頭蓋内圧亢進の急性減少のための抗ヒスタミン剤の使用
【課題】 ヒスタミン受容体アンタゴニストならびに頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少のための、特に脳損傷によって引き起こされる、さらに特に外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および非外傷性脳損傷によって引き起こされる、特に頭蓋内圧亢進および／もしくは二次性虚血の予防および処置。
【解決手段】 一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態を含んでなる。特に、好ましい化合物は３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。また請求するのは、頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少のための市販されているヒスタミンＨ１およびＨ２受容体アンタゴニストの新規な使用。
【解決手段】 一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態を含んでなる。特に、好ましい化合物は３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。また請求するのは、頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少のための市販されているヒスタミンＨ１およびＨ２受容体アンタゴニストの新規な使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヒスタミン受容体アンタゴニストならびに頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少のための、特に脳損傷によって引き起こされる、さらに特に外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および非外傷性脳損傷によって引き起こされる、特に頭蓋内圧亢進および／もしくは二次性虚血の予防および処置のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＢＩは、先進国における重大な問題である。米国において毎年約５００，０００の頭部損傷は、入院を必要とするほど重症である。死亡率は高く、そしてこれらのＴＢＩ患者のうち約８０，０００人は生涯にわたる機能の消耗性喪失に直面し、５，０００人はてんかんを発症し、そして２，０００人は遷延性植物状態で生存する。ＴＢＩは、１年当たり＄２５０億を超える１９８９年における概算費用で現代若年成人の死亡および身体障害の主な原因である。
【０００３】
脳外傷後の主要な不可逆的損傷には、出血、打撲傷、ニューロンの壊死およびびまん性軸索損傷が包含される。この損傷は、起こり得る心臓血管および呼吸抑制と一緒に、浮腫（血管原性および／もしくは細胞性）、二次性出血、脳血液容量（ＣＢＶ）の改変、脳血流（ＣＢＦ）の自己調節障害および虚血を包含する急性の二次的特徴を誘導し得る。浮腫、出血およびＣＢＶの増加は、全脳容量およびその結果として頭蓋内圧（ＩＣＰ）を増大させる。これは今度は虚血のさらなる進行、梗塞、そして重症の場合には、急性呼吸抑制および死亡の可能性がある脳幹のヘルニアを引き起こし得る。従って、ＴＢＩにおける治療は、病的カスケードの阻害ならびに脳容量およびＩＣＰの減少に向けられるべきである。例えば、外傷の後もしくは心臓蘇生の後の急性期後に起こることが多い、ＩＣＰの生命にかかわる二次的増加の予防もまた、薬理学的処置の標的である。
【０００４】
現在、ＩＣＰ減少の臨床的手段は限られている。標準処置スケジュールには、脳室の外科的ドレナージ、血圧管理、マンニトール注入、過換気および高用量バルビツレート治療が包含される。非外科的処置の副作用には、脳虚血、ＩＣＰへのリバウンド効果ならびに細菌感染および敗血症の増大した危険性が包含される。また、異なる作用機序（例えば、ブラジキニン拮抗作用、カルシウム拮抗作用、酸化的ストレス抑制、グルタミン酸受容体遮断および抗てんかん）を有する様々な化合物は、フェーズＩＩおよびＩＩＩ臨床試験において試験されているかもしくは依然として研究中である（ＩＣＰにではなく、結果に焦点を当てる）。現在まで頭蓋内圧の急性処置用に認可されている化合物はない（非特許文献１）。明らかに、特に脳損傷によって引き起こされる、さらに特に外傷性脳損傷（ＴＢＩ）によって引き起こされる、頭蓋内圧（ＩＣＰ）亢進および／もしくは二次性虚血の処置用の医薬品および／もしくは治療の必要性がある。
【０００５】
本発明者等は、今回、一般式（Ｉ）の置換された四環式イミダゾール誘導体がヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニスト活性を示すことを見出した。さらに、これらの化合物は頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少に、特に脳損傷によって引き起こされる、さらに特に外傷性（ＴＢＩ）および非外傷性脳損傷によって引き起こされる、特に頭蓋内圧亢進および／もしくは二次性虚血の予防および処置に特に有用であることが示された。
【０００６】
さらに、本発明者等は、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体を中和する化合物（一般に抗ヒスタミン剤と呼ばれる）もまた頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少に、特に脳損傷によって引き起こされる、さらに特に外傷性（ＴＢＩ）および非外傷性脳損傷によって引き起こされる、特に頭蓋内圧亢進および／もしくは二次性虚血の予防および処置に有用であ
ることを見出した。
【０００７】
全ての化合物に特徴的であるのは、それらが、特に静脈内投与によって、哺乳動物の血流に投与した場合に頭蓋内圧を急性的に減少できることである。都合よくそして非常に重要なことには、該化合物は血圧への影響、特に血圧低下作用をほとんどもしくは全く有さずにＩＣＰを減少し、これは潜在的な薬剤の最も所望される特性である。
【０００８】
これまで、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニストは、ＩＣＰを下げるため、特にＩＣＰの外傷後の低下のために開発されていない。Ｍｏｈａｎｔｙ ｅｔ
ａｌ．（非特許文献２）は、外傷的に誘発される脳浮腫の形成においてヒスタミンが役割を果たすことを認めた。増加した脳水分含有量ならびに高い血漿および脳ヒスタミンレベルは、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストシメチジンでの事前処置により防止された。しかしながら、メイピラミン（ｍｅｙｐｙｒａｍｉｎｅ）（ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト）は、増加した脳水分含有量を減らすことができず、そして血漿および脳におけるヒスタミンレベルは高いままであった。ＩＣＰへの効果、特に増加したＩＣＰを急性的に減らすＩＣＰの上昇後のヒスタミンアンタゴニストの作用も、血圧への影響も研究されなかった。
【０００９】
それに限定されずに、ヒスタミン受容体アンタゴニストが、脳浮腫のない正常なＩＣＰを下げる能力を示すことを考えれば、そしてヒスタミン受容体アンタゴニストが、末梢血管拡張によって起こる結果である、血圧に影響を与えないかもしくはわずかにしか影響を与えないことを考えれば、作用機序は、抗ヒスタミン剤で起こることが先行技術において既知である作用、単に脳浮腫の減少に作用するものでもまた血管拡張によるものでもないというのが本発明者等の見解である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋ．Ｋ．Ｊａｉｎ，第４章：Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｔｒａｕｍａ，‘Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ＣＮＳ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ’．Ａ Ｊａｉｎ ＰｈａｒｍａＢｉｏｔｅｃｈ Ｒｅｐｏｒｔ：６５−７３，２０００
【非特許文献２】Ｍｏｈａｎｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８９，９０：８７−９７
【発明の概要】
【００１１】
従って、本発明の目的は、ヒスタミンアンタゴニストとしての、特にヒスタミンＨ１アンタゴニストとしての、さらに特にヒスタミンＨ１およびＨ２アンタゴニスト活性の両方を示すアンタゴニストとしての使用のための一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中：
ｍは１もしくは２であり；
ｎは０、１もしくは２であり；
