錠剤を形成するための方法及び前記方法を適用するのに適した装置
本発明は、薬物を含有する速崩壊錠（３０）の製造方法に関し、その製造方法は、薬物を含む流動性処方物を用意するステップと、中に少なくとも１つのキャビティ（１０１）が形成されている固体エレメント（１００）を用意するステップと、固体エレメント（１００）を流動性処方物の凍結温度より下の温度まで冷却するステップと、キャビティに流動性処方物を充填するステップと、キャビティ（１０１）中に存在している間に流動性処方物を固化して、固体ペレットの全表面を能動的に成形することなく薬物を含む固体ペレットを形成するステップと、固体ペレットをキャビティから取り出すステップと、固体ペレットを真空中で乾燥して速崩壊錠を得るステップとを含む。本発明は、前記方法を実施するためのシステム及び生じた速崩壊錠を含むパッケージにも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を含有する速崩壊錠の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
速崩壊錠（本明細書では、「崩壊錠」とも称する）の製造方法は、例えばＦａｒｍａｌｙｏｃに譲渡されているＵＳ ５，３８４，１２４から公知である。公知方法では、１つ以上の薬物を含むペーストを形成し、このペーストをポリ塩化ビニル担体エレメント中に存在する所定の形状及び大きさのキャビティ中に分配することにより、該ペーストを十分に規定された形状及び容量を有する単位用量に機械的に分割する。ペーストを分配した後、担体エレメントを凍結乾燥機に入れ、ペーストを凍結乾燥させる。こうして、各単位用量を錠剤に形成する。凍結乾燥プロセスの利点は、薬物が非常に安定な形態となるだけでなく、液体に接触すると崩壊する固体剤形が得られることである。特に、ペーストが、元々担体溶媒（用語「溶媒」には他の物質に対する担体として役立ち得る液体が含まれる）としての水を主成分としたならば、錠剤は、通常、水と接触すると崩壊するであろう。前記錠剤は、例えば経口摂取したときに速崩壊しなければならない錠剤（例えば、胃腸管を通過するときにその活性を失う薬物を含有する錠剤）、または経口または非経口投与のための薬剤をその場で（すなわち、実際の投与直前に投与部位で）構成するために使用される錠剤のために特に適している。
【０００３】
速崩壊錠中の活性成分として各種の薬物及び／またはその組合せ、例えば鎮痛薬及び抗炎症薬、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗新生物薬及び免疫抑制薬、抗精神病薬、抗原虫薬、抗リウマチ薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬及び神経遮断薬、β−ブロッカー、強心剤、コルチコステロイド、咳止め薬、細胞傷害薬、鬱血除去薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン剤、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、脂質調節薬、局所麻酔薬、神経筋作用薬、硝酸塩及び抗狭心症薬、オピオイド系鎮痛薬、タンパク質、ペプチド、組換え薬、性ホルモン、避妊薬、殺精子薬、興奮薬等が使用され得る。
【０００４】
公知方法が、ライフサイエンス業界で広く使用されている（例えば、２００４年７月３０日に“Ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ”中で発表された、Ｄｅｅｐａｋ Ｋａｕｓｈｉｋ，Ｈａｒｉｓｈ Ｄｕｒｅｊａ ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｓａｉｎｉ，Ｍａｈａｒｉｓｈｉ Ｄａｙａｎａｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ Ｓｈｒｉ Ｇ．Ｓ．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅによる“Ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｅｌｔ−ｍｏｕｔｈ ｔａｂｌｅｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”を参照されたい）。特に、Ｚｙｄｉｓ（米国ニュージャージ州サマセットに所在のＣａｔａｌｅｎｔ Ｐｈａｒｍａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）及びＬｙｏｃ（フランス国メゾン・アルフォールに所在のＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｆａｒｍａｌｙｏｃ）のような技術が、この公知方法を使用している。典型的には、出発のペーストまたは流動性処方物を調製し、予備成形したブリスターパックに投入する。次いで、このパック、すなわちパック中に存在する材料を凍結し、凍結乾燥にかけて水を除去する。生じた構造物は、本質的に非常に多孔性であり、唾液と接触したとき急速に崩壊する。
【０００５】
実際、この公知方法は、非常に急速に崩壊し（この錠剤はファースト・メルト錠またはＦＭＴ錠としても公知である）、基準の経口固体製剤と比較して改善された薬物動態特性、より高いバイオアベイラビリティー及び向上した患者コンプライアンスを示し、副作用が少ない錠剤が作成され得る点で、非常に有利である（Ｌｕｃａ Ｄｏｂｅｔｔｉによる“Ｆａｓｔ−Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００１，ｐ．４４−５０を参照されたい）。知られている欠点は、錠剤の機械的安定性が比較的乏しく、製造コストが高いことである。しかしながら、これらの欠点は、使用される凍結乾燥方法のために固有であると考えられる。凍結乾燥は、高価な装置を必要とし、本質的に例えば従来の圧縮技術と比較して機械的に余り安定していない錠剤しか得られない。この事実のために、公知方法は、プロセス中ずっと最終錠剤パッケージ（すなわち、ブリスターパッケージ）を担体として使用することにより実施する。このことは本質的に、この特定のパッケージと併用し得るように各製造ステップを調節しなければならないことを意味する。これにより、各種製造ステップにおける操作の自由が制限され、よって原価が更に上昇することさえある。しかしながら、凍結乾燥生成物の崩壊錠としての利点を考えれば、製造方法の固有の高い原価は、製造専門家により受け入れられている。
【０００６】
速崩壊錠を得るための他の方法も、従来技術から公知であることに注目されたい。例えば、ＷＯ ９３／１２７７０及びＵＳ ２００６／００５７２０７（いずれも、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．に譲渡されている）は、凍結ペレットを密閉モールド中で圧縮することにより、錠剤を実質的にその全表面上で能動的に成形する方法を記載している。よって、この公知方法は、例えば重力及び表面張力の作用のみで受動的に得られる形状を用いることにより錠剤の形状を受動的に得る方法とは異なる。こうすると、所定の形状が管理された方法で容易に得られ得る。しかしながら、この方法は、流動性処方物がキャビティ（すなわち、密閉モールド）から漏れやすい、かなり複雑なダイ−パンチアセンブリを必要とする点で不利である。また、凍結ペレットは圧縮力を使用するためにダイまたはパンチのいずれかに粘着しがちである。実際、凍結ペレットを圧縮することにより、良好な機械的特性が得られ、このために凍結ペレットをキャビティから一体的に取り出すことができるという利点がある。
【０００７】
ＷＯ ９７／４８３８３、ＵＳ ５，３８２，４３７及びＥＰ ０ ４５０ １４１から、流動性処方物を室温の固体エレメントの開放キャビティに入れた後、このエレメントを凍結機中に典型的には３０〜６０分間入れる他の方法が公知である。流動性処方物がキャビティにうまく充填され、よってキャビティの大きさ及び形状に正確に対応する大きさ及び形状を有する凍結ペレットが得られ、また予想できるペレットの形が得られるので、この方法は有利であると見られる。しかしながら、この方法では冷却−加熱サイクルを実施しなければならず、全プロセスが比較的ゆっくりであるという欠点もある。また、キャビティに（低粘度の）流動性処方物を充填したときに、流体がキャビティから漏れるリスクもある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，３８４，１２４号明細書
【特許文献２】国際公開第９３／１２７７０号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／００５７２０７号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４８３８３号
【特許文献５】米国特許第５，３８２，４３７号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第０ ４５０ １４１号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄｅｅｐａｋ Ｋａｕｓｈｉｋ，Ｈａｒｉｓｈ Ｄｕｒｅｊａ ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｓａｉｎｉ，Ｍａｈａｒｉｓｈｉ Ｄａｙａｎａｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ Ｓｈｒｉ Ｇ．Ｓ．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、“Ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｅｌｔ−ｍｏｕｔｈ ｔａｂｌｅｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”、Ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ、２００４年７月３０日
【非特許文献２】Ｌｕｃａ Ｄｏｂｅｔｔｉ、“Ｆａｓｔ−Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００１，ｐ．４４−５０
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、基本的技術として凍結乾燥を用いて、１錠あたりの原価が著しく低く、同時に優れた崩壊特性を有する速崩壊錠を得るための方法を提供することである。この目的を達するために、薬物を含む流動性処方物を用意するステップ、その中に少なくとも１つのキャビティが形成されている固体エレメントを用意するステップ、固体エレメントを処方物の凍結温度以下の温度まで冷却するステップ、キャビティに流動性処方物を充填するステップ、キャビティ中に存在している間に処方物を固化して、ペレットの全表面を能動的に成形することなく薬物を含む固体ペレットを形成するステップ、ペレットをキャビティから取り出すステップ、及びペレットを真空中で乾燥して錠剤を得るステップを含む、先に記載した技術分野に従う方法が考案された。
【００１１】
本出願人は、驚くことに、まず開放キャビティに薬物を含む流動性処方物を充填し（一緒に薬物を含む流動性処方物を形成する２つ以上の別々のサブ処方物をキャビティに充填することをも包含する）、次いで重力及び表面張力（メニスカス）だけで形成される（キャビティの開放端部で）形状を有する圧縮されていない凍結ペレットで終わり得るような能動的成形ツールを適用せずに、流動性処方物を予冷したキャビティ中に単に放置することによりキャビティ中で流動性処方物を凍結して、固体ペレットを形成し、凍結ペレットをキャビティから取り出し、その後ペレットを（例えば、凍結乾燥装置において）乾燥することにより、公知方法の利点を保つことができると同時に、製造プロセスの自由を著しく高め、よって１錠あたりの原価を著しく低下させることができることを知見した。また、キャビティに充填時に、固体エレメントを処方物の凍結温度より下の温度とすることが特に有利であることを知見した。一見して、これは不利のようである。すなわち、流動性処方物が、キャビティ壁と接触すると直ちに固化し始めると、理論上キャビティの大きさ及び形状に対応しない大きさ及び形状を有する凍結ペレットが生じるので、凍結プロセスはコントロールされず、ペレットの形も予測できない。しかしながら、本出願人は、流動性処方物の凍結温度より下の温度について、流動性処方物の流れ中に存在する熱の量が冷たい固体エレメントによる熱の抽出または熱抽出の少なくとも大部分を単に相殺し得るだけなので、流体の即時凍結を相殺するのに十分に速い充填速度を見つけることができることを知見した。全般に、新規プロセスはよりコントロールしやすい。従来方法の場合、冷却−加熱サイクルを実施しなければならないのに対して、固体エレメントの温度は同一レベルで保持され得る。更に、プロセスはより速い。熱はキャビティに充填時に既に抽出されている。また、流体は、キャビティに進入後非常に速く冷え、よってすぐに高い粘度を示すので、流体がキャビティから漏れるリスクが少ない。
【００１２】
この新規方法では、最終錠剤包装をプロセスステップに含める必要がない。従って、標準の安価な包装を使用し得るだけでなく、製造ステップの各々を、そのタスクにとって最適化されているツールを用いて実施し得る。例えばブリスターパッケージを凍結乾燥機における錠剤用担体として使用している従来方法では、乾燥環境により（プラスチック）パッケージを介して伝達され得る熱を比較的低量に調節しなければならない。これにより、乾燥ステップ中各錠剤に対する熱負荷が著しく上昇する恐れがあり（例えば、高い局所温度）、必要なプロセス時間が著しく延長する恐れがある。
【００１３】
本発明の方法の別の重要な利点は、最終包装された製品中の錠剤が、該錠剤を形成したモールド中に存在しないことである。ＵＳ ５，３８４，１２４から公知の従来方法では、ペレットは、モールドとして働くブリスターパッケージ中で形成される。しかしながら、ペレットが最終包装中に存在する錠剤に変換されるまで、ペレットはプロセス中ずっとモールド中に留まっている。従って、錠剤が多かれ少なかれブリスター壁に粘着し、かなりの機械的力を加えなければ取り出し得ないという高いリスクがある。このことと（従来の圧縮錠と比較して）凍結乾燥した錠剤が本質的に安定でない事実と合わせて、投与前でさえも壊れてしまう錠剤がしばしば生じる。これにより、使用されないか、或いは余りに少ない活性成分しか患者に投与されない錠剤が生ずる恐れがある。
【００１４】
本発明の方法の別の重要な利点は、凍結乾燥機そのものの中で凍結ステップを行わなくてすむことである。ＵＳ ５，３８４，１２４から公知の方法では、ペーストがどうしてもブリスターパッケージ中に存在しているので、凍結ステップを凍結乾燥機中で行う。しかしながら、公知の方法では、ペーストを凍結させるためにペーストから熱を抽出するのに比較的長い時間がかかる。本発明の方法では、流動性処方物を別のステップで専用キャビティにおいて固化し、その後凍結ペレットをキャビティから取り出し、追加ステップで凍結乾燥させることにより、初期の凍結を非常により効率的に実施し得る。
【００１５】
本発明のなお別の実質的な利点は、固体の凍結ペレットを得るステップが、利用可能な乾燥設備に依存しないことである。凍結ペレットが乾燥ステップとは完全に独立して得られるので、ペレットは別に作成され、例えば乾燥設備が利用可能になるまで保存され得る。特に、薬物が生物起源のものである場合には、この物質を含有する流動性処方物のバッチを、現在利用可能な乾燥設備とは無関係に凍結ペレットに完全に加工し得ることが重要である。
【００１６】
従来技術から公知のダイ−パンチ方法に対して、本発明の方法は、流動性処方物がキャビティから漏れることがないという重要な利点を有している。例えば圧縮力またはペレットの表面を形成する他の能動的な成形技術を適用することによりペレットの全表面を能動的に成形することなく、流動性処方物を開放キャビティ中で凍結させるべく放置するだけなので、流動性処方物がキャビティから押し出されるリスクがない。また、ペレットを能動的に成形するために使用される部品に、ペレットが粘着するリスクも著しく低い。驚くことに、圧縮力を適用することなく凍結させるべく流動性処方物を単に放置することにより、ペレットは、凍結乾燥のような更なる加工のためにキャビティから取り出すのに十分な機械的強度を有し得る。
【００１７】
本発明は、幾つかの認識に基づいており、第１の認識は最終の凍結乾燥生成物は余り機械的に安定でないかもしれないが、驚くことに中間の凍結生成物は圧縮されていないにも関わらず上記欠点を持たない。これにより、中間体ペレットの更なる機械的取り扱いに対する可能性が広がる。しかしながら、凍結ペレットは最終ブリスターパッケージの形で凍結乾燥機中に既に存在しているので、公知のＦａｒｍａｌｙｏｃ方法でのこうした取り扱いは無意味なものとなる。しかしながら、本出願人は、第２の見識、すなわち主に凍結乾燥機における担体として最終錠剤パッケージを使用するとき、十分な乾燥スペースが使用されない（錠剤はパッケージ中で近接関係であり得ないので、各錠剤は比較的大きなスペースを要する）という事実のために、公知方法での乾燥ステップは、かなり非効率的であるという見識を得た。公知方法における凍結乾燥機の非効率的使用は、固有のものであるが、乾燥ステップで使用した担体とは異なる担体を凍結ステップのために使用することにより、凍結と乾燥ステップを分離することにより解消し得る。
【００１８】
本発明は、複数のキャビティを備えたエレメント、各キャビティに薬物を含む処方物を充填するための充填ユニット、薬物を含む固体ペレットが流動性処方物の凍結時に各キャビティ中で形成され得るように、エレメントを処方物の凍結温度より下に冷却するための冷却ユニット、ペレットをそれぞれのキャビティから押し出すための押しエレメント、及びペレットを真空中で乾燥して、液体と接触すると崩壊する錠剤を形成するためのチャンバを含む、上記した方法を実施するためのシステムにも関することに注目されたい。
【００１９】
