００２９】
好ましい様態
成分（ｉ）−混合金属化合物
本明細書で使用される混合金属化合物は、鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む任意の混合金属化合物であってよい。一つの好ましい様態において、混合金属化合物は、少なくとも鉄（ＩＩＩ）と少なくともマグネシウムを含む。
【００３０】
好ましくは、化合物は式Ｉ
【化１】
であり、式中ＭＩＩは１つ以上の二価金属であり、少なくともＭｇ２＋であり、
ＭＩＩＩは１つ以上の三価金属であり、少なくともＦｅ３＋であり、
Ａｎ−は１つ以上のｎ−価アニオンであり、少なくともＣＯ３２−であり、
（Σｙｎ）／ｘは０．５〜１．５であり、
０＜ｘ≦０．４、
０＜ｙ≦１および
０＜ｍ≦１０である、
【００３１】
（Σｙｎ）／ｘは好ましくは、０．７〜１．３、０．８〜１．２、０．９〜１．１、およそ１、１．０のような０．６〜１．４であってよい。
【００３２】
一つの好ましい様態において、化合物は、１０，０００ｐｐｍ未満、より好ましくは７，０００ｐｐｍ未満、より好ましくは５，０００ｐｐｍよりすくない、より好ましくは３，０００ｐｐｍ未満、より好ましくは１０００ｐｐｍ未満、より好ましくは７００ｐｐｍ未満、より好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは３００ｐｐｍ未満、より好ましくは２００ｐｐｍ未満、最も好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、最も好ましくは３０ｐｐｍ未満量のアルミニウムを含む。
【００３３】
一つの様態において、混合金属化合物は、国際公開第９９／０１５１８９号パンフレットにて記載の化合物である。
【００３４】
一つの様態において、混合金属化合物は、国際公開第２００６／０８５０７９号パンフレットにて記載の化合物である。
【００３５】
一つの様態において、混合金属化合物は、国際公開第２００９／０５０４６８号パンフレットにて記載の化合物である。
【００３６】
一つの様態において、混合金属化合物は、英国特許出願第０９１３５２５．２号明細書に従って調製される化合物である。
【００３７】
好ましくは、化合物は、３００μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズを持つ。好ましくは、化合物は、２００μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズを持つ。好ましくは、化合物は、１００μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズを持つ。好ましくは、化合物は、２〜５０μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズを持つ。好ましくは、化合物は、２〜３０μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズを持つ。
【００３８】
本発明は、さらなる処理により得られた産物を包含する。一つの様態において、乾燥粗産物を粉砕する。より好ましくは、乾燥未精製産物を、１０μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズまで粉砕し、またより好ましくは、乾燥未精製産物を、２〜１０μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズまで粉砕し、最も好ましくは乾燥未精製産物を、２〜７μｍ未満のｄ５０平均粒子サイズまで粉砕し、また最も好ましくは乾燥粗産物を、およそ５μｍのｄ５０平均粒子サイズまで粉砕する。
【００３９】
本組成物の物理的安定性をさらに、例えばミクロ化または湿式粉砕によって、混合金属化合物の粒子サイズを減少させることによって改善してよい。
【００４０】
本組成物の物理的安定性をさらに、組成物内へ取り込む前に、混合金属化合物を乾燥させることによっても改善してよい。本発明者らは、驚くべきことに、混合金属化合物を、＜１５％ ｗ／ｗの水分含量まで乾燥させることによって、本水性液体製剤内で安定した混合金属化合物が産出されることがわかった。反対に、乾燥していない混合金属化合物（すなわち通常の方法での反応によって合成したが、乾燥させずに洗浄し、および濾過した混合金属化合物）は、液体に調製したときに、安定ではなかった。
【００４１】
一つの好ましい様態において、混合金属化合物は、８〜１２ｗ／ｖの量で存在し、好ましくは混合金属化合物は、おおよそ１０ｗ／ｖの量で存在する。
【００４２】
混合金属化合物は、１．６ｇ／ｍｌより大きな、または１．９ｇ／ｍｌより大きな、（方法２０に従って測定したように）粒子密度であってよい。さらに、混合金属化合物と、（典型的に、成分（ｉｉ）と成分（ｉｉｉ）を含む）組成物の流体間の粒子密度の差は、０．２ｇ／ｍｌより大きい。
【００４３】
照射
本明細書で議論するように、本組成物に、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射する。好ましくは、組成物を、少なくとも６ｋＧｙの量で、例えば少なくとも８ｋＧｙの量で、例えば少なくとも１０ｋＧｙの量で、電離放射線で照射した。好ましくは、組成物に、２０ｋＧｙ以下の量で、１５ｋＧｙ以下の量で、１２ｋＧｙ以下の量で、１０ｋＧｙ以下の量で、電離放射線で照射した。本組成物に、１〜１５ｋＧｙの量、例えば２〜１４ｋＧｙ、４〜１２ｋＧｙ、６〜１０ｋＧｙの量で、電離放射線で照射した。好ましくは、組成物に、４〜２０ｋＧｙの量、例えば４〜１５ｋＧｙの量、例えば４〜１２ｋＧｙの量、例えば４〜１０ｋＧｙの量で電離放射線で照射した。好ましくは、組成物に、６〜２０ｋＧｙの量、例えば６〜１５ｋＧｙの量、例えば６〜１２ｋＧｙの量、例えば６〜１０ｋＧｙの量で、電離放射線で照射した。
【００４４】
電離照射線の任意の好適な供給源を用いて、望ましいレベルの照射を提供してよい。電子ビーム、ガンマおよびｘ線照射が好ましいことが予想される。
【００４５】
成分（ｉｉ）−キサンタンガム
キサンタンガムは、異なるモノサッカライド、マンノース、グルコースおよびグルクロン酸からなる、天然のアニオン性のバイオポリサッカライド（ｂｉｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）である。前記キサンタンガムは、他の一般的な天然ポリマーと比べて、酵素による分解に対して抵抗性であるという利点を持つ。キサンタンガムを用いた懸濁液には、いったん降伏応力を超えると、剪断が減粘し、すなわち剪断入力が増加するとともに粘度が減少する、という利点がある。したがって、沈殿が発生した場合、粘度を減少させ、および任意の沈殿した固体を再分散することを助けるために、（例えば液体容器を振ることによって）剪断入力を適用することができる。本明細書で議論するように、本組成物は、キサンタンガムを含まなければならない。当業者は、キサンタンガムが、本発明の目的を達成するために十分な任意の好適な量で存在してよいことを理解するであろう。
【００４６】
一つの様態において、キサンタンガムは、組成物の重量を基準に、１０ｗｔ％以下の量で、好ましくは７ｗｔ％以下の量で、好ましくは５ｗｔ％以下の量で、好ましくは３ｗｔ％以下の量で、好ましくは２ｗｔ％以下の量で、好ましくは１．５ｗｔ％以下の量で、好ましくは１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．８ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．６ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．５ｗｔ％以下の量で存在する。
【００４７】
一つの様態において、キサンタンガムは、組成物の重量を基準に、０．０１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０３ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０５ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０８ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．３ｗｔ％以上の量で存在する。
【００４８】
一つの様態において、キサンタンガムは、組成物の重量を基準に、０．０１〜１０ｗｔ％の量で、好ましくは０．０２〜７ｗｔ％の量で、好ましくは０．０３〜５ｗｔ％の量で、好ましくは０．０５〜３ｗｔ％の量で、好ましくは０．０８〜２ｗｔ％の量で、好ましくは０．１〜１ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．８ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．６ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．５ｗｔ％の量で、好ましくは０．３〜０．５ｗｔ％の量で存在する。
【００４９】
成分（ｉｉｉ）
本明細書で議論するように、本組成物は、少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン、（ｂ）ローカストビーンガムおよび（ｃ）メチルセルロースを含まなければならない。少なくとも１つのそれによって、列記した成分の１つが存在してよく、列記した２つの成分が存在してよく、または列記した成分３つすべてが存在してよいことが、当業者により理解されるであろう。１、２または３つの列記した成分は、本発明の目的を達成するために十分な、任意の好適な量で存在してよい。
【００５０】
一つの様態において、本組成物はポリビニルピロリドンを含む。一つの様態において、本組成物は、ローカストビーンガムを含む。一つの様態において、本組成物は、メチルセルロースを含む。一つの様態において、本組成物は、ポリビニルピロリドンとローカストビーンガムを含む。一つの様態において、本組成物はポリビニルピロリドンとメチルセルロースを含む。一つの様態において、本組成物は、ローカストビーンガムとメチルセルロースを含む。一つの様態において、本組成物は、ポリビニルピロリドン、ローカストビーンガムおよびメチルセルロースを含む。
【００５１】
ローカストビーンガムは、高分子量の、親水性ポリサッカライドである。非イオン性であり、したがって混合金属化合物へ結合することによってリン酸塩と競合する可能性はない。
【００５２】
一つの様態において、成分（ｉｉｉ）は、組成物の重量を基準に、１０ｗｔ％以下の量で、好ましくは７ｗｔ％以下の量で、好ましくは５ｗｔ％以下の量で、好ましくは３ｗｔ％以下の量で、好ましくは２ｗｔ％以下の量で、好ましくは１．５ｗｔ％以下の量で、好ましくは１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．８ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．６ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．５ｗｔ％以下の量で存在する。各上記量は、（ａ）ポリビニルピロリドン、（ｂ）ローカストビーンガムおよび（ｃ）メチルセルロースの総量の合計を意味する。
【００５３】
一つの様態において、ポリビニルピロリドンは、組成物の重量を基準に、１０ｗｔ％以下の量で、好ましくは７ｗｔ％以下の量で、好ましくは５ｗｔ％以下の量で、好ましくは３ｗｔ％以下の量で、好ましくは２ｗｔ％以下の量で、好ましくは１．５ｗｔ％以下の量で、好ましくは１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．８ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．６ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．５ｗｔ％以下の量で存在する。
