説明

鑑別診断のためのマーカーおよびその使用方法

【課題】 疾病および/または症状の鑑別診断のための診断マーカーの同定および使用の方法を提供すること。
【解決手段】 本発明は1つ以上の類似または同一症状を示す一つ(および,好ましくは複数)の疾病または症状の存在または不在を確認できる方法および組成物に関する。それらの方法および組成物を使用して,臨床の場で発現する1つ以上の非特異的症状の根底にある疾病または症状の確認に使用するアッセイおよびアッセイ装置を提供できる。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
症状に基づく被験者の診断の方法であって,
前記被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析し,ここで,前記マーカーは,前記被験者により示される症状の鑑別診断において前記被験者における複数の状態の存在または不存在を識別するために選択されておりそして
前記試験試料中の前記マーカーの存在または量を前記複数の状態のそれぞれの存在または不存在と関連づける,
ことを含む方法。
【請求項2】
前記症状が,呼吸困難,発熱,胸の痛み,腹痛,代謝状態の障害,神経機能不全,高血圧,めまい感,および頭痛からなる群より選択される,請求項1記載の方法。
【請求項3】
前記症状が呼吸困難であり,および前記複数の状態が,ぜん息,慢性閉塞性肺疾病("COPD"),気管狭窄,閉塞性気管支内腫瘍,肺線維症,じん肺症,癌性リンパ管炎,脊柱後側弯症,胸水,筋萎縮性側索硬化症,うっ血性心不全,冠状動脈疾病,心筋梗塞,心房性細動,心筋症,弁機能不全,左心室肥大,心膜炎,不整脈,肺塞栓症,代謝性アシドーシス,慢性気管支炎,肺炎,不安,敗血症,および動脈瘤切開からなる群より選択される,請求項2記載の方法。
【請求項4】
前記複数の状態が,心筋梗塞および肺塞栓症,心筋梗塞およびうっ血性心不全,肺塞栓症およびうっ血性心不全,または心筋梗塞,肺塞栓症,およびうっ血性心不全を含む,請求項3記載の方法。
【請求項5】
前記症状が呼吸困難であり,および前記複数のマーカーが,心臓障害の特異的マーカー,神経組織の障害の特異的マーカー,組織障害の非特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,肺障害に関連するマーカー,炎症に関連するマーカー,凝固およびうっ血に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群より独立して選択される複数のマーカーを含む,請求項2記載の方法。
【請求項6】
前記症状が呼吸困難であり,および前記複数のマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,クレアチンキナーゼ−MB,S100ao,A型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチド,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,カルシトニン,ウロテンシン1,ウロジラチン,アドレノメジュリン,ミオグロビン,平滑筋ミオシン重鎖,血栓前駆体蛋白質,D−ダイマー,好中球エラスターゼ,7sコラーゲンフラグメント,肺サーファクタント蛋白質,ジパルミトイルホスファチジルコリン,KL−6,平滑筋ミオシン軽鎖,IL−1ra,ミエロペルオキシダーゼ,C反応性蛋白質,単球遊走促進ペプチド−1,およびMMP−9,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される少なくとも1つの被験者に由来するマーカーを含む,請求項5記載の方法。
【請求項7】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの型の心臓トロポニン,B型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,およびD−ダイマーを含む,請求項5記載の方法。
【請求項8】
前記症状が胸の痛みであり,および前記複数の状態が,安定性アンギナ,不安定性アンギナ,心筋虚血,心臓壊死,心房性細動,心筋梗塞,筋骨格の創傷,胆嚢炎,胃食道逆流,肺塞栓症,心膜炎,動脈解離,肺炎,不安からなる群より選択される,請求項2記載の方法。
【請求項9】
前記複数の状態が,動脈解離,心筋虚血,心筋壊死,心筋梗塞,および心房性細動を含む,請求項8記載の方法。
【請求項10】
前記症状が胸の痛みであり,および前記複数のマーカーが,心臓障害の特異的マーカー,神経組織の障害の特異的マーカー,組織障害の非特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,炎症に関連するマーカー,凝固およびうっ血に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群より独立して選択される複数のマーカーである,請求項2記載の方法。
【請求項11】
前記症状が胸の痛みであり,および前記複数のマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,クレアチンキナーゼ−MB,S100ao,A型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチド,NT−proBNP,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,カルシトニン,ウロテンシン1,ミオグロビン,平滑筋ミオシン重鎖,血栓前駆体蛋白質,D−ダイマー,平滑筋ミオシン重鎖,IL−1ra,ミエロペルオキシダーゼ,C反応性蛋白質,単球遊走促進ペプチド−1,およびMMP−9,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される少なくとも1つの被験者に由来するマーカーを含む,請求項10記載の方法。
【請求項12】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの型の心臓トロポニン,B型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカーおよび平滑筋ミオシン重鎖を含む,請求項11記載の方法。
【請求項13】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの型の心臓トロポニンおよび平滑筋ミオシン重鎖を含む,請求項11記載の方法。
【請求項14】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの型の心臓トロポニン,B型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,心房性ナトリウム利尿ペプチドまたは心房性ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,クレアチンキナーゼMB,および平滑筋ミオシン重鎖を含む,請求項11記載の方法。
【請求項15】
前記症状が腹痛であり,および前記複数の状態が,動脈解離,腸間膜塞栓症,膵炎,虫垂炎,心筋虚血,心筋梗塞,感染性疾患,インフルエンザ,食道癌,胃腺癌,結腸直腸腺癌,膵臓管腺癌,嚢胞腺癌,およびインスリノーマからなる群より選択される,請求項2記載の方法。
【請求項16】
前記複数の状態が,動脈解離,心筋虚血,および心筋梗塞を含む,請求項15記載の方法。
【請求項17】
前記症状が腹痛であり,および前記複数のマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンTおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,B型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,平滑筋ミオシン重鎖,およびミオグロビンからなる群より選択される少なくとも1つの被験者に由来するマーカーを含む,請求項16記載の方法。
【請求項18】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの型の心臓トロポニン,B型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,および平滑筋ミオシン重鎖を含む,請求項16記載の方法。
【請求項19】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの型の心臓トロポニンおよび平滑筋ミオシン重鎖を含む,請求項16記載の方法。
【請求項20】
前記症状が神経機能不全であり,および前記複数の状態が,発作,虚血性発作,クモ膜下出血,一過性虚血性発作,脳内出血,出血性発作,脳腫瘍,脳低酸素症,低血糖症,片頭痛,心房性細動,心筋梗塞,心臓虚血,末梢血管疾病,片頭痛,およびてんかんからなる群より選択される,請求項2記載の方法。
【請求項21】
前記複数の状態が,虚血性発作,出血性発作,一過性虚血性発作,心房性細動,心筋虚血,および心筋梗塞を含む,請求項20記載の方法。
【請求項22】
前記症状が神経機能不全であり,および前記複数のマーカーが,心臓障害の特異的マーカー,神経組織の障害の特異的マーカー,組織障害の非特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,炎症に関連するマーカー,凝固およびうっ血に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群より独立して選択される複数のマーカーを含む,請求項20記載の方法。