本発明は、薬物を含有する速崩壊錠を少なくとも１個収容しているコンテナを含むパッケージ（すなわち、エンドユーザーへの販売のような商業活動のために使用され得る気密性及び水密性包装製品）にも関し、前記錠剤は、本発明の方法を用いてキャビティ中で形成されており、前記キャビティは、錠剤が包装されているコンテナとは異なる。先に記載したように、本発明の重要な利点は、最終包装された製品中の錠剤が、該錠剤を形成したモールド中に存在せず、これにより、錠剤が最終パッケージ中のそのブリスターに粘着する可能性が殆ど排除されることである。このようにほぼ排除されると、医師、ＤＶＭ、患者等による錠剤の取り扱いの利便性が向上する。コンテナは、例えば蓋を有するカップ、バイアル、シリンジ、ピールオフまたはプッシュスルーストリップを有するブリスター等であり得る。
【００２０】
定義
錠剤は、例えば直接的な経口、直腸または非経口投与のため、または間接的な投与（例えば、溶解または分散された形態で投与すべく担体材料、特に液体と混合した後）のための固体剤形である。錠剤は、該錠剤を個別に手で取り扱うことができる点で、粉末または細粒と区別できる。錠剤の最短長は１ｍｍ、好ましくは２ｍｍ、より好ましくは４ｍｍ、典型的には（必須ではないが）４〜２０ｍｍである。
【００２１】
口腔内崩壊錠は、例えば口腔内で唾液と接触すると６０秒以内、好ましくは３０秒以内、より好ましくは１０秒以内で崩壊する凍結乾燥された錠剤である。
【００２２】
凍結乾燥は、物質を含有する流動性処方物を凍結し、凍結した液体を真空下で実質的に除去することにより、前記物質の安定な調製物を作成する際に使用される方法である。
【００２３】
真空は、減圧（低大気圧）下の空気または他の気体である。
【００２４】
崩壊するとは、一体性を喪失させ、断片に細かくすることである。用語「崩壊する」は（分子レベルの断片を有する）溶解を包含する。
【００２５】
速崩壊は、液体、特に３７℃の水と接触すると始まり、６０秒以内、好ましくは３０秒以内、より好ましくは１０秒以内で終わる崩壊を意味する。
【００２６】
薬物は、疾患または障害を治療するために、すなわち疾患または障害の予防、回復または治癒を助けるために使用され得る任意の物質である。前記物質は、例えば天然または合成ペプチドまたはタンパク質、（多）糖、または他の有機または無機分子、死滅したまたは生きている微生物、死滅したまたは生きている寄生虫等のような化学的または生物学的化合物であり得る。
【００２７】
流動性処方物の凍結温度は、処方物のコンシステンシーが、液体から固体へ変態する温度、すなわち形を変化させることなく外力に絶えることができるコンシステンシーである。
【００２８】
熱伝導性材料は、少なくとも１Ｗ／ｍＫ（ワット／メートルケルビン）の熱伝達率を有する材料である。
【００２９】
不接着性は、接着を阻止する能力を意味する。
【００３０】
結晶性材料は平衡条件下で固化すると結晶を形成し得る材料である。
【００３１】
ゲル化剤は、流体に対してゲルのコンシステンシーを付与するために流体内で分子のネットワークを形成し得る、すなわち（どんな状況下でも自由流動性液体でない）少なくとも多少の自立能を有し得る物質である。用語「ゲル化剤」は、各々が流体内で分子のネットワークを形成し得る２つ以上の異なる化合物または材料からなる物質をも包含する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１Ａ】凍結ペレットを得るための方法において使用するためのキャビティトレー及び対応する冷却エレメントを概略的に示す。
【図１Ｂ】凍結ペレットを得るための方法において使用するためのキャビティトレー及び対応する冷却エレメントを概略的に示す。
【図１Ｃ】凍結ペレットを得るための方法において使用するためのキャビティトレー及び対応する冷却エレメントを概略的に示す。
【図２】凍結ペレットを得るための装置の基本的部品を概略的に示す。
【図３】図２に図示した装置の幾つかの部品の概略平面図である。
【図４】対応するキャビティと共に充填針を概略的に示す。
【図５】本発明の方法及びシステムにおいて使用するための乾燥チャンバを概略的に示す。
【図６】錠剤の圧潰強度を調べるための引張試験機を概略的に示す。
【図７】本発明に従う錠剤を含むパッケージを概略的に示す。
【図８】ホイルを介して圧出したときの錠剤の安定性を測定するためのデバイスを概略的に示す。
【図９ａ】ホイルを介して圧出された錠剤の例を概略的に示す。
【図９ｂ】ホイルを介して圧出された錠剤の例を概略的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の方法の実施形態では、処方物から熱を、キャビティ壁を介して伝導により抽出することにより処方物を冷却する。このことは、処方物を凍結させるために抽出されなければならない熱の少なくとも大部分（すなわち、５０％より多く）が、キャビティ壁を介する伝導により抽出されることを意味する。好ましくは、熱の８０％より多くから実質的に１００％までが、キャビティ壁を介する伝導により抽出される。公知方法では、熱の殆ど全てが、対流により抽出され、特に処方物が固化し且つ凍結ペレットに変換するまで熱を抽出すべく、流動性処方物の周りを動いている窒素ガスを用いて抽出される。対流は、流動性処方物を凍結させるために十分に使用し得るが、本出願人は、流動性処方物の少なくとも一部の周りに伝熱性材料を設けることにより伝導を使用するとき、冷却プロセスは、速崩壊性を適切なレベルに維持しながら、有利な機械的安定性、例えば十分な機械的強度及び／または低い脆砕性を有するペレットを与え得ることを知見した。この理由は明らかでないが、伝導による熱の抽出により、より効率的で、よって非常に速い冷却プロセスを与え、これによりペレット中の構成分子の異なる配置をもたらすという事実のためであり得る。有意により速い冷却プロセスにより、より非晶質な最終生成物が得られ、よってより低い脆砕性を有する最終生成物が生ずるかもしれない。記載した効果のために、本発明の方法のこの実施形態で得られる錠剤は、（例えば、ヒトまたは動物に対して投与するための）口腔内崩壊錠剤にとって理想的に適している。前記錠剤は、理想的には複数の要求、例えば錠剤の取り扱いを妨げないように非粘性であり、許容される味を有し、且つ（例えば薬物の高い血中レベルが得られ得るように）非常に急速な崩壊を与えながら、（錠剤をパッケージから容易に取り出すことができ、錠剤を患者の口に入れることができるように）手で取り扱うのに十分な機械的強度を満たし、場合により（例えば、錠剤が口腔中で崩壊し、胃に達しないように）粘膜付着性を有する。錠剤を作成するために使用される液体処方物は、場合により添加剤、例えば界面活性剤または錠剤の特定用途のために有用な最終錠剤特性を与えるために使用され得る他の物質を含有していてもよい。前記物質の例は、着色料、甘味料または他の矯味剤もしくは味マスキング物質、保存剤、着色剤、ｐＨ調整剤、或いは錠剤の成分の残りと相容性であり、所要により意図する患者にとって医薬的に許容され得る他の物質であり得る。
【００３４】
従来方法では、少量の熱しか、流動性処方物からブリスターの壁を介して抽出され得ないことに注目されたい。しかしながら、ブリスターパッケージ材料は、典型的には０．１〜０．２Ｗ／ｍＫの熱伝達係数を有するプラスチックであるので、これは本発明の意味での伝導による熱抽出として適切ではなく、このことは必然的に熱の大部分が伝導以外の他の手段（すなわち、対流）により抽出されることを意味する。
【００３５】
実施形態では、ペレットの容量は、キャビティに充填するときに使用される温度及び圧力での流動性処方物の自由液滴の最大容量よりも大きい。この実施形態では、ペレットは、流動性処方物の単一自由液滴よりも大きい。この実施形態は、１つの単一自由液滴が、例えば５０μｌくらいの大きさしかない流動性処方物に基づき、容易に手で扱うことができる大きさの錠剤を得る点で有利である。例えば、流動性処方物が溶媒（担体流体）として水を主成分とするならば、２０℃の温度及び１気圧の圧力での単一自由液滴は約５０μｌである。この液滴を凍結し、乾燥した後、直径は約２．３ｍｍであろう。これは手で扱うためにはかなり小さい。より大きい錠剤を作成することが好ましい。従来技術では、これは、最大１ｍｌの液滴が得られ得るように流動性処方物を製剤に変換することによりなされる。しかしながら、この場合、流動性処方物にゲル様コンシステンシーを与えるために全ての種類の添加剤が必要である。これらの添加剤により、製造プロセスがより複雑になるだけでなく、添加剤は被験者患者（例えば、ヒトまたはペット）との適合性を評価するときに考慮されなければならない。１つの単一液滴を凍結することはプロセスの点で利点を有しているが、本出願人は、複数の単一液滴の容量に相当する容量からペレットを構成すると、単に処方物中に存在させなければならない化合物が少なくてすむために、流動性処方物の成分に対する条件は余り厳格でなくなる。
【００３６】
更なる実施形態では、キャビティに流動性処方物を充填する速度を、ペレットをキャビティから取り出す前に、該キャビティ中にあるペレットの部分の表面が本質的にキャビティの表面のネガティブプリントであるように選択する。ペレットの表面、少なくともキャビティに隣接している部分が、本質的にキャビティの表面のネガティブプリントである（本質的には、少なくともヒトの裸眼で目に見える限りということを意味する）ように充填速度を選択し得ることを知見した。充填速度がこの速度よりも遅いと、キャビティの表面を完全に湿らす前にキャビティに進入した流体が固化するので、不均一なペレット表面が形成されるであろう。完全に湿らすことは、申し分のない平滑なペレット、ひいては錠剤を形成するのに特に適切であることを知見しただけでなく、錠剤中にロゴまたは他の識別手段（例えば、錠剤を市場に出す業者のロゴまたは他の図形）を形成する機会を与える。このためには、キャビティ壁に図形の鏡像（ポジティブは壁の上部に適用され、ネガティブは壁に押しつけられている）を形成しなければならない。
【００３７】
別の実施形態では、キャビティ中にあるペレットの部分の断面は、その入口のキャビティの断面より小さい。この実施形態では、例えば機械的力、空気圧、重力等を用いてペレットをキャビティから単に押したり引いたりすることにより、ペレットはキャビティから容易に取り出され得る。
【００３８】
もっと別の実施形態では、キャビティの容量はペレットの容量より小さい。従来方法では、形成しようとする錠剤の大きさ及び形状に正確に対応するキャビティを選択する。しかしながら、本出願人は、驚くことに形成しようとする錠剤の容量よりも小さい容量を有するキャビティを使用し得ることを知見した。この実施形態では、ペレットは、エレメントの表面からキャビティの外に突き出ている。これは、例えば流動性処方物が冷たいエレメントと伝導的に接触させることにより迅速に冷却されるので可能になる。これにより、キャビティから突き出てさえいるペレットが確実に形成できる。この特定の実施形態の利点は、キャビティにより完全に包囲されているかまたはキャビティ中に沈んでいるペレットと比較してペレットとキャビティ間の接触表面が小さいので、ペレットをキャビティから比較的容易に取り出すことができることである。この実施形態の別の利点は、キャビティとキャビティ上のオープンスペース間の転移部位に対応して錠剤の外観が不連続となり得ることである。形成しようとするペレットがキャビティから突き出ているので、キャビティ入口でペレットの形状に不連続性が生じ得る。この不連続性は、錠剤を他の錠剤（よって、例えば会社のロゴ、アイコンまたはカラーについての代替物）と区別するために使用され得、或いは有利な機械的特性を与えるために使用され得る。
【００３９】
好ましい実施形態では、キャビティの容量は、ペレットの容量の５０％より少ない。この実施形態では、ペレットの半分以上がキャビティが形成されているエレメントから突き出ている。こうすると、ペレットが非常に容易に取り出せる。流動性処方物から実質的に十分な熱を抽出させるための最小容量は、約１５％、好ましくは約２０％である。
【００４０】
実施形態では、ペレットをキャビティ壁から自動的に脱離させるのを補助する手段を講ずる。自動脱離、すなわちどんな種類の機械的介入もなしに自動脱離させると、その対応するキャビティから取り出すときにペレットが損傷する可能性が大きく低下する。キャビティが固体エレメント中に形成されている実施形態では、固体エレメントの温度を流動性処方物の凍結温度よりも十分に低く保持することにより自動脱離が補助される。いずれの流動性処方物でも、低く、ペレットをキャビティ壁から自動脱離させるのに十分なペレットの収縮速度を生じさせる温度が見つけられ得ることが判明した。水を主成分とする流動性処方物の場合、温度は、処方物の凍結温度よりも少なくとも８０°（Ｋ）低く、すなわち約−８０℃でなければならない。好ましくは、差は約１００〜１２０度から最高１９６度である。必要な差は、処方物の構成に依存するが、自動脱離されるまで０から上昇させることにより簡単に見つけることができる。自動脱離すると、重力を用いる（エレメントを逆さまにする）だけでペレットをキャビティから簡単に取り出し得るので、前記脱離は容易に認識され得る。別の実施形態では、自動脱離は、化学的及び／または物理的手段により粘着性表面を有するキャビティ壁を設けることにより補助される。粘着性表面を得るための一般的に公知の化学的手段は、例えばフッ素含量の高いコーティング（例えば、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））またはシリコーン含量の高いコーティングである。物理的手段は、例えば蓮の葉様構造または一般的に知られているナノピンである。粘着性表面は、ペレットを非常に浅いキャビティ中で形成し得るという追加の利点を有している。しかしながら、キャビティ壁のネガティブプリントを形成するために表面を完全に湿らすことが、本質的に難しいという欠点がある。
【００４１】
実施形態では、ペレットに押圧力を加えることにより該ペレットをキャビティから取り出す。凍結ペレットを機械的に損傷させる固有のリスクがあるにもかかわらず、押圧力を加えると、ペレットの形状を無傷に保ちながらペレットのキャビティからの取り出しに関して優れた結果を与えることを知見した。例えば吹込ガスの流れに対する押圧力の利点は、空気流は固有の無菌性の問題を有しながら、押圧をクリーンな機械的エレメントを用いて行い得ることである。好ましい実施形態では、ペレットを接線方向の力を用いてキャビティから押し出す。余り直接的でないが、接線方向の力は、取り出しプロセスを改善しつつもペレットに対する機械的インパクトが少ないという利点があることを知見した。接線方向の力を加えることにより、ペレットはそのキャビティ中でねじれ、回転し始め、よってペレットは損傷させることなく容易に且つ信頼性をもって取り出される。
【００４２】
実施形態では、複数のペレットを真空中で乾燥する前に、これらのペレットを詰め込んだベッドの形で配置する。この実施形態では、ペレットは単層で配置されているときには乾燥されないが、多層ベッドの一部であるように詰め込まれる。こうして、凍結乾燥機で実施され得る乾燥ステップが著しく高い効率で行われる。しかしながら、乾燥プロセスは、特にベッドを介する伝熱に依存しているので、層の数は２または３に限定される。従って、更なる実施形態では、ペレットを底壁及び側壁を有する熱伝導性コンテナ中に詰め込み、熱源を詰め込んだペレットの上層の上方に設け、熱源は、ベッドの上層に向けられた表面を有しており、その表面は少なくとも０．４の輻射率係数を有している。その後、ペレットの乾燥を補助するように粒子に対して熱を与えるために、少なくともコンテナの底部及び前記表面を加熱しながらペレットを真空にかける。この実施形態では、ベッド中の層の数は３以上に増加させ得る。この点で、輻射率係数（通常、εとして示す）は、同じ温度の真の黒体より放射されるエネルギーに対する表面により放射されるエネルギーの比である。輻射率係数はエネルギーを吸収し、放射する能力の指標である。真の黒体はε＝１を有し、実際の表面または対象物はε＜１を有するであろう。輻射率は数値であり、単位を持たない。少なくとも０．４の輻射率係数を有すると、加熱された表面は粒子に対して比較的大量の熱を放射する。本発明の意味で、輻射率は表面の４つの異なる温度で、すなわち５５、６０、６５及び７０℃で調べた平均輻射率である。輻射率は、米国コネチカット州イースト・ハートフォードに所在のＡｄｖａｎｃｅｄ Ｆｕｅｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．のＭｏｄｅｌ ２０５ＷＢのような市販されている専用の輻射率測定装置を用いて測定され得る。しかしながら、前記装置は非常に高価である。或いは、一般的に知られているように、輻射率を測定する非常に簡単な方法は、表面及び公知の輻射率を有する表面を熱電対により測定して同一温度に加熱することである。次いで、２つの表面の温度を、標準赤外パイロメーターを用いて読み取る。２つの赤外測定値の差は、表面の輻射率の差による（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９７４も参照されたい）。
【００４３】
上記したように、本発明の方法の実施形態（すなわち、処方物から熱を、キャビティ壁を介して伝導により抽出することにより処方物を冷却する実施形態）は、所謂口腔内崩壊錠を得るために特に有利である。ＯＤＴを得るためのこの特殊な方法の実施形態では、処方物は、室温で固体の結晶性担体材料及びゲル化剤を含む。結晶性担体は、流動性処方物に容易に処方され得、錠剤に対して良好な機械的特性を与えるという利点を有している。ゲル化剤を配合すると、錠剤の機械的特性が更に向上する。適当な担体材料の例は、糖、例えばマンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、トレハロース及び環状糖（例：シクロデキストリン）；無機塩、例えばリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びケイ酸アルミニウム；典型的には２〜１２個の炭素原子を有するアミノ酸、例えばグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン及びＬ−フェニルアラニンである。ゲル化剤は、流体にゲルのコンシステンシーを与えるように流体内に分子のネットワークを形成し得る物質であり得る。前記物質は、高分子タンパク質または他のポリマーからなり得るが、（例えば、ＵＳ ６，４７１，７５８から公知のように）小分子を再結合して長鎖にすることによりネットワークを形成し得る小分子をベースとしてもよい。ゲル化剤は、大きい分子が最終錠剤に対して追加の機械的安定性を与えるという利点を有している。ゲル化剤の典型例はゼラチン、デキストリン、及び大豆、小麦及びオオバコ種子タンパク質、ガム（例：グアー、寒天、アカシア、キサンタン及びカラゲナン）、多糖、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、ポリビニルピロリドン等である。