【００５４】
一つの様態において、ローカストビーンガムは、組成物の重量を基準に、１０ｗｔ％以下の量で、好ましくは７ｗｔ％以下の量で、好ましくは５ｗｔ％以下の量で、好ましくは３ｗｔ％以下の量で、好ましくは２ｗｔ％以下の量で、好ましくは１．５ｗｔ％以下の量で、好ましくは１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．８ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．６ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．５ｗｔ％以下の量で存在する。
【００５５】
一つの様態において、メチルセルロースは、組成物の重量を基準に、１０ｗｔ％以下の量で、好ましくは７ｗｔ％以下の量で、好ましくは５ｗｔ％以下の量で、好ましくは３ｗｔ％以下の量で、好ましくは２ｗｔ％以下の量で、好ましくは１．５ｗｔ％以下の量で、好ましくは１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．８ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．６ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．５ｗｔ％以下の量で存在する。
【００５６】
一つの様態において、成分（ｉｉｉ）は、組成物の重量を基準に、０．０１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０３ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０５ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０８ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．３ｗｔ％以上の量で存在する。上記量のそれぞれは、（ａ）ポリビニルピロリドン、（ｂ）ローカストビーンガムおよび（ｃ）メチルセルロースの総量の合計を意味することが理解される。
【００５７】
一つの様態において、ポリビニルピロリドンは、組成物の重量を基準に、０．０１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０３ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０５ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０８ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．３ｗｔ％以上の量で存在する。
【００５８】
一つの様態において、ローカストビーンガムは、組成物の重量を基準に、０．０１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０３ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０５ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０８ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．３ｗｔ％以上の量で存在する。
【００５９】
一つの様態において、メチルセルロースは、組成物の重量を基準に、０．０１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０３ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０５ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．０８ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．１ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．２ｗｔ％以上の量で、好ましくは０．３ｗｔ％以上の量で存在する。
【００６０】
一つの様態において、成分（ｉｉｉ）は、組成物の重量を基準に、０．０１〜１０ｗｔ％の量で、好ましくは０．０２〜７ｗｔ％の量で、好ましくは０．０３〜５ｗｔ％の量で、好ましくは０．０５〜３ｗｔ％の量で、好ましくは０．０８〜２ｗｔ％の量で、好ましくは０．１〜１ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．８ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．６ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．５ｗｔ％の量で、好ましくは０．３〜０．５ｗｔ％の量で存在する。上記量のそれぞれは、（ａ）ポリビニルピロリドン、（ｂ）ローカストビーンガムおよび（ｃ）メチルセルロースの総量の合計を意味することが理解されるであろう。
【００６１】
一つの様態において、ポリビニルピロリドンは、組成物の重量を基準に、０．０１〜１０ｗｔ％の量で、好ましくは０．０２〜７ｗｔ％の量で、好ましくは０．０３〜５ｗｔ％の量で、好ましくは０．０５〜３ｗｔ％の量で、好ましくは０．０８〜２ｗｔ％の量で、好ましくは０．１〜１ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．８ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．６ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．５ｗｔ％の量で、好ましくは０．３〜０．５ｗｔ％の量で存在する。
【００６２】
一つの様態において、ローカストビーンガムは、組成物の重量を基準に、０．０１〜１０ｗｔ％の量で、好ましくは０．０２〜７ｗｔ％の量で、好ましくは０．０３〜５ｗｔ％の量で、好ましくは０．０５〜３ｗｔ％の量で、好ましくは０．０８〜２ｗｔ％の量で、好ましくは０．１〜１ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．８ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．６ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．５ｗｔ％の量で、好ましくは０．３〜０．５ｗｔ％の量で存在する。
【００６３】
一つの様態において、メチルセルロースは、組成物の重量を基準に、０．０１〜１０ｗｔ％の量で、好ましくは０．０２〜７ｗｔ％の量で、好ましくは０．０３〜５ｗｔ％の量で、好ましくは０．０５〜３ｗｔ％の量で、好ましくは０．０８〜２ｗｔ％の量で、好ましくは０．１〜１ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．８ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．６ｗｔ％の量で、好ましくは０．２〜０．５ｗｔ％の量で、好ましくは０．３〜０．５ｗｔ％の量で存在する。
【００６４】
成分（ｉｖ）甘味剤
任意に、甘味剤（単独で、またはソルビトールとの組み合わせでのいずれかで）、および／または香料の添加によって、製剤の味を改善してよい。例えば、アセスルファームＫ／アスパルテーム、キシリトール、サウマチン（タリン）およびサッカリンのような甘味剤、およびバタースコッチキャンディー、カラメル、バニラ、マイルドペパーミントおよびストロベリーのような香料を使用してよい。
【００６５】
組成物
好ましい絶対量のキサンタンガムと成分（ｉｉｉ）、すなわち少なくとも１つの（ａ）ポリビニルピロリドン（ｂ）ローカストビーンガムおよび（ｃ）メチルセルロースが本明細書で定義される。キサンタンガムと成分（ｉｉｉ）の比は、本明細書で記載した絶対量範囲で任意の好適な比であってよい。一つの様態において、キサンタンガムと成分（ｉｉｉ）は、２：１〜１：２の比で存在する。好ましくはキサンタンガムおよび成分（ｉｉｉ）は、おおよそ１：１の比で存在する。
【００６６】
組成物は、少なくともポリビニルピロリドンを含む場合、好ましくは、組成物は（ｉｉ）キサンタンガムおよび（ｉｉｉ）ポリビニルピロリドンを含み、そこで、キサンタンガムとポリビニルピロリドンは、およそ２：１の比で存在する。本様態において、好ましくは、組成物に、少なくとも８ｋＧｙの量で電離放射線を照射する。
【００６７】
組成物が、少なくともローカストビーンガムを含む場合、好ましくは、組成物は（ｉｉ）キサンタンガムおよび（ｉｉｉ）ローカストビーンガムを含み、そこで、キサンタンガムとローカストビーンガムは、おおよそ１：１の比で存在する。本様態において、好ましくは、組成物に、少なくとも６ｋＧｙの量で電離放射線を照射する。
【００６８】
組成物が、少なくともメチルセルロースを含む場合、好ましくは、組成物は（ｉｉ）キサンタンガムおよび（ｉｉｉ）メチルセルロースを含み、そこで、キサンタンガムとローカストビーンガムは、おおよそ１：１の比で存在する。本様態において、好ましくは、組成物に、少なくとも１０ｋＧｙの量で電離放射線を照射する。
【００６９】
以下の組成物が好ましい。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【表２−４】
【表２−５】
【表３−１】
【表３−２】
【表３−３】
【表３−４】
【００７０】
非常に好ましい組成物には、
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）総組成物に基づいて、０．３〜０．５ｗｔ％の量で、キサンタンガム
（ｉｉｉ）総組成物に基づいて、０．３〜０．５ｗｔ％の量で、ローカストビーンガム
が含まれ、ここで組成物に、４〜１０ｋＧｙのような、６ｋＧｙのような、または６〜１０ｋＧｙのような、少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線を放射する。
【００７１】
本組成物は、１つ以上のさらなる成分を含んでよい。１つの好ましい様態において、組成物は、医薬組成物であり、さらに、（ｉｖ）１つ以上の薬理学的に許容可能なアジュバント、賦形剤、希釈液または担体を含む。
【００７２】
一つの好適な様態において、組成物は本質的に、湿潤剤を含まない。多くの不溶性薬剤は、例えば薬剤を分散させるために湿潤剤を要し、または製剤の中の空気泡の混入を防止するために、消泡剤を要する。本発明者らは、本組成物に組み込まれる時に、混合金属化合物は、湿潤剤を要しないことがわかった。この効果および湿潤剤の排除はとりわけ、混合金属化合物が、１．５〜２．５のマグネシウムイオン比を持ち、炭酸塩アニオンを含む場合に顕著である。「湿潤剤を本質的に含まない」ことにより、組成物が、組成物の重量に基づいて、１０ｗｔ％以下の量で、好ましくは１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．５ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．３ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．２２ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．０５ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．０２ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．０１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．００５ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．００１ｗｔ％以下の量で、好ましくは０．０００１ｗｔ％以下の量で、好ましくは測定できないほどの量で、湿潤剤を含むことを意味する。