【請求項23】
前記症状が神経機能不全であり,および前記複数のマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,C反応性蛋白質,クレアチンキナーゼ−BB,クレアチンキナーゼ−MB,IL−1ra,D−ダイマー,ニューロトロフィン−3,c−Tau,血管内皮成長因子,血栓前駆体蛋白質,B型ナトリウム利尿ペプチド,心房性ナトリウム利尿ペプチド,インターロイキン−6,マトリクスメタロプロテイナーゼ−9,S−100β,トロンビン−アンチトロンビンIII複合体,カスペース−3,シトクロムc,およびある型のフォン・ビルブラント因子,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される少なくとも1つの被験者に由来するマーカーを含む,請求項20記載の方法。
【請求項24】
前記試験試料が,血液試料,血清試料,血漿試料,脳脊髄液試料,尿試料,唾液試料,痰試料,および胸水試料からなる群より選択される,請求項1記載の方法。
【請求項25】
前記複数のマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,B型ナトリウム利尿ペプチド,心房性ナトリウム利尿ペプチド,肺サーファクタントプロテインD,D−ダイマー,アネキシンV,エノラーゼ,クレアチンキナーゼ−BB,クレアチンキナーゼ−MB,グリコゲンホスホリラーゼ,心臓型脂肪酸結合蛋白質,ホスホグリセリン酸ムターゼ,S−100β,S−100ao,プラスミン−α2−アンチプラスミン複合体,β−トロンボグロブリン,血小板因子4,フィブリノペプチドA,血小板由来成長因子,プロトロンビンフラグメント1+2,P−セレクチン,トロンビン−アンチトロンビンIII複合体,フォン・ビルブラント因子,組織因子,血栓前駆体蛋白質,ヒト好中球エラスターゼ,誘導性一酸化窒素シンターゼ,リゾホスファチド酸,マロンジアルデヒド修飾低密度リポ蛋白質,マトリクスメタロプロテイナーゼ−1,マトリクスメタロプロテイナーゼ−2,マトリクスメタロプロテイナーゼ−3,マトリクスメタロプロテイナーゼ−9,TIMP1,TIMP2,TIMP3,C反応性蛋白質,インターロイキン−1β,インターロイキン−1レセプターアンタゴニスト,インターロイキン−6,腫瘍壊死因子α,可溶性細胞間接着分子−1,血管細胞接着分子,単球遊走促進蛋白質−1,カスペース−3,シトクロムc,ヒトリポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,KL−6,プロカルシトニン,ハプトグロビン,s−CD40リガンド,S−FASリガンド,アルファ2アクチン,塩基性カルポニン1,CSRP2エラスチン,LTBP4,平滑筋ミオシン,平滑筋ミオシン重鎖,トランスジェリン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニンカルシトニン遺伝子関連ペプチド,エンドセリン1,エンドセリン2,エンドセリン3,レニン,バソプレシン,APOB48,膵臓エラスターゼ1,膵臓リパーゼ,sPLA2,トリプシノーゲン活性化ペプチド,アルファエノラーゼ,LAMP3,ホスホリパーゼD,PLA2G5,プロテインD,SFTPC,ディフェンシンHBD1,ディフェンシンHBD2,CXCL−1,CXCL−2,CXCL−3,CCL2,CCL3,CCL4,CCL8,プロカルシトニン,プロテインC,血清アミロイドA,s−グルタチオン,s−TNFP55,s−TNFP75,TAFI,TGFベータ,MMP−11,脳脂肪酸結合蛋白質,CA11,CABP1,CACNA1A,CBLN1,CHN2,切断されたTau,CRHR1,DRPLA,EGF,GPM6B,GPR7,GPR8,GRIN2C,GRM7,HAPIP,HIF1アルファ,HIP2KCNK4,KCNK9,KCNQ5,MAPK10,n−アセチルアスパラギン酸,NEUROD2,NRG2,PACE4,ホスホグリセレートムターゼ,PKCガンマ,c−Tau,プロスタグランジンE2,PTEN,PTPRZ1,RGS9,SCA7,セクレタゴギン,SLC1A3,SORL1,SREB3,STAC,STX1A,STXBP1,BDNF,シスタチンC,ニューロキニンA,サブスタンスP,IL−1ra,インターロイキン−1,インターロイキン−11,インターロイキン−13,インターロイキン−18,インターロイキン−4,およびインターロイキン−10,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,請求項1記載の方法。
【請求項26】
前記分析する工程が,前記試験試料を,それぞれが前記複数のマーカーの1つを検出するために結合するよう適合されている複数の別々のアドレス可能な位置を含む試験表面と接触させることを含む,請求項1記載の方法。
【請求項27】
前記複数のマーカーが,サンドウィッチイムノアッセイにおいて検出される,請求項26記載の方法。
【請求項28】
前記試験表面が多孔質膜である,請求項26記載の方法。
【請求項29】
前記試験表面が非多孔質表面である,請求項26記載の方法。
【請求項30】
前記試験表面が毛細空間中にある,請求項26記載の方法。
【請求項31】
前記試験表面が,前記複数の別々のアドレス可能な位置に固定化された別々の粒子を含み,前記別々の粒子は,それに結合した抗体を含む,請求項26記載の方法。
【請求項32】
症状に基づく診断方法を実施するための試験デバイスであって,前記方法は,被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析し,ここで,前記マーカーは,前記被験者により示される症状の鑑別診断中で前記被験者における複数の状態の存在または不存在を識別するよう選択されており;そして
前記試験試料における前記マーカーの存在または量を前記複数の状態のそれぞれの存在または不存在と関連づける
ことを含み,前記試験デバイスは,
複数の別々のアドレス可能な位置を含む試験表面であって,前記位置のそれぞれは,前記複数のマーカーの1つを検出するために結合するよう選択され前記位置に固定化された抗体を含むことを特徴とするデバイス。
【請求項33】
前記試験表面が,前記複数の別々のアドレス可能な位置に固定化された別々の粒子を含み,前記別々の粒子は前記抗体を含む,請求項32記載の試験デバイス。
【請求項34】
前記症状が,呼吸困難,発熱,胸の痛み,腹痛,代謝状態の障害,神経機能不全,高血圧,めまい感,および頭痛からなる群より選択される,請求項32記載の試験デバイス。
【請求項35】
症状に基づく診断方法を実施するためのマーカーパネルを同定する方法であって,
被験者に由来する複数のマーカーを含む1またはそれ以上の候補パネルが
前記被験者集団中の個々の被験者により示される症状の鑑別診断中の,被験者集団における複数の状態の存在または不存在を識別する能力を判定することを含み,
ここで,前記複数の状態の存在または不存在を正しく識別する候補パネルをマーカーパネルとして同定する,
ことを特徴とする方法。
【請求項36】
前記症状が,呼吸困難,発熱,胸の痛み,腹痛,代謝状態の障害,神経機能不全,高血圧,めまい感,および頭痛からなる群より選択される,請求項35記載の方法。
【請求項37】
被験者において収縮期心不全と拡張期心不全とを区別する方法であって,
前記被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析し,ここで前記マーカーは,収縮期心不全と拡張期心不全とを区別するよう選択されており;そして
前記試験試料における前記マーカーの存在または量を前記被験者における収縮期心不全および拡張期心不全の存在と関連づける
ことを含む方法。
【請求項38】
前記方法が,B型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,心房性ナトリウム利尿ペプチド,心房性ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,バソプレシン,エンドセリン−2,ウロジラチン,アドレノメジュリン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,カルシトニン,ウロテンシン2,およびアンジオテンシン2からなる群より選択されるマーカーの存在または量についてアッセイすることを含む,請求項37記載の方法。
【請求項39】
前記方法が,B型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,心房性ナトリウム利尿ペプチド,心房性ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,およびウロテンシン2からなる群より選択されるマーカーの存在または量についてアッセイすることを含む,請求項37記載の方法。
【請求項40】
診断方法を実施するための試験デバイスであって,前記方法は,被験者から得た試験試料を,被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析することを含み,ここで,前記マーカーは,被験者における収縮期心不全と拡張期心不全とを区別するよう選択されていることを特徴とする試験デバイス。
【請求項41】
被験者において心房性細動とうっ血性心不全とを区別する方法であって,
前記被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析し,ここで,前記マーカーは,心房性細動とうっ血性心不全とを区別するよう選択されており;そして
前記試験試料中の前記マーカーの存在または量を前記被験者における心房性細動およびうっ血性心不全の存在と関連づける,