【００４４】
更なる実施形態では、処方物は、３重量％以上の結晶性材料及び約４重量％のゲル化剤を含む。典型的には、ＯＤＴを得るための処方物中の結晶性担体材料の量は、３重量％より低く維持される。ゲル化剤の場合、約４重量％の量が使用される。本出願人は、３重量％以上の結晶性担体を使用し、同時に約４重量％のゲル化剤を使用すると、驚くことに最終錠剤の高い機械的強度及び非常に良好な崩壊特性が得られ得ることを知見した。
【００４５】
実施形態では、ゲル化剤は、非ゲル形成性材料、好ましくはゼラチンのようなコラーゲン由来材料からなる。非ゲル形成性材料は、流動性処方物を投入する目的で使用する温度で（本発明の場合キャビティに充填するために室温、２０℃で）、流動性処方物（特に水）中４％（ｗ／ｗ）の濃度で、定常状態で２４時間放置したとき流動性処方物中でゲルを形成しない物質である。ゲル化剤は、原則液体中でゲルを形成し得るが、我々は、キャビティに充填したとき液体処方物中で完全に、または少なくとも完全にゲルを形成しないゲル化剤を選択することが有利である（このことは、流体中でゲル化剤分子のネットワークを形成する代わりに、前記温度で流動性処方物中に溶解するゲル化剤を選択することにより簡単になし得る）ことを知見した。流動性処方物の粘度が余り高くない及び／または非ニュートン挙動が小さいことを考えれば、こうすると流動性処方物の投入が簡単となる。投入後、温度を低下させると、ゲル化剤はゲルを形成する。好ましい実施形態では、コラーゲン由来材料は、２×１０４ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する（よって、１５，０００〜２５，０００ｇ／ｍｏｌの実際の平均重量を有する）ゼラチンである。本出願人は、前記ゲル化剤を使用すると、余り粘性でない錠剤が生じ、ゲル化剤の分子量が比較的低いにも関わらず十分な機械的強度を保持しながら、非常に良好な崩壊特性をも有する錠剤が得られることを知見した。Ｇｅｌａｔｉ Ｓｏｌ Ｐ（ドイツ国エーバーバッハに所在のＧｅｌｉｔａから入手可能）が、前記ゲル化剤の良好な例である。
【００４６】
本発明の具体例
本発明を以下の非限定例を用いてより詳細に説明する。
【００４７】
実施例１ではワクチン成分を含む錠剤を得た。
【００４８】
実施例２では化学的薬物を含む錠剤を得た。
【００４９】
実施例３では錠剤の機械的安定性を調べた。
【００５０】
実施例４はＯＤＴの機械的安定性を調べる代替方法である。
【００５１】
図１
図１Ａは、凍結ペレットを得るための方法において使用するためのキャビティトレー１００及び対応する冷却エレメント１０５を概略的に示す。キャビティトレー１００は、６ｍｍの厚さを有する中実スチールプレート（グレード３１６Ｌのステンレス鋼製）である。プレート中には、３列（１０２、１０３及び１０４）のキャビティ１０１が形成されている。図１Ｂは、第１のタイプのキャビティの例を与える。図示されているキャビティ１０１は２．９ｍｍの半径ｒ及び２．１ｍｍの深さｄの球状形状を有する。このキャビティでは、（約２．９ｍｍの半径を有する）約１００μｌの容量の球状ペレット３０が形成され得る。より大きな錠剤のために使用され得る別の例を、図１Ｂに示す。このキャビティ１０１’も、４．９ｍｍの半径ｒ及び４．０ｍｍの深さを有する球状である。このキャビティでは、（約４．９ｍｍの半径を有する）約５００μｌの容量の球状ペレット３０’が形成され得る。実際、例えば（“Ｍ＆Ｍ−”または“Ｓｍａｒｔｉｅ”形状としても公知の）偏球状ペレット、卵形ペレット、長円形（ツェッペリン形）ペレット等を得るためには、他の大きさ（例えば、５０〜１０００μｌ）及び形状を用意してもよい。特に、偏球状ペレットは、６．０ｍｍの長さ及び幅、３．３ｍｍの深さを有する偏球状キャビティにおいて約３００μｌの容量を投入することにより形成され得る。
【００５２】
トレー１００は、冷却エレメント１０５上に重力下に載っている（代替実施形態では、トレーを冷却エレメント１０５にクランプで固定してもよい）。このエレメントは、約６ｃｍの高さを有する中空ステンレス鋼ボックスである。このボックス１０５は、入口１０６及び出口１０７を有している。入口１０６を介して約−１９６℃の温度の液体窒素が供給され得る（矢印Ａで示す）。出口１０７で、窒素（液体及び気体の混合物）がボックス１０５から去る（矢印Ｂで示す）。こうして、トレー１００は十分に冷却されて、流動性処方物を１つ以上のキャビティ１０１中に分配したとき、非常に急速な固化プロセスが生じ得る。例えば流動性処方物の温度、周囲空気の温度、窒素流、及び固体ペレットの生成速度に応じて、図示されている配置でトレー１００に対して−８５〜−１４５℃の平衡温度が得られ得る。
【００５３】
図２
図２は、凍結ペレットを得るための装置の基本的部品を概略的に示す。図１に図示したのと同じトレー１００及び冷却エレメント１０５が見られ得る。正面（トレー１００の下流側）には、黒色プラスチックコンテナ１５が示されており、このコンテナは、該コンテナを手動で取り扱うためのハンドル１６を有している。このコンテナ１５は、冷却エレメント１０５に対して直接配置されている。コンテナは、液体窒素を使用することにより冷却されているその支持体（図示せず）を設けることにより約−４５℃の温度まで冷却されている。トレー１００の反対側（上流側）には、収集エレメント１２０が示されており、この収集エレメントは、３つのコンパートメント１２１、１２２及び１２３に分けられている。この収集エレメントは、トレー１００の表面（収集エレメント１２０の底部とトレー１００の表面間に約０．２ｍｍのスペースを有する）上を方向Ｃに移動し、凍結ペレットをそのキャビティから押し出す。その後、これらのペレットは、コンパートメント１２１、１２２及び１２３の各々に収集され、最終的にコンテナ１５に運ばれる。ブラケット１３１を介して収集エレメント１２０に分配ユニット１３０が接続されている。この分配ユニットは、それぞれキャビティ列１０２、１０３及び１０４に対応する３本の針１３２、１３３及び１３４を含む。これらの針は、流動性処方物を各キャビティ中に分配するために使用される。流動性処方物は、それぞれチューブ１５２、１５３及び１５４を介して針の各々に供給される。
【００５４】
デバイスを操作する場合、雰囲気を、乾燥窒素ガスを用いて約１５℃の温度まで冷却する。周囲雰囲気の温度が比較的高いために、水を主成分とする流動性処方物が、チューブ１５２、１５３、１５４または針１３２、１３３及び１３４中で凍結するリスクなしに、該処方物を装置中及びその周りで取り扱うことができる。０℃より下に保たれている各種部品上で水が氷に結晶化するのを防止するために乾燥窒素ガスを使用する。この構成で、トレー１００は、約−１２５℃の平衡温度を有するであろう。収集エレメント１２０は約−３５℃の温度を有し、コンテナ１５は約−４５℃の温度を有するであろう。
【００５５】
プロセスでは、始めに針が第１（上流側）キャビティと合致するまで、エレメント１２０を方向Ｃに移動させる。次いで、エレメント１２０の移動を一時的に停止し、第１の３つのキャビティに流動性処方物を充填する。終わったら、針が次の３つのキャビティと合致するまで、エレメント１２０を前方に移動させる。次いで、これらのキャビティに流動性処方物を充填する。このプロセスは、全てのキャビティに流動性処方物が充填されるまで続ける。次いで、エレメント１２０を少し（約２５ｍｍ）引き上げ、トレー１００の上流側部の元の位置に戻す。次いで、エレメント１２０を再び図示されている方向Ｃに前進させる。このとき、エレメントは、各キャビティ中の凍結ペレットを横切る。ペレットはそのキャビティから押し出され、それぞれコンパートメント１２１、１２２及び１２３中に収集される。このプロセスで、各ペレットは、そのキャビティ中に２０〜９０秒間とどまり得る（例えばペレットの大きさに応じて充填から押し出されるまで、ペレットが大きいほど、固化プロセスはより長い時間かかる）。同時に、エレメント１２０の上流で空になったキャビティを上記したように再充填させる。このプロセスは、コンテナ１５が凍結ペレットで十分に一杯になるまで続ける。
【００５６】
図３
図３は、図２に図示した装置の幾つかの部品の概略平面図である。この概略図では、収集エレメント１２０の内部配置を示す。各コンパートメント１２１、１２２及び１２３は、それぞれ傾斜した内壁１４１、１４２及び１４３を含む。これらの壁は、各々移動方向Ｃに対して１０°の角度で傾斜している。壁は、凍結ペレットにぶつかり、ペレットをそのキャビティから押し出す。各壁が傾斜しているので、ペレットは接線方向の力で押し出される。このことは、ペレットが多かれ少なかれそのキャビティからねじり出されるという利点を有する。これによりペレットが損傷するリスクが大きく低下すると見られる。押し出されると、ペレットは、コンパートメントの裏側に（この場合、それぞれラウンディング１６１、１６２及び１６３中に）収集される。（コンテナ１５に隣接する）エレメント１２０の下流側位置で、ペレットはコンテナ１５中に自動的に落ちる。
【００５７】
図４
図４は、対応するキャビティと共に充填針を概略的に示す。針１３２はチップ２３２を有する。このチップ２３２は、該チップがキャビティ１０１中で形成しようとするペレット３０の最上部分と合致するように、トレー１００の表面に対して垂直位置を有するように配置されている。この位置からキャビティに流動性処方物が充填される。充填速度は、所望の充填プロセスが得られるように調整され得る。例えば、非常に遅い速度を選択すると、例えば流体がキャビティ壁を完全に湿らすことができないので、かなり不揃いな形状のペレットが形成されるであろう。十分に速い速度を選択すると、完全に湿らすことができる。この速度は、例えばキャビティに充填時の流体の実際の温度、キャビティ壁の温度、流体の粘度等に応じる。処方物毎に、この速度は、ルーチンの実験を実施することにより見つけられ得る。所要量の流動性処方物を充填したら、針は更に次のキャビティに移動する。しかしながら、全ての処方物が分配された時点と、針が再び移動し始める時点との間に待機時間（例えば、約０．１秒）を設けることが好ましい。これにより、投入されたペレットが機械的に乱れるのが防止され得る。この特定例では、球状ペレット３０が描かれていることに注目されたい。しかしながら、他の形状も形成され得る。いずれの場合も、チップの最適位置は、形成しようとするペレットの最上部分で直角をなしている。
【００５８】
図５
図５中には、凍結乾燥機（凍結乾燥装置）が概略的に示されている。この凍結乾燥機の例は、オランダ国ブロイケレンに所在のＳａｌｍ ｅｎ Ｋｉｐｐから入手可能なＣｈｒｉｓｔ Ｅｐｓｉｌｏｎ ２−１２Ｄであり得る。凍結乾燥機１は、ハウジング２及び複数の棚３を含む。Ｅｐｓｉｌｏｎ ２−１２Ｄは４＋１枚の棚を含む。便宜上これらの棚のうち３枚の棚（すなわち、棚３ａ、３ｂ及び３ｃ）が図１に示されている。これらの棚の各々に、棚３を均一に加熱するために加熱エレメント５（それぞれ、参照符号５ａ、５ｂ及び５ｃが付されている）が設けられている。処理ユニット１０を使用することにより加熱がコントロールされる。ハウジングは、該ハウジング２内の圧力を十分低くするためにポンプユニット１１に接続している。ハウジングの内部は、冷却ユニット１２、特に凝縮器（実際、約−６０℃に維持されており、昇華した氷を凝縮させるための駆動力として作用する凝縮器である）を含む冷却ユニット１２を使用することにより−６０℃くらいの低い温度まで冷却され得る。棚３ａ及び３ｂには、黒色ＰＴＦＥプレート８及び８’がその底部に固定されて設けられている。これらのプレートの輻射率係数は０．７８である。これらの黒色プレートと棚を均密に接触させることにより、これらプレートは、棚そのものと同じ温度まで実質的に加温され得る。こうして、プレート８は棚３そのものに加えた熱源として見なされ得る。
【００５９】
棚の上にコンテナ１５及び１５’が置かれている。これらのコンテナは、熱伝導性材料（この場合、カーボンブラック入りポリエチレンテレフタレート）から作られている。コンテナは、該コンテナが載っている棚と熱伝導的に接触している。図示されている配置では、コンテナには、凍結ペレット３０が充填されており、よって各コンテナに詰め込んだペレットのベッド２９が形成されている。棚を加熱することにより、粒子は、コンテナの加熱されている底壁及び側壁を介して、及びそれぞれ加熱されているプレート８及び８’からの照射により熱を受け得る。各コンテナ１５は、約２０〜３０ｃｍの幅及び長さ、約４ｃｍの高さを有していることに注目されたい。コンテナに充填した後の詰め込まれたベッドの高さは、典型的には１．５〜３ｃｍである。これにより、ベッドのアスペクト比について２０／３≒７〜約３０／１．５＝２０の典型値が導き出される。しかしながら、ペレットの単層配置も使用可能である。
【００６０】
図６
図６は、錠剤の圧潰強度を調べるための引張試験機を概略的に示す。この図は、錠剤３０の圧潰強度を試験するためのロードセル４００を有する、ＬＲ５Ｋ Ｐｌｕｓ引張試験機（英国のＬｌｏｙｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手可能）の概略側面図である。このために、錠剤３０が支持体３００上に載っている間に、錠剤にロッド４０１を用いて荷重力を加える。
【００６１】
図７
図７には、本発明に従う錠剤を含むパッケージ５００が概略的に示されている。パッケージ５００は、長方形ベース及び複数のブリスター５０１を含み、ブリスター中には錠剤３０が収容されている。このブリスターパッケージは、長方形ベースに固定されている層（図示せず）をはぎ取って、ブリスターのそれぞれ１つを開け、それぞれの錠剤を取り出すことができるピールオフタイプであり得る。特に錠剤の機械的安定性が十分な場合には、層は、各錠剤が該層を介して圧出されるより一般的なタイプ（しばしば、アルミニウムホイル）のものであり得る。
【００６２】
図８
図８は、ＯＤＴの機械的安定性を調べるための別のデバイスを概略的に示す。このデバイスを用いて、ホイルを介して圧出した後、凍結乾燥した錠剤が無傷のままである傾向を調べる。ダイ３００１及び３００２は、１３直径を有する円筒状孔を含むユニットである。５μｍの厚さのアルミニウムホイル３００５が、ダイの間に置かれており、ホイルが動くのを防ぐためにゴムリング３００３によりカバーされている。凍結乾燥した錠剤３０を、ホイル上に置き、ガラス棒４００１を用い、その棒上に手で力を加えることによりホイルを介して錠剤を圧出し得る。ホイルを介して錠剤を圧出した後、完全な錠剤または錠剤の断片がダイ３００２の下に集められ得る。
【００６３】
図９
図９は、ホイルを介して圧出した後、無傷のままである傾向を調べるための試験を実施した後の錠剤または錠剤の断片の例を示す。図９ａは、５μｍのホイルを介して圧出したとき無傷のままである錠剤３０を示す。図９ｂは、同一試験にかけたときに断片化した錠剤３０”を示す。
【００６４】
（実施例）
【実施例１】
【００６５】
ワクチン製剤のための錠剤を得るために、生のウイルスを卵から採取した。ウイルス（ＩＢまたはＮＤ；表２を参照されたい）を含有する尿膜液を安定化剤と混合する。この安定化剤は、ＷＯ２００６／０９４９７４ Ａ２から公知であり、特にこの特許出願の表５に記載されている（１６０ｇ／ｌのグリシン含量）。安定化剤の添加方法も前記特許出願に記載されており、すなわちｐ．２４の「実施例」の欄の導入部に概説されている。
【００６６】
図１Ｂに従う３列のキャビティを有するプレートを使用する。これらのキャビティの各々に、約１００μｌの流動性処方物を約０．３秒で分配する。処方物は、キャビティ壁に接触するとすぐに凍結し始めるであろう。しかしながら、機械的取り扱いができるように、ペレットが実質的に凍結するまでには約１５秒かかる。この後、（約５．７ｍｍの直径を有する）ペレットを、（図２及び図３と共に説明したように）キャビティから押し出し、凍結乾燥コンテナ１５に移す。
【００６７】
（約−４５℃の温度を有する）凍結ペレットを、約１５のアスペクト比で詰め込んだベッドの形でコンテナ１５中に配置する。その後、複数のコンテナを、予め約−３５℃の温度とした凍結乾燥機（図５を参照されたい）中に入れる。凍結乾燥機を、次の凍結乾燥サイクル（表１）にかける。
【００６８】
【表１】
表１から分かるように、棚に充填したコンテナを載せた後、棚を、始めは−３５℃の温度で３０分間保持する（「凍結」フェーズ）。これにより、凍結ペレットは−３５℃の温度となる。圧力は大気圧に保つ。その後、棚の温度を、−３５℃で２０分間安定化させ、圧力は大気圧のままである（「作成」）。その後、圧力を１０分間で０．３７０ｍｂａｒに下げ、棚の温度は−３５℃に保つ（「初期昇華」）。これらの条件下で、凍結液体は既に昇華し、それぞれ伝導及び照射による２つの熱源によりペレットに熱が供給される。しかしながら、これらの条件下での昇華速度は比較的遅い。昇華速度を上げるために、棚の温度を３時間で４０℃の温度とし（「昇華１」）、この温度を１６時間保つ（「昇華２」）。圧力は０．３７０ｍｂａｒの低値に保つ。その後、圧力を更に０．０２１ｍｂａｒに下げ、棚の温度を４℃とする。この後者のステップは１分かかる（「終了ステップ」）。その後、昇華プロセスが完了し、凍結液体の約９８％がペレットを去り、これにより速崩壊錠に変換される。次いで、圧力がほぼ大気圧になるまで、約２０℃の温度の乾燥窒素ガスを凍結乾燥機に供給する。これには約２分かかる。次いで、ドアを開けて錠剤を取り出すことができる。本発明の方法を用いると、凍結乾燥ペレットの均質ベッドとして目に見える、均質な凍結乾燥結果が得られ得ることが判明し得る。凍結乾燥機を開いた後、錠剤上で水の凝縮を試み、予防するために、錠剤を湿った環境にかけないことが好ましい。特に、錠剤を、乾燥空気または窒素の雰囲気のクロゼット中のコンテナに充填する。コンテナに充填した後、コンテナを閉じ、更に使用するまで冷所（４〜８℃）で保存する。
【００６９】