ａ、ｂ、ｃは独立して単結合もしくは二重結合であり；
Ｘは共有結合もしくは２価のＣ１−６アルカンジイル基（ここで、１個もしくはそれ以上の−ＣＨ２−基は、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルもしくはアルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキルである）で置換されていてもよい）であり；
Ｙは２価のＣ１−４アルカンジイルもしくはＣ２−４アルケンジイル基であり；
ＺはＮ（この場合、ａは二重結合であり、そしてｂは単結合である）もしくはＮ−Ｒ７（この場合、ａは単結合であり、ｂは二重結合であり、そしてＲ７は上記のように定義される）であり；
Ｒ１、Ｒ２は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ジ（Ａｒ−）アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであり；
−Ａ−Ｂ−は独立して式
−Ｅ−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ａ−１）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−Ｅ− （ａ−２）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ａ−３）
の２価の基であり；（ここで、
Ｒ８は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシであり；
Ｅは式−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は上記のように定義される）の２価の基である）；
−Ｃ−Ｄ−は独立して式
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ｂ−２）；
−ＣＲ８＝Ｎ−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ｂ−３）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−Ｎ＝ＣＲ８− （ｂ−４）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝Ｎ− （ｂ−５）
の２価の基であり；（ここで、Ｒ８は上記のように定義される）；
Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ジ（Ａｒ−）アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであり；
Ｒ４は水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、Ａｒ−アミノ、Ｈｅｔ−アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ａｒ−カルボニルアミノ、Ｈｅｔ−カルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、Ａｒ−アミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、Ａｒ−オキシアルキルアミノもしくはＨｅｔ−オキシアルキルアミノであり；
Ｒ５は水素もしくはアルキルであるか；
またはＲ４およびＲ５は一緒になって式
−Ｍ−ＣＲ９＝ＣＲ１０− （ｃ−１）；
−ＣＲ１０＝ＣＲ９−Ｍ− （ｃ−２）；
−Ｍ−ＣＲ９Ｒ８−ＣＲ１０Ｒ８− （ｃ−３）；
−ＣＲ１０Ｒ８−ＣＲ９Ｒ８−Ｍ− （ｃ−４）；
−ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ７− （ｃ−５）；
−ＮＲ７−Ｎ＝ＣＲ８− （ｃ−６）；
−ＣＲ８＝ＣＲ９−ＣＲ１０＝ＣＲ８− （ｃ−７）；
−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ９Ｒ８−ＣＲ１０Ｒ８−Ｍ− （ｃ−８）；
−Ｍ−ＣＲ１０Ｒ８−ＣＲ９Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８− （ｃ−９）；
−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ７− （ｃ−１０）；
−ＮＲ７−Ｎ＝ＣＲ８−ＣＲ８Ｒ８− （ｃ−１１）
の２価の基を形成することができ；（ここで、
Ｒ７およびＲ８は上記のように定義され；
Ｒ９、Ｒ１０は独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルであるか；
またはＲ９およびＲ１０は一緒になって式−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−の２価の基を形成することができ；そして
Ｍは式−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は上記のように定義される）の２価の基である）］
の置換された四環式イミダゾール誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態を提供することである。
【００１４】
本願の構成において、Ａｒは、各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される、１、２もしくは３個の置換基で各々場合により置換されていてもよい、ナフチルおよびフェニルの群から選択される同素環である。好ましくは、Ａｒは、各置換基がハロもしくはアルキルの群から独立して選択される、１個の置換基で各々場合により置換されていてもよい、ナフチルもしくはフェニルである。
【００１５】
本願の構成において、Ｈｅｔはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；もしくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は、場合により、炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシで置換されていてもよい。好ましくは、Ｈｅｔはピリジニル、ピラジニルもしくはインドリルである。
【００１６】
本願の構成において、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基であるか；または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはオキソで置換されていてもよい。好ましくは、アルキルはメチル、エチルもしくはシクロヘキシルメチルである。
【００１７】
本願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基である。好ましくは、ハロはフルオロもしくはクロロであり、そして好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００１８】
化合物の好ましい群は、−Ａ−Ｂ−が式（ａ−１）もしくは（ａ−３）（ここで、Ｅは式−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素である）の２価の基であり、Ｒ８は水素である）の２価の基であり、−Ｃ−Ｄ−が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−２）（ここで、Ｒ８は水素である）の２価の基であり、そしてＹが式−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００１９】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、ｍおよびｎが両方とも１である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２０】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、アルキル、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルである式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２１】
式（Ｉ）の好ましい化合物のさらに別の群は、Ｘが式−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の２価の基である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２２】