ことを含む方法。
【請求項42】
前記方法が,心房性ナトリウム利尿ペプチド,心房性ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,B型ナトリウム利尿ペプチド,およびB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカーからなる群より選択されるマーカーの存在または量についてアッセイすることを含む,請求項41記載の方法。
【請求項43】
診断方法を実施するための試験デバイスであって,前記方法は,被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析することを含み,ここで,前記マーカーは,被験者における心房性細動とうっ血性心不全とを区別するよう選択されていることを特徴とする試験デバイス。
【請求項44】
被験者において心房性細動と筋梗塞とを区別する方法であって,
前記被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析し,ここで,前記マーカーは,心房性細動と心筋梗塞とを区別するよう選択されており;そして
前記試験試料中の前記マーカーの存在または量を前記被験者における心房性細動および心筋梗塞の存在と関連づける
ことを含む方法。
【請求項45】
前記方法が,心房性ナトリウム利尿ペプチド,心房性ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,およびミオグロビンからなる群より選択されるマーカーの存在または量についてアッセイすることを含む,請求項44記載の方法。
【請求項46】
診断方法を実施するための試験デバイスであって,前記方法は,被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析することを含み,ここで,前記マーカーは,被験者における心房性細動と心筋梗塞とを区別するよう選択されていることを特徴とする試験デバイス。
【請求項47】
被験者における動脈解離,心筋虚血,および心筋梗塞を区別する方法であって,
前記被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析することを含み,ここで,前記マーカーは,動脈解離,心筋虚血,および心筋梗塞を区別するよう選択されており;そして
前記試験試料中の前記マーカーの存在または量を前記被験者における動脈解離,心筋虚血,および心筋梗塞の存在と関連づける
ことを含む方法。
【請求項48】
前記方法が,B型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,平滑筋ミオシン重鎖,およびミオグロビンからなる群より選択されるマーカーの存在または量についてアッセイすることを含む,請求項47記載の方法。
【請求項49】
診断方法を実施するための試験デバイスであって,前記方法は,被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析することを含み,ここで,前記マーカーは,被験者における動脈解離,心筋虚血,および心筋梗塞を区別するよう選択されていることを特徴とする試験デバイス。
【請求項50】
被験者に由来する複数の心血管疾患を区別するよう選択された複数のマーカーについて被験者試料を分析する方法であって,
被験者に由来する血圧制御に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量,および被験者に由来する心筋の障害に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイし,そして
前記マーカーの存在または量に基づいて,前記被験者が前記複数の心血管疾患のそれぞれを発症しているかまたは発症しつつあるリスクを特徴づけ,ここで,前記マーカーの1またはそれ以上の量を予め決定された閾値量と比較しない,
ことを特徴とする方法。
【請求項51】
前記特徴づける工程が,前記マーカーのいずれかの量を予め決定された閾値量と比較せずに行われる,請求項50記載の方法。
【請求項52】
前記被験者に由来する血圧制御に関連するマーカーが,A型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチド,C型ナトリウム利尿因子,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,およびウロジラチン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択され,および前記被験者に由来する心筋の障害に関連するマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,遊離型および複合体型心臓トロポニンI,遊離型および複合体型心臓トロポニンT,アネキシンV,β−エノラーゼ,クレアチンキナーゼ−MB,グリコゲンホスホリラーゼ−BB,心臓型脂肪酸結合蛋白質,ホスホグリセリン酸ムターゼ−MB,およびS−100ao,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,請求項50記載の方法。
【請求項53】
前記方法が,B型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,クレアチンキナーゼ−MB,および総心臓トロポニンIまたは総心臓トロポニンTの存在または量について前記試料をアッセイすることを含む,請求項52記載の方法。
【請求項54】
前記方法が,被験者に由来する炎症に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることをさらに含む,請求項50記載の方法。
【請求項55】
被験者に由来する炎症に関連する前記1またはそれ以上のマーカーが,急性期反応物質,細胞接着分子,例えば血管細胞接着分子(“VCAM”),細胞間接着分子−1(“ICAM−1”),細胞間接着分子−2(“ICAM−2”),および細胞間接着分子−3(“ICAM−3”),ミエロペルオキシダーゼ(MPO),C反応性蛋白質,インターロイキン,例えばIL−1β,IL−6,およびIL−8,インターロイキン−1レセプターアゴニスト,単球遊走促進因子−1,リポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,ハプトグロビン,腫瘍壊死因子α,腫瘍壊死因子β,Fasリガンド,可溶性Fas(Apo−1),TRAIL,TWEAK,フィブロネクチン,マクロファージ移動阻害因子(MIF),および血管内皮成長因子(“VEGF”),またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,請求項54記載の方法。
【請求項56】
前記方法が,被験者に由来する1またはそれ以上の組織障害の非特異的マーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることをさらに含む,請求項50記載の方法。
【請求項57】
被験者に由来する前記1またはそれ以上の組織障害の非特異的マーカーが,アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ,ミオグロビン,アクチン,ミオシン,および乳酸デヒドロゲナーゼからなる群より選択される,請求項56記載の方法。
【請求項58】
前記方法が,クレアチンキナーゼ−MB,総心臓トロポニンI,ミオグロビン,およびB型ナトリウム利尿ペプチド,またはこれらに関連するマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることを含み,ここで,D−ダイマーおよび/またはミエロペルオキシダーゼの存在または量が,前記方法における前記マーカーに任意に加えられるかまたはその1つの代わりに用いられる,請求項50記載の方法。
【請求項59】
前記方法が,総心臓トロポニンI,C反応性蛋白質,およびB型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,またはこれらに関連するマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることを含み,ここで,D−ダイマーおよび/またはミエロペルオキシダーゼの存在または量が,前記方法における前記マーカーに任意に加えられるかまたはその1つの代わりに用いられる,請求項50記載の方法。
【請求項60】
前記方法が,クレアチンキナーゼ−MB,総心臓トロポニンI,ミオグロビン,C反応性蛋白質,およびB型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,またはこれらに関連するマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることを含み,ここで,D−ダイマーおよび/またはミエロペルオキシダーゼの存在または量が,前記方法における前記マーカーに任意に加えられるかまたはその1つの代わりに用いられる,請求項50記載の方法。
【請求項61】
前記方法が,ミオグロビン,C反応性蛋白質,およびB型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,またはこれらに関連するマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることを含み,ここで,D−ダイマーおよび/またはミエロペルオキシダーゼの存在または量が,前記方法における前記マーカーに任意に加えられるかまたはその1つの代わりに用いられる,請求項50記載の方法。