こうして、約５．５ｍｍの平均直径を有し、その中に表２に示すワクチン成分を含有している、凍結乾燥されている球状錠剤を得ることができる。
【００７０】
【表２】
錠剤は、医薬パックを提供するために使用され得る。このパックは、１個以上の錠剤及び場合により他の成分を含有しているコンテナ（例えば、ガラスまたはプラスチック製バイアル）から構成されている。錠剤中のワクチン成分は、動物に対して次のように投与され得る。
【００７１】
ＩＢ錠の場合、まずこれらの錠剤の１個以上を、ある容量の生理食塩液中でもどし、こうすると錠剤は直ちに（６０秒以内に）崩壊する。生じたワクチンはニワトリに対して鼻孔または眼に規格化スポイトを用いて投与され得る。ＮＤ錠の場合、これらをある容量の冷たい上水と混合し得る。生じたワクチンは、ニワトリに対してスプレー方法または飲料水を用いて投与され得る。
【実施例２】
【００７２】
化学的薬物を含有する錠剤を得るために、図１Ｃに従って３列のキャビティを有するプレートを使用し得る。これらのキャビティの各々に、約５００μｌの流動性処方物を約２秒で分配する。この投入速度で、キャビティ壁は完全に湿り、よって（ペレットをキャビティから取り出す前に）キャビティ中にあるペレットの部分の表面は、キャビティの表面のネガティブプリント（この場合、くぼみもしわもない平滑な表面）である。（ポジティブまたはネガティブ）ロゴがキャビティ中に存在していたなら、このロゴは、ペレットの表面上で目に見えるであろう。凍結ペレットを作成するために使用され得る流動性処方物の例を以下に示す。
【００７３】
流動性処方物１：２重量％のアセナピン（（３ａＳ，１２ｂＳ）−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンザ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールマレエート（１：１）；ＯＲＧ ５２２２）、４重量％の加水分解ゼラチン（イギリス国ヨークシャーに所在のＣｒｏｄａから入手可能）、３重量％のマンニトール（フランス国レストレムに所在のＲｏｑｕｅｔｔｅから入手可能なＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）タイプＣ１６０）及びＱＳ（適量、すなわち全重量を１００％とするまで添加）の水。
【００７４】
流動性処方物２：１６重量％のＳＣＨ ５３０３４８二硫酸塩トロンビン受容体アンタゴニスト（ＴＲＡ；ＵＳ ７，２３５，５６７を参照されたい）、３．５重量％の加水分解ゼラチン、３重量％のマンニトール、３．７３重量％のクエン酸ナトリウム二水和物、１．４１重量％のクエン酸一水和物及びＱＳの水。
【００７５】
流動性処方物３：８重量％のＴＲＡ、８重量％のゼラチン（ドイツ国エーバーバッハに所在のＧｅｌｉｔａから入手可能なＳｏｌ Ｐ）、９重量％のマンニトール、３．７３重量％のクエン酸ナトリウム二水和物、１．４１重量％のクエン酸一水和物及びＱＳの水。
【００７６】
流動性処方物４：８重量％のＴＲＡ、８重量％のゼラチン（ドイツ国エーバーバッハに所在のＧｅｌｉｔａから入手可能なＳｏｌ Ｐ）、９重量％のマンニトール及びＱＳの水。
【００７７】
処方物は、キャビティ壁に接触すると直ちに凍結し始めるであろう。しかしながら、ペレットの機械的取り扱いができるようにペレットが実質的に凍結するまで約４５秒かかる。この後、（約９．８ｍｍの直径を有する）ペレットを、（図２及び図３と共に説明したように）キャビティから押し出し、凍結乾燥コンテナ１５に運ぶ。
【００７８】
（約−４５℃の温度を有する）凍結ペレットを、密に詰め込んだ単層の形でコンテナ１５中に配置する。次いで、複数のコンテナを前もって約−３５℃の温度とした凍結乾燥機（図５を参照されたい）に入れる。凍結乾燥機を次の凍結乾燥サイクル（表３）にかける。
【００７９】
【表３】
【００８０】
先に記載したように、「終了ステップ」後、昇華プロセスが完了し、凍結液体の約９８％がペレットを去り、これにより速崩壊錠に変換する。次いで、約２０℃の温度の乾燥窒素ガスを、圧力がほぼ大気圧になるまで凍結乾燥機に供給する。これは約２分かかる。次いで、ドアを開けて錠剤を取り出すことができる。この錠剤を、乾燥空気または窒素の雰囲気のクロゼット中のコンテナに充填する。コンテナに充填後、コンテナを閉じ、更に使用するまで冷所（４〜８℃）で保存する。
【００８１】
生じた錠剤を３７℃の温度の水を入れたビーカー中に投入し、錠剤が本質的に完全に崩壊する（ヒトの肉眼で目に見える大きなピースがない）までにかかった時間を測定することにより前記錠剤の崩壊を試験し得る。流動性処方物１、２、３及び４を用いて作成した錠剤のすべてが、５〜１０秒以内に崩壊すると見られる。
【実施例３】
【００８２】
この実施例には、錠剤の機械的安定性を評価するための各種方法が記載されている。第１の試験は、機械的取り扱いに対する錠剤の脆弱性を試験するために一般的に使用されている錠剤脆砕性試験である。この脆砕性を明白に評価するための装置及び方法は、フランス国モアランに所在のＤｅｌｔａＬａｂから入手可能なＡ４１１３ Ｔａｂｌｅｔ Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｂｒａｓｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒである。他の装置及び方法も市販されている。
【００８３】
錠剤の機械的安定性を特徴付けるために使用され得る別の特性の評価方法は、錠剤の圧潰強度を調べることである。この試験方法の原理は、錠剤に歪みを加え、生じた力を錠剤が完全に圧潰するまで測定する。このために、Ｌｌｙｏｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（英国ハンプシャー州フェアハムに所在）のＬＲ５Ｋ Ｐｌｕｓ引張試験機を使用し得る。本実施例では、我々はＸＬＣ ５０Ｎロードセル（図６を参照されたい）を使用した。パンチ変位（「伸び」とも呼ぶ）速度は、１０ｍｍ／分であった。力−変位プロフィールを三重に検出し、破損パターンを、試験機と一緒に供給されたＮｅｘｙｇｅｎソフトウェアを用いて調べた。代替として、圧潰強度を、Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ ＰＴＢ ３００／３０１（ドイツ国ハインブルクに所在のＰｈａｒｍａｔｅｓｔから入手可能）を用いて調べることができることに注目されたい。
【００８４】
第１の実験では、一連の２５０μｌの球状プラセボ（薬物を含有していない）錠剤を、先（実施例２）に記載した方法を用いて作成したが、ただしキャビティの大きさを半径３．９ｍｍ、深さ３．０ｍｍに変更した。各々が異なる量のゲル化剤Ｇｅｌｉｔａ Ｓｏｌ Ｐ（ドイツ国エーバーバッハに所在のＧｅｌｉｔａ）及び結晶性担体マンニトール（フランス国レストレムに所在のＲｏｑｕｅｔｔｅから入手したＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）タイプＣ１６０）を含む各種の流動性処方物を使用して、多種多様の錠剤を得た。これらの化合物とは別に、流動性処方物は水を含んでいた。表５中に各種組成を示す。
【００８５】
【表４】
【００８６】
錠剤の圧砕強度をＬｌｙｏｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＬＲ５Ｋ引張試験機を用いて評価するとき、まず荷重を伸びとともに増加させる。しばらくして、錠剤が破損（すなわち、破壊）したら、荷重の増加を停止させるかまたは低下させることさえある。破損時の最大荷重を圧砕強度と呼ぶ。錠剤の圧砕強度の測定結果を表６に示す。
【００８７】
【表５】
これらの錠剤（いずれも、３重量％以上の結晶性担体及び４重量％以上のゲル化剤を含む流動性処方物をベースとする）の平均圧砕強度が比較的高いことが判明した。
【００８８】
第２の実験では、一連の５００μｌの偏球状の、場合により薬物として（実施例２に記載されている）ＴＲＡを含有する錠剤を、先（実施例２）に記載した方法を用いて作成した、ただしキャビティの大きさを半径１２．０ｍｍ、深さ３．０ｍｍに変更した。各々が異なる量のゲル化剤Ｇｅｌｉｔａ Ｓｏｌ Ｐ（ドイツ国エーバーバッハに所在のＧｅｌｉｔａ）、及び異なる量のマンニトール（フランス国レストレムに所在のＲｏｑｕｅｔｔｅから入手したＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）タイプＣ１６０）及びスクロース（α−Ｄ−グルコピラノシル−β−Ｄ−フルクトフラノシド）から構成される結晶性担体からなる各種の流動性処方物を使用した。これらの化合物とは別に、流動性処方物はＱＳの水を含んでいた。表７中に各種組成を示す。
【００８９】
【表６】
各錠剤の圧砕強度は同一の約５Ｎであったと見られた。このことは、この実験において追加のスクロースも薬物も錠剤の強度に有意な影響を持たないことを意味する。従って、第１の実験で非常に良好な圧砕強度を与えることが判明していた８重量％のゼラチン及び９重量％を超える（９または１２％）マンニトールの量は、錠剤、特に高い機械的安定性そのものを有していなければならない錠剤にとって非常に適当であると見られる。
【実施例４】
【００９０】
ホイルを介して圧出した後の錠剤が無傷のままである傾向を、図８と共に記載したデバイスを用いて測定した。この試験は本実施例において「圧出試験」と呼ぶ。異なる組成を有する錠剤を作成した。ゲル化剤を得るために、Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ，Ｒ．，Ｈａｓｓａｎ，Ｚ．，ＡｌＨｕｓｂａｎ，Ｆ．，Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｍｏｈａｍｍｅｄ，Ａ．Ｒ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，７２（２００９）１１９−１２９が発表しているデータに沿って、２つのタイプのゼラチンの量及び比率を変えた。２つのタイプのゼラチン、すなわちＳｏｌ Ｐ（非ゲル形成性ゼラチン）及びＢＳ１００（ゲル形成性ゼラチン、すなわち流動性処方物の投入温度で４％（ｗ／ｗ）の濃度で、定常状態で２４時間放置したとき流動性処方物中でゲルを形成するゼラチン）を使用した。後者のゼラチンはドイツ国エーバーバッハに所在のＧｅｌｉｔａから入手可能である。マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）タイプＣ１６０）の量を、２つのレベルに保った。全ての錠剤が、２％（ｍ／ｖ）の薬物［この場合、アセナピン（実施例２を参照されたい）］を含有していた。２５０μｌの容量の偏球状、球状、及び扁平な錠剤を作成し、圧出試験で試験した。比較のために、市販されている２５０μｌの錠剤（「タブレット」）も試験した。この錠剤は２％の薬物、４％のタイプが不明のゲル化剤及び３％のマンニトールを含有していた。試験した後、錠剤は、図９に概略的に図示されているように無傷であるかまたは多数のピースに割れた。表８に結果を要約し、各組成、特殊形状及び容量を有する１０個のペレットを試験したときの無傷の錠剤のパーセントを示す。ＯＤＴは一般的に脆く、選択した構成で無傷のままである錠剤はないと通常理解されていることに注目されたい。しかしながら、驚くことに、本発明を用いると、５μｍ厚さのアルミニウムホイルを介して圧出したとき無傷のままである錠剤が作成され得ることを知見した。
【００９１】
表８の結果は、圧出試験に耐えるような錠剤の形状の影響をも暗示している。偏球状及び球状の形状は、一般に扁平な錠剤に比較して優れているように見える。単位の直径に対して表面湾曲させることが可能である。本発明の方法の投入原理と、投入された液体がある表面張力を有している事実とを合わせて、錠剤の表面は、球状錠剤の場合には２つの半球として、偏球状錠剤の場合には２つの結合されている球状キャップとして描かれ得ることが暗示される。ペレットが、凍結乾燥中及び／または保存中に収縮するという事実のために、投入容量から錠剤の将来の寸法を適切に予測できない。キャップの寸法をその容量と相関させる広く利用されている情報を用いて、キャップの曲率半径を計算し、このキャップの曲率半径を錠剤の寸法を用いて錠剤の直径と相関させることができる。例えば、錠剤の相対曲率Ｋは、キャップの曲率半径（Ｒ）と錠剤の直径（Ｄ）の半分の比により定義される：
Ｋ＝２Ｒ／Ｄ
相対曲率の値が高いほど、表面は扁平である。この試験で使用した球は約１．０の相対曲率Ｋを有していた。偏球は、約１．２の相対曲率Ｋを有しており、扁平な錠剤は不確定な大きさの相対曲率Ｋを有していた。１〜１．２の範囲のＫ値が最適であると結論づけることができる。
【００９２】
【表７】
通常、約４％のゲル化剤を含む錠剤は、アルミニウムホイルを介して圧出したときに破損に対して良好な耐性を有するようである。少なくとも２重量％のゲル形成性ゼラチン（例えば、ＢＳ１００）を存在させると、圧出試験において非常に良好なスコアを有する錠剤が得られ得ることも知見された。このことは、これらの錠剤におけるより高い「ネットワーク」度のためであり得る。しかしながら、ゲル化剤中の追加化合物として非ゲル形成性ゼラチン（例えば、Ｓｏｌ Ｐ）を有する錠剤は、より良好な崩壊特性のために好ましい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を含有する速崩壊錠の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
速崩壊錠（本明細書では、「崩壊錠」とも称する）の製造方法は、例えばＦａｒｍａｌｙｏｃに譲渡されているＵＳ ５，３８４，１２４から公知である。公知方法では、１つ以上の薬物を含むペーストを形成し、このペーストをポリ塩化ビニル担体エレメント中に存在する所定の形状及び大きさのキャビティ中に分配することにより、該ペーストを十分に規定された形状及び容量を有する単位用量に機械的に分割する。ペーストを分配した後、担体エレメントを凍結乾燥機に入れ、ペーストを凍結乾燥させる。こうして、各単位用量を錠剤に形成する。凍結乾燥プロセスの利点は、薬物が非常に安定な形態となるだけでなく、液体に接触すると崩壊する固体剤形が得られることである。特に、ペーストが、元々担体溶媒（用語「溶媒」には他の物質に対する担体として役立ち得る液体が含まれる）としての水を主成分としたならば、錠剤は、通常、水と接触すると崩壊するであろう。前記錠剤は、例えば経口摂取したときに速崩壊しなければならない錠剤（例えば、胃腸管を通過するときにその活性を失う薬物を含有する錠剤）、または経口または非経口投与のための薬剤をその場で（すなわち、実際の投与直前に投与部位で）構成するために使用される錠剤のために特に適している。
【０００３】
速崩壊錠中の活性成分として各種の薬物及び／またはその組合せ、例えば鎮痛薬及び抗炎症薬、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗新生物薬及び免疫抑制薬、抗精神病薬、抗原虫薬、抗リウマチ薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬及び神経遮断薬、β−ブロッカー、強心剤、コルチコステロイド、咳止め薬、細胞傷害薬、鬱血除去薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン剤、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、脂質調節薬、局所麻酔薬、神経筋作用薬、硝酸塩及び抗狭心症薬、オピオイド系鎮痛薬、タンパク質、ペプチド、組換え薬、性ホルモン、避妊薬、殺精子薬、興奮薬等が使用され得る。
【０００４】
公知方法が、ライフサイエンス業界で広く使用されている（例えば、２００４年７月３０日に“Ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ”中で発表された、Ｄｅｅｐａｋ Ｋａｕｓｈｉｋ，Ｈａｒｉｓｈ Ｄｕｒｅｊａ ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｓａｉｎｉ，Ｍａｈａｒｉｓｈｉ Ｄａｙａｎａｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ Ｓｈｒｉ Ｇ．Ｓ．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅによる“Ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｅｌｔ−ｍｏｕｔｈ ｔａｂｌｅｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”を参照されたい）。特に、Ｚｙｄｉｓ（米国ニュージャージ州サマセットに所在のＣａｔａｌｅｎｔ Ｐｈａｒｍａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）及びＬｙｏｃ（フランス国メゾン・アルフォールに所在のＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｆａｒｍａｌｙｏｃ）のような技術が、この公知方法を使用している。典型的には、出発のペーストまたは流動性処方物を調製し、予備成形したブリスターパックに投入する。次いで、このパック、すなわちパック中に存在する材料を凍結し、凍結乾燥にかけて水を除去する。生じた構造物は、本質的に非常に多孔性であり、唾液と接触したとき急速に崩壊する。
【０００５】
実際、この公知方法は、非常に急速に崩壊し（この錠剤はファースト・メルト錠またはＦＭＴ錠としても公知である）、基準の経口固体製剤と比較して改善された薬物動態特性、より高いバイオアベイラビリティー及び向上した患者コンプライアンスを示し、副作用が少ない錠剤が作成され得る点で、非常に有利である（Ｌｕｃａ Ｄｏｂｅｔｔｉによる“Ｆａｓｔ−Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００１，ｐ．４４−５０を参照されたい）。知られている欠点は、錠剤の機械的安定性が比較的乏しく、製造コストが高いことである。しかしながら、これらの欠点は、使用される凍結乾燥方法のために固有であると考えられる。凍結乾燥は、高価な装置を必要とし、本質的に例えば従来の圧縮技術と比較して機械的に余り安定していない錠剤しか得られない。この事実のために、公知方法は、プロセス中ずっと最終錠剤パッケージ（すなわち、ブリスターパッケージ）を担体として使用することにより実施する。このことは本質的に、この特定のパッケージと併用し得るように各製造ステップを調節しなければならないことを意味する。これにより、各種製造ステップにおける操作の自由が制限され、よって原価が更に上昇することさえある。しかしながら、凍結乾燥生成物の崩壊錠としての利点を考えれば、製造方法の固有の高い原価は、製造専門家により受け入れられている。