式（Ｉ）の好ましい化合物のさらに別の群は、Ｒ３が水素もしくはアルキルであり、ＺがＮ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は水素もしくはアルキルであり、ａは単結合であり、そしてｂは二重結合である）であり、そしてＲ４およびＲ５が一緒になって式（ｃ−１）、（ｃ−３）、（ｃ−５）、（ｃ−７）、（ｃ−８）もしくは（ｃ−１０）（ここで、Ｒ７およびＲ８は水素である）の２価の基を形成する式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２３】
式（Ｉ）の好ましい化合物のさらに別の群は、Ｒ３が水素もしくはアルキルであり、ＺがＮ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は水素もしくはアルキルであり、ａは単結合であり、そしてｂは二重結合である）であり、そしてＲ４およびＲ５が一緒になって式（ｃ−１）、（ｃ−３）、（ｃ−５）、（ｃ−７）、（ｃ−８）もしくは（ｃ−１０）（ここで、Ｒ７およびＲ８は水素であり、そしてＲ９およびＲ１０は一緒になって式−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−（ここで、Ｒ８は水素である）の２価の基を形成する）の２価の基を形成する式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２４】
さらに特に、化合物３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態は最も好ましい。
【００２５】
製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義する。該酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理す
ることにより得ることができる。
【００２６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の塩基付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００２７】
逆に、該酸もしくは塩基付加塩形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離形態に転化することができる。
【００２８】
本願の構成において用いる場合、付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコラートである。
【００２９】
酸付加塩の中で、その全ての立体異性体を包含する化合物３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）は最も好ましい化合物である。
【００３０】
特に好ましい化合物は、化合物３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オンおよび３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）の（Ａ）［（２α，４β）（Ａ）］鏡像異性体、（Ｂ）［（２α，４β）（Ａ）］鏡像異性体およびその混合物である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特に式（Ｉ）におけるピペリジニル基の１個もしくはそれ以上の窒素がＮ−酸化されるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００３２】
「立体化学的異性体」という用語は、本明細書において用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有することのできる全ての可能な異性体を定義する。他に記載するかもしくは示さない限り、化合物の化学名称は、全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、ステレオジェン中心はＲもしくはＳ立体配置を有することができ；２価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シスもしくはトランス立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３３】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の２個のステレオジェン中心が分子に存在する場合、ＲもしくはＳ記述子が、最も低い番号が付けられたキラル中心、参照中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｅｎｔｅｒ）に割り当てられる（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。第二のステレオジェン中心の立体配置は、相対的記述
子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここで、Ｒ＊はいつも参照中心として特定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なっているキラリティーの中心を示す。例えば、分子における最も低い番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と特定される。「α」および「β」が用いられる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定される平均平面の「α」位置にある。参照原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側である場合には「α」、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側である場合には「β」と命名される。
【００３４】
ｃでの結合が単結合である場合、式（Ｉ）の化合物および中間体化合物のいくつかは、それらの構造に少なくとも２個のステレオジェン中心を有する。Ｒ１が水素以外である場合、式（Ｉ）における単環式Ｎ環はさらなるステレオジェン中心を有する。これは８種の立体化学的に異なる構造をもたらすことができる。
【００３５】
以下に記述する方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらを当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は、立体特異的製造方法によって合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を都合よく用いる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性体で存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。例えば、Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物は、それらの対応する互変異性体で存在することができる。
【００３７】
本発明はまた、本発明の化合物を生成せしめるようにインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）において分解される、本発明の薬理学的に有効な化合物の誘導体化合物（通常、「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし、常にとは限らない）、それらが分解される化合物より標的受容体で効能が低い。プロドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難もしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか溶解できない可能性があり、粘膜上皮を越えて不十分に輸送される可能性があり、もしくは望ましくない短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる説明は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ
ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６、およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００３８】
本発明の薬理学的に有効な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化もしくはアミド化される酸性基を有する、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化される酸性基に含まれるのは、式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここで、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルもしくは以下の基：
【００３９】
【化２】
【００４０】