【００７３】
本発明に対する他の様態として、賦形剤の組み合わせが、混合金属化合物成分により発生する「ざらざら感」といった口腔内の感覚を防止する効果を有する。
【００７４】
任意に、甘味剤（単独で、またはソルビトールとの組み合わせでのいずれかで）、および／または香料の添加によって、製剤の味を改善してよい。例えば、アセスルファームＫ／アスパルテーム、キシリトール、サウマチン（タリン）およびサッカリンのような甘味剤、およびバタースコッチキャンディー、カラメル、バニラ、マイルドペパーミントおよびストロベリーのような香料を使用してよい。
【００７５】
梱包
本発明者らは、小袋が、照射に耐えうる梱包物質を本発明者らが選択したという利点をさらに有する１回分の服用量の製剤のための容器の使い勝手のよい形態であることがわかった。好ましくは、微生物が安定した製剤を長期にわたり使用する必要性を回避するためだけに、１回分の使用に適した小袋を選択し、これは、保存剤を、混合金属化合物と組み合わせて使用することを禁止するからである。本発明者らはしたがって、本明細書の上述で言及したすべての要求を満たし、小袋を使用することの両立性（すなわち注ぐことができること、均質性など）も提供するような製剤を開発した。あるいは、無菌状態を確保するために、どんなに後発製剤の調剤および梱包工程から微生物および細菌の混入源を排除しなければいけないといっても、原材料は照射され得る。したがって、この方法は好ましくない。
【００７６】
製剤の調製後５日以内、好ましくは２日以内、より好ましくは１日以内、さらにより好ましくは製剤の調製後すぐに、典型的には製剤に照射する。原材料の初期細菌および真菌含量および製剤の調製（すなわち放射前）の清潔度は、細菌および真菌の混入を最小限にするほどのものであることは、当業者に理解されるであろう。
【００７７】
放射へ抵抗性を示す、小袋のような梱包で使用するポリマーとして、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエステル類、ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリウレタン、ＰＶＣ、ケイ素、ナイロン、ポリプロピレン（照射グレード）およびフロロプラスチックが挙げられる。
【００７８】
金属箔を、小袋を構成する物質として使用する場合、例えば小袋の中身に浸出する、または反応することを避けるための物質を選択するときに、注意しなければならなく、または浸出を回避することに適したポリマーでコーティングすべきである。
【００７９】
使用
本明細書で記載したように、一つの様態において、本発明は、高リン血症の治療に使用する組成物を提供する。しかしながら、組成物は、この特定の使用に限定はされない。組成物を、国際公開第２００９／０１６３４９号パンフレットの技術にしたがって、制酸剤として使用してよい。
【００８０】
さらに好ましい様態および利点
初期および保存の両方で、液体の投与形態内でリン酸塩結合能を伝達し、適切な微生物学的特性を有し、物理的に安定で、および好適な外観である、それぞれ混合金属化合物をそれぞれ含む多くの製剤が同定されている。混合金属化合物のリン酸塩結合能は、賦形剤および他の添加物によって阻害されない。
【００８１】
第１の製剤は、最適な線量レベル（６ｋＧｙ）での照射によって保存される、キサンタンガム（０．３５％ｗ／ｖ）およびローカストビーンガム（０．３５％ｗ／ｖ）の最適な組み合わせに基づく（以下Ｅ２４を参照のこと）。本製剤は、物理的および微生物学的に安定していることと、リン酸塩結合の効果／安定性の良好な組み合わせを有し、小袋中での使用のために好適である。長期にわたって安定した使用が要求されない、１回使用の製剤にとりわけ好適である。
【００８２】
ＰＶＰ（０．５％ｗ／ｖ）とキサンタンガム（１．０％ｗ／ｖ）の組み合わせに基づく第二製剤（以下Ｅ２２を参照のこと）は、線量レベル（８ｋＧｙ）で照射することにより保存されることがわかった。本製剤は、物理的および微生物学的安定性と、リン酸塩結合の効果／安定性の良好な組み合わせを有し、好ましい。長期にわたって安定した使用が要求されない、１回使用の製剤のためにとりわけ好適である。
【００８３】
メチルセルロースのキサンタンガムとの組み合わせに基づく第三製剤（以下Ｅ１０を参照のこと）は、線量レベル（１０ｋＧｙ）での照射によって保存されることがわかった。本製剤は、保存安定性（物理的、微生物学的、およびリン酸塩結合の効果／安定性）を持つ。本製剤は、加速保存安定性試験の間に発生する、リン酸塩結合能におけるわずかな減少を示す。長期にわたって安定した使用が要求されない、１回使用の製剤のためにとりわけ好適である。
【００８４】
本発明者らは、小袋が、梱包物質が照射に耐えるように選択可能であるというさらなる利点を持つ、１回投与製剤のために使い勝手がよい容器の形態であることがわかった。
【００８５】
以下、本発明を、単に例示を目的として、添付の図面を参照しながら、より詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】グラフを示しており、および
【図２】グラフを示している。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
本発明は、以下の実施例で、より詳細に説明する。
【００８８】
レオロジー
降伏応力を有する製剤は、無制限に製剤内に固体を懸濁させる理論上の能力を有する。したがって、最小の降伏応力を測定する必要があった。
【００８９】
混合金属化合物を懸濁させるための理論最小収率値（Ｐａ）（方法２に従って計算した）は０．２Ｐａであった。増粘剤を、重力が誘導する沈殿を防止するために、最小臨界値より上の降伏応力を提供しうる濃度で選択した。水性システムのレオロジーをついで、方法３に従い評価した。
【００９０】
製剤を調製の間取り扱い、使用の間容器より注ぎおよび／または絞ることができなければならないので、収率値は、１９Ｐａ以下でなければならない。もちろん、小袋から製剤を絞る場合、より高い降伏応力値が適用可能でありうるが、（患者が感じる味および／または食感を維持するために）好ましくは３０Ｐａ未満に制限される。
【００９１】
製剤は、混合金属化合物を懸濁液中で維持する一方、簡単に混合され、注がれ、または絞られ、および飲み込まれなければならず、および保存に際して安定でなければならない。その結果として、製剤は、高剪断にて低い粘度を、低剪断にて高い粘度を有する必要がある。
【００９２】
したがって、降伏応力の最適な範囲、および高剪断にて低粘度、および低剪断にて高粘度が存在する。最小収率値を確立するための重量沈殿試験、および最大降伏応力を測定するために発見された「注入性」の視覚による評価を用いて、０．５〜約１９Ｐａの最適な降伏応力が実験的に同定された。
【００９３】
賦形剤なし（対照）
水中の微粒子化した混合金属化合物の混合液（５％ｗ／ｖ混合金属化合物）を調製したが、混合金属化合物はすぐに沈殿し、降伏応力は０．５Ｐａ未満であった。したがって、物理的に安定な製剤の基準を満たさなかった。
【００９４】
単一物質
アルギン酸塩（比較）
アルギン酸（ナトリウム、褐藻類より、２％溶液に対して３，５００ｃｐ）（それぞれ１および２％ｗ／ｖ）および水と微粒子化した混合金属化合物（５％ｗ／ｖ）の混合液を調製し、混合金属化合物は、比較的高濃度のアルギン酸塩の存在下でさえ、急速に沈殿した。製剤は測定可能な降伏応力を持たず、したがって、物理的に安定な製剤の基準を満たさなかった。
【００９５】
カルボポール９７４ Ｐ ＮＦ（比較）
カルボマー９７４ Ｐ ＮＦは、負電荷のカルボキシレート基を産出するために塩基を用いて酸性の官能基の中和を必要とする、ポリアクリル酸である。これにより、ポリマーのコイルがほどかれ、したがって水性系の粘度を高める。
【００９６】
カルボポール９７４ Ｐ ＮＦ（０．２％ｗ／ｖ）および水と微粒子化した混合金属化合物（５％ｗ／ｖ）の混合液を調製した。本製剤のリン酸塩結合能は許容可能であり、カルボポールとの混合金属化合物の組み合わせによって、系は、「ゲル」化し、これ以上注ぐことはできなかった。
【００９７】
微晶質性セルロース（比較）
微晶質性セルロース（２％ｗ／ｖ）との微小化混合金属化合物（５％ｗ／ｖ）と水の混合液を調製し、再び混合金属化合物は急激に沈殿した。したがって、物理的に安定な製剤の基準を満たさなかった。
【００９８】
メチルセルロース（比較）
メチルセルロース（それぞれ２および３％ｗ／ｖ、４００ｃＰグレードおよび１％、１５００ｃＰグレード）および水と微粒子化した混合金属化合物（５％ｗ／ｖ）の混合液を調製し、再び混合金属化合物が急速に沈殿した。したがって、物理的に安定な製剤の基準を満たさなかった。
【００９９】
コロイドシリカ（比較）
Ａｅｒｏｓｉｌ ２００（供給業者、エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ））のようなコロイドシリカは、液体懸濁液を構築するのを助けるために一般的に使用される。小さい粒子サイズおよび他の粒子特性のために、コロイドシリカは、液体系の中で、三次元のネットワークを形成する能力を有する。コロイドシリカを、組成物のレオロジーを変更するために効果的に使用することができる。しかしながら、それぞれ０．５および１０％ｗ／ｖの濃度での、コロイドシリカと混合金属化合物の組み合わせは、物理的に安定した製剤を産出することができなかった（２４時間以内に沈殿）。
【０１００】
キサンタンガム（比較）
種々の濃度のキサンタンガム（それぞれ０．２〜１％ｗ／ｖ）および水と混合金属化合物（５％ｗ／ｖ）の混合液を調製した。各製剤が、安定性の改善（１〜１０Ｐａの測定可能な降伏応力まで部分的に起因する）を示した一方で、混合金属化合物の目に見える凝集が観察された。これは許容できないとみなされた。凝集の形成は、一般的に、良好な物理的安定性を有する製剤と一致しない。
【０１０１】
要約
まとめると、使用した単一の賦形剤のどれもが、混合金属化合物の懸濁液に対して好適な降伏応力をもたらさなかった。
【０１０２】
１つ以上の物質の組み合わせ
目に見える凝集および好ましい降伏応力を最適化するという課題を解決するために、種々の賦形剤を、ある範囲の濃度で混合しおよび試験を行った。これらの製剤の組成物は、以下の表１、２および３に示す。
【０１０３】
キサンタンガムとシリカ（比較）
３つの異なる濃度のコロイドシリカを、３つの異なる濃度のキサンタンガムとともに試験を行い、９つの製剤のマトリックスを作成した。製剤のレオロジーおよび物理的安定性
を測定し、製剤外観を定性的に評価した。最適な製剤Ｅ１についてデータを示す。
【０１０４】
シリカとキサンタンガムのすべての組み合わせが安定した製剤をもたらしているのではないことがわかった。本発明者らは、驚くべきことに、シリカがおよそ０．１〜０．５％ｗ／ｖの範囲で存在し、キサンタンガムが０．５〜１．０％ｗ／ｖで存在し、およびそれらの薬剤の合計が、およそ０．５〜１．０％ｗ／ｖであるもののみが好適であることがわかった（製剤Ｅ１）。