【請求項62】
前記方法が,クレアチンキナーゼ−MB,総心臓トロポニンI,およびミオグロビン;クレアチンキナーゼ−MB,総心臓トロポニンI,C反応性蛋白質およびミオグロビン,またはこれらに関連するマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることを含み,ここで,D−ダイマーおよび/またはミエロペルオキシダーゼの存在または量が,前記方法における前記マーカーに任意に加えられるかまたはその1つの代わりに用いられる,請求項50記載の方法。
【請求項63】
前記方法が,B型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,クレアチンキナーゼ−MB,総心臓トロポニンI,ミオグロビン,およびC反応性蛋白質,またはこれらに関連するマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることを含み,ここで,D−ダイマーおよび/またはミエロペルオキシダーゼの存在または量が,前記方法における前記マーカーに任意に加えられるかまたはその1つの代わりに用いられる,請求項50記載の方法。
【請求項64】
前記方法が,被験者に由来する凝固およびうっ血に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることをさらに含む,請求項50記載の方法。
【請求項65】
被験者に由来する凝固およびうっ血に関与する前記マーカーが,プラスミン,フィブリノーゲン,D−ダイマー,β−トロンボグロブリン,血小板因子4,フィブリノペプチドA,血小板由来成長因子,プロトロンビンフラグメント1+2,プラスミン−α2−アンチプラスミン複合体,トロンビン−アンチトロンビンIII複合体,P−セレクチン,トロンビン,フォン・ビルブラント因子,組織因子,および血栓前駆体蛋白質からなる群より選択される,請求項64記載の方法。
【請求項66】
前記複数の心血管疾患が,心筋梗塞,うっ血性心不全,急性心血管症候群,不安定性アンギナ,および肺塞栓症からなる群より選択される,請求項50記載の方法。
【請求項67】
請求項50記載の方法を実施するための試験デバイスであって,
被験者に由来する前記複数のマーカーと対応する複数の別々のアドレス可能な位置を含む試験表面を含み,前記位置のそれぞれは被験者に由来する前記複数のマーカーの1つを検出するために結合するよう選択され前記位置に固定化された抗体を含むことを特徴とするデバイス。
【請求項68】
被験者試料を,複数の脳血管疾患を区別するよう選択された被験者に由来する複数のマーカーについて分析する方法であって,
被験者に由来する血圧制御に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量,および被験者に由来する神経組織の障害に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイし,そして
前記マーカーの存在または量に基づいて前記被験者が前記複数の脳血管疾患のそれぞれを発症したかまたは発症しつつあるリスクを特徴づける
ことを含み,前記マーカーの1またはそれ以上の量を予め決定された閾値量と比較しないことを特徴とする方法。
【請求項69】
前記特徴づける工程が,前記マーカーの量を予め決定された閾値量と比較せずに行われる,請求項68記載の方法。
【請求項70】
前記被験者に由来する血圧制御に関連するマーカーが,A型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチド,C型ナトリウム利尿因子,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,およびウロジラチン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択され,および前記被験者に由来する心筋の障害に関連するマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,遊離型および複合体型心臓トロポニンI,遊離型および複合体型心臓トロポニンT,アネキシンV,β−エノラーゼ,クレアチンキナーゼ−MB,グリコゲンホスホリラーゼ−BB,心臓型脂肪酸結合蛋白質,ホスホグリセリン酸ムターゼ−MB,およびS−100ao,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択され,および前記被験者に由来する神経組織の障害に関連するマーカーが,プレセレベリン1,セレベリン1,セレベリン3,キメリン1,キメリン2,カルブレイン,カルビンジンD,脳チューブリン,脳脂肪酸結合蛋白質(“B−FABP”),脳由来神経栄養因子(“BDNF”),カルボニックアンヒドラーゼXI,CACNA1Aカルシウムチャネル遺伝子,神経成長因子β,アトロフィン1,アポリポ蛋白質E4−1,蛋白質4.1B,14−3−3蛋白質,毛様体神経栄養因子,クレアチンキナーゼ−BB,C−tau,グリア細胞繊維性酸性蛋白質(“GFAP”),神経細胞接着分子(“NCAM”),ニューロン特異的エノラーゼ,S−100b,プロスタグランジンDシンターゼ,ニューロキニンA,ニューロテンシン,およびセクレタゴギン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,請求項68記載の方法。
【請求項71】
前記方法が,被験者に由来する炎症に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることをさらに含む,請求項68記載の方法。
【請求項72】
前記方法が,被験者に由来する凝固およびうっ血に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることをさらに含む,請求項68記載の方法。
【請求項73】
前記方法が,被験者に由来するアポトーシスに関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることをさらに含む,請求項68記載の方法。
【請求項74】
前記特徴づける工程が,前記被験者に由来するマーカーの量を予め決定された閾値量と比較せずに行われる,請求項68記載の方法。
【請求項75】
前記複数の脳血管疾患が,虚血性発作,出血性発作,一過性虚血性発作,およびクモ膜下出血からなる群より選択される,請求項68記載の方法。
【請求項76】
請求項68記載の方法を実施するための試験デバイスであって,被験者に由来する前記複数のマーカーに対応した複数の別々のアドレス可能な位置を含む試験表面を含み,前記位置のそれぞれは,被験者に由来する前記複数のマーカーの1つを検出するために結合するよう選択された,前記位置に固定化された抗体を含むことを特徴とする試験デバイス。
【請求項77】
心筋梗塞に罹患している被験者を識別するよう選択された被験者に由来する複数のマーカーについて被験者試料を分析する方法であって,
B型ナトリウム利尿ペプチド,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,遊離型および複合体型心臓トロポニンI,遊離型および複合体型心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,クレアチンキナーゼ−MB,ミオグロビン,カスペース−3,シトクロムc,グリコゲンホスホリラーゼ−MB,アネキシンB,β−エノラーゼ,心臓型脂肪酸結合蛋白質,C反応性蛋白質,およびS−100β,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,被験者に由来する心筋の障害に関連する複数のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイし,そして
前記マーカーの存在または量に基づいて,前記被験者が心筋梗塞に罹患するリスクを特徴づけすることを含み,
ここで,前記マーカーのそれぞれの量を予め決定された閾値量と比較しない,
ことを特徴とする方法。
【請求項78】
被験者において発作を診断する方法であって,
前記被験者から得た試料中の被験者に由来する複数のマーカーの存在または量を測定し,ここで,前記複数のマーカーは,神経組織の障害の特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,凝固およびうっ血に関連するマーカー,および炎症に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群の2またはそれ以上のメンバーより独立して選択され;そして
前記複数のマーカーの存在または量を前記被験者における発作の発生と関連づける,
ことを特徴とする方法。
【請求項79】