【０００６】
速崩壊錠を得るための他の方法も、従来技術から公知であることに注目されたい。例えば、ＷＯ ９３／１２７７０及びＵＳ ２００６／００５７２０７（いずれも、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．に譲渡されている）は、凍結ペレットを密閉モールド中で圧縮することにより、錠剤を実質的にその全表面上で能動的に成形する方法を記載している。よって、この公知方法は、例えば重力及び表面張力の作用のみで受動的に得られる形状を用いることにより錠剤の形状を受動的に得る方法とは異なる。こうすると、所定の形状が管理された方法で容易に得られ得る。しかしながら、この方法は、流動性処方物がキャビティ（すなわち、密閉モールド）から漏れやすい、かなり複雑なダイ−パンチアセンブリを必要とする点で不利である。また、凍結ペレットは圧縮力を使用するためにダイまたはパンチのいずれかに粘着しがちである。実際、凍結ペレットを圧縮することにより、良好な機械的特性が得られ、このために凍結ペレットをキャビティから一体的に取り出すことができるという利点がある。
【０００７】
ＷＯ ９７／４８３８３、ＵＳ ５，３８２，４３７及びＥＰ ０ ４５０ １４１から、流動性処方物を室温の固体エレメントの開放キャビティに入れた後、このエレメントを凍結機中に典型的には３０〜６０分間入れる他の方法が公知である。流動性処方物がキャビティにうまく充填され、よってキャビティの大きさ及び形状に正確に対応する大きさ及び形状を有する凍結ペレットが得られ、また予想できるペレットの形が得られるので、この方法は有利であると見られる。しかしながら、この方法では冷却−加熱サイクルを実施しなければならず、全プロセスが比較的ゆっくりであるという欠点もある。また、キャビティに（低粘度の）流動性処方物を充填したときに、流体がキャビティから漏れるリスクもある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，３８４，１２４号明細書
【特許文献２】国際公開第９３／１２７７０号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／００５７２０７号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４８３８３号
【特許文献５】米国特許第５，３８２，４３７号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第０ ４５０ １４１号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄｅｅｐａｋ Ｋａｕｓｈｉｋ，Ｈａｒｉｓｈ Ｄｕｒｅｊａ ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｓａｉｎｉ，Ｍａｈａｒｉｓｈｉ Ｄａｙａｎａｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ Ｓｈｒｉ Ｇ．Ｓ．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、“Ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｅｌｔ−ｍｏｕｔｈ ｔａｂｌｅｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”、Ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ、２００４年７月３０日
【非特許文献２】Ｌｕｃａ Ｄｏｂｅｔｔｉ、“Ｆａｓｔ−Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００１，ｐ．４４−５０
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、基本的技術として凍結乾燥を用いて、１錠あたりの原価が著しく低く、同時に優れた崩壊特性を有する速崩壊錠を得るための方法を提供することである。この目的を達するために、薬物を含む流動性処方物を用意するステップ、その中に少なくとも１つのキャビティが形成されている固体エレメントを用意するステップ、固体エレメントを処方物の凍結温度以下の温度まで冷却するステップ、キャビティに流動性処方物を充填するステップ、キャビティ中に存在している間に処方物を固化して、ペレットの全表面を能動的に成形することなく薬物を含む固体ペレットを形成するステップ、ペレットをキャビティから取り出すステップ、及びペレットを真空中で乾燥して錠剤を得るステップを含む、先に記載した技術分野に従う方法が考案された。
【００１１】
本出願人は、驚くことに、まず開放キャビティに薬物を含む流動性処方物を充填し（一緒に薬物を含む流動性処方物を形成する２つ以上の別々のサブ処方物をキャビティに充填することをも包含する）、次いで重力及び表面張力（メニスカス）だけで形成される（キャビティの開放端部で）形状を有する圧縮されていない凍結ペレットで終わり得るような能動的成形ツールを適用せずに、流動性処方物を予冷したキャビティ中に単に放置することによりキャビティ中で流動性処方物を凍結して、固体ペレットを形成し、凍結ペレットをキャビティから取り出し、その後ペレットを（例えば、凍結乾燥装置において）乾燥することにより、公知方法の利点を保つことができると同時に、製造プロセスの自由を著しく高め、よって１錠あたりの原価を著しく低下させることができることを知見した。また、キャビティに充填時に、固体エレメントを処方物の凍結温度より下の温度とすることが特に有利であることを知見した。一見して、これは不利のようである。すなわち、流動性処方物が、キャビティ壁と接触すると直ちに固化し始めると、理論上キャビティの大きさ及び形状に対応しない大きさ及び形状を有する凍結ペレットが生じるので、凍結プロセスはコントロールされず、ペレットの形も予測できない。しかしながら、本出願人は、流動性処方物の凍結温度より下の温度について、流動性処方物の流れ中に存在する熱の量が冷たい固体エレメントによる熱の抽出または熱抽出の少なくとも大部分を単に相殺し得るだけなので、流体の即時凍結を相殺するのに十分に速い充填速度を見つけることができることを知見した。全般に、新規プロセスはよりコントロールしやすい。従来方法の場合、冷却−加熱サイクルを実施しなければならないのに対して、固体エレメントの温度は同一レベルで保持され得る。更に、プロセスはより速い。熱はキャビティに充填時に既に抽出されている。また、流体は、キャビティに進入後非常に速く冷え、よってすぐに高い粘度を示すので、流体がキャビティから漏れるリスクが少ない。
【００１２】
この新規方法では、最終錠剤包装をプロセスステップに含める必要がない。従って、標準の安価な包装を使用し得るだけでなく、製造ステップの各々を、そのタスクにとって最適化されているツールを用いて実施し得る。例えばブリスターパッケージを凍結乾燥機における錠剤用担体として使用している従来方法では、乾燥環境により（プラスチック）パッケージを介して伝達され得る熱を比較的低量に調節しなければならない。これにより、乾燥ステップ中各錠剤に対する熱負荷が著しく上昇する恐れがあり（例えば、高い局所温度）、必要なプロセス時間が著しく延長する恐れがある。
【００１３】
本発明の方法の別の重要な利点は、最終包装された製品中の錠剤が、該錠剤を形成したモールド中に存在しないことである。ＵＳ ５，３８４，１２４から公知の従来方法では、ペレットは、モールドとして働くブリスターパッケージ中で形成される。しかしながら、ペレットが最終包装中に存在する錠剤に変換されるまで、ペレットはプロセス中ずっとモールド中に留まっている。従って、錠剤が多かれ少なかれブリスター壁に粘着し、かなりの機械的力を加えなければ取り出し得ないという高いリスクがある。このことと（従来の圧縮錠と比較して）凍結乾燥した錠剤が本質的に安定でない事実と合わせて、投与前でさえも壊れてしまう錠剤がしばしば生じる。これにより、使用されないか、或いは余りに少ない活性成分しか患者に投与されない錠剤が生ずる恐れがある。
【００１４】
本発明の方法の別の重要な利点は、凍結乾燥機そのものの中で凍結ステップを行わなくてすむことである。ＵＳ ５，３８４，１２４から公知の方法では、ペーストがどうしてもブリスターパッケージ中に存在しているので、凍結ステップを凍結乾燥機中で行う。しかしながら、公知の方法では、ペーストを凍結させるためにペーストから熱を抽出するのに比較的長い時間がかかる。本発明の方法では、流動性処方物を別のステップで専用キャビティにおいて固化し、その後凍結ペレットをキャビティから取り出し、追加ステップで凍結乾燥させることにより、初期の凍結を非常により効率的に実施し得る。
【００１５】
本発明のなお別の実質的な利点は、固体の凍結ペレットを得るステップが、利用可能な乾燥設備に依存しないことである。凍結ペレットが乾燥ステップとは完全に独立して得られるので、ペレットは別に作成され、例えば乾燥設備が利用可能になるまで保存され得る。特に、薬物が生物起源のものである場合には、この物質を含有する流動性処方物のバッチを、現在利用可能な乾燥設備とは無関係に凍結ペレットに完全に加工し得ることが重要である。
【００１６】
従来技術から公知のダイ−パンチ方法に対して、本発明の方法は、流動性処方物がキャビティから漏れることがないという重要な利点を有している。例えば圧縮力またはペレットの表面を形成する他の能動的な成形技術を適用することによりペレットの全表面を能動的に成形することなく、流動性処方物を開放キャビティ中で凍結させるべく放置するだけなので、流動性処方物がキャビティから押し出されるリスクがない。また、ペレットを能動的に成形するために使用される部品に、ペレットが粘着するリスクも著しく低い。驚くことに、圧縮力を適用することなく凍結させるべく流動性処方物を単に放置することにより、ペレットは、凍結乾燥のような更なる加工のためにキャビティから取り出すのに十分な機械的強度を有し得る。
【００１７】
本発明は、幾つかの認識に基づいており、第１の認識は最終の凍結乾燥生成物は余り機械的に安定でないかもしれないが、驚くことに中間の凍結生成物は圧縮されていないにも関わらず上記欠点を持たない。これにより、中間体ペレットの更なる機械的取り扱いに対する可能性が広がる。しかしながら、凍結ペレットは最終ブリスターパッケージの形で凍結乾燥機中に既に存在しているので、公知のＦａｒｍａｌｙｏｃ方法でのこうした取り扱いは無意味なものとなる。しかしながら、本出願人は、第２の見識、すなわち主に凍結乾燥機における担体として最終錠剤パッケージを使用するとき、十分な乾燥スペースが使用されない（錠剤はパッケージ中で近接関係であり得ないので、各錠剤は比較的大きなスペースを要する）という事実のために、公知方法での乾燥ステップは、かなり非効率的であるという見識を得た。公知方法における凍結乾燥機の非効率的使用は、固有のものであるが、乾燥ステップで使用した担体とは異なる担体を凍結ステップのために使用することにより、凍結と乾燥ステップを分離することにより解消し得る。
【００１８】
本発明は、複数のキャビティを備えたエレメント、各キャビティに薬物を含む処方物を充填するための充填ユニット、薬物を含む固体ペレットが流動性処方物の凍結時に各キャビティ中で形成され得るように、エレメントを処方物の凍結温度より下に冷却するための冷却ユニット、ペレットをそれぞれのキャビティから押し出すための押しエレメント、及びペレットを真空中で乾燥して、液体と接触すると崩壊する錠剤を形成するためのチャンバを含む、上記した方法を実施するためのシステムにも関することに注目されたい。
【００１９】
本発明は、薬物を含有する速崩壊錠を少なくとも１個収容しているコンテナを含むパッケージ（すなわち、エンドユーザーへの販売のような商業活動のために使用され得る気密性及び水密性包装製品）にも関し、前記錠剤は、本発明の方法を用いてキャビティ中で形成されており、前記キャビティは、錠剤が包装されているコンテナとは異なる。先に記載したように、本発明の重要な利点は、最終包装された製品中の錠剤が、該錠剤を形成したモールド中に存在せず、これにより、錠剤が最終パッケージ中のそのブリスターに粘着する可能性が殆ど排除されることである。このようにほぼ排除されると、医師、ＤＶＭ、患者等による錠剤の取り扱いの利便性が向上する。コンテナは、例えば蓋を有するカップ、バイアル、シリンジ、ピールオフまたはプッシュスルーストリップを有するブリスター等であり得る。
【００２０】
定義
錠剤は、例えば直接的な経口、直腸または非経口投与のため、または間接的な投与（例えば、溶解または分散された形態で投与すべく担体材料、特に液体と混合した後）のための固体剤形である。錠剤は、該錠剤を個別に手で取り扱うことができる点で、粉末または細粒と区別できる。錠剤の最短長は１ｍｍ、好ましくは２ｍｍ、より好ましくは４ｍｍ、典型的には（必須ではないが）４〜２０ｍｍである。
【００２１】
口腔内崩壊錠は、例えば口腔内で唾液と接触すると６０秒以内、好ましくは３０秒以内、より好ましくは１０秒以内で崩壊する凍結乾燥された錠剤である。
【００２２】
凍結乾燥は、物質を含有する流動性処方物を凍結し、凍結した液体を真空下で実質的に除去することにより、前記物質の安定な調製物を作成する際に使用される方法である。
【００２３】
真空は、減圧（低大気圧）下の空気または他の気体である。
【００２４】
崩壊するとは、一体性を喪失させ、断片に細かくすることである。用語「崩壊する」は（分子レベルの断片を有する）溶解を包含する。
【００２５】
速崩壊は、液体、特に３７℃の水と接触すると始まり、６０秒以内、好ましくは３０秒以内、より好ましくは１０秒以内で終わる崩壊を意味する。
【００２６】
薬物は、疾患または障害を治療するために、すなわち疾患または障害の予防、回復または治癒を助けるために使用され得る任意の物質である。前記物質は、例えば天然または合成ペプチドまたはタンパク質、（多）糖、または他の有機または無機分子、死滅したまたは生きている微生物、死滅したまたは生きている寄生虫等のような化学的または生物学的化合物であり得る。
【００２７】
流動性処方物の凍結温度は、処方物のコンシステンシーが、液体から固体へ変態する温度、すなわち形を変化させることなく外力に絶えることができるコンシステンシーである。
【００２８】
熱伝導性材料は、少なくとも１Ｗ／ｍＫ（ワット／メートルケルビン）の熱伝達率を有する材料である。
【００２９】
不接着性は、接着を阻止する能力を意味する。
【００３０】
結晶性材料は平衡条件下で固化すると結晶を形成し得る材料である。
【００３１】
ゲル化剤は、流体に対してゲルのコンシステンシーを付与するために流体内で分子のネットワークを形成し得る、すなわち（どんな状況下でも自由流動性液体でない）少なくとも多少の自立能を有し得る物質である。用語「ゲル化剤」は、各々が流体内で分子のネットワークを形成し得る２つ以上の異なる化合物または材料からなる物質をも包含する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１Ａ】凍結ペレットを得るための方法において使用するためのキャビティトレー及び対応する冷却エレメントを概略的に示す。
【図１Ｂ】凍結ペレットを得るための方法において使用するためのキャビティトレー及び対応する冷却エレメントを概略的に示す。
【図１Ｃ】凍結ペレットを得るための方法において使用するためのキャビティトレー及び対応する冷却エレメントを概略的に示す。
【図２】凍結ペレットを得るための装置の基本的部品を概略的に示す。
【図３】図２に図示した装置の幾つかの部品の概略平面図である。
【図４】対応するキャビティと共に充填針を概略的に示す。
【図５】本発明の方法及びシステムにおいて使用するための乾燥チャンバを概略的に示す。
【図６】錠剤の圧潰強度を調べるための引張試験機を概略的に示す。
【図７】本発明に従う錠剤を含むパッケージを概略的に示す。
【図８】ホイルを介して圧出したときの錠剤の安定性を測定するためのデバイスを概略的に示す。
【図９ａ】ホイルを介して圧出された錠剤の例を概略的に示す。
【図９ｂ】ホイルを介して圧出された錠剤の例を概略的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の方法の実施形態では、処方物から熱を、キャビティ壁を介して伝導により抽出することにより処方物を冷却する。このことは、処方物を凍結させるために抽出されなければならない熱の少なくとも大部分（すなわち、５０％より多く）が、キャビティ壁を介する伝導により抽出されることを意味する。好ましくは、熱の８０％より多くから実質的に１００％までが、キャビティ壁を介する伝導により抽出される。公知方法では、熱の殆ど全てが、対流により抽出され、特に処方物が固化し且つ凍結ペレットに変換するまで熱を抽出すべく、流動性処方物の周りを動いている窒素ガスを用いて抽出される。対流は、流動性処方物を凍結させるために十分に使用し得るが、本出願人は、流動性処方物の少なくとも一部の周りに伝熱性材料を設けることにより伝導を使用するとき、冷却プロセスは、速崩壊性を適切なレベルに維持しながら、有利な機械的安定性、例えば十分な機械的強度及び／または低い脆砕性を有するペレットを与え得ることを知見した。この理由は明らかでないが、伝導による熱の抽出により、より効率的で、よって非常に速い冷却プロセスを与え、これによりペレット中の構成分子の異なる配置をもたらすという事実のためであり得る。有意により速い冷却プロセスにより、より非晶質な最終生成物が得られ、よってより低い脆砕性を有する最終生成物が生ずるかもしれない。記載した効果のために、本発明の方法のこの実施形態で得られる錠剤は、（例えば、ヒトまたは動物に対して投与するための）口腔内崩壊錠剤にとって理想的に適している。前記錠剤は、理想的には複数の要求、例えば錠剤の取り扱いを妨げないように非粘性であり、許容される味を有し、且つ（例えば薬物の高い血中レベルが得られ得るように）非常に急速な崩壊を与えながら、（錠剤をパッケージから容易に取り出すことができ、錠剤を患者の口に入れることができるように）手で取り扱うのに十分な機械的強度を満たし、場合により（例えば、錠剤が口腔中で崩壊し、胃に達しないように）粘膜付着性を有する。錠剤を作成するために使用される液体処方物は、場合により添加剤、例えば界面活性剤または錠剤の特定用途のために有用な最終錠剤特性を与えるために使用され得る他の物質を含有していてもよい。前記物質の例は、着色料、甘味料または他の矯味剤もしくは味マスキング物質、保存剤、着色剤、ｐＨ調整剤、或いは錠剤の成分の残りと相容性であり、所要により意図する患者にとって医薬的に許容され得る他の物質であり得る。