【０１０５】
コロイドシリカの含有は、製剤の好ましいレオロジーを有意に変更しなかった、すなわち製剤の有利な降伏応力および剪断減粘特性を維持した。先行技術に反して、混合金属化合物を適切に分散するための、湿潤剤または消泡剤の含有する必要はなかった。
【０１０６】
本発明者らのデータは、先行技術に反して、キサンタンガムとシリカのほとんどの組み合わせが、不溶性の産物を含む医薬品の不安定な懸濁液を産出することを示唆する。本発明者らは、照射する前に安定した、好適であるが狭い範囲（すなわちＥ１製剤）を認めたが、照射では、シリカ製剤は、照射が非常に高いレベル（１０ｋＧｙ以上）で照射されたときに無菌の製剤をもたらすことがわかり、次々に液体の物理的安定性の低下を引き起こす（理論に束縛されるものではないが、賦形剤中での変化によると思われる）。
【表４】
【０１０７】
微晶質性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（比較）およびキサンタンガムとローカストビーンガム
アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＲＣ５９１は、薬理学的懸濁液およびエマルジョンの調製で使用される、水分散性ハイドロコロイドである。これは、微晶質性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの噴霧乾燥ブレンドである。本産物に関するデータは、以下で製剤Ｅ２として報告している。
【０１０８】
アビセルＣＬ６１１もまた、微晶質性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合であるが、使用時点でのみ液体を加えることにより乾燥製剤として保存することに非常に適する。
【表５】
１．保存に際し、上清液の小さな層を形成する。
【０１０９】
アビセルＲＣ５９１を含む製剤Ｅ２が、容認できる製剤を産出するが、Ｅ４およびＥ５と比較して、分離の程度が高いことがわかった。製剤Ｅ３は物理的に安定ではなく、したがって評価不可能であった。これは、製剤調製方法に制限があるという結果でありうる。
【０１１０】
製剤Ｅ４およびＥ５を、物理的安定性を提供できるように、賦形剤の組み合わせを最適化した範囲で開発した。驚くべきことに、本発明者らは、少量のローカストビーンガムの添加（すなわち製剤Ｅ５）が、その典型的な使用とは異なり、液体として保存することに好適であった製剤を提供することがわかった。
【０１１１】
キサンタンガムおよびメチルセルロース
表３は、すべて、異なる濃度でのメチルセルロースとキサンタンガムの組み合わせに基づく、製剤Ｅ６〜Ｅ１４を表している。
【０１１２】
３つの異なる濃度のメチルセルロースを、３つの異なる濃度のキサンタンガムで試験を行い、９つの製剤のマトリックスを作製した。製剤のレオロジーと物理的安定性を測定し、製剤の外観を定性的に評価した。
【表６】
【０１１３】
表３および図１および図２より、メチルセルロースの最適な範囲が、０．５〜１．０％ｗ／ｖであることがわかる。このことにより、空気混入がなく、目に見える凝集がない、物理的に安定した製剤が産出される。
【０１１４】
データから、過剰な沈降（方法５）が、２．６Ｐａまでの降伏応力値で発生することを示す。より高い降伏応力（８Ｐａ）においてさえも、合計増粘剤値が、０．６％ｗ／ｖ以上で維持されない場合には、沈降は発生しうる（方法６）。
【０１１５】
注入性は、１７Ｐａまでの降伏応力値で許容可能であるが、３０Ｐａの値では乏しい。
【０１１６】
さらに、過剰量（１％ｗ／ｖ以上）のメチルセルロースが、Ｐｉ結合を妨害することがわかった。
【０１１７】
メチルセルロースの含有により、凝集の発生を防止することができるが、凝集は、１％ｗ／ｖキサンタンガムを含む製剤では依然として発生しうる。
【０１１８】
メチルセルロースとキサンタンガムのいくつかの組み合わせがより好ましいことがわかった。（すべて、６％ｗ／ｖソルビトール、１０％ｗ／ｖフェルマゲート混合金属化合物を含む）０．１％ｗ／ｖのキサンタンガムおよびそれぞれそれぞれ０．１、０．５および１％ｗ／ｖのメチルセルロースを含む製剤に対する加速沈殿試験により、それぞれの条件で（１０％ｖ／ｖより大きいと定義された）過剰な量の沈殿物が産出された。１％ｗ／ｖのキサンタンガムと０．１、０．５および１％ｗ／ｖでのメチルセルロースとを組み合わる製剤は、どれもわずかな程度の凝集を示したが、いくつかの条件では、注ぐことが難しかった（約１９Ｐａの降伏応力に相当する）。０．５％ｗ／ｖキサンタンガムと０．１％ｗ／ｖメチルセルロースを含む製剤に対する加速沈殿試験が、過剰な量の沈殿物を産出する一方で、０．５％ｗ／ｖキサンタンガムと１％ｗ／ｖメチルセルロースを含む製剤では、調製の間、過剰な空気混入があった。さらに、後者の製剤は、全体の懸濁剤の含量がより高いという不都合と共に、最適な０．５％ｗ／ｖキサンタンガム／０．５％ｗ／ｖメチルセルロースの製剤と同じ用量の沈殿物を有した。
【０１１９】
（表３の）データは、製剤の凝集を防止する増粘剤または「液体構築」剤としてのシリカの使用における、メチルセルロースの利点を示唆している。シリカの使用とは反対に、本発明者らは、メチルセルロースが、照射による影響を受けないことがわかった。
【０１２０】
先行技術（Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ １９７２）の教示に反して、本発明者らは、本明細書の以下で議論する好ましい製剤の下で、混合金属化合物およびキサンタンガムを含む液体の照射の後に、メチルセルロース内のゲル構造の欠損は観測されなかった。
【０１２１】
さらに、リン酸塩（Ｐｉ）結合は当初は、メチルセルロースの存在による影響を受けなかった。保存に際し、メチルセルロースの存在下、Ｐｉ結合の阻害がわずかにあったが、本発明者らは、これは、メチルセルロースのレベル（０．５〜１％ｗ／ｖ）をより低く好適に維持することによって制御可能であることがわかった。より低いレベルのメチルセルロースの選択することにより、また、要求される降伏応力（２．６〜１９Ｐａ）を維持し、凝集または沈殿についての潜在性は増加しなかった。製剤の粘度により、混合し、小袋から注ぎまたは絞り出すことを可能にし、および口の中でざらざら感を感じることなく飲み込めるようにした。とりわけ、高剪断で低い粘度、低剪断で高い粘度を有し、および照射の後にゲル構造を欠損しない製剤を必要とする。
【０１２２】
その結果として、メチルセルロースの使用は、混合金属化合物とキサンタンを含む液体に対して、物理的に安定な製剤を提供するといったような利点をもたらす。
【０１２３】
好ましい様態において、以下の条件が維持される
−増粘剤の合計は、０．６％ｗ／ｖ以上で維持される
−メチルセルロース濃度は、１％ｗ／ｖ未満に、およびより好ましくは０．５〜１％ｗ／ｖに制限される
−キサンタンガム濃度は、１％ｗ／ｖ未満に制限される
−降伏応力は、２．６Ｐａ〜３０Ｐａに制限されるべきである。さらに、増粘剤合計は０．６％ｗ／ｖ未満の場合、沈降を防止する最小降伏応力は８Ｐａである。
【０１２４】
キサンタンとメチルセルロースのある好ましい比で、キサンタンガムを含む製剤内にメチルセルロースを含有することはまた、混合金属化合物の目に見える凝集の形成を防止することがわかった。
【０１２５】
したがって製剤Ｅ１０は好ましい（混合金属化合物の高い濃度、最適な範囲内での降伏応力、沈殿成分の再分散を可能にする剪断減粘特性、目に見える凝集が存在しない、加速遠心分離試験下の物理的安定性）。ここでも、製剤の有利なレオロジーが維持され、混合金属化合物を適切に分散するための、湿潤剤または消泡剤の含有は必要なかった。
【０１２６】
キサンタンガムとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
表４は、すべて、異なる濃度でのＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）とキサンタンガムの組み合わせに基づく製剤Ｅ１５〜Ｅ２３を示している。
【表７】
【０１２７】
製剤Ｅ１５〜Ｅ２３（表４）
驚くべきことに、キサンタンガムとの組み合わせで調製した際に、ＰＶＰの組み合わせが、混合金属化合物の目に見える凝集の形成を防止したことがわかった。例えば、保存における物理的安定性（加速沈殿試験方法６および７）が、０．５〜１％ｗ／ｖの投与レベルにて、キサンタンガムおよびＰＶＰの投与レベルを維持することによって改善された。０．１％ｗ／ｖでキサンタンガム、それぞれ０．１、０．５および１％ｗ／ｖでＰＶＰを含む、および０．５％ｗ／ｖでキサンタンガム、０．１、０．５および１％ｗ／ｖでＰＶＰを含む、製剤（すべて、６％ｗ／ｖソルビトール、１０％ｗ／ｖ混合金属化合物を含む）における加速沈殿試験によって、すべての条件で、ある用量の沈降物を産出した。残りの製剤のうち、１％ｗ／ｖのキサンタンガムを１％ｗ／ｖのＰＶＰと混合した製剤はゲル状であり、および製剤Ｅ２１は、ある程度の沈殿を示した。要約すると、表３は、キサンタンガムおよびＰＶＰが０．５〜１のレベルである場合に、最も安定な製剤が得られたことを示す。最も安定した製剤（Ｅ２２）は、キサンタンガムとＰＶＰのレベルが、それぞれ１および０．５％ｗ／ｖの時に得られ、および降伏応力は１０〜２０Ｐａで、より好ましくは１５Ｐａである。したがって製剤２２は、１０％ｗ／ｖの混合金属化合物の高い濃度、１０〜２０Ｐａの好ましい範囲での降伏応力、沈殿した成分の再分散を可能にする剪断減粘特性、目に見える凝集が存在しないこと、加速遠心試験方法６および７の条件下で物理的に安定しているときに好ましい。ここでも、製剤の有利なレオロジーを維持し、および混合金属化合物を適切に分散するのための湿潤剤または消泡剤の含有は必要なかった。
【０１２８】
キサンタンガムおよびローカストビーンガム
表５は、製剤Ｅ５〜Ｅ３０を示し、ＰＶＰを異なる濃度のローカストビーンガムとキサンタンガムの組み合わせに基づくローカストビーンガム（ＬＢＧ）により置き換えた。製剤E5はさらにアビセルＣＬ６１１を含んだ。
【表８−１】
【表８−２】
【０１２９】
データから、過剰な沈降（方法７）が、２．５Ｐａ未満の降伏応力値で発生することがわかる（方法３のデータ）。
【０１３０】
注入性は、降伏応力値が５．５まで許容可能であるが（方法３）、１９Ｐａおよびそれ以上の値で乏しい。
【０１３１】
ＰＶＰの含有は、凝集の外観を防止可能であるが、増粘剤の合計濃度が０．２％ｗ／ｖまでである場合、凝集は依然として発生しうる。
【０１３２】
したがって、最適な製剤は
−増粘剤の合計を、０．２％ｗ／ｖ以上に維持する
−降伏応力を、５．５Ｐａ以上、１９Ｐａ以内に制限する
場合に存在する。
【０１３３】
驚くべきことに、製剤Ｅ２６〜Ｅ３０のように、ローカストビーンガムとキサンタンガムの組み合わせは、混合金属化合物の目に見える凝集がない懸濁液を産出することがわかった。キサンタンガムおよびローカストビーンガム両方が０．１％ｗ／ｖである製剤Ｅ２５は凝集した。製剤Ｅ２８、Ｅ２９およびＥ３０は、粘度の高いゼリーが見られ、Ｅ２６およびＥ２７についても粘度の高いゼリーが見られたものの、良好な注入性を有した。したがって、製剤Ｅ２６およびＥ２７の物理的形態は、キサンタンガムをたった０．１％ｗ／ｖで調剤する場合に好ましいことがわかった。沈殿試験の結果は、それぞれに対して良好であった。Ｅ２６およびＥ２７に関する結果に基づき、０．３５％ｗ／ｖキサンタンガムおよび０．３５％ｗ／ｖローカストビーンガムから成る製剤が、最終的に先にすすめるために選択され、製剤Ｅ２４と表す。これは、Ｅ２６およびＥ２７の有利な物理的形状を有し、凝集がないことを共有する。
【０１３４】
照射研究
多数の好ましい製剤に照射した（調査のパラメータには、物理的特性、リン酸塩結合および微生物学的な安定性を含む）。以下、製剤を表６に列記する。