前記複数のマーカーが,アデニレートキナーゼ,脳由来神経栄養因子,カルビンジン−D,クレアチンキナーゼ−BB,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,乳酸デヒドロゲナーゼ,ミエリン塩基性蛋白質,神経細胞接着分子(NCAM),c−tau,神経ペプチドY,ニューロン特異的エノラーゼ,ニューロトロフィン−3,プロテオリピド蛋白質,S−100β,トロンボモジュリン,蛋白質キナーゼCγ,心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP),pro−ANP,B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP),NT−proBNP,pro−BNPC型ナトリウム利尿ペプチド,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,ウロジラチン,急性期反応物質,細胞接着分子,C反応性蛋白質,インターロイキン,インターロイキン−1レセプターアゴニスト,単球遊走促進蛋白質−1,カスペース−3,リポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,ハプトグロビン,腫瘍壊死因子α,腫瘍壊死因子β,Fasリガンド,可溶性Fas(Apo−1),TRAIL,TWEAK,フィブロネクチン,マクロファージ移動阻害因子(MIF),血管内皮成長因子(VEGF),カスペース−3,カテプシンD,α−スペクトリン,プラスミン,フィブリノーゲン,D−ダイマー,β−トロンボグロブリン,血小板因子4,フィブリノペプチドA,血小板由来成長因子,プロトロンビンフラグメント1+2,プラスミン−α2−アンチプラスミン複合体,トロンビン−アンチトロンビンIII複合体,P−セレクチン,トロンビン,フォン・ビルブラント因子,組織因子,および血栓前駆体蛋白質,またはこれらに関連するマーカーからなる群より独立して選択される,請求項78記載の方法。
【請求項80】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,アデニレートキナーゼ,脳由来神経栄養因子,c−tau,カルビンジン−D,クレアチンキナーゼ−BB,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,乳酸デヒドロゲナーゼ,ミエリン塩基性蛋白質,神経細胞接着分子(NCAM),ニューロン特異的エノラーゼ,ニューロトロフィン−3,プロテオリピド蛋白質,S−100β,トロンボモジュリン,および蛋白質キナーゼCγ,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される少なくとも1つの神経組織の障害の特異的マーカーを含む,請求項78記載の方法。
【請求項81】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,NCAM,クレアチンキナーゼ−BB,c−tau,およびS−100β,またはこれらに関連するマーカーの少なくとも1つを含む,請求項80記載の方法。
【請求項82】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,NCAM,クレアチンキナーゼ−BB,c−tau,およびS−100β,またはこれらに関連するマーカーの少なくとも2つを含む,請求項80記載の方法。
【請求項83】
被験者に由来する前記複数のマーカーがアポトーシスに関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項78記載の方法。
【請求項84】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,カスペース−3,カテプシンD,およびα−スペクトリン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択されるアポトーシスに関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項83記載の方法。
【請求項85】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,炎症に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項78記載の方法。
【請求項86】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,急性期反応物質,細胞接着分子,C反応性蛋白質,インターロイキン,インターロイキン−1レセプターアゴニスト,単球遊走促進蛋白質−1,カスペース−3,リポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,ハプトグロビン,腫瘍壊死因子α,腫瘍壊死因子β,Fasリガンド,可溶性Fas(Apo−1),TRAIL,TWEAK,フィブロネクチン,マクロファージ移動阻害因子(MIF),および血管内皮成長因子(VEGF),またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,炎症に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項85記載の方法。
【請求項87】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,マトリクスメタロプロテアーゼ−9,VEGF,C反応性蛋白質,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,炎症に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項85記載の方法。
【請求項88】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,血圧制御に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項78記載の方法。
【請求項89】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP),pro−ANP,B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP),NT−proBNP,pro−BNPC型ナトリウム利尿ペプチド,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,およびウロジラチン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,血圧制御に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項88記載の方法。
【請求項90】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,BNPまたはこれに関連するマーカーを含む,請求項89記載の方法。
【請求項91】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの神経組織の障害の特異的マーカー,炎症に関連する少なくとも1つのマーカー,およびアポトーシスに関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項78記載の方法。
【請求項92】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,血圧制御に関連する少なくとも1つのマーカーおよび/または凝固およびうっ血に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項91記載の方法。
【請求項93】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,IL−1ra,C反応性蛋白質,フォン・ビルブラント因子(vWF),クレアチンキナーゼ−BB,c−Tau,D−ダイマー,血管内皮成長因子(VEGF),マトリクスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9),神経細胞接着分子(NCAM),BNP,S100β,シトクロムc,およびカスペース−3からなる群より選択される少なくとも4つのマーカーを含む,請求項78記載の方法。
【請求項94】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,BNP,クレアチンキナーゼ−BB,c−tau,D−ダイマー,C反応性蛋白質,S100β,NCAM,およびカスペース−3を含み,被験者に由来する前記複数のマーカーの1−3種類は任意に,IL−1ra,MMP−9,シトクロムc,およびVEGFからなる群より選択される同じ数のマーカーで置き換えられていてもよい,請求項78記載の方法。
【請求項95】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,クレアチンキナーゼ−BB,D−ダイマー,C反応性蛋白質,およびS100βを含む,請求項78記載の方法。
【請求項96】
アッセイ方法がイムノアッセイ方法である,請求項78記載の方法。
【請求項97】
関連づける工程が,被験者に由来する前記複数のマーカーのそれぞれの濃度を測定し,そして各マーカー濃度を独立して閾値レベルと比較することを含む,請求項78記載の方法。
【請求項98】
関連づける工程が,被験者に由来する前記複数のマーカーのそれぞれの濃度を測定し,被験者に由来する前記複数のマーカーのそれぞれの濃度に基づいて単一の指標値を計算し,そして指標値を閾値レベルと比較することを含む,請求項78記載の方法。
【請求項99】
方法が,前記被験者に由来するマーカーの少なくとも1つの経時的変化を測定することを含み,前記経時的変化を前記関連づける工程において用いる,請求項78記載の方法。
【請求項100】
前記方法が,正常な被験者と比較したときに,少なくとも70%の感度で,少なくとも85%の特異度で発作を区別する,請求項78記載の方法。
【請求項101】
前記方法が,正常な被験者と比較したときに,少なくとも80%の感度で,少なくとも90%の特異度で発作を区別する,請求項78記載の方法。
【請求項102】