【００３４】
従来方法では、少量の熱しか、流動性処方物からブリスターの壁を介して抽出され得ないことに注目されたい。しかしながら、ブリスターパッケージ材料は、典型的には０．１〜０．２Ｗ／ｍＫの熱伝達係数を有するプラスチックであるので、これは本発明の意味での伝導による熱抽出として適切ではなく、このことは必然的に熱の大部分が伝導以外の他の手段（すなわち、対流）により抽出されることを意味する。
【００３５】
実施形態では、ペレットの容量は、キャビティに充填するときに使用される温度及び圧力での流動性処方物の自由液滴の最大容量よりも大きい。この実施形態では、ペレットは、流動性処方物の単一自由液滴よりも大きい。この実施形態は、１つの単一自由液滴が、例えば５０μｌくらいの大きさしかない流動性処方物に基づき、容易に手で扱うことができる大きさの錠剤を得る点で有利である。例えば、流動性処方物が溶媒（担体流体）として水を主成分とするならば、２０℃の温度及び１気圧の圧力での単一自由液滴は約５０μｌである。この液滴を凍結し、乾燥した後、直径は約２．３ｍｍであろう。これは手で扱うためにはかなり小さい。より大きい錠剤を作成することが好ましい。従来技術では、これは、最大１ｍｌの液滴が得られ得るように流動性処方物を製剤に変換することによりなされる。しかしながら、この場合、流動性処方物にゲル様コンシステンシーを与えるために全ての種類の添加剤が必要である。これらの添加剤により、製造プロセスがより複雑になるだけでなく、添加剤は被験者患者（例えば、ヒトまたはペット）との適合性を評価するときに考慮されなければならない。１つの単一液滴を凍結することはプロセスの点で利点を有しているが、本出願人は、複数の単一液滴の容量に相当する容量からペレットを構成すると、単に処方物中に存在させなければならない化合物が少なくてすむために、流動性処方物の成分に対する条件は余り厳格でなくなる。
【００３６】
更なる実施形態では、キャビティに流動性処方物を充填する速度を、ペレットをキャビティから取り出す前に、該キャビティ中にあるペレットの部分の表面が本質的にキャビティの表面のネガティブプリントであるように選択する。ペレットの表面、少なくともキャビティに隣接している部分が、本質的にキャビティの表面のネガティブプリントである（本質的には、少なくともヒトの裸眼で目に見える限りということを意味する）ように充填速度を選択し得ることを知見した。充填速度がこの速度よりも遅いと、キャビティの表面を完全に湿らす前にキャビティに進入した流体が固化するので、不均一なペレット表面が形成されるであろう。完全に湿らすことは、申し分のない平滑なペレット、ひいては錠剤を形成するのに特に適切であることを知見しただけでなく、錠剤中にロゴまたは他の識別手段（例えば、錠剤を市場に出す業者のロゴまたは他の図形）を形成する機会を与える。このためには、キャビティ壁に図形の鏡像（ポジティブは壁の上部に適用され、ネガティブは壁に押しつけられている）を形成しなければならない。
【００３７】
別の実施形態では、キャビティ中にあるペレットの部分の断面は、その入口のキャビティの断面より小さい。この実施形態では、例えば機械的力、空気圧、重力等を用いてペレットをキャビティから単に押したり引いたりすることにより、ペレットはキャビティから容易に取り出され得る。
【００３８】
もっと別の実施形態では、キャビティの容量はペレットの容量より小さい。従来方法では、形成しようとする錠剤の大きさ及び形状に正確に対応するキャビティを選択する。しかしながら、本出願人は、驚くことに形成しようとする錠剤の容量よりも小さい容量を有するキャビティを使用し得ることを知見した。この実施形態では、ペレットは、エレメントの表面からキャビティの外に突き出ている。これは、例えば流動性処方物が冷たいエレメントと伝導的に接触させることにより迅速に冷却されるので可能になる。これにより、キャビティから突き出てさえいるペレットが確実に形成できる。この特定の実施形態の利点は、キャビティにより完全に包囲されているかまたはキャビティ中に沈んでいるペレットと比較してペレットとキャビティ間の接触表面が小さいので、ペレットをキャビティから比較的容易に取り出すことができることである。この実施形態の別の利点は、キャビティとキャビティ上のオープンスペース間の転移部位に対応して錠剤の外観が不連続となり得ることである。形成しようとするペレットがキャビティから突き出ているので、キャビティ入口でペレットの形状に不連続性が生じ得る。この不連続性は、錠剤を他の錠剤（よって、例えば会社のロゴ、アイコンまたはカラーについての代替物）と区別するために使用され得、或いは有利な機械的特性を与えるために使用され得る。
【００３９】
好ましい実施形態では、キャビティの容量は、ペレットの容量の５０％より少ない。この実施形態では、ペレットの半分以上がキャビティが形成されているエレメントから突き出ている。こうすると、ペレットが非常に容易に取り出せる。流動性処方物から実質的に十分な熱を抽出させるための最小容量は、約１５％、好ましくは約２０％である。
【００４０】
実施形態では、ペレットをキャビティ壁から自動的に脱離させるのを補助する手段を講ずる。自動脱離、すなわちどんな種類の機械的介入もなしに自動脱離させると、その対応するキャビティから取り出すときにペレットが損傷する可能性が大きく低下する。キャビティが固体エレメント中に形成されている実施形態では、固体エレメントの温度を流動性処方物の凍結温度よりも十分に低く保持することにより自動脱離が補助される。いずれの流動性処方物でも、低く、ペレットをキャビティ壁から自動脱離させるのに十分なペレットの収縮速度を生じさせる温度が見つけられ得ることが判明した。水を主成分とする流動性処方物の場合、温度は、処方物の凍結温度よりも少なくとも８０°（Ｋ）低く、すなわち約−８０℃でなければならない。好ましくは、差は約１００〜１２０度から最高１９６度である。必要な差は、処方物の構成に依存するが、自動脱離されるまで０から上昇させることにより簡単に見つけることができる。自動脱離すると、重力を用いる（エレメントを逆さまにする）だけでペレットをキャビティから簡単に取り出し得るので、前記脱離は容易に認識され得る。別の実施形態では、自動脱離は、化学的及び／または物理的手段により粘着性表面を有するキャビティ壁を設けることにより補助される。粘着性表面を得るための一般的に公知の化学的手段は、例えばフッ素含量の高いコーティング（例えば、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））またはシリコーン含量の高いコーティングである。物理的手段は、例えば蓮の葉様構造または一般的に知られているナノピンである。粘着性表面は、ペレットを非常に浅いキャビティ中で形成し得るという追加の利点を有している。しかしながら、キャビティ壁のネガティブプリントを形成するために表面を完全に湿らすことが、本質的に難しいという欠点がある。
【００４１】
実施形態では、ペレットに押圧力を加えることにより該ペレットをキャビティから取り出す。凍結ペレットを機械的に損傷させる固有のリスクがあるにもかかわらず、押圧力を加えると、ペレットの形状を無傷に保ちながらペレットのキャビティからの取り出しに関して優れた結果を与えることを知見した。例えば吹込ガスの流れに対する押圧力の利点は、空気流は固有の無菌性の問題を有しながら、押圧をクリーンな機械的エレメントを用いて行い得ることである。好ましい実施形態では、ペレットを接線方向の力を用いてキャビティから押し出す。余り直接的でないが、接線方向の力は、取り出しプロセスを改善しつつもペレットに対する機械的インパクトが少ないという利点があることを知見した。接線方向の力を加えることにより、ペレットはそのキャビティ中でねじれ、回転し始め、よってペレットは損傷させることなく容易に且つ信頼性をもって取り出される。
【００４２】
実施形態では、複数のペレットを真空中で乾燥する前に、これらのペレットを詰め込んだベッドの形で配置する。この実施形態では、ペレットは単層で配置されているときには乾燥されないが、多層ベッドの一部であるように詰め込まれる。こうして、凍結乾燥機で実施され得る乾燥ステップが著しく高い効率で行われる。しかしながら、乾燥プロセスは、特にベッドを介する伝熱に依存しているので、層の数は２または３に限定される。従って、更なる実施形態では、ペレットを底壁及び側壁を有する熱伝導性コンテナ中に詰め込み、熱源を詰め込んだペレットの上層の上方に設け、熱源は、ベッドの上層に向けられた表面を有しており、その表面は少なくとも０．４の輻射率係数を有している。その後、ペレットの乾燥を補助するように粒子に対して熱を与えるために、少なくともコンテナの底部及び前記表面を加熱しながらペレットを真空にかける。この実施形態では、ベッド中の層の数は３以上に増加させ得る。この点で、輻射率係数（通常、εとして示す）は、同じ温度の真の黒体より放射されるエネルギーに対する表面により放射されるエネルギーの比である。輻射率係数はエネルギーを吸収し、放射する能力の指標である。真の黒体はε＝１を有し、実際の表面または対象物はε＜１を有するであろう。輻射率は数値であり、単位を持たない。少なくとも０．４の輻射率係数を有すると、加熱された表面は粒子に対して比較的大量の熱を放射する。本発明の意味で、輻射率は表面の４つの異なる温度で、すなわち５５、６０、６５及び７０℃で調べた平均輻射率である。輻射率は、米国コネチカット州イースト・ハートフォードに所在のＡｄｖａｎｃｅｄ Ｆｕｅｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．のＭｏｄｅｌ ２０５ＷＢのような市販されている専用の輻射率測定装置を用いて測定され得る。しかしながら、前記装置は非常に高価である。或いは、一般的に知られているように、輻射率を測定する非常に簡単な方法は、表面及び公知の輻射率を有する表面を熱電対により測定して同一温度に加熱することである。次いで、２つの表面の温度を、標準赤外パイロメーターを用いて読み取る。２つの赤外測定値の差は、表面の輻射率の差による（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９７４も参照されたい）。
【００４３】
上記したように、本発明の方法の実施形態（すなわち、処方物から熱を、キャビティ壁を介して伝導により抽出することにより処方物を冷却する実施形態）は、所謂口腔内崩壊錠を得るために特に有利である。ＯＤＴを得るためのこの特殊な方法の実施形態では、処方物は、室温で固体の結晶性担体材料及びゲル化剤を含む。結晶性担体は、流動性処方物に容易に処方され得、錠剤に対して良好な機械的特性を与えるという利点を有している。ゲル化剤を配合すると、錠剤の機械的特性が更に向上する。適当な担体材料の例は、糖、例えばマンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、トレハロース及び環状糖（例：シクロデキストリン）；無機塩、例えばリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びケイ酸アルミニウム；典型的には２〜１２個の炭素原子を有するアミノ酸、例えばグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン及びＬ−フェニルアラニンである。ゲル化剤は、流体にゲルのコンシステンシーを与えるように流体内に分子のネットワークを形成し得る物質であり得る。前記物質は、高分子タンパク質または他のポリマーからなり得るが、（例えば、ＵＳ ６，４７１，７５８から公知のように）小分子を再結合して長鎖にすることによりネットワークを形成し得る小分子をベースとしてもよい。ゲル化剤は、大きい分子が最終錠剤に対して追加の機械的安定性を与えるという利点を有している。ゲル化剤の典型例はゼラチン、デキストリン、及び大豆、小麦及びオオバコ種子タンパク質、ガム（例：グアー、寒天、アカシア、キサンタン及びカラゲナン）、多糖、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、ポリビニルピロリドン等である。
【００４４】
更なる実施形態では、処方物は、３重量％以上の結晶性材料及び約４重量％のゲル化剤を含む。典型的には、ＯＤＴを得るための処方物中の結晶性担体材料の量は、３重量％より低く維持される。ゲル化剤の場合、約４重量％の量が使用される。本出願人は、３重量％以上の結晶性担体を使用し、同時に約４重量％のゲル化剤を使用すると、驚くことに最終錠剤の高い機械的強度及び非常に良好な崩壊特性が得られ得ることを知見した。
【００４５】
実施形態では、ゲル化剤は、非ゲル形成性材料、好ましくはゼラチンのようなコラーゲン由来材料からなる。非ゲル形成性材料は、流動性処方物を投入する目的で使用する温度で（本発明の場合キャビティに充填するために室温、２０℃で）、流動性処方物（特に水）中４％（ｗ／ｗ）の濃度で、定常状態で２４時間放置したとき流動性処方物中でゲルを形成しない物質である。ゲル化剤は、原則液体中でゲルを形成し得るが、我々は、キャビティに充填したとき液体処方物中で完全に、または少なくとも完全にゲルを形成しないゲル化剤を選択することが有利である（このことは、流体中でゲル化剤分子のネットワークを形成する代わりに、前記温度で流動性処方物中に溶解するゲル化剤を選択することにより簡単になし得る）ことを知見した。流動性処方物の粘度が余り高くない及び／または非ニュートン挙動が小さいことを考えれば、こうすると流動性処方物の投入が簡単となる。投入後、温度を低下させると、ゲル化剤はゲルを形成する。好ましい実施形態では、コラーゲン由来材料は、２×１０４ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する（よって、１５，０００〜２５，０００ｇ／ｍｏｌの実際の平均重量を有する）ゼラチンである。本出願人は、前記ゲル化剤を使用すると、余り粘性でない錠剤が生じ、ゲル化剤の分子量が比較的低いにも関わらず十分な機械的強度を保持しながら、非常に良好な崩壊特性をも有する錠剤が得られることを知見した。Ｇｅｌａｔｉ Ｓｏｌ Ｐ（ドイツ国エーバーバッハに所在のＧｅｌｉｔａから入手可能）が、前記ゲル化剤の良好な例である。
【００４６】
本発明の具体例
本発明を以下の非限定例を用いてより詳細に説明する。
【００４７】
実施例１ではワクチン成分を含む錠剤を得た。
【００４８】
実施例２では化学的薬物を含む錠剤を得た。
【００４９】
実施例３では錠剤の機械的安定性を調べた。
【００５０】
実施例４はＯＤＴの機械的安定性を調べる代替方法である。
【００５１】
図１
図１Ａは、凍結ペレットを得るための方法において使用するためのキャビティトレー１００及び対応する冷却エレメント１０５を概略的に示す。キャビティトレー１００は、６ｍｍの厚さを有する中実スチールプレート（グレード３１６Ｌのステンレス鋼製）である。プレート中には、３列（１０２、１０３及び１０４）のキャビティ１０１が形成されている。図１Ｂは、第１のタイプのキャビティの例を与える。図示されているキャビティ１０１は２．９ｍｍの半径ｒ及び２．１ｍｍの深さｄの球状形状を有する。このキャビティでは、（約２．９ｍｍの半径を有する）約１００μｌの容量の球状ペレット３０が形成され得る。より大きな錠剤のために使用され得る別の例を、図１Ｂに示す。このキャビティ１０１’も、４．９ｍｍの半径ｒ及び４．０ｍｍの深さを有する球状である。このキャビティでは、（約４．９ｍｍの半径を有する）約５００μｌの容量の球状ペレット３０’が形成され得る。実際、例えば（“Ｍ＆Ｍ−”または“Ｓｍａｒｔｉｅ”形状としても公知の）偏球状ペレット、卵形ペレット、長円形（ツェッペリン形）ペレット等を得るためには、他の大きさ（例えば、５０〜１０００μｌ）及び形状を用意してもよい。特に、偏球状ペレットは、６．０ｍｍの長さ及び幅、３．３ｍｍの深さを有する偏球状キャビティにおいて約３００μｌの容量を投入することにより形成され得る。
【００５２】
トレー１００は、冷却エレメント１０５上に重力下に載っている（代替実施形態では、トレーを冷却エレメント１０５にクランプで固定してもよい）。このエレメントは、約６ｃｍの高さを有する中空ステンレス鋼ボックスである。このボックス１０５は、入口１０６及び出口１０７を有している。入口１０６を介して約−１９６℃の温度の液体窒素が供給され得る（矢印Ａで示す）。出口１０７で、窒素（液体及び気体の混合物）がボックス１０５から去る（矢印Ｂで示す）。こうして、トレー１００は十分に冷却されて、流動性処方物を１つ以上のキャビティ１０１中に分配したとき、非常に急速な固化プロセスが生じ得る。例えば流動性処方物の温度、周囲空気の温度、窒素流、及び固体ペレットの生成速度に応じて、図示されている配置でトレー１００に対して−８５〜−１４５℃の平衡温度が得られ得る。
【００５３】
図２