【表９】
【０１３５】
要約すると、本発明者らは、成分（ｉ）混合金属化合物、成分（ｉｉ）キサンタンガム（０．１〜１．０％ｗ／ｖ）、コロイドシリカ（アエロシル２００）、メチルセルロース、微晶質性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（アビセルＲＣ５９１およびＣＬ６１１グレード）の混合、ＰＶＰ（コリドンＣＬ Ｍ）およびローカストビーンガム（０．１〜１％ｗ／ｖ）の１つ（または組み合わせ）から選択される成分（ｉｉｉ）および成分（ｉｖ）ソルビトール（６％、好ましい範囲は３〜１２％）として選択された甘味料を組み合わせた好適な製剤を開発した。
【０１３６】
成分（ｉ）混合金属化合物の主な機能は、リン酸塩結合能を提供し、湿潤剤として機能することである。
【０１３７】
成分（ｉｉ）キサンタンガムの機能は、液体の粘度を大きく増加させ、および製剤に降伏応力を与える能力である。キサンタンガム溶液の粘度は、より高い剪断率で有意に減少する。このことによって、キサンタンガムが小袋内で静止した状態で、均質性を維持できるほど十分に粘度がある点で、小袋に充填するための好適な製剤を提供する。しかしながら、例えば、充填、取り扱いおよび絞り出しによって生じる剪断力が製剤の粘度を低下させ、それによって、製剤を容易に小袋に添加し、およびすぐに小袋から分注することができる。
【０１３８】
成分（ｉｉｉ）の機能は、凝集および沈殿を防止することである。照射の後凝集および沈殿を防止するために、本発明者らは、ポリビニルピロリドン、ローカストビーンガムおよびメチルセルロースが好ましいことがわかった。
【０１３９】
成分（ｉｖ）は、低カロリー値の甘味料として、糖置換物として選択され、長期間本組成物を摂取しうる対象にとって好ましい。
【０１４０】
好ましい濃度範囲での、賦形剤および混合金属化合物の上記混合物が、リン酸塩結合を有意に妨げず、保存において安定な製剤を提供し（安定したレオロジー、リン酸塩結合および無菌）、混合金属化合物による口の中で感じる「ざらざら感」を防止し、および照射による無菌にする処置と両立でき、および小袋で使用できる適切なレオロジーを提供すること、の要求を満たすことがわかった。
【０１４１】
照射無菌化による保存
表７で記載した製剤に対する、ガンマ照射の最適な線量レベルを同定するために研究を実施した。
【０１４２】
各製剤の物理的および化学的特性をついで、以下の時点で試験を行った。
１）各バッチの調製後の初期解析
２）照射後：すべての製剤に１０ｋＧｙの平均用量で照射した。
３）保存安定性：すべての製剤に、照射後一週間、６０℃にてストレスを加えた。これにより、負担の少ない条件で、長期安定性試験で確認されうる、任意の可能性ある変質を同定することを補った。
【０１４３】
微生物学的安定性、物理的安定性およびリン酸塩結合の安定性の矛盾する要求を満たすために、照射の最適な線量レベルを定義すべきである。
【０１４４】
そのために、製剤に３つの放射強度レベル、６、８および１０ｋＧｙで照射した。１８個のシステムについて特徴づけられたデータを、以下表８および９にまとめる。
【０１４５】
賦形剤および混合金属化合物基質を、１回分の材料から取り出した。
【表１０−１】
【表１０−２】
【表１１】
【０１４６】
結論
物理的安定性
先述したように、２つの賦形剤を組み合わせて使用することにより凝集が存在しない状態が達成される。
【０１４７】
製剤Ｅ１の遠心分離試験（沈殿に対する可能性を確認する指標）において、調製の直後および照射後に試験した試料中で、２％未満の分離が発生し、および保存安定試験の後１６％まで増加した。
【０１４８】
製剤Ｅ１０に関して、調製直後および照射直前に試験した試料にて、２％未満の分離が発生し、および保存安定試験の後は９％までしか増加しなかった。
【０１４９】
すべての段階における製剤Ｅ３に関して。固体層の割合が、開始の製剤が均一でなかったために、変動する。重量分離試験において、３０分後、初期、照射後および保存安定試験の後の試料に関して、目に見える分離層が観察された。
【０１５０】
上清に関する好ましい値（％基準）はゼロであり、このことは、加速分離試験下で分離されなかったことを示唆する。試料Ｅ２２およびＥ２４は、本試験に従い、最もよく機能する。
【０１５１】
粒子サイズ
本発明者らは、混合金属化合物について、最適な粒子サイズは、１〜３０ミクロンで存在することがわかった。粒子サイズが大きすぎる場合、粒子を懸濁するために必要とする降伏応力は高すぎ、続いて製剤の取り扱いの特性は最適ではないだろう。例えば、ボトルから製剤を注ぐこと、または小袋から製剤を絞り出すことは非常に難しくなりうる。さらに、約２００ミクロン以上の粒子サイズでは、リン酸塩結合が低下する。さらに、およそ３０ミクロン以上の粒子サイズでは、「ざらざら感」を感じうる。スラリーの均一性を維持するために、賦形剤（すなわち成分ｉｉおよびｉｉｉ）の最適な粒子サイズを、混合金属化合物のそれと非常に類似する（すなわち３０ミクロン未満）ように選択した。
【０１５２】
粘度
粘度または損失率は、製剤の液体様挙動の一つの尺度である。位相角、δを、弾性係数および粘性係数より計算し、ゲル強度の測定とした。
【数１】
【０１５３】
δ＜４５°である場合、物質はゲルであり、位相角が低ければ低いほど、ゲルは強い。弾性係数は、製剤の固体様挙動の一つの尺度である。
【０１５４】
弾性係数および粘性係数は、調製後試験した初期Ｅ１試料に対して最も高かったが、照射後減少し、保存安定性試験後さらに減少した。位相角は、３１．３°の初期値から、照射後４８．７５°、保存安定性試験後８０．６４°まで増加した。このことは、製剤が、保存後主に挙動としてより液体になり、照射は有意には寄与しなかったことを示唆している。降伏応力は、約６から、照射後約４Ｐａまで減少したが、驚くべきことに、凝集（沈殿）の増加を引き起こさなかった。
【０１５５】
弾性係数および粘性係数は、調製後試験した初期Ｅ１０に対して最も高かったが、照射後減少し、ついで保存安定性試験後にさらに減少した。位相角は、１６．７５°の初期値から、照射後４４．３０°、保存安定性試験後４９．２４°へと増加した。このことは、製剤が、照射後、主に挙動としてより液体となり、および保存は有意には寄与しなかったことを示唆しているが、しかしこれらの特性は、小袋での使用のために、これらの適性を維持することがわかった。降伏応力は、約１２．５から、照射後約６Ｐａまで減少したが、このことは驚くべきことに、凝集の増加を導かなかった。
【０１５６】
不安定した懸濁液を形成したため、製剤Ｅ３においてレオロジーがはたらかなった。製剤は速く沈殿したため、試料不均一が問題であり、非常に変わりやすい結果をもたらす。
【０１５７】
照射
分離データ（表７）から、照射に対する応答および保存が、製剤ごとに異なることがわかる。製剤Ｅ１０、Ｅ２２およびＥ２４はすべて、上清試験、降伏応力の値、凝集がないことによって示されたように、物理的安定性を示したが、一方で比較としての製剤Ｅ３およびＥ４は示さない。
【０１５８】
Ｅ２およびＥ４は、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）を含み、およびデータは、これらの製剤が安定していないことを示している。Ｅ１０はメチルセルロースとキサンタンを含み、一方でアビセル（すなわちメチルセルロースとカルボキシメチルの混合物）からなるＥ２およびＥ４は、照射の間安定していない。
【０１５９】
方法３で定義したような対応する好ましい降伏応力範囲は、（適用した実際の照射線量に依存して）照射前の試料に対して約７〜１７．５Ｐａ、照射後の試料に対して約５〜１０．５Ｐａである。照射前の試料に対して、位相角、デルタに関する好ましい範囲は約１４〜１６°である。また照射前の試料に関して、好ましい複素粘度範囲は、約３〜６Ｐａｓである。
【０１６０】
リン酸塩結合
表７より、試料において、照射は、リン酸塩結合に影響を与えないことが見て取れる。実施例Ｅ４〜Ｅ２４の物質に対する加速保存安定性試験において、リン酸塩結合がわずかに低下したが、国際公開第１９９９／０１５１８９号パンフレットの方法に従って調製した、２：１比混合金属化合物の保存で見られた低下と完全に一致する。試料Ｅ１０およびＥ２２に関して、６ｋＧｙで変化は小さいが、８ｋＧｙでより顕著となり、したがって、好ましい微生物学的および物理的安定性を維持する最も低い照射を選択することが重要である。製剤Ｅ１とＥ１０のリン酸塩結合は、照射の効果によって有意には低下しなかった。
【０１６１】
初期のＥ３試料は、わずかに高いリン酸塩結合を示し、これは、試料の不均一性によるものであろう（速く沈殿した試料）。照射および照射ならびに加速保存安定性試験の試料は、より典型的なリン酸塩結合能を示した。
【０１６２】
混合金属化合物のハイドロタルサイト構造（ＸＲＤ解析）
Ｅ１およびＥ１０の回析線半値幅は、照射によって、および保存安定性試験治療の後、有意に影響を受けなかった。
【０１６３】
ＸＲＤは、好ましい照射線量で照射したときに、ハイドロタルサイト構造の分解または変化に起因している、（スピネルのような）さらなる新規の結晶相の外観を示さなかった。
【０１６４】
滅菌（微生物学）
微生物学的データ（表７）より、照射の量を変化させることが、確実に滅菌するために必要であることがわかる。例えば、製剤Ｅ２２に関して、最適な照射線量は８ｋＧｙであり、一方で製剤Ｅ２４に関して、最適照射線量は６ｋＧｙである。
【０１６５】
製剤Ｅ１に関して、微生物学的結果は、製剤が照射後に無菌ではなく、製剤を無菌にする唯一の方法が、照射線量を１０ｋＧｙ以上に増やすことであることを示している。このことは、製剤の物理的特性をさらに低下させ、分離するという問題を悪化させる可能性が高い。したがって、照射はこの製剤を保存するために、好適な方法とは考えられない。調製後に試験を行った試料についての微生物の総数は、６８０，０００ｃｆｕ／１ｍｌ試料であり、照射後に広がったことを示す。すべての微生物を、バチルス菌種（優性タイプ：グラム陰性桿菌）として視覚的に同定した。このことは、製剤の照射が、シリカの存在下で成功しなかったことを示唆している。
【０１６６】
製剤Ｅ１０に関して、調製後に試験を行った試料に対する微生物の総数は、４５０，０００ｃｆｕ／１ｍｌ試料であった。照射後の試料は、無菌である、すなわち微生物数がゼロであることを示した。すべての微生物を、バチルス菌種（優性タイプ：グラム陰性桿菌）として視覚的に同定した。製剤１０に対する微生物学的結果は、製剤が照射後無菌であることを示した。
【０１６７】
調製後取り出したＥ３試料において、微生物の総数は数えなかったが、試料は放射後に無菌であることを示した。
【０１６８】
梱包
好適な梱包の形態として、小袋、ボトルおよび食品が挙げてもよい。
【０１６９】
したがって、製剤の許容可能な特性（味、ざらざら感）および梱包（小袋およびボトル）と共に、有効で無菌の製剤を産出するために、混合金属化合物、賦形剤および照射線量の最適な組み合わせを、良好なリン酸塩結合（初期および保存時）、物理的安定性および微生物学上の数を維持しながら、同定した。
【０１７０】
要約
結果は、照射後および保存安定性試験後の両方で、製剤Ｅ１およびＥ１０の物理的特性が低下することを明らかに示している。しかしながら、製剤Ｅ１０は無菌であり、一方でＥ１はそうではないことがわかった。
【０１７１】
驚くべきことに、本発明者らは、Ｅ１０の安定性を改善するために、より低い照射線量を使用することがふさわしいことがわかった。より低い容量は、製剤を保存するが、照射による製剤の物理的特性に対する影響は低下する。
【０１７２】
製剤Ｅ３は、照射前でさえ、物理的に安定ではなく、したがって評価できなかった。これは、製剤を合成する方法の限界を示す結果であり得る。
【０１７３】