前記方法が,正常な被験者と比較したときに,少なくとも90%の感度で,少なくとも90%の特異度で発作を区別する,請求項78記載の方法。
【請求項103】
前記方法が,発作症状を模倣する症状を示す被験者と比較したときに,少なくとも70%の感度で,少なくとも85%の特異度で発作を区別する,請求項78記載の方法。
【請求項104】
請求項78記載の方法を実施するためのデバイスであって,複数の別々の位置を含み,各々は被験者に由来する前記複数のマーカーの1つを検出するために固定化されているような形状および配置とされていることを特徴とするデバイス。
【請求項105】
クモ膜下出血に罹患した被験者において将来の脳血管痙攣のリスクを特徴づける方法であって,
前記被験者から得た試料中の被験者に由来する複数のマーカーの存在または量を測定し,ここで,前記複数のマーカーは,神経組織の障害の特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,炎症に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群より独立して選択され;そして
前記複数のマーカーの存在または量を前記被験者における将来の脳血管痙攣のリスクと関連づける,
ことを含む方法。
【請求項106】
前記複数のマーカーが,アデニレートキナーゼ,脳由来神経栄養因子,カルビンジン−D,クレアチンキナーゼ−BB,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,乳酸デヒドロゲナーゼ,ミエリン塩基性蛋白質,神経細胞接着分子(NCAM),c−tau,神経ペプチドY,ニューロン特異的エノラーゼ,ニューロトロフィン−3,プロテオリピド蛋白質,S−100β,トロンボモジュリン,蛋白質キナーゼCγ,心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP),pro−ANP,B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP),NT−proBNP,pro−BNPC型ナトリウム利尿ペプチド,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,ウロジラチン,急性期反応物質,細胞接着分子,C反応性蛋白質,インターロイキン,インターロイキン−1レセプターアゴニスト,単球遊走促進蛋白質−1,カスペース−3,シトクロムc,リポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,ハプトグロビン,腫瘍壊死因子α,腫瘍壊死因子β,Fasリガンド,可溶性Fas(Apo−1),TRAIL,TWEAK,フィブロネクチン,マクロファージ移動阻害因子(MIF),血管内皮成長因子(VEGF),カスペース−3,カテプシンD,およびα−スペクトリン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より独立して選択される,請求項105記載の方法。
【請求項107】
被験者に由来する前記複数のマーカーが少なくとも1つの神経組織の障害の特異的マーカーを含む,請求項105記載の方法。
【請求項108】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,アデニレートキナーゼ,脳由来神経栄養因子,カルビンジン−D,クレアチンキナーゼ−BB,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,乳酸デヒドロゲナーゼ,ミエリン塩基性蛋白質,神経細胞接着分子(NCAM),ニューロン特異的エノラーゼ,ニューロトロフィン−3,プロテオリピド蛋白質,S−100β,トロンボモジュリン,および蛋白質キナーゼCγ,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される少なくとも1つの神経組織の障害の特異的マーカーを含む,請求項3記載の方法。
【請求項109】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,アポトーシスに関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項105記載の方法。
【請求項110】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,カスペース−3,シトクロムc,カテプシンD,およびα−スペクトリン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,アポトーシスに関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項109記載の方法。
【請求項111】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,カスペース−3またはこれに関連するマーカーを含む,請求項109記載の方法。
【請求項112】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,炎症に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項105記載の方法。
【請求項113】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,急性期反応物質,細胞接着分子,C反応性蛋白質,インターロイキン,インターロイキン−1レセプターアゴニスト,単球遊走促進蛋白質−1,カスペース−3,リポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,ハプトグロビン,腫瘍壊死因子α,腫瘍壊死因子β,Fasリガンド,可溶性Fas(Apo−1),TRAIL,TWEAK,フィブロネクチン,マクロファージ移動阻害因子(MIF),および血管内皮成長因子(VEGF),またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,炎症に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項112記載の方法。
【請求項114】
被験者に由来する前記複数のマーカーが血圧制御に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項105記載の方法。
【請求項115】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP),pro−ANP,B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP),NT−proBNP,pro−BNPC型ナトリウム利尿ペプチド,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,およびウロジラチン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,血圧制御に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項114記載の方法。
【請求項116】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,BNP,NT−proBNP,pro−BNPまたはこれらに関連するマーカーを含む,請求項115記載の方法。
【請求項117】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの神経組織の障害の特異的マーカー,炎症に関連する少なくとも1つのマーカー,およびアポトーシスに関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項105記載の方法。
【請求項118】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,IL−1ra,C反応性蛋白質,フォン・ビルブラント因子(vWF),血管内皮成長因子(VEGF),マトリクスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9),神経細胞接着分子(NCAM),BNP,およびカスペース−3からなる群より選択される1またはそれ以上のマーカーを含む,請求項105記載の方法。
【請求項119】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,VEGF,NCAM,およびカスペース−3を含む,請求項118記載の方法。
【請求項120】
アッセイ方法がイムノアッセイ方法である,請求項105記載の方法。
【請求項121】
関連づける工程が,被験者に由来する前記複数のマーカーのそれぞれの濃度を測定し,そして各マーカー濃度を閾値レベルと個々に比較することを含む,請求項105記載の方法。
【請求項122】
関連づける工程が,被験者に由来する前記複数のマーカーのそれぞれの濃度を測定し,被験者に由来する前記複数のマーカーのそれぞれの濃度に基づいて単一の指標値を計算し,そして指標値を閾値レベルと比較することを含む,請求項105記載の方法。
【請求項123】
前記被験者に由来するマーカーの少なくとも1つの経時的変化を測定することを含み,前記経時的変化を前記関連づける工程において用いる,請求項105記載の方法。
【請求項124】
前記方法がさらに,発作を脳腫瘍,動脈瘤,感電,火傷,感染,脳低酸素症,頭部創傷,ストレス,脱水,神経麻痺,低血糖症,片頭痛,多発性硬化症,末梢血管疾病,末梢ニューロパシー,てんかん,硬膜下血腫,失神,および一過性片側虚弱からなる群より選択される1またはそれ以上の発作模倣状態と区別する,請求項78記載の方法。