の一つである。アミド化される基には、式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が包まれ、ここで、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルである。
【００４１】
アミノ基を有する本発明の化合物は、マンニッヒ塩基を生成せしめるためにケトンもしくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化することができる。この塩基は、水溶液中で一次速度式で加水分解する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、一連の工程により製造することができ、これらの各々は当業者に既知である。該化合物の製造は、引用することにより本明細書に包含される同時係属中の出願に開示される。
【００４３】
ＩＣＰを減少するためのそれらの用途に加えて、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体はまた、他のヒスタミンＨ１およびＨ２媒介疾患の処置、特に、哺乳動物における免疫制御、過敏症および／もしくは炎症反応の抑制、鼻炎、蕁麻疹、喘息、アナフィラキシーなどのようなアレルギー疾患の処置および予防、ならびに潰瘍、消化不良、様々な逆流性適応症（ｒｅｆｌｕｘ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）などのような胃腸症状の処置にも有用である。従って、本発明はまた、哺乳動物における免疫制御、過敏症および／もしくは炎症反応の抑制ならびにアレルギー疾患および胃腸症状の処置および予防用の薬剤の製造のための式（Ｉ）のヒスタミン受容体アンタゴニストおよびその誘導体の使用にも関する。
【００４４】
本発明のさらなる態様は、特に、頭蓋内圧（ＩＣＰ）、特にＩＣＰ亢進、さらに特に重症的ＩＣＰ亢進を急性的に下げるためのそして／もしくは脳損傷によって引き起こされるＩＣＰ亢進および二次性虚血を防ぐためのヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニストの新規な用途を提供することである。最も好都合には、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニストは、血圧を低下もしくは上昇させないか、または最小限度に低下もしくは上昇させる。
【００４５】
本発明によれば、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体または当該技術分野において容易に認識される別個のそして限られた一群の薬剤である既知のヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニストのいずれかである。
【００４６】
これまで、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストは、哺乳動物における免疫制御ならびに過敏症および／もしくは炎症反応の抑制に一般に用いられている。特に、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストは、アクリバスチン、アリメマジン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クレマスチン、クレミゾール、クロシニジン、クロニジン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラチジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、
ジメチンデン、ジメトチアジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラチジン、メクリジン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ニアプラジン、ノベラスチン、ノラステミゾール、オキサトミド、オキソメマジン、フェンベンザミン、フェニラミン、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、プロメタジン、ピリラミン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン、その誘導体ならびに前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物の群から選択される。
【００４７】
これまで、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストは、潰瘍、消化不良、様々な逆流性適応症などのようなある種の胃腸症状を患っている哺乳動物に一般に用いられている。特に、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストは、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、チオチジン、ゾランチジン、その誘導体および前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物の群から選択される。
【００４８】
また、ヒスタミン受容体アンタゴニストは、リタンセリンもしくは式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態のように、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニスト活性の両方を示すこともできる。
【００４９】
全ての化合物はＩＣＰの著しい下降を示すが、以下の化合物は血圧の低下に全くもしくはほとんど影響を及ぼさないことも示されている：ケトチフェン、クロルシクリジン、プロメタジン、ピリラミン、ジフェニルヒドラミン、クロルフェニラミンおよびゾランタジン。
【００５０】
適切な受容体モデリング研究を用いて本発明の化合物のヒスタミンアンタゴニスト活性を評価するためにインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）研究を用いることができる。
【００５１】
インビトロ研究は、本発明の化合物の生物学的活性を評価するために用いることができる。この点で、外傷性脳損傷の臨床的に関連するラットモデル（閉鎖性頭部外傷モデル）を開発し、そして本発明の化合物を試験するために用いた（Ｋ．Ｅｎｇｅｌｂｏｒｇｈｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｍｐｏｒａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ
ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ａ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｌｏｓｅｄ ｈｅａｄ ｉｎｊｕｒｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．８９：７９６−８０６，１９９８；Ｋ．ｖａｎ Ｒｏｓｓｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｌｏｓｅｄ ｈｅａｄ ｉｎｊｕｒｙ，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４７１：２０９−２１５，１９９９；Ｋ．Ｅｎｇｅｌｂｏｒｇｈｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｐａｉｒｅｄ ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，１７（８）：６６７−６７７，２０００）。一つの研究では、ウサギにおいて皮質低温損傷によって頭蓋内圧亢進を誘導した。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物ならびに現在既知のヒスタミンＨ１、Ｈ２およびＨ１／Ｈ２受容体アンタゴニストを包含する本発明のヒスタミン受容体アンタゴニストは、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するのに通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に、経口的
もしくは非経口注入による投与に適当な単位剤形が望ましい。例えば、経口剤形の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれか；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口単位剤形であり、この場合、固体の製薬学的担体を明らかに使用する。非経口組成物では、担体は、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分で滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液体形態製剤に転化されることを目的とする固体形態製剤である。