表７は、無菌化可能な好ましい製剤が、好ましい範囲の用量から好ましく選択された、ＰＶＰ、ＬＢＧ、メチルセルロースの１つの、キサンタンガムの組み合わせを含む製剤であることを示している。キサンタンガムとコロイドシリカ、またはアビセルの組み合わせは、照射において、凝集および沈降を防止することはわかったが、分解を観察した。
【０１７４】
４ｋＧｙ照射研究
試験を行った製剤の組成物を以下に示す。
【表１２】
【０１７５】
各製剤を、３．５リットルスケールにて調製し、１２５ｍｌの半透明ＨＤＰＥボトル内に梱包した。
【０１７６】
以下の時点で、各製剤の物理的および化学的特性の試験を行った。
１）各バッチの調製後の初期解析
２）照射後：すべての製剤に、平均４ｋＧｙの線量で照射した。３．６〜４．４ｋＧｙの間を周回することで実施した。
【０１７７】
４つの１２５ｍｌのボトルを、解析の各ステージでの試験で使用できた。
【０１７８】
微生物の解析を、アイソトロン（Ｉｓｏｔｏｒｏｎ）によって実施し、照射前後のバイオバーデンを数えた。
【０１７９】
以下に関して、３つ製剤のいずれに対して照射前後で試験を行った。
・外観、ｐＨおよび密度
・レオロジー（方法１５および１６）
・回転粘度（方法１７）
・動粘度（方法２１）
・遠心分離（方法１８）
・重力分離（方法２２）
・微生物学（方法１２）
【表１３】
【０１８０】
外観、ｐＨおよび密度
製剤３１
・調製後に空気が混入した最上層をもつ、さびたオレンジ褐色懸濁液。照射後外観に変化はない。
・ｐＨは調製時９．２、照射後９．０であった。
・密度は調製時１．０８ｇ／ｍｌ、照射後１．１１ｇ／ｍｌであった。
【０１８１】
製剤３２
・調製後にさびたオレンジ褐色懸濁液。照射後外観に変化はない。
・ｐＨは調製時９．２、照射後９．１であった。
・密度は調製時１．１２ｇ／ｍｌ、照射後１．１２ｇ／ｍｌであった。
【０１８２】
製剤３３
・調製後にさびたオレンジ褐色懸濁液。照射後外観に変化はない。
・ｐＨは調製時９．２、照射後９．０であった。
・密度は調製時１．１２ｇ／ｍｌ、照射後１．１１ｇ／ｍｌであった。
【０１８３】
レオロジー
製剤３１
弾性係数および粘性係数は、調製後に試験した初期試料について最も高かったが、照射後減少した。位相角は２０．３°の初期値から、照射後２６．４°に増加した。このことは、製剤が、照射後の振る舞いにおいてより液体になったことを示唆している。４５°より大きな位相角は一般的に、ゲルと液体間の遷移であると考えられる。
【０１８４】
製剤３２
弾性係数および粘性係数は、調製後に試験した初期試料に対して最も高かったが、照射後減少した。位相角は１２．５°の初期値から、照射後１２．０°にごくわずか減少した。このことは、照射が、製剤のゲル特性に対する影響がごくわずかであったことを示している。
【０１８５】
製剤３３
弾性係数は、調製後に試験した初期試料に対して最も高いが、照射後減少した。調製から照射後まで、粘性係数は、ごくわずしか増加しなかった。位相角は１４．７°の初期値から、照射後２４．０°に増加した。このことは、製剤が、照射後振る舞いにおいてより液体になったことを示唆している。
【０１８６】
回転粘度
製剤３１
初期回転粘度は２７０６ＣＰｓであり、照射後１４３３ＣＰｓに減少した。
【０１８７】
製剤３２
初期回転粘度は５７５６ＣＰｓであり、照射後４７２９ＣＰｓに減少した。
【０１８８】
製剤３３
初期回転粘度は６２５６ＣＰｓであり、照射後４１３６ＣＰｓに減少した。
【０１８９】
運動学粘度
製剤３１
流速は、流れの最初の中断に関して、照射後の製剤について、３２秒から１３秒に減少した。これらの時点で、７５ｍｌおよび９０ｍｌの試料が、それぞれ調製後および照射後の試料のための開口部を通って流れた。
【０１９０】
製剤３２
調製後または照射後、連続した流れは試料について観察されなかった。製剤は液滴を形成し、データ表中で示した時間は、最初の液滴が落下した時間である。
【０１９１】
製剤３３
流速は、照射後に製剤について、２２秒から２１秒に減少した。これらの時点で、４５ｍｌおよび７３ｍｌの試料が、それぞれ調製後および照射後の試料のための開口部を通って流れた。
【０１９２】
遠心分離
製剤３１、３２および３３のそれぞれに関して、調製直後および照射後に試験した試料中、分離はおこらなかった。
【０１９３】
重力分離
製剤３１、３２および３３のそれぞれに関して、調製直後および照射後に試験した試料中、分離はおこらなかった。
【０１９４】
微生物学
製剤３１
調製後試験を行った試料に対する微生物の総数は、試料の６，６００ｃｆｕ／ｍｌであった。試験した５つの試料のうち３つがＣＦＵ’ｓを示した。優性タイプは、バチリス菌種およびブドウ球菌菌種として視覚的に同定された。照射後試料は、試料の２１ｃｆｕ／ｍｌを示した。試験を行った５つの試料のうち１つがＣＦＵ’ｓを示した。優性タイプは、ブドウ球菌菌種として視覚的に同定された。
【０１９５】
製剤３２
調製後に試験した試料に対する微生物の総数は、試料の３０ｃｆｕ／ｍｌであった。試験した５つの試料のうち１つがＣＦＵ’ｓを示した。優性タイプは、バチリス菌種およびブドウ球菌菌種として視覚的に同定された。照射後試料は、試料の０ｃｆｕ／ｍｌを示した。
【０１９６】
製剤３３
調製後に試験した試料に対する微生物の総数は、試料の２０ｃｆｕ／ｍｌであった。試験を行った５つの試料のうち１つがＣＦＵ’ｓを示した。優性タイプは、バチリス菌種およびブドウ球菌菌種として視覚的に同定された。照射後試料は、試料の０ｃｆｕ／ｍｌを示した。
【０１９７】
結論
製剤３１
結果は、照射後、製剤のレオロジー特性に変化があり、これはより液体になったことを示唆していることを示した。これは、より高い照射線量ですでに観察されたことと一致するが、重要なことに、これらの変化が、製剤３１の懸濁特性に影響を与えなかったことである。製剤３１の懸濁特性は、照射によって影響を受けず、外観、ｐＨおよび密度も同様である。
【０１９８】
微生物学的結果は、試験した５試料のうち４つにおいて、製剤が照射後無菌であったことを示した。
【０１９９】
製剤３２
製剤２は製剤１と同様で、照射後のそのレオロジー特徴に対してわずかな変化が存在したが、これらの変化は、懸濁特性を変化させることはなかった。
【０２００】
微生物学的結果は、すべての試料において、製剤２が照射後無菌であったことを示した。
【０２０１】
製剤３３
照射に続き、製剤３は、製剤２と同じように振る舞った。４ｋＧｙの用量が製剤を滅菌するために十分であり、レオロジー特性のわずかな変化があるにもかかわらず、分離せず、物理的に安定した懸濁液のままであった。
【０２０２】
要約すると、４ｋＧｙですべての試験した製剤は、結果として、様々なレオロジー特性が低下した。このことは、製剤が特性上、より液体になったことを示唆しているが、これらの変化にもかかわらず、懸濁特性は、現行の薬剤負荷において影響を受けなかった。解析した３つの製剤のうち、製剤２（キサンタンガム／ローカストビーンガム）および製剤３（キサンタンガム／ＰＶＰ）が、４ｋＧｙでの照射のあとに、すべての試料で無菌であることが示された。
実施例
【０２０３】
本明細書の実施例のそれぞれで使用される混合金属化合物は、イネオス・ヘルスケア・リミテッド（英国）より入手可能なフェルマゲートである。フェルマゲートは、式
【化２】
の炭酸ヒドロキシ鉄マグネシウムである。本産物は、国際公開第９９／０１５１８９号パンフレットにて記載され、当該パンフレットの教示に従い調整してよい。
【０２０４】
製剤Ｅ１
１００ｍｌの懸濁液を調整する
【０２０５】
６ｇの７０％ソルビトール溶液に、２５ｍｌの精製水を加える。混合しながら、０．５ｇのコロイドシリカおよび１０ｇの混合金属化合物を加える。これに、十分な水を加えて、５０ｍｌ懸濁液を作製し、よく混合する。
【０２０６】
３５ｍｌの水を５０℃に温めたものに、混合しながら、０．５ｇのキサンタンガムを加える。溶液を室温まで冷やし、十分な水を加えて、５０ｍｌの溶液を作製する。よく混合する。
【０２０７】
溶液を前記懸濁液に加え、よく混合する。
【０２０８】
製剤Ｅ２
ライチン（Ｌｉｇｈｔｉｎ）攪拌機および５リットルのブレーカーを用いる。
１．２２５０ｍｌの精製水に、５６．２５ｇのアビセルＲＣ５９１を加える。
２．アビセルを完全に水和するまで混合する。
３．混合しながら、３７５ｇの混合金属化合物を加える。
４．よく混合する。
５．これに、十分な水を加えて、３７５０ｍｌの懸濁液を作製し、よく混合する。
６．バケツに注ぎ入れる。
【０２０９】
製剤Ｅ３
ライチン（Ｌｉｇｈｔｉｎ）攪拌機および５リットルのブレーカーを用いる。
１．２２５０ｍｌの精製水に、５６．２５ｇのアビセルＲＣ５９１を加える。
２．アビセルを完全に水和するまで混合する。
３．混合しながら、２２５ｇの７０％ソルビトール溶液、次いで３７５ｇの混合金属化合物を加える。
４．よく混合する。
５．これに、十分な水を加えて、３７５０ｍｌの懸濁液を作製し、よく混合する。
６．バケツに注ぎ入れる。
【０２１０】
製剤Ｅ４
Ｌｉｇｈｔｉｎ攪拌機と５リットルのブレーカーを用いる。
１．２２５０ｍｌの精製水に、４８．７５ｇのアビセルＲＣ５９１を加える。
２．アビセルを完全に水和するまで混合する。
３．１１．２５ｇのキサンタンガムを加える。
４．１６分間混合する。
５．まだ混合しながら、２２５ｇの７０％ソルビトール溶液、続いて３７５ｇの混合金属化合物を加える。
６．よく混合する。
７．これに、十分な水を加えて、３７５０ｍｌの懸濁液を作製し、よく混合する。
８．バケツに注ぎ入れる。
【０２１１】
製剤Ｅ５
Ｌｉｇｈｔｉｎ攪拌機と４８．７５ｇのアビセルＲＣ６１１を用いる。
１．２２５０ｍｌの精製水に、４８．７５ｇのアビセルＲＣ６１１を加える。
２．アビセルを完全に水和化するまで混合する。
３．１１．２５ｇのキサンタンガムを加え、完全に水和するように混合する。
４．０．７５ｇのローカストビーンガムを加える。
５．混合しながら、２２５ｇの７０％ソルビトール溶液、次いで３７５ｇの混合金属化合物を加える。
６．よく混合する。
７．これに、十分な水を加えて、３７５０ｍｌの懸濁液を作製し、よく混合する。
８．バケツに注ぎ入れる。
【０２１２】
製剤Ｅ１０
懸濁液の調整
キッチンエイドミキサーを用いる。
１．４５０ｇの７０％ソルビトール溶液に、１８７５ｍｌの精製水を加える。
２．混合しながら、３７．５ｇのメチルセルロースおよび７５０ｇの混合金属化合物を加える。
３．これに、十分な水を加え、３７５０ｍｌの懸濁液とし、よく混合する。
【０２１３】
溶液相の調整
Ｌｉｇｈｔｉｎ攪拌機を用いる。
１．２６２５ｍｌの水を温める（５０℃）。
２．混合しながら、３７．５ｇのキサンタンガムを加え、よく混合する。
３．溶液を室温まで冷やす。
４．十分な水を加えて、３７５０ｍｌの溶液を作製する。よく混合する。
【０２１４】
二相の組み合わせ
１．溶液相を懸濁相内に移す。
２．よく混合する。
３．標識したボトルに分注する。
【０２１５】
製剤Ｅ６〜Ｅ１４
製剤Ｅ６〜Ｅ１４を、Ｅ１０についての方法に従い、ただし表３記載の量の賦形剤で作製した。
【０２１６】
製剤Ｅ２２
懸濁液の調整
キッチンエイドミキサーを用いる。
１．１８７５ｍｌの精製水に、３７．５ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬＭを加える。
２．混合しながら、４５０ｇの７０％ソルビトール溶液および７５０ｇの混合金属化合物を加える。
３．これに、十分な水を加えて、３７５０ｍｌの懸濁液を作製し、よく混合する。
【０２１７】
溶液相の調整
Ｌｉｇｈｔｉｎ攪拌機を用いる。
１．２２５０ｍｌの水を温める（５０℃）。
２．混合しながら、７５ｇのキサンタンガムを加え、よく混合する。
３．溶液を室温まで冷やす。
４．十分な水を加えて、３７５０ｍｌの溶液を作製する。よく混合する。
【０２１８】
二相の組み合わせ