【請求項125】
前記方法がさらに,血栓性発作,塞栓性発作,ラクナ型発作,低灌流,大脳内出血,クモ膜下出血,虚血性発作,出血性発作,一過性虚血性発作,急性発作,および非急性発作からなる群より選択される型の発作を区別する,請求項78記載の方法。
【請求項126】
前記1またはそれ以上のマーカーが,前記被験者における発作の開始の時間を選択的に識別するよう選択される,請求項78記載の方法。
【請求項127】
前記1またはそれ以上のマーカーが,前記発作の開始が12時間以内であるか否かを判定するよう選択される,請求項126記載の方法。
【請求項128】
前記1またはそれ以上のマーカーが,前記発作の開始が6時間以内であるか否かを判定するよう選択される,請求項126記載の方法。
【請求項129】
前記1またはそれ以上のマーカーが,前記発作の開始が3時間以内であるか否かを判定するよう選択される,請求項126記載の方法。
【請求項130】
前記1またはそれ以上のマーカーが,前記発作の開始が12−48時間のウインドウ内であるか否かを判定するよう選択される,請求項126記載の方法。
【請求項131】
前記1またはそれ以上のマーカーが,急性発作を非急性発作から区別するよう選択される,請求項78記載の方法。
【請求項132】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,マトリクスメタロプロテイナーゼ−9,1またはそれ以上の型のフォン・ビルブラント因子,血管細胞接着分子,C反応性蛋白質およびS−100β,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される複数のマーカーを含む,請求項78記載の方法。
【請求項133】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,B型ナトリウム利尿ペプチド,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,インターロイキン−8,β−神経成長因子,フォン・ビルブラント因子−A1,およびC反応性蛋白質,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される複数のマーカーを含む,請求項78記載の方法。
【請求項134】
少なくとも1つのマーカーがBNPまたはそれに関連するマーカーである,請求項78記載の方法。
【請求項135】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,B型ナトリウム利尿ペプチド,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,インターロイキン−8,クレアチンキナーゼ−BB,単球遊走促進蛋白質−1,およびインターロイキン−1レセプターアンタゴニスト,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される複数のマーカーを含む,請求項78記載の方法。
【請求項136】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,B型ナトリウム利尿ペプチド,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,C反応性蛋白質,クレアチンキナーゼ−BB,マトリクスメタロプロテイナーゼ−9,インターロイキン−8,およびβ−神経成長因子,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される複数のマーカーを含む,請求項78記載の方法。
【請求項137】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,B型ナトリウム利尿ペプチド,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,C反応性蛋白質,クレアチンキナーゼ−BB,カスペース−3,単球遊走促進蛋白質−1,およびフォン・ビルブラント因子−インテグリン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される複数のマーカーを含む,請求項78記載の方法。
【請求項138】
発作の診断と関連する1またはそれ以上の症状を示す被験者において発作の発症または非発症を選択的に識別するよう選択された複数のマーカーを含むパネルであって,前記マーカーは,前記被験者における発作の発症を1またはそれ以上の発作模倣状態から区別するよう選択されることを特徴とするパネル。
【請求項139】
前記マーカーが,発作の発症または非発症を少なくとも80%の特異度および少なくとも80%の感度で識別するよう選択される,請求項138記載のパネル。
【請求項140】
前記マーカーが,発作の発症または非発症を少なくとも90%の特異度および少なくとも90%の感度で識別するよう選択される,請求項138記載のパネル。
【請求項141】
発作の診断に関連する1またはそれ以上の症状を示す被験者における発作の発症または非発症を選択的に識別するよう選択された複数のマーカーの1つに対するレセプターを複数の別々のアドレス可能な位置に含むデバイスであって,前記マーカーは,前記被験者における発作の発症を1またはそれ以上の発作模倣状態から区別するよう選択されることを特徴とするデバイス。
【請求項142】
血管疾病に罹患した被験者について1またはそれ以上の将来の臨床的帰結のリスクを予測する方法であって,
前記被験者からの試料中の血栓前駆体蛋白質の存在または量を測定し;そして
血栓前駆体蛋白質の存在または量を被験者についての1またはそれ以上の臨床的帰結の前記リスクと関連づける
ことを含む方法。
【請求項143】
前記血管疾病が,急性心血管症候群,アテローム性動脈硬化症,虚血性発作,脳内出血,クモ膜下出血,一過性虚血性発作,収縮期機能不全,拡張期機能不全,動脈瘤,動脈解離,心筋虚血,狭心症,心筋梗塞,うっ血性心不全,拡張型うっ血性心筋症,肥大性心筋症,拘束型心筋症,肺性心,不整脈,心臓弁疾病,心内膜炎,肺塞栓症,静脈血栓症,および末梢血管疾病からなる群より選択される,請求項142記載の方法。
【請求項144】
前記血管疾病が急性心血管症候群である,請求項143記載の方法。
【請求項145】
前記1またはそれ以上の追加の臨床的帰結が,死亡,非致命性心筋梗塞,再入院を必要とする再発虚血,緊急血管再生を必要とする再発虚血,およびうっ血性心不全からなる群より選択される,請求項144記載の方法。
【請求項146】
関連づける工程が,前記試料中の血栓前駆体蛋白質の濃度を測定し,そして前記濃度を閾値濃度と比較することを含み,ここで,血栓前駆体蛋白質の濃度が前記閾値濃度より低いことは前記1またはそれ以上の臨床的帰結の第1のリスクを示し,かつ,血栓前駆体蛋白質の濃度が前記閾値濃度より高いことは1またはそれ以上の臨床的帰結の第2のリスクを示す,請求項145記載の方法。
【請求項147】
前記閾値濃度が,少なくとも約0.6のROC曲線下面積を与える,請求項146記載の方法。
【請求項148】
前記閾値濃度が,約4またはそれ以上または約0.25またはそれ以下のオッズ比を与える,請求項146記載の方法。
【請求項149】
前記閾値濃度が,約1.25またはそれ以上または約0.8またはそれ以下のハザード比を与える,請求項146記載の方法。
【請求項150】
前記閾値濃度が,急性心血管症候群に罹患した被験者からの試料中で測定された血栓前駆体蛋白質濃度中央値である,請求項146記載の方法。
【請求項151】
前記血栓前駆体蛋白質濃度中央値が約8.9μg/mLである,請求項150記載の方法。
【請求項152】
前記試料中の被験者に由来する1またはそれ以上の他のマーカーの存在または量を決定することをさらに含み,および前記関連づける工程が,血栓前駆体蛋白質および被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーの存在または量を被験者についての1またはそれ以上の臨床的帰結の前記リスクと関連づけることを含む,請求項142記載の方法。
【請求項153】
被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,心筋の障害の特異的マーカー,神経組織の障害の特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,凝固およびうっ血に関連するマーカー,炎症に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群より独立して選択される,請求項152記載の方法。
【請求項154】
被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,1またはそれ以上の心筋の障害の特異的マーカーを含む,請求項153記載の方法。
【請求項155】
被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,1またはそれ以上の神経組織の障害の特異的マーカーを含む,請求項153記載の方法。
【請求項156】
被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,血圧制御に関連する1またはそれ以上のマーカーを含む,請求項153記載の方法。
【請求項157】
被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,凝固およびうっ血に関連する1またはそれ以上のマーカーを含む,請求項153記載の方法。