【００５３】
投与の容易さおよび用量の均一性のために単位剤形の上記の製薬学的組成物を調合することが特に有益である。単位剤形は、本明細書において用いる場合、単位用量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠もしくは被覆錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。最も好ましくは、迅速投与の容易さのために、上記の製薬学的組成物を注入可能なもしくは灌流可能な液剤もしくは懸濁剤として調合する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】１０分の注入期間中の化合物２のＩＣＰ減少効果の用量依存性。Ｘ軸：用量（ｍｇ／ｋｇ／分）；Ｙ軸：初期値のパーセンテージとしてのＩＣＰの変化。
【図２】１０分の注入の後の１０分の処置後期間中の化合物２のＩＣＰ減少効果の用量依存性。Ｘ軸：用量（ｍｇ／ｋｇ／分）；Ｙ軸：初期値のパーセンテージとしてのＩＣＰの変化。
【図３】それぞれ、マンニトール（図３−Ａ）（用量：０．１２５ｇ／ｋｇ／分）、化合物２（図３−Ｂ）（用量：１ｍｇ／ｋｇ／分）および溶媒（図３−Ｃ）（１０％ ＨＰ−ベータ−ＣＤ、ｐＨ４）で１０分の３回の断続的処置期間中のラットにおけるＩＣＰ、ＭＡＢＰおよびＣＰＰの時間経過。処置は、重度頭部損傷後２０分で開始し（時間＝０）、そして３０分および６０分で繰り返した。曲線は、次の時間点のメジアン値をつなぐ。値は初期値の％として表す。
【図４】それぞれ、化合物２（図４−Ａ）（用量：１０分の間２ｍｇ／ｋｇ／分）もしくは溶媒（図４−Ｂ）（１０分の間２ｍｌ／分）で処置したウサギにおけるＩＣＰ、ＭＡＢＰおよびＣＰＰの時間経過。処置は、皮質低温損傷の誘導後２４時間で開始した（時間＝０）。曲線は、次の時間点のメジアン値をつなぐ。値は初期値の％として表す。
【図５】ピリラミン（用量：１０分の間５ｍｇ／ｋｇ／分）で処置したウサギ（ｍ＝６）におけるＩＣＰ、ＢＰおよびＣＰＰの時間経過。曲線は、次の時間点のメジアン値をつなぐ。値は初期値の％として表す。
【００５５】
以下の実施例は、本発明をそれに限定せずに説明する。
【実施例】
【００５６】
実験部分
いくつかの化合物のその中のステレオジェン炭素原子（１個もしくは複数）の絶対立体化学配置は、実験で決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置にさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と、そして第二のものを「Ｂ」と称す
る。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」異性体は、例えばＸ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いて、当業者により明らかに特性化することができる。
【００５７】
例えば、化合物ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルでは、８種の可能な立体化学異性体を下記のように定義する：
【００５８】
【表１】
【００５９】
以上および以下で、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義し、「ＭＩＢＫ」はメチルイソブチルケトンと定義し、「ＤＩＰＡ」はジイソプロピルアミンと定義する。
【００６０】
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【化３】
【００６１】
乾燥したガラス器具を使用する。ＴＨＦ ｐ．ａ．（分子ふるい）（２ｌ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（０．３５ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で−５０℃で攪拌した。ＢｕＬｉ、２．５Ｍ／ヘキサン（０．３５ｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物を−２５℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ中の１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．３５ｍｏｌ）の溶液を−２５℃で滴下して加えた。混合物を室温まで温まるようにし、次に室温で一晩攪拌し、そして水で分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７．５／２．５）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１２１ｇの４―（メトキシメチレン）−１，２−ビス（フェニルメチル）ピペリジン鏡像異性体混合物（中間体１）（１００％）。
【００６２】
ｂ）中間体２の製造
【化４】
【００６３】
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体１（０．３５ｍｏｌ）の混合物を完全に溶解するまで攪拌した。Ｈ２Ｏ（９００ｍｌ）、そして次にＨＣｌ ｐ．ａ．３８％（１００ｍｌ）を加えた。混合物を攪拌し、そして３時間還流した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＫ２ＣＯ３でアルカリ化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：８１ｇの１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキサルデヒド鏡像異性体混合物（中間体２）（７９％）。
【００６４】
ｃ）中間体３の製造
【化５】
【００６５】
ＴＨＦ ｐ．ａ．（分子ふるい上で前もって乾燥させる）（２ｌ）中のＤＩＰＡ（０．３３ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で−７８℃で攪拌した。ＢｕＬｉ、２．５Ｍ／ヘキ
サン（０．２７６ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ中の１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２７６ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ中の中間体２（０．２７６ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に室温まで温まるようにし、室温で一晩攪拌し、そして次に水で分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９５／５〜９０／１０）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１１３ｇのα−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−メタノール（中間体３）（７９％）。
【００６６】
ｄ）中間体４の製造
【化６】
【００６７】
トリフルオロメタンスルホン酸（７５０ｍｌ）中の中間体３（０．２２ｍｏｌ）の混合物を１１０℃で７時間攪拌した。混合物を冷却し、氷上に注ぎ出し、ＮａＯＨ ５０％でアルカリ化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。混合物を濾過した。沈殿物および濾液をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより別個に精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８．５／１．５〜９５／５）。４つの純粋画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１６ｇの画分１［（２α，４β）（Ａ）］−６−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体４）（１４．６％）、１９．５ｇの画分２［（２α，４β）（Ｂ）］−６−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（１７．８％）、８．６６ｇの画分３［（２α，４α）（Ａ）］−６−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（７．９％）および７．７４ｇの画分４［（２α，４α）（Ｂ）］−６−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（８．９％）。
【００６８】
ｅ）中間体５の製造
【化７】
【００６９】
メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体４（０．０３０５ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ １０％（１ｇ）を触媒として５０℃で一晩水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１１．６６ｇの［（２α，４β）（Ａ）］−１１，１２−ジヒドロ−６−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体５）（９４％）。
【００７０】
実施例Ａ２
ａ）中間体６の製造
【化８】
【００７１】
乾燥したガラス器具を使用する。ＴＨＦ ｐ．ａ．（分子ふるい上で前もって乾燥させる）（１４００ｍｌ）中のＤＩＰＡ（０．２２ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で−７０℃で攪拌した。ＢｕＬｉ ２．５Ｍ（０．１８５ｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦに溶解した１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１８５ｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加え、そして混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦに溶解した中間体２（０．１８５ｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次にゆっくりと室温にし、室温で一晩攪拌し、そしてＨ２Ｏで分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９５／５）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：９１ｇの中間体６（９８％）。
【００７２】
ｂ）中間体７の製造
【化９】
【００７３】
トリフルオロメタンスルホン酸（７００ｍｌ）中の中間体６（０．１８ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で１２０℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却し、氷上に注ぎ出し、ＮａＯＨ ５０％でアルカリ化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９／１）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：４０ｇの中間体７（４６％）。
【００７４】
ｂ）中間体８の製造
【化１０】
【００７５】
および中間体９の製造
【化１１】
【００７６】
メタノール（２００ｍｌ）中の中間体７（０．０８１ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ １０％（２ｇ）を触媒として５０℃で水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後に、触媒を
濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。この画分をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９７／３）。２つの純粋画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。収量：画分１および１２．５ｇの中間体９（シス異性体）（３６％）。画分１をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：４．４４ｇの中間体８（１４％）（［（２α，４β）（Ａ）］―ラセミ化合物）。
【００７７】
実施例Ａ３
ａ）中間体１０の製造
【化１２】
【００７８】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＤＩＰＡ（０．１ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で攪拌した。混合物を−７０℃に冷却し、そしてＢｕＬｉ、２．５Ｍ／ヘキサン（４０ｍｌ）を少しずつ加えた。１０分間攪拌しながら、温度を−３０℃に到達するようにした。混合物を−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−（フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１ｍｏｌ）の溶液をこの温度で滴下して加え、そして混合物を−７０℃で２時間攪拌した。４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸エチル（０．１ｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。混合物を室温に到達するようにし、そして攪拌を３０分間続けた。混合物を水で分解し、次に蒸発させた。残留物を水中で攪拌し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：３８ｇの４−［ヒドロキシ［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１０）。
【００７９】
ｂ）中間体１１の製造
【化１３】
【００８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の中間体１０（０．０１１ｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１５ｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。ＭｎＯ２をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過して分離した。反応を同一量でもう一回行った。混合物を一晩攪拌した。ＭｎＯ２を
ジカライト上で濾過して分離した。濾液を蒸発させた。収量：４．５ｇの４−［［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１１）。
【００８１】
ｃ）中間体１２の製造
【化１４】
【００８２】
中間体１１（０．０１１ｍｏｌ）およびＨＢｒ、４８％ａｑ．（２５ｍｌ）の混合物を８０℃で１０時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を沸騰２−プロパノール中で攪拌し、冷却し、そして得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。サンプル（１ｇ）をエタノールから再結晶化した。結晶を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．５ｇの［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（４−ピペリジニル）メタノン二臭化水素酸塩（中間体１２）（ｍｐ．２６１．９℃）。
【００８３】
ｄ）中間体１３の製造
【化１５】
【００８４】
トリフルオロメタンスルホン酸（１５０ｍｌ）をＮ２フロー下で攪拌した。中間体１２（０．１ｍｏｌ）を少しずつ加え、そして得られる反応混合物を１００℃で２０時間攪拌した（Ｎ２フロー）。反応混合物を冷却し、氷（１ｋｇ）に注ぎ出し、そして得られる混合物を、攪拌および冷却しながら、ＮａＯＨ ５０％で中和した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿が生じた。有機層を分離した。沈殿物を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＣＮから再結晶化した。結晶を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＣＮからもう一度再結晶化した。結晶を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：３．０ｇの１１，１２−ジヒドロ−６−（４−ピペリジニリデン）−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン．トリフルオロメタンスルホン酸塩（２：３）。分離した有機溶液を母層と合わせ、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（３７ｇ）を水／エタノールに溶解し、５０％ ＮａＯＨでアルカリ化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン／ＤＩＰＥ中で攪拌し、次に濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１６．２ｇの１１，１２−ジヒドロ−６−（４−ピペリジニリデン）−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体１３）（ｍｐ．１８０．３℃）。