１．溶液相を懸濁相内に移す。
２．よく混合する。
３．標識したボトルに分注する。
【０２１９】
製剤Ｅ１５〜Ｅ２３
上記製剤を、Ｅ２２に関する方法に従い、ただし表３記載の量の賦形剤で作製した。
【０２２０】
製剤Ｅ２４
１．１１００ｍｌの精製水に、１３．１２５ｇのキサンタンガムを加え、混合して完全に水和させる（＝相Ａ）。
２．別のビーカー中、１３．１２５ｇのローカストビーンガムを１１００ｍｌの精製水に加え、混合して完全に水和させる（＝相Ｂ）。
３．相Ｂを相Ａに加え、よく混合する。
４．２２５ｇのソルビトール溶液、次いで３７５ｇの混合金属化合物を加え、よく混合する。
５．これに、十分な水を加えて、３７５０ｍｌの懸濁液を作製し、よく混合する。
６．バケツ内に注ぎ入れる。
【０２２１】
製剤Ｅ２５〜Ｅ３０
上記製剤を、Ｅ２４に関する方法に従い、ただし表５記載の量の賦形剤で作製した。
【０２２２】
小袋充填
製剤の代表的な試料を小袋充填機内に配置し、必要量の試料を選択した小袋にポンプでくみ上げた。製剤バッチの攪拌が必要であり得る。いったん充填したらば、小袋の開口部を熱でシールする。
【０２２３】
照射
コバルト６０を、ガンマ照射の供給源として使用する。照射されるべき産物を、必要とされる照射強度で、産物の均一な照射を確実に行うような方法で、コンベアシステムによって、照射プラントを通して移動させる。１つの特定の照射システムにおいて、産物を、コンベアシステム内に位置する「トートボックス」内部に配置することができる。産物による照射の吸収を、線量計を用いて間接的に測定する。
【０２２４】
方法
方法１−混合金属化合物の粒子サイズ解析
粒子サイズを、３００ＲｆレンズおよびＤＩＦ２０１２分散ユニットで調整したマスターサイザー（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）「Ｓ」を用いて測定した。データを、マルベルン マスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）ソフトウェアを用いて翻訳、解析した。マルベルンを、プロセスグレード給水へ連結した。以下のプログラムパラメータ、８０％のポンプスピード、８０％の撹拌速度、５０％の超音波および３分間の滞留時間を用いた。バックグラウンドレベルを１００ユニット未満であることを確認した。プログラムによって促された時に、１５％〜２５％のオブスキュレーションに達するまで試料をポーション内で加えた。解析を自動的に開始した。残渣が１％未満であることを確認した。試料を二重に解析した。結果を、１．８５〜１８４ミクロンの粒子サイズ下の％容量をとることによって、ソフトウェアを用いて計算した。これを、平均粒子サイズ（Ｄ５０、５０パーセンタイル）、９０パーセンタイル（Ｄ９０）および１０パーセンタイル（Ｄ１０）で、パーセンタイルの結果として表現した。
【０２２５】
方法２−粒子を懸濁するために必要な理論上の流体降伏応力の計算
粒子を含む流体システムについて、それらの粒子の沈殿を防止するために必要とされる流体の降伏応力を理論上で測定してよい。希釈懸濁液中の球体粒子によっておよぼされる応力を、以下の式
【数２】
を用いて計算する。したがって、流体が、σｓを超える降伏応力を有する場合、懸濁した粒子は、理論上沈殿するはずがない。
σｓ＝降伏応力、Ｐａ
ｒ＝粒子の直径、ｍ
ｇ＝重力による加速度＝９．８１ｍ／ｓ２
ｄ＝粒子密度、ｋｇ／ｍ３
ρ＝流体密度、ｋｇ／ｍ３
【０２２６】
方法３−降伏応力の測定
Ｚ１ボブおよびＭＢ−Ｚ１／ＳＭカップにて、フィシカ（アントン パール社（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ））レオラボ（Ｒｈｅｏｌａｂ）ＭＣ１を用いて、種々のレベルの剪断速度で、試料の剪断応力の特徴付けを行った。剪断応力および剪断速度のデータより、降伏応力を容易に測定できる。
【０２２７】
方法４−注入性
流体の用量の注入性（「流れやすい」、「粘度が高い」など）の定量的な評価を、好適な容器、例えば透明ボトルから流体を注ぐことによって行うことができる。
【０２２８】
方法５−重力沈降試験
約４５ｍｌの試料をホモジナイズし、容量が５０ｍｌの側面がまっすぐな透明容器に配置する。沈殿物または上清の容量を、特定の時間間隔で観察し、および試料の総容量の％として示してよい。
【０２２９】
方法６−加速沈殿試験１
４０ｍｌの試料を、Ｌａｂｏｆｕｇｅ４００Ｒ遠心機を用いて、５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。その後、分離の程度を沈殿物または上清の容量を、試料の総容量の割合として計算することによって定量化した。
【０２３０】
方法７−加速沈殿試験２
４０ｍｌの試料を、Ｌａｂｏｆｕｇｅ４００Ｒ遠心機を用いて、２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。分離の程度を沈殿物または上清の容量を試料の総容量の割合として計算することによって定量化した。
【０２３１】
方法８−照射
プラスチックボトル中で保存した５００ｍｌの試料に、６〜１０ｋＧｙの線量レベルにて、ガンマ放射線を照射した。
【０２３２】
方法９−保存安定性試験１
プラスチックボトル中に保存した５００ｍｌの試料を、６０℃の温度でオーブン内に１週間配置した。試料は試験の前に室温まで冷却した。
【０２３３】
方法１０−保存安定性試験２
プラスチックボトル中に保存した５００ｍｌの試料を、５０℃の温度でオーブン内に１週間配置した。試料を試験の前に室温まで冷却した。
【０２３４】
方法１１−ｐＨ
１０ｍｌの試料を、ステリリンジャーに移し、および較正されたｐＨ計測器を用いて攪拌しながらｐＨを測定した。
【０２３５】
方法１２−微生物学的試験
広く認められている標準（ＢＳ ＥＮ ５５２／ＩＳＯ１１１３７、「医療機器の滅菌。照射による滅菌の検証と経路のコントロール」）に従い、微生物学的な容量の設定手順では、産物を低く、事前に定められた照射線量へ曝露することを必要とする。
【０２３６】
方法１３−リン酸塩結合
５ｍｌの試料を、３７℃にて維持した７．５ｍｌの６７ｍＭリン酸塩溶液に加え、オービタルシェーカー上で３０分間かき混ぜた。次いでスラリーを、０．４５μｍのフィルターチップで濾過し、結果として得られる１ｍｌの濾液を、ＡｎａｌａＲ水で１００ｍｌまで希釈した。この溶液を、にて、モリブデンバナジウム比色法を用いてＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計で、３７５ｎｍで解析した。
【０２３７】
方法１４−回析線半値幅
液体投与試料を、５０℃のオーブンで一晩乾燥させた。乾燥させた試料を乳棒および乳鉢ですりつぶし、および約２ｇをフルスキャン粉末ｘ線回析のためにＬＧＣ Ｒｕｎｃｏｒｎに送った。粉末を深くパックされた試料ホルダーに受けたまま回析し、データを、４０ｋＶおよび５５ｍＭ、ならびに４秒／カウント時点で産出された銅ｋα放射を用いて、ＰｈｉｌｉｐｓＰＷ１８００自動粉末ｘ線回析計上で、２〜７０度２シータから回収した。
【０２３８】
方法１５−降伏応力の測定
錐体および平面幾何学（ＣＰ４°／４０ｍｍ）＠２５℃を用い、ＢｏｈｌｉｎＣＶＯ応力制御式レオメーターを用いて、種々のレベルの剪断速度で試料の剪断応力の特徴付けを行った。
【０２３９】
方法１６−位相角の測定
錐体および平面幾何学（ＣＰ４°／４０ｍｍ）＠２５℃を用い、ＢｏｈｌｉｎＣＶＯ応力制御式レオメーターを用いて、位相角の特徴付けを行った。
【０２４０】
方法１７−複素粘度
複素粘度を、ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＬＶＤＶ−ＩＩ＋粘度計、スピンドル３セットを用いて、１２ｒｐｍで複素粘度の特徴付けを行った。
【０２４１】
方法１８−加速分離試験３
ａｃｃｕＳＰＩＮ４００フィッシャーＦｉｓｈｅｒ遠心分離機を用い、１０００ｒｐｍで１０分間走らせて遠心分離した。次いで分離の程度を沈殿または上清の容量を試料の総容量の割合として計算することによって、試料を定量化した。
【０２４２】
方法１９−混合金属化合物についてのリン酸塩結合試験
リン酸塩結合能およびＭｇ放出
【０２４３】
リン酸塩緩衝液（ｐＨ＝４）を、リン酸塩二水素ナトリウムの重さが５．５２０ｇ（＋／−０．００１ｇ）である、ＡｎａｌａＲ（商標）の水を添加し、１リットルの容量フラスコに移して調整した。
【０２４４】
１リットルの容量フラスコに、その後、１Ｍの塩化水素を滴下し、添加の間混合しながら、ｐＨをｐＨ４（＋／−０．１）に調整した。その後、容量をＡｎａｌａＲ（商標）の水を用いて１リットルまでとし、徹底的に混合した。
【０２４５】
０．５ｇ（＋／−０．００５ｇ）の各試料を、Ｇｒａｎｔ ＯＬＳ２００オービタルシェーカー中、３７．５℃で、４０ｍＭリン酸塩緩衝溶液（１２．５ｍｌ）を含む容量フラスコ（５０ｍｌ）に加えた。すべての試料を二重に調整した。容器をオービタルシェーカー内で３０分間攪拌した。次いで、０．４５μｍシリンジフィルターを用いて溶液を濾過した。上清の２．５ｍｌの分取を上清からピペットして取り、新鮮な血液回収チューブ内に移した。７．５ｍｌのＡｎａｌａＲ（商標）の水を、それぞれ２．５ｍｌの分取にピペットし、ねじ口をはめこみ、徹底的に混合した。その後、溶液を、較正したＵＶ Ｖｉｓ上で解析した。
【０２４６】
リン酸塩結合能を、
リン酸塩結合（ｍｍｏｌ／ｇ）＝Ｓｐ（ｍｍｏｌ／ｌ）−Ｔｐ（ｍｍｏｌ・ｌ）／Ｗ（ｇ／ｌ）によって測定した。式中
Ｔｐ＝リン酸塩結合剤との反応後のリン酸塩溶液中のリン酸塩についての分析物の値＝溶液Ｐ（ｍｇ／ｌ）＊４／３０．９７
Ｓｐ＝リン酸塩結合物との反応前のリン酸塩溶液中のリン酸塩ついての分析物の値
Ｗ＝試験で使用した結合剤の濃度（ｇ／ｌ）（すなわち０．４ｇ／１０ｍｌ＝４０ｇ／ｌ）
【０２４７】
マグネシウム放出を、
【数３】
によって測定した。式中
ＴＭｇ＝リン酸塩結合剤との反応後のリン酸塩溶液中のマグネシウムについての分析物の値＝溶液Ｍｇ（ｍｇ／ｌ）＊４／２４．３１
ＳＭｇ＝リン酸塩結合剤との反応前、リン酸塩溶液中のマグネシウムについての分析物の値
【０２４８】
方法２０−粒子の密度
公知の質量およびバルク体積の混合金属化合物の試料内の、粒子内部の空間を満たすために必要な液体の量を測定することによって、粒子の密度を導くことができる。粒子の容量は、液体の容量をバルク体積から差し引くことによって計算する。粒子の密度は、本来の試料の質量を導かれた粒子の容量で割ることによって計算する。選択された液体中における混合金属化合物の可溶性は弱いはずである。
【０２４９】
方法２１−動粘度
動粘度を、ＦｏｒｄＡＳＴＭ Ｄ１２００カップＮｏ．５を用いて測定した。これは、既知の容量（１００ｍｌ）が、特定の広がりを有する開口部を流れることによって、滞留時間を３０〜１００秒の間にするようにデザインされている。
【０２５０】
方法２２−重力分離
重力分離を、ある期間にわたり、測定シリンダー中の１０ｍｌの試料をモニターすることにより評価した。任意の相分離に注意し、上清の容量を記録した。
【０２５１】
上の明細書で言及したすべての発行物は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の記載の方法およびシステムの種々の修正および変形が可能であることを、本発明の範囲および精神を逸脱することなしに、当業者は理解するであろう。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して記載されているが、本明細書に記載の本発明は、そのような特定の実施形態に不当に制限されないことが理解されるだろう。実際、化学分野または関連分野の当業者に明らかである、本発明を実施するために記載された方法の種々の修正が、以下の請求項の範囲内であることを意図する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）キサンタンガム