【請求項158】
被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,アポトーシスに関連する1またはそれ以上のマーカーを含む,請求項153記載の方法。
【請求項159】
被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,アネキシンV,B型ナトリウム利尿ペプチド,β−エノラーゼ,遊離型心臓トロポニンI,複合体型心臓トロポニンI,遊離型および複合体型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,複合体型心臓トロポニンT,遊離型および複合体型心臓トロポニンT,クレアチンキナーゼ−MB,グリコゲンホスホリラーゼ−BB,心臓型脂肪酸結合蛋白質,ホスホグリセリン酸ムターゼ−MB,S−100ao,アデニレートキナーゼ,脳由来神経栄養因子,カルビンジン−D,クレアチンキナーゼ−BB,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,乳酸デヒドロゲナーゼ,ミエリン塩基性蛋白質,神経細胞接着分子(NCAM),c−tau,神経ペプチドY,ニューロン特異的エノラーゼ,ニューロトロフィン−3,プロテオリピド蛋白質,S−100β,トロンボモジュリン,蛋白質キナーゼCγ,心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP),pro−ANP,B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP),NT−proBNP,pro−BNPC型ナトリウム利尿ペプチド,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,ウロジラチン,急性期反応物質,細胞接着分子,C反応性蛋白質,インターロイキン,インターロイキン−1レセプターアゴニスト,単球遊走促進因子−1,カスペース−3,リポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,ハプトグロビン,腫瘍壊死因子α,腫瘍壊死因子β,Fasリガンド,可溶性Fas(Apo−1),TRAIL,TWEAK,フィブロネクチン,マクロファージ移動阻害因子(MIF),血管内皮成長因子(VEGF),ミエロペルオキシダーゼ,カスペース−3,カテプシンD,α−スペクトリン,プラスミン,フィブリノーゲン,D−ダイマー,β−トロンボグロブリン,血小板因子4,フィブリノペプチドA,血小板由来成長因子,プロトロンビンフラグメント1+2,プラスミン−α2−アンチプラスミン複合体,トロンビン−アンチトロンビンIII複合体,P−セレクチン,トロンビン,フォン・ビルブラント因子,および組織因子,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,請求項153記載の方法。
【請求項160】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,BNPまたはこれに関連するマーカーを含む,請求項153記載の方法。
【請求項161】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,複合体型心臓トロポニンI,遊離型および複合体型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,複合体型心臓トロポニンT,遊離型および複合体型心臓トロポニンT,またはこれらに関連するマーカーを含む,請求項153記載の方法。
【請求項162】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,C反応性蛋白質またはこれに関連するマーカーを含む,請求項153記載の方法。
【請求項163】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,カスペース−3またはこれに関連するマーカーを含む,請求項153記載の方法。
【請求項164】
被験者に由来する前記複数のマーカーが,ミエロペルオキシダーゼまたはこれに関連するマーカーを含む,請求項153記載の方法。
【請求項165】
試料がヒトに由来する,請求項142記載の方法。
【請求項166】
試料が,血液,血清,および血漿からなる群より選択される,請求項142記載の方法。
【請求項167】
アッセイ方法がイムノアッセイ方法である,請求項142記載の方法。
【請求項168】
関連づける工程が,血栓前駆体蛋白質および被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーの濃度を測定し,そして各濃度を対応する閾値レベルと別々に比較することを含む,請求項153記載の方法。
【請求項169】
関連づける工程が,血栓前駆体蛋白質および被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーの濃度を測定し,各濃度に基づいて単一の指標値を計算し,そして指標値を閾値レベルと比較することを含む,請求項153記載の方法。
【請求項170】
血栓前駆体蛋白質濃度の経時的変化を測定することを含み,かつ,前記経時的変化を前記関連づける工程において用いる,請求項142記載の方法。
【請求項171】
請求項53に記載の方法を実施するための装置であって,複数の別々の位置を含み,別々の位置のそれぞれは,血栓前駆体蛋白質または被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーの1つを検出するために固定化するような形状および配置とされていることを特徴とする装置。
【請求項172】
被験者においてアテローム性動脈硬化症を診断する方法であって,前記被験者からの試料中の単球遊走促進因子−1またはこれに関連するマーカーの存在または量を測定し;そして
単球遊走促進因子−1の存在または量を被験者におけるアテローム性動脈硬化症の存在または不存在と関連づける,
ことを含む方法。
【請求項173】
関連づける工程が,前記試料中の単球遊走促進因子−1またはこれに関連するマーカーの濃度を決定すること,および前記濃度を閾値濃度と比較することを含み,ここで,単球遊走促進因子−1またはこれに関連するマーカーの濃度が前記閾値濃度より低いことは,アテローム性動脈硬化症の第1のリスクを示し,単球遊走促進因子−1またはこれに関連するマーカーの濃度が前記閾値濃度より高いことは,アテローム性動脈硬化症の第2のリスクを示す,請求項172記載の方法。
【請求項174】
前記関連づける工程が,前記被験者の性別,年齢,糖尿病の診断,高血圧の診断,喫煙歴,コレステロール濃度,およびアテローム性動脈硬化症の家族歴からなる群より選択される1またはそれ以上のリスク因子の存在または量を判定することをさらに含み,ここで,前記リスク因子の1またはそれ以上の存在または不存在および単球遊走促進因子−1またはこれに関連するマーカーの存在または量は,被験者におけるアテローム性動脈硬化症の存在または不存在と相関している,請求項172記載の方法。
【請求項175】
前記閾値濃度が約1.3またはそれ以上または約0.77またはそれ以下のオッズ比を与える,請求項173記載の方法。
【請求項176】
前記閾値濃度が,約2またはそれ以上または約0.5またはそれ以下のオッズ比を与えるように選択される,請求項173記載の方法。
【請求項177】
前記血栓前駆体蛋白質濃度中央値が約120pg/mLより高い,請求項173記載の方法。
【請求項178】
前記血栓前駆体蛋白質濃度中央値が約150pg/mLより高い,請求項173記載の方法。
【請求項179】
前記血栓前駆体蛋白質濃度中央値が約200pg/mLより高い,請求項173記載の方法。
【請求項180】
前記試料における被験者に由来する1またはそれ以上の他のマーカーの存在または量を測定することをさらに含み,および前記関連づける工程が,単球遊走促進因子−1またはこれに関連するマーカーおよび被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーの存在または量を被験者におけるアテローム性動脈硬化症の存在または不存在と関連づけることを含む,請求項172記載の方法。
【請求項181】
被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,心筋の障害の特異的マーカー,神経組織の障害の特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,凝固およびうっ血に関連するマーカー,炎症に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群より独立して選択される,請求項180記載の方法。
【請求項182】
アッセイ方法がイムノアッセイ方法である,請求項172記載の方法。

【図1】
image rotate

【図2】
image rotate


【公開番号】特開2009−103721(P2009−103721A)
【公開日】平成21年5月14日(2009.5.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−28637(P2009−28637)
【出願日】平成21年2月10日(2009.2.10)
【分割の表示】特願2005−510072(P2005−510072)の分割
【原出願日】平成15年12月23日(2003.12.23)
【出願人】(500204577)バイオサイト インコーポレイテッド (14)
【Fターム(参考)】