【００８５】
実施例Ａ４
ａ）中間体１４の製造
【化１６】
【００８６】
乾燥したガラス器具を使用する。ＴＨＦ ｐ．ａ．（分子ふるい上で前もって乾燥させる）（３０００ｍｌ）中のＤＩＰＡ（１．１ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で−７８℃で攪拌した。ＢｕＬｉ、ヘキサン中１．５Ｍ（１．０５ｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加え、そして混合物を−７０℃で２０分間攪拌した。ＴＨＦに溶解した１−（フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１ｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、そして混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦに溶解した１−（１，１−ジメチル）１，４−ピペリジンジカルボン酸４−エチル（１．１ｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に室温にし、室温で一晩攪拌し、そしてＨ２Ｏで分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：３５０ｇの中間体１４（８１％）。
【００８７】
ｂ）中間体１５の製造
【化１７】
【００８８】
Ｎ２雰囲気下の反応。室温で攪拌した、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の中間体１４（０．０１５０ｍｏｌ）の溶液に塩化メチルマグネシウム（０．０１６５ｍｏｌ：８．２ｍｌ、２．０Ｍ／ＴＨＦ）を滴下して加えた。得られる反応混合物を２時間攪拌した。水を加えた。有機溶媒を蒸発させ、そして水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（６ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：４．３ｇの中間体１５（６４％）。
【００８９】
ｃ）中間体１６の製造
【化１８】
【００９０】
トリフルオロメタンスルホン酸（２９ｍｌ）中の中間体１５（０．００７６ｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ出した。この混合物をＫ２ＣＯ３でアルカリ化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９０／１０）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：２ｇの中間体１６（７９％）。
【００９１】
実施例Ａ５
ａ）中間体１７の製造
【化１９】
【００９２】
Ｎ２雰囲気下の反応。室温で攪拌した、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体１４（０．０４００ｍｏｌ）の溶液に塩化フェニルマグネシウム（０．０４４０ｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を１時間攪拌した。水を加えた。有機溶媒を蒸発させ、そして水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この残留物を同様にして得られる物質と合わせ、そして全部（２０ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：２０ｇの中間体１７（９８％）。
【００９３】
ｂ）中間体１８の製造
【化２０】
【００９４】
０℃から室温に達しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（１２０ｍｌ）中の中間体
１７（０．０３６０ｍｏｌ）の混合物を２４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ出した。この混合物をＮａＯＨ ５０％でアルカリ化し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、濾過して分離し、次にシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９０／１０）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１１ｇの中間体１８（７８％）（ｍｐ．２７０．７℃）。
【００９５】
実施例Ａ６
ａ）中間体１９の製造
【化２１】
【００９６】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０４ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で攪拌し、そして−７０℃に冷却した。ＢｕＬｉ、２．５Ｍ／ヘキサン（０．０４ｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加え、そして攪拌を−７０℃で３０分間続けた。ＴＨＦ中の１−（１，１−ジメチルエチル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸４−エチル（０．０４ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして混合物を−７０℃で１時間攪拌した。温度を室温に到達するようにし、そして混合物を水で分解し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ ９７／３〜９４／６）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。第二画分の残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化した。結晶を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：７．０ｇの（Ｚ）−４−［［１−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）（４１％）（中間体１９）（ｍｐ．１５５．８℃）。
【００９７】
ｂ）中間体２０の製造
【化２２】
【００９８】
トリフルオロ酢酸（１３０ｍｌ）中の中間体１９（０．０４３ｍｏｌ）の混合物を室温で１／２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルに注ぎ出した。沈殿物を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。収量：１８ｇの（Ｚ）−［１−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（４−ピペリジニル）メタノン．トリフルオロ酢酸塩（１：１）（中間体２０）（９４．０％）（ｍｐ．２０２．２℃）。
【００９９】
ｃ）中間体２１の製造
【化２３】
【０１００】
中間体２０（０．０２７６ｍｏｌ）、ＡｌＣｌ３（０．１８７ｍｏｌ）およびＮａＣｌ（０．１８７ｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１時間攪拌した（融解）。反応混合物を氷、水およびＮａＯＨ ５０％の混合物中で分解した。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物（４．３ｇ）をシリカゲル上でガラスフィルターの上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９０／１０）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）に転化した。塩を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１．８ｇの６−（４−ピペリジニリデン）−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン．（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）（１３．４％）（中間体２１）（ｍｐ．２２９．４℃）。
【０１０１】
実施例Ａ７
ａ）中間体２２の製造
【化２４】
【０１０２】