（ｉｉｉ）以下のうち少なくとも１つ
（ａ）ポリビニルピロリドン
（ｂ）ローカストビーンガム
（ｃ）メチルセルロース
を含む組成物（ここで、該組成物は少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射されている）。
【請求項２】
前記化合物が式Ｉ
【数１】
であり、式中ＭＩＩは１つ以上の二価金属であり、および少なくともＭｇ２＋であり、
ＭＩＩＩは１つ以上の三価金属であり、および少なくともＦｅ３＋であり、
Ａｎ−は１つ以上のｎ価のアニオンであり、少なくともＣＯ３２−であり、
（Σｙｎ）／ｘは０．５〜１．５であり、
０＜ｘ≦０．４、
０＜ｙ≦１および
０＜ｍ≦１０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含量を有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、少なくとも６ｋＧｙの量で、電離放射線を照射された、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、少なくとも８ｋＧｙの量で、電離放射線を照射された、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、少なくとも１０ｋＧｙの量で、電離放射線を照射された、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記キサンタンガムが、組成物の重量に基づき２ｗｔ％以下の量で存在する、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
成分（ｉｉｉ）が、組成物の重量に基づき２ｗｔ％以下の量で存在する、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記キサンタンガムおよび成分（ｉｉｉ）が、２：１〜１：２の比で存在する、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記キサンタンガムおよび成分（ｉｉｉ）が、約１：１の比で存在する、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が少なくともポリビニルピロリドンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、（ｉｉ）キサンタンガムおよび（ｉｉｉ）ポリビニルピロリドンを含み、前記キサンタンガムおよびポリビニルピロリドンが、約２：１の比で存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、少なくとも８ｋＧｙの量で、電離放射線で照射された、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、少なくともローカストビーンガムを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、（ｉｉ）キサンタンガムおよび（ｉｉｉ）ローカストビーンガムを含み、前記キサンタンガムと前記ローカストビーンガムが、約１：１の比で存在する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、少なくとも６ｋＧｙの量で、電離放射線で照射された、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、少なくともメチルセルロースを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、（ｉｉ）キサンタンガムおよび（ｉｉｉ）メチルセルロースを含み、前記キサンタンガムと前記ローカストビーンガムが、約１：１の比で存在する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、少なくとも１０ｋＧｙの量で、電離放射線を照射された、請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、医薬組成物であり、任意にさらに（ｉｖ）１つ以上の薬剤的に許容されるアジュバント、賦形剤、希釈液または担体を含む、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
薬剤としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
リン酸塩を結合させるための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
高リン血症の治療に使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
実施例を参照して本明細書に実質的に記載された組成物。
【請求項１】
（ｉ）鉄（ＩＩＩ）およびアルミニウムから選択される少なくとも１つの三価金属、およびマグネシウム、鉄、亜鉛、カルシウム、ランタンおよびセリウムから選択される少なくとも１つの二価金属を含む、混合金属化合物、
（ｉｉ）キサンタンガム
（ｉｉｉ）以下のうち少なくとも１つ
（ａ）ポリビニルピロリドン
（ｂ）ローカストビーンガム
（ｃ）メチルセルロース
を含む組成物（ここで、該組成物は少なくとも４ｋＧｙの量で、電離放射線で照射されている）。
【請求項２】
前記化合物が式Ｉ
【数１】
であり、式中ＭＩＩは１つ以上の二価金属であり、および少なくともＭｇ２＋であり、
ＭＩＩＩは１つ以上の三価金属であり、および少なくともＦｅ３＋であり、
Ａｎ−は１つ以上のｎ価のアニオンであり、少なくともＣＯ３２−であり、
（Σｙｎ）／ｘは０．５〜１．５であり、
０＜ｘ≦０．４、
０＜ｙ≦１および
０＜ｍ≦１０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が、１００００ｐｐｍ未満のアルミニウム含量を有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、少なくとも６ｋＧｙの量で、電離放射線を照射された、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、少なくとも８ｋＧｙの量で、電離放射線を照射された、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、少なくとも１０ｋＧｙの量で、電離放射線を照射された、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記キサンタンガムが、組成物の重量に基づき２ｗｔ％以下の量で存在する、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
成分（ｉｉｉ）が、組成物の重量に基づき２ｗｔ％以下の量で存在する、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記キサンタンガムおよび成分（ｉｉｉ）が、２：１〜１：２の比で存在する、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記キサンタンガムおよび成分（ｉｉｉ）が、約１：１の比で存在する、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が少なくともポリビニルピロリドンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、（ｉｉ）キサンタンガムおよび（ｉｉｉ）ポリビニルピロリドンを含み、前記キサンタンガムおよびポリビニルピロリドンが、約２：１の比で存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、少なくとも８ｋＧｙの量で、電離放射線で照射された、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、少なくともローカストビーンガムを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、（ｉｉ）キサンタンガムおよび（ｉｉｉ）ローカストビーンガムを含み、前記キサンタンガムと前記ローカストビーンガムが、約１：１の比で存在する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、少なくとも６ｋＧｙの量で、電離放射線で照射された、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、少なくともメチルセルロースを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、（ｉｉ）キサンタンガムおよび（ｉｉｉ）メチルセルロースを含み、前記キサンタンガムと前記ローカストビーンガムが、約１：１の比で存在する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、少なくとも１０ｋＧｙの量で、電離放射線を照射された、請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、医薬組成物であり、任意にさらに（ｉｖ）１つ以上の薬剤的に許容されるアジュバント、賦形剤、希釈液または担体を含む、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
薬剤としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
リン酸塩を結合させるための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
高リン血症の治療に使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
実施例を参照して本明細書に実質的に記載された組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１３−５１８８６８（Ｐ２０１３−５１８８６８Ａ）
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５１６８３（Ｐ２０１２−５５１６８３）
【出願日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１１／０５０１８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９５８１２
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５１２０１４７２８）サイトクローマ・デベロップメント・インコーポレイテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍａ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１１／０５０１８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９５８１２
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５１２０１４７２８）サイトクローマ・デベロップメント・インコーポレイテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍａ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]