図２は、凍結ペレットを得るための装置の基本的部品を概略的に示す。図１に図示したのと同じトレー１００及び冷却エレメント１０５が見られ得る。正面（トレー１００の下流側）には、黒色プラスチックコンテナ１５が示されており、このコンテナは、該コンテナを手動で取り扱うためのハンドル１６を有している。このコンテナ１５は、冷却エレメント１０５に対して直接配置されている。コンテナは、液体窒素を使用することにより冷却されているその支持体（図示せず）を設けることにより約−４５℃の温度まで冷却されている。トレー１００の反対側（上流側）には、収集エレメント１２０が示されており、この収集エレメントは、３つのコンパートメント１２１、１２２及び１２３に分けられている。この収集エレメントは、トレー１００の表面（収集エレメント１２０の底部とトレー１００の表面間に約０．２ｍｍのスペースを有する）上を方向Ｃに移動し、凍結ペレットをそのキャビティから押し出す。その後、これらのペレットは、コンパートメント１２１、１２２及び１２３の各々に収集され、最終的にコンテナ１５に運ばれる。ブラケット１３１を介して収集エレメント１２０に分配ユニット１３０が接続されている。この分配ユニットは、それぞれキャビティ列１０２、１０３及び１０４に対応する３本の針１３２、１３３及び１３４を含む。これらの針は、流動性処方物を各キャビティ中に分配するために使用される。流動性処方物は、それぞれチューブ１５２、１５３及び１５４を介して針の各々に供給される。
【００５４】
デバイスを操作する場合、雰囲気を、乾燥窒素ガスを用いて約１５℃の温度まで冷却する。周囲雰囲気の温度が比較的高いために、水を主成分とする流動性処方物が、チューブ１５２、１５３、１５４または針１３２、１３３及び１３４中で凍結するリスクなしに、該処方物を装置中及びその周りで取り扱うことができる。０℃より下に保たれている各種部品上で水が氷に結晶化するのを防止するために乾燥窒素ガスを使用する。この構成で、トレー１００は、約−１２５℃の平衡温度を有するであろう。収集エレメント１２０は約−３５℃の温度を有し、コンテナ１５は約−４５℃の温度を有するであろう。
【００５５】
プロセスでは、始めに針が第１（上流側）キャビティと合致するまで、エレメント１２０を方向Ｃに移動させる。次いで、エレメント１２０の移動を一時的に停止し、第１の３つのキャビティに流動性処方物を充填する。終わったら、針が次の３つのキャビティと合致するまで、エレメント１２０を前方に移動させる。次いで、これらのキャビティに流動性処方物を充填する。このプロセスは、全てのキャビティに流動性処方物が充填されるまで続ける。次いで、エレメント１２０を少し（約２５ｍｍ）引き上げ、トレー１００の上流側部の元の位置に戻す。次いで、エレメント１２０を再び図示されている方向Ｃに前進させる。このとき、エレメントは、各キャビティ中の凍結ペレットを横切る。ペレットはそのキャビティから押し出され、それぞれコンパートメント１２１、１２２及び１２３中に収集される。このプロセスで、各ペレットは、そのキャビティ中に２０〜９０秒間とどまり得る（例えばペレットの大きさに応じて充填から押し出されるまで、ペレットが大きいほど、固化プロセスはより長い時間かかる）。同時に、エレメント１２０の上流で空になったキャビティを上記したように再充填させる。このプロセスは、コンテナ１５が凍結ペレットで十分に一杯になるまで続ける。
【００５６】
図３
図３は、図２に図示した装置の幾つかの部品の概略平面図である。この概略図では、収集エレメント１２０の内部配置を示す。各コンパートメント１２１、１２２及び１２３は、それぞれ傾斜した内壁１４１、１４２及び１４３を含む。これらの壁は、各々移動方向Ｃに対して１０°の角度で傾斜している。壁は、凍結ペレットにぶつかり、ペレットをそのキャビティから押し出す。各壁が傾斜しているので、ペレットは接線方向の力で押し出される。このことは、ペレットが多かれ少なかれそのキャビティからねじり出されるという利点を有する。これによりペレットが損傷するリスクが大きく低下すると見られる。押し出されると、ペレットは、コンパートメントの裏側に（この場合、それぞれラウンディング１６１、１６２及び１６３中に）収集される。（コンテナ１５に隣接する）エレメント１２０の下流側位置で、ペレットはコンテナ１５中に自動的に落ちる。
【００５７】
図４
図４は、対応するキャビティと共に充填針を概略的に示す。針１３２はチップ２３２を有する。このチップ２３２は、該チップがキャビティ１０１中で形成しようとするペレット３０の最上部分と合致するように、トレー１００の表面に対して垂直位置を有するように配置されている。この位置からキャビティに流動性処方物が充填される。充填速度は、所望の充填プロセスが得られるように調整され得る。例えば、非常に遅い速度を選択すると、例えば流体がキャビティ壁を完全に湿らすことができないので、かなり不揃いな形状のペレットが形成されるであろう。十分に速い速度を選択すると、完全に湿らすことができる。この速度は、例えばキャビティに充填時の流体の実際の温度、キャビティ壁の温度、流体の粘度等に応じる。処方物毎に、この速度は、ルーチンの実験を実施することにより見つけられ得る。所要量の流動性処方物を充填したら、針は更に次のキャビティに移動する。しかしながら、全ての処方物が分配された時点と、針が再び移動し始める時点との間に待機時間（例えば、約０．１秒）を設けることが好ましい。これにより、投入されたペレットが機械的に乱れるのが防止され得る。この特定例では、球状ペレット３０が描かれていることに注目されたい。しかしながら、他の形状も形成され得る。いずれの場合も、チップの最適位置は、形成しようとするペレットの最上部分で直角をなしている。
【００５８】
図５
図５中には、凍結乾燥機（凍結乾燥装置）が概略的に示されている。この凍結乾燥機の例は、オランダ国ブロイケレンに所在のＳａｌｍ ｅｎ Ｋｉｐｐから入手可能なＣｈｒｉｓｔ Ｅｐｓｉｌｏｎ ２−１２Ｄであり得る。凍結乾燥機１は、ハウジング２及び複数の棚３を含む。Ｅｐｓｉｌｏｎ ２−１２Ｄは４＋１枚の棚を含む。便宜上これらの棚のうち３枚の棚（すなわち、棚３ａ、３ｂ及び３ｃ）が図１に示されている。これらの棚の各々に、棚３を均一に加熱するために加熱エレメント５（それぞれ、参照符号５ａ、５ｂ及び５ｃが付されている）が設けられている。処理ユニット１０を使用することにより加熱がコントロールされる。ハウジングは、該ハウジング２内の圧力を十分低くするためにポンプユニット１１に接続している。ハウジングの内部は、冷却ユニット１２、特に凝縮器（実際、約−６０℃に維持されており、昇華した氷を凝縮させるための駆動力として作用する凝縮器である）を含む冷却ユニット１２を使用することにより−６０℃くらいの低い温度まで冷却され得る。棚３ａ及び３ｂには、黒色ＰＴＦＥプレート８及び８’がその底部に固定されて設けられている。これらのプレートの輻射率係数は０．７８である。これらの黒色プレートと棚を均密に接触させることにより、これらプレートは、棚そのものと同じ温度まで実質的に加温され得る。こうして、プレート８は棚３そのものに加えた熱源として見なされ得る。
【００５９】
棚の上にコンテナ１５及び１５’が置かれている。これらのコンテナは、熱伝導性材料（この場合、カーボンブラック入りポリエチレンテレフタレート）から作られている。コンテナは、該コンテナが載っている棚と熱伝導的に接触している。図示されている配置では、コンテナには、凍結ペレット３０が充填されており、よって各コンテナに詰め込んだペレットのベッド２９が形成されている。棚を加熱することにより、粒子は、コンテナの加熱されている底壁及び側壁を介して、及びそれぞれ加熱されているプレート８及び８’からの照射により熱を受け得る。各コンテナ１５は、約２０〜３０ｃｍの幅及び長さ、約４ｃｍの高さを有していることに注目されたい。コンテナに充填した後の詰め込まれたベッドの高さは、典型的には１．５〜３ｃｍである。これにより、ベッドのアスペクト比について２０／３≒７〜約３０／１．５＝２０の典型値が導き出される。しかしながら、ペレットの単層配置も使用可能である。
【００６０】
図６
図６は、錠剤の圧潰強度を調べるための引張試験機を概略的に示す。この図は、錠剤３０の圧潰強度を試験するためのロードセル４００を有する、ＬＲ５Ｋ Ｐｌｕｓ引張試験機（英国のＬｌｏｙｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手可能）の概略側面図である。このために、錠剤３０が支持体３００上に載っている間に、錠剤にロッド４０１を用いて荷重力を加える。
【００６１】
図７
図７には、本発明に従う錠剤を含むパッケージ５００が概略的に示されている。パッケージ５００は、長方形ベース及び複数のブリスター５０１を含み、ブリスター中には錠剤３０が収容されている。このブリスターパッケージは、長方形ベースに固定されている層（図示せず）をはぎ取って、ブリスターのそれぞれ１つを開け、それぞれの錠剤を取り出すことができるピールオフタイプであり得る。特に錠剤の機械的安定性が十分な場合には、層は、各錠剤が該層を介して圧出されるより一般的なタイプ（しばしば、アルミニウムホイル）のものであり得る。
【００６２】
図８
図８は、ＯＤＴの機械的安定性を調べるための別のデバイスを概略的に示す。このデバイスを用いて、ホイルを介して圧出した後、凍結乾燥した錠剤が無傷のままである傾向を調べる。ダイ３００１及び３００２は、１３直径を有する円筒状孔を含むユニットである。５μｍの厚さのアルミニウムホイル３００５が、ダイの間に置かれており、ホイルが動くのを防ぐためにゴムリング３００３によりカバーされている。凍結乾燥した錠剤３０を、ホイル上に置き、ガラス棒４００１を用い、その棒上に手で力を加えることによりホイルを介して錠剤を圧出し得る。ホイルを介して錠剤を圧出した後、完全な錠剤または錠剤の断片がダイ３００２の下に集められ得る。
【００６３】
図９
図９は、ホイルを介して圧出した後、無傷のままである傾向を調べるための試験を実施した後の錠剤または錠剤の断片の例を示す。図９ａは、５μｍのホイルを介して圧出したとき無傷のままである錠剤３０を示す。図９ｂは、同一試験にかけたときに断片化した錠剤３０”を示す。
【００６４】
（実施例）
【実施例１】
【００６５】
ワクチン製剤のための錠剤を得るために、生のウイルスを卵から採取した。ウイルス（ＩＢまたはＮＤ；表２を参照されたい）を含有する尿膜液を安定化剤と混合する。この安定化剤は、ＷＯ２００６／０９４９７４ Ａ２から公知であり、特にこの特許出願の表５に記載されている（１６０ｇ／ｌのグリシン含量）。安定化剤の添加方法も前記特許出願に記載されており、すなわちｐ．２４の「実施例」の欄の導入部に概説されている。
【００６６】
図１Ｂに従う３列のキャビティを有するプレートを使用する。これらのキャビティの各々に、約１００μｌの流動性処方物を約０．３秒で分配する。処方物は、キャビティ壁に接触するとすぐに凍結し始めるであろう。しかしながら、機械的取り扱いができるように、ペレットが実質的に凍結するまでには約１５秒かかる。この後、（約５．７ｍｍの直径を有する）ペレットを、（図２及び図３と共に説明したように）キャビティから押し出し、凍結乾燥コンテナ１５に移す。
【００６７】
（約−４５℃の温度を有する）凍結ペレットを、約１５のアスペクト比で詰め込んだベッドの形でコンテナ１５中に配置する。その後、複数のコンテナを、予め約−３５℃の温度とした凍結乾燥機（図５を参照されたい）中に入れる。凍結乾燥機を、次の凍結乾燥サイクル（表１）にかける。
【００６８】
【表１】
表１から分かるように、棚に充填したコンテナを載せた後、棚を、始めは−３５℃の温度で３０分間保持する（「凍結」フェーズ）。これにより、凍結ペレットは−３５℃の温度となる。圧力は大気圧に保つ。その後、棚の温度を、−３５℃で２０分間安定化させ、圧力は大気圧のままである（「作成」）。その後、圧力を１０分間で０．３７０ｍｂａｒに下げ、棚の温度は−３５℃に保つ（「初期昇華」）。これらの条件下で、凍結液体は既に昇華し、それぞれ伝導及び照射による２つの熱源によりペレットに熱が供給される。しかしながら、これらの条件下での昇華速度は比較的遅い。昇華速度を上げるために、棚の温度を３時間で４０℃の温度とし（「昇華１」）、この温度を１６時間保つ（「昇華２」）。圧力は０．３７０ｍｂａｒの低値に保つ。その後、圧力を更に０．０２１ｍｂａｒに下げ、棚の温度を４℃とする。この後者のステップは１分かかる（「終了ステップ」）。その後、昇華プロセスが完了し、凍結液体の約９８％がペレットを去り、これにより速崩壊錠に変換される。次いで、圧力がほぼ大気圧になるまで、約２０℃の温度の乾燥窒素ガスを凍結乾燥機に供給する。これには約２分かかる。次いで、ドアを開けて錠剤を取り出すことができる。本発明の方法を用いると、凍結乾燥ペレットの均質ベッドとして目に見える、均質な凍結乾燥結果が得られ得ることが判明し得る。凍結乾燥機を開いた後、錠剤上で水の凝縮を試み、予防するために、錠剤を湿った環境にかけないことが好ましい。特に、錠剤を、乾燥空気または窒素の雰囲気のクロゼット中のコンテナに充填する。コンテナに充填した後、コンテナを閉じ、更に使用するまで冷所（４〜８℃）で保存する。
【００６９】
こうして、約５．５ｍｍの平均直径を有し、その中に表２に示すワクチン成分を含有している、凍結乾燥されている球状錠剤を得ることができる。
【００７０】
【表２】
錠剤は、医薬パックを提供するために使用され得る。このパックは、１個以上の錠剤及び場合により他の成分を含有しているコンテナ（例えば、ガラスまたはプラスチック製バイアル）から構成されている。錠剤中のワクチン成分は、動物に対して次のように投与され得る。
【００７１】
ＩＢ錠の場合、まずこれらの錠剤の１個以上を、ある容量の生理食塩液中でもどし、こうすると錠剤は直ちに（６０秒以内に）崩壊する。生じたワクチンはニワトリに対して鼻孔または眼に規格化スポイトを用いて投与され得る。ＮＤ錠の場合、これらをある容量の冷たい上水と混合し得る。生じたワクチンは、ニワトリに対してスプレー方法または飲料水を用いて投与され得る。
【実施例２】
【００７２】
化学的薬物を含有する錠剤を得るために、図１Ｃに従って３列のキャビティを有するプレートを使用し得る。これらのキャビティの各々に、約５００μｌの流動性処方物を約２秒で分配する。この投入速度で、キャビティ壁は完全に湿り、よって（ペレットをキャビティから取り出す前に）キャビティ中にあるペレットの部分の表面は、キャビティの表面のネガティブプリント（この場合、くぼみもしわもない平滑な表面）である。（ポジティブまたはネガティブ）ロゴがキャビティ中に存在していたなら、このロゴは、ペレットの表面上で目に見えるであろう。凍結ペレットを作成するために使用され得る流動性処方物の例を以下に示す。
【００７３】
流動性処方物１：２重量％のアセナピン（（３ａＳ，１２ｂＳ）−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンザ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールマレエート（１：１）；ＯＲＧ ５２２２）、４重量％の加水分解ゼラチン（イギリス国ヨークシャーに所在のＣｒｏｄａから入手可能）、３重量％のマンニトール（フランス国レストレムに所在のＲｏｑｕｅｔｔｅから入手可能なＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）タイプＣ１６０）及びＱＳ（適量、すなわち全重量を１００％とするまで添加）の水。
【００７４】
流動性処方物２：１６重量％のＳＣＨ ５３０３４８二硫酸塩トロンビン受容体アンタゴニスト（ＴＲＡ；ＵＳ ７，２３５，５６７を参照されたい）、３．５重量％の加水分解ゼラチン、３重量％のマンニトール、３．７３重量％のクエン酸ナトリウム二水和物、１．４１重量％のクエン酸一水和物及びＱＳの水。
【００７５】
流動性処方物３：８重量％のＴＲＡ、８重量％のゼラチン（ドイツ国エーバーバッハに所在のＧｅｌｉｔａから入手可能なＳｏｌ Ｐ）、９重量％のマンニトール、３．７３重量％のクエン酸ナトリウム二水和物、１．４１重量％のクエン酸一水和物及びＱＳの水。
【００７６】
流動性処方物４：８重量％のＴＲＡ、８重量％のゼラチン（ドイツ国エーバーバッハに所在のＧｅｌｉｔａから入手可能なＳｏｌ Ｐ）、９重量％のマンニトール及びＱＳの水。
【００７７】
処方物は、キャビティ壁に接触すると直ちに凍結し始めるであろう。しかしながら、ペレットの機械的取り扱いができるようにペレットが実質的に凍結するまで約４５秒かかる。この後、（約９．８ｍｍの直径を有する）ペレットを、（図２及び図３と共に説明したように）キャビティから押し出し、凍結乾燥コンテナ１５に運ぶ。
【００７８】
（約−４５℃の温度を有する）凍結ペレットを、密に詰め込んだ単層の形でコンテナ１５中に配置する。次いで、複数のコンテナを前もって約−３５℃の温度とした凍結乾燥機（図５を参照されたい）に入れる。凍結乾燥機を次の凍結乾燥サイクル（表３）にかける。
【００７９】
【表３】
【００８０】
先に記載したように、「終了ステップ」後、昇華プロセスが完了し、凍結液体の約９８％がペレットを去り、これにより速崩壊錠に変換する。次いで、約２０℃の温度の乾燥窒素ガスを、圧力がほぼ大気圧になるまで凍結乾燥機に供給する。これは約２分かかる。次いで、ドアを開けて錠剤を取り出すことができる。この錠剤を、乾燥空気または窒素の雰囲気のクロゼット中のコンテナに充填する。コンテナに充填後、コンテナを閉じ、更に使用するまで冷所（４〜８℃）で保存する。
【００８１】
生じた錠剤を３７℃の温度の水を入れたビーカー中に投入し、錠剤が本質的に完全に崩壊する（ヒトの肉眼で目に見える大きなピースがない）までにかかった時間を測定することにより前記錠剤の崩壊を試験し得る。流動性処方物１、２、３及び４を用いて作成した錠剤のすべてが、５〜１０秒以内に崩壊すると見られる。
【実施例３】
【００８２】
この実施例には、錠剤の機械的安定性を評価するための各種方法が記載されている。第１の試験は、機械的取り扱いに対する錠剤の脆弱性を試験するために一般的に使用されている錠剤脆砕性試験である。この脆砕性を明白に評価するための装置及び方法は、フランス国モアランに所在のＤｅｌｔａＬａｂから入手可能なＡ４１１３ Ｔａｂｌｅｔ Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｂｒａｓｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒである。他の装置及び方法も市販されている。
【００８３】
錠剤の機械的安定性を特徴付けるために使用され得る別の特性の評価方法は、錠剤の圧潰強度を調べることである。この試験方法の原理は、錠剤に歪みを加え、生じた力を錠剤が完全に圧潰するまで測定する。このために、Ｌｌｙｏｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（英国ハンプシャー州フェアハムに所在）のＬＲ５Ｋ Ｐｌｕｓ引張試験機を使用し得る。本実施例では、我々はＸＬＣ ５０Ｎロードセル（図６を参照されたい）を使用した。パンチ変位（「伸び」とも呼ぶ）速度は、１０ｍｍ／分であった。力−変位プロフィールを三重に検出し、破損パターンを、試験機と一緒に供給されたＮｅｘｙｇｅｎソフトウェアを用いて調べた。代替として、圧潰強度を、Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ ＰＴＢ ３００／３０１（ドイツ国ハインブルクに所在のＰｈａｒｍａｔｅｓｔから入手可能）を用いて調べることができることに注目されたい。
【００８４】
第１の実験では、一連の２５０μｌの球状プラセボ（薬物を含有していない）錠剤を、先（実施例２）に記載した方法を用いて作成したが、ただしキャビティの大きさを半径３．９ｍｍ、深さ３．０ｍｍに変更した。各々が異なる量のゲル化剤Ｇｅｌｉｔａ Ｓｏｌ Ｐ（ドイツ国エーバーバッハに所在のＧｅｌｉｔａ）及び結晶性担体マンニトール（フランス国レストレムに所在のＲｏｑｕｅｔｔｅから入手したＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）タイプＣ１６０）を含む各種の流動性処方物を使用して、多種多様の錠剤を得た。これらの化合物とは別に、流動性処方物は水を含んでいた。表５中に各種組成を示す。
【００８５】
【表４】
【００８６】
錠剤の圧砕強度をＬｌｙｏｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＬＲ５Ｋ引張試験機を用いて評価するとき、まず荷重を伸びとともに増加させる。しばらくして、錠剤が破損（すなわち、破壊）したら、荷重の増加を停止させるかまたは低下させることさえある。破損時の最大荷重を圧砕強度と呼ぶ。錠剤の圧砕強度の測定結果を表６に示す。
【００８７】
【表５】
これらの錠剤（いずれも、３重量％以上の結晶性担体及び４重量％以上のゲル化剤を含む流動性処方物をベースとする）の平均圧砕強度が比較的高いことが判明した。
【００８８】
第２の実験では、一連の５００μｌの偏球状の、場合により薬物として（実施例２に記載されている）ＴＲＡを含有する錠剤を、先（実施例２）に記載した方法を用いて作成した、ただしキャビティの大きさを半径１２．０ｍｍ、深さ３．０ｍｍに変更した。各々が異なる量のゲル化剤Ｇｅｌｉｔａ Ｓｏｌ Ｐ（ドイツ国エーバーバッハに所在のＧｅｌｉｔａ）、及び異なる量のマンニトール（フランス国レストレムに所在のＲｏｑｕｅｔｔｅから入手したＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）タイプＣ１６０）及びスクロース（α−Ｄ−グルコピラノシル−β−Ｄ−フルクトフラノシド）から構成される結晶性担体からなる各種の流動性処方物を使用した。これらの化合物とは別に、流動性処方物はＱＳの水を含んでいた。表７中に各種組成を示す。
【００８９】
【表６】
各錠剤の圧砕強度は同一の約５Ｎであったと見られた。このことは、この実験において追加のスクロースも薬物も錠剤の強度に有意な影響を持たないことを意味する。従って、第１の実験で非常に良好な圧砕強度を与えることが判明していた８重量％のゼラチン及び９重量％を超える（９または１２％）マンニトールの量は、錠剤、特に高い機械的安定性そのものを有していなければならない錠剤にとって非常に適当であると見られる。
【実施例４】
【００９０】
ホイルを介して圧出した後の錠剤が無傷のままである傾向を、図８と共に記載したデバイスを用いて測定した。この試験は本実施例において「圧出試験」と呼ぶ。異なる組成を有する錠剤を作成した。ゲル化剤を得るために、Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ，Ｒ．，Ｈａｓｓａｎ，Ｚ．，ＡｌＨｕｓｂａｎ，Ｆ．，Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｍｏｈａｍｍｅｄ，Ａ．Ｒ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，７２（２００９）１１９−１２９が発表しているデータに沿って、２つのタイプのゼラチンの量及び比率を変えた。２つのタイプのゼラチン、すなわちＳｏｌ Ｐ（非ゲル形成性ゼラチン）及びＢＳ１００（ゲル形成性ゼラチン、すなわち流動性処方物の投入温度で４％（ｗ／ｗ）の濃度で、定常状態で２４時間放置したとき流動性処方物中でゲルを形成するゼラチン）を使用した。後者のゼラチンはドイツ国エーバーバッハに所在のＧｅｌｉｔａから入手可能である。マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）タイプＣ１６０）の量を、２つのレベルに保った。全ての錠剤が、２％（ｍ／ｖ）の薬物［この場合、アセナピン（実施例２を参照されたい）］を含有していた。２５０μｌの容量の偏球状、球状、及び扁平な錠剤を作成し、圧出試験で試験した。比較のために、市販されている２５０μｌの錠剤（「タブレット」）も試験した。この錠剤は２％の薬物、４％のタイプが不明のゲル化剤及び３％のマンニトールを含有していた。試験した後、錠剤は、図９に概略的に図示されているように無傷であるかまたは多数のピースに割れた。表８に結果を要約し、各組成、特殊形状及び容量を有する１０個のペレットを試験したときの無傷の錠剤のパーセントを示す。ＯＤＴは一般的に脆く、選択した構成で無傷のままである錠剤はないと通常理解されていることに注目されたい。しかしながら、驚くことに、本発明を用いると、５μｍ厚さのアルミニウムホイルを介して圧出したとき無傷のままである錠剤が作成され得ることを知見した。
【００９１】
表８の結果は、圧出試験に耐えるような錠剤の形状の影響をも暗示している。偏球状及び球状の形状は、一般に扁平な錠剤に比較して優れているように見える。単位の直径に対して表面湾曲させることが可能である。本発明の方法の投入原理と、投入された液体がある表面張力を有している事実とを合わせて、錠剤の表面は、球状錠剤の場合には２つの半球として、偏球状錠剤の場合には２つの結合されている球状キャップとして描かれ得ることが暗示される。ペレットが、凍結乾燥中及び／または保存中に収縮するという事実のために、投入容量から錠剤の将来の寸法を適切に予測できない。キャップの寸法をその容量と相関させる広く利用されている情報を用いて、キャップの曲率半径を計算し、このキャップの曲率半径を錠剤の寸法を用いて錠剤の直径と相関させることができる。例えば、錠剤の相対曲率Ｋは、キャップの曲率半径（Ｒ）と錠剤の直径（Ｄ）の半分の比により定義される：
Ｋ＝２Ｒ／Ｄ
相対曲率の値が高いほど、表面は扁平である。この試験で使用した球は約１．０の相対曲率Ｋを有していた。偏球は、約１．２の相対曲率Ｋを有しており、扁平な錠剤は不確定な大きさの相対曲率Ｋを有していた。１〜１．２の範囲のＫ値が最適であると結論づけることができる。
【００９２】
【表７】
通常、約４％のゲル化剤を含む錠剤は、アルミニウムホイルを介して圧出したときに破損に対して良好な耐性を有するようである。少なくとも２重量％のゲル形成性ゼラチン（例えば、ＢＳ１００）を存在させると、圧出試験において非常に良好なスコアを有する錠剤が得られ得ることも知見された。このことは、これらの錠剤におけるより高い「ネットワーク」度のためであり得る。しかしながら、ゲル化剤中の追加化合物として非ゲル形成性ゼラチン（例えば、Ｓｏｌ Ｐ）を有する錠剤は、より良好な崩壊特性のために好ましい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含有する速崩壊錠の製造方法であって、
薬物を含む流動性処方物を用意するステップと、
中に少なくとも１つのキャビティが形成されている固体エレメントを用意するステップと、
固体エレメントを流動性処方物の凍結温度より下の温度まで冷却するステップと、
キャビティに流動性処方物を充填するステップと、
キャビティ中に存在している間に流動性処方物を固化して、固体ペレットの全表面を能動的に成形することなく薬物を含む固体ペレットを形成するステップと、
固体ペレットをキャビティから取り出すステップと、
固体ペレットを真空中で乾燥して速崩壊錠を得るステップとを含む、方法。
【請求項２】
流動性処方物から熱を、キャビティ壁を介して伝導により抽出することにより、流動性処方物を冷却する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ペレットの容量が、キャビティに充填するときに使用される温度及び圧力で、流動性処方物の自由液滴の最大容量よりも大きい、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
キャビティに流動性処方物を充填する速度が、固体ペレットをキャビティから取り出す前のキャビティ中にある固体ペレットの部分の表面が、本質的にキャビティの表面のネガティブプリントであるように選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
キャビティ中にある固体ペレットの部分の断面が、キャビティの入口のキャビティの断面よりも小さい、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
キャビティの容量が、ペレットの容量よりも小さい、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
キャビティの容量が、ペレットの容量の５０％より小さい、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
固体ペレットのキャビティ壁からの自動脱離を補助する手段を講ずる、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
キャビティが、固体エレメント中に形成されており、固体エレメントの温度を流動性処方物の凍結温度よりも十分に低く保持することにより自動脱離が補助される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
固体ペレットに押圧力を加えることにより、該固体ペレットをキャビティから取り出す、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
固体ペレットを接線方向の力を用いてキャビティから押し出す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
複数の固体ペレットを真空中で乾燥する前に、該固体ペレットを詰め込んだベッドの形で配置する、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
固体ペレットを底壁及び側壁を有する熱伝導性コンテナ中に詰め込み、熱源を詰め込んだ固体ペレットの上層の上方に設け、熱源が、ベッドの上層に向けられた表面を有しており、前記熱源の表面は、少なくとも０．４の輻射率係数を有しており、その後、固体ペレットの乾燥を補助するように粒子に対して熱を与えるために少なくともコンテナの底部及び前記表面を加熱しながら、固体ペレットを真空にかける、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれかに記載の方法を実施するためのシステムであって、
複数のキャビティを備えたエレメントと、
各キャビティに薬物を含む流動性処方物を充填するための充填ユニットと、
薬物を含む固体ペレットが、流動性処方物の凍結時に各キャビティ中で形成され得るように、前記エレメントを流動性処方物の凍結温度より下に冷却するための冷却ユニットと、
固体ペレットをそれぞれのキャビティから押し出すための押しエレメントと、
固体ペレットを真空中で乾燥して、液体と接触すると崩壊する速崩壊錠を形成するためのチャンバとを含む、システム。
【請求項１５】
薬物を含有する少なくとも１つの速崩壊錠を有するコンテナを含むパッケージであって、前記速崩壊錠が、該速崩壊錠が包装されているコンテナとは異なるキャビティ中で、請求項１から１３のいずれかに記載の方法を用いて形成される、パッケージ。
【請求項１】
薬物を含有する速崩壊錠の製造方法であって、
薬物を含む流動性処方物を用意するステップと、
中に少なくとも１つのキャビティが形成されている固体エレメントを用意するステップと、
固体エレメントを流動性処方物の凍結温度より下の温度まで冷却するステップと、
キャビティに流動性処方物を充填するステップと、
キャビティ中に存在している間に流動性処方物を固化して、固体ペレットの全表面を能動的に成形することなく薬物を含む固体ペレットを形成するステップと、
固体ペレットをキャビティから取り出すステップと、
固体ペレットを真空中で乾燥して速崩壊錠を得るステップとを含む、方法。
【請求項２】
流動性処方物から熱を、キャビティ壁を介して伝導により抽出することにより、流動性処方物を冷却する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ペレットの容量が、キャビティに充填するときに使用される温度及び圧力で、流動性処方物の自由液滴の最大容量よりも大きい、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
キャビティに流動性処方物を充填する速度が、固体ペレットをキャビティから取り出す前のキャビティ中にある固体ペレットの部分の表面が、本質的にキャビティの表面のネガティブプリントであるように選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
キャビティ中にある固体ペレットの部分の断面が、キャビティの入口のキャビティの断面よりも小さい、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
キャビティの容量が、ペレットの容量よりも小さい、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
キャビティの容量が、ペレットの容量の５０％より小さい、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
固体ペレットのキャビティ壁からの自動脱離を補助する手段を講ずる、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
キャビティが、固体エレメント中に形成されており、固体エレメントの温度を流動性処方物の凍結温度よりも十分に低く保持することにより自動脱離が補助される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
固体ペレットに押圧力を加えることにより、該固体ペレットをキャビティから取り出す、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
固体ペレットを接線方向の力を用いてキャビティから押し出す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
複数の固体ペレットを真空中で乾燥する前に、該固体ペレットを詰め込んだベッドの形で配置する、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
固体ペレットを底壁及び側壁を有する熱伝導性コンテナ中に詰め込み、熱源を詰め込んだ固体ペレットの上層の上方に設け、熱源が、ベッドの上層に向けられた表面を有しており、前記熱源の表面は、少なくとも０．４の輻射率係数を有しており、その後、固体ペレットの乾燥を補助するように粒子に対して熱を与えるために少なくともコンテナの底部及び前記表面を加熱しながら、固体ペレットを真空にかける、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれかに記載の方法を実施するためのシステムであって、
複数のキャビティを備えたエレメントと、
各キャビティに薬物を含む流動性処方物を充填するための充填ユニットと、
薬物を含む固体ペレットが、流動性処方物の凍結時に各キャビティ中で形成され得るように、前記エレメントを流動性処方物の凍結温度より下に冷却するための冷却ユニットと、
固体ペレットをそれぞれのキャビティから押し出すための押しエレメントと、
固体ペレットを真空中で乾燥して、液体と接触すると崩壊する速崩壊錠を形成するためのチャンバとを含む、システム。
【請求項１５】
薬物を含有する少なくとも１つの速崩壊錠を有するコンテナを含むパッケージであって、前記速崩壊錠が、該速崩壊錠が包装されているコンテナとは異なるキャビティ中で、請求項１から１３のいずれかに記載の方法を用いて形成される、パッケージ。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【公表番号】特表２０１２−５２５１７５（Ｐ２０１２−５２５１７５Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０７７２２（Ｐ２０１２−５０７７２２）
【出願日】平成２２年４月２８日（２０１０．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５５６７９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２５０８４
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５０６１９６２４７）インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー (85)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２８日（２０１０．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５５６７９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２５０８４
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５０６１９６２４７）インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー (85)
【Ｆターム（参考）】
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