キシレン（９３０ｍｌ）中の２−アミン−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０４ｍｏｌ）、３−アセチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（０．５３ｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（４ｇ）の混合物を攪拌し、そして一晩還流し、次に冷却した。沈殿物を濾過して分離し、そしてＨ２Ｏ（２００ｍｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中で攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ３ＯＨ中で沸騰させ、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：４７．４ｇの３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（中間体２２）。
【０１０３】
ｂ）中間体２３の製造
【化２５】
【０１０４】
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の中間体２２（０．０２５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３ ｐ．ａ．（０．０３ｍｏｌ）の混合物を５０℃で攪拌した。ヨウ化メチル（０．０３ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌し、そして冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＯＨ中で沸騰させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。残留物をシリカゲル上でＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３） ９７／３）。２つの純粋画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。収量：２．０８ｇの３−（２−ヒドロキシエチル）−２，１０−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（中間体２３）。
【０１０５】
ｃ）中間体２４の製造
【化２６】
【０１０６】
ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中の中間体２３（０．０２ｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（０．０６ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして４時間還流し、次に冷却した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＫ２ＣＯ３でアルカリ化し、そしてその層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：３．４４ｇの中間体２４。
【０１０７】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【化２７】
【０１０８】
および化合物２の製造
【化２８】
【０１０９】
【表１】
【０１１０】
【表２】
【０１１１】
【表３】
【０１１２】
【表４】
【０１１３】
【表５】
【０１１４】
【表６】
【０１１５】
【表７】
【０１１６】
【表８】
【０１１７】
【表９】
【０１１８】
【表１０】
【０１１９】
【表１１】
【０１２０】
【表１２】
【０１２１】
【表１３】
【０１２２】
【表１４】
【０１２３】
【表１５】
【０１２４】
【表１６】
【０１２５】
【表１７】
【０１２６】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ１．ヒスタミンＨ１およびＨ２アンタゴニスト活性のインビトロ測定
放射性リガンド受容体結合研究は、特定の受容体、すなわち、ヒスタミンＨ１もしくはＨ２受容体に富んだ組織の調製物を用いて選択化合物の放射性リガンド結合に関してインビトロで行った。ヒスタミンＨ１受容体には、用いる組織は、ヒトヒスタミンＨ１受容体で永続的にトランスフェクションしたＣＨＯ細胞であった。ジフェンヒドラミンのみは、大脳皮質からのモルモット細胞に対して試験した。試験化合物による［３Ｈ］ピリラミンの競合阻害は、低（ｎＭ）濃度の放射性リガンドを緩衝培地中の組織調製物の小標本（０
．２〜５ｍｌ；１〜５ｍｇの組織）および阻害曲線から得られるｐＩＣ５０値の前後の少なくとも４桁の大きさにわたるＤＭＳＯに溶解した様々な濃度の化合物とインキュベーションすることにより行った。ヒスタミンＨ２アンタゴニスト活性は、モルモット線条細胞および放射性リガンドとして０．１ｎＭの濃度の［１２５Ｉ］ＡＰＴを用いて、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト活性とほぼ同じように試験した。インキュベーションは、２２℃で１５０分の間行った。
【０１２７】
我々の発明の全ての化合物は、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト活性で５以上のｐＩＣ５０値を示した。いくつかの化合物は、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト活性で６以上のｐＩＣ５０値を示した。これらの化合物を表９に記載する。さらに、市販されている典型的なヒスタミンＨ１アンタゴニスト（ジフェンヒドラミン）は、我々の発明の化合物の大部分よりほんのわずかに高いヒスタミンＨ１アンタゴニスト活性を示すことが認められる。さらに、市販されているＨ２アンタゴニスト（ラニチジンおよびシメチジン）は、我々の発明の化合物の（適度に高い）Ｈ２活性の範囲内のヒスタミンＨ２活性を示すことが提示される。市販されている化合物を包含する、表９における化合物の選ばれたものは、ＩＣＰを減少するそれらの能力に関してインビボ実験においても試験した。
【０１２８】
【表１８】
【０１２９】
【表１９】
【０１３０】
Ｃ．２．インビボ薬理学
閉鎖性頭部外傷（ＣＨＩ）モデル
本発明の化合物および市販されている化合物を試験するために外傷性脳損傷の臨床的に関連するラットモデルを用いた。このモデルは、ＩＣＰ亢進、脳灌流圧低下、びまん性軸索損傷、ニューロンの壊死および打撲傷を包含する形態学的改変、脳血流の自己調節障害ならびに脳酸素付加の減少のような、外傷性脳損傷のいくつかの臨床的特徴に類似し、そしてＩＣＰ低下効果を有する薬剤をスクリーニングすることに適用した。外傷は、４個のスプリングの付いたテーブル上に定位固定で置いた、挿管し、イソフルラン麻酔をかけた
（３０％ Ｏ２および７０％ Ｎ２Ｏの混合物中１．５％のイソフルラン）スプレーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（３８０−４００ｇ）において誘導した。９ｍｍ直径のシリコンディスクで保護した４００ｇのボンベを７０ｃｍもしくは５０ｃｍのいずれかの高さから保護されていない頭蓋骨上に落とした（それぞれ、「重度」および「中等度」頭部損傷）。衝突領域は、ブレグマとラムダの間に集中した。ＩＣＰは、頭頂葉皮質に挿入したコドマン（Ｃｏｄｍａｎ）ミクロセンサー探針を用いて記録した。重度および中等度頭部損傷の両方においてＩＣＰは外傷の直後に増加し、そして数日間高いままであった。重度頭部損傷形態は、外傷の直後の薬理学的効果の評価に使用した（スクリーニング方法）。生存および麻酔からの回復が予見された場合、中等度頭部損傷形態を適用した。薬理学的研究では、１２．５〜３５ｍｍＨｇの間の病的ＩＣＰを有する動物を含んだ。ＩＣＰ、平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）および脳灌流圧ＣＰＰ（＝ＭＡＢＰ−ＣＰＰ）の変化は、処置の開始時の初期値のパーセンテージとして表した。
【０１３１】
本発明の化合物のスクリーニング方法
毎週単位で、３匹のラットの４つの処置群を３匹の食塩水処置動物と比較した。通常の統計方法は多量の動物を必要とするので、逐次方法（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を用いた。逐次方法は、異なる段階で機能する。各段階で、一群の動物を可能な限り均質に選択した。動物を薬剤もしくは食塩水のいずれかに無作為に割り当てた。この方法は、薬剤を却下する、薬剤を有効と認めるの決定を下すこともしくは次の段階で新しい一群の動物で続けることを可能にした。検出されなければならない活性の生物学的関連レベルを考えれば、偽陽性および陰性結果の予想される割合は既知であり、そして一定であった。逐次２標本グループ別順位検定を用いた。各段階で比較的少数の動物を有する３段階逐次計画が最適であると示した。個々のデータの変動にもかかわらず、該方法は、マンニトールのような基準処置を常に有効と認め、一方、コントロールを却下した。臨床的に関連するｉ．ｖ．用量のマンニトール（４５分にわたって３ｇ）は、ＩＣＰを常に減少した（平均減少約２０％）。
【０１３２】
【表２０】
【０１３３】
（１）実験化合物は、１分の間に与える１ｍｇ／ｋｇのボーラスとして投与し、その後に０．５ｍｇ／ｋｇ／分の注入を４４分間続け；溶媒は１分の間に０．４ｍｌのボーラスとして投与し、その後に０．２ｍｌ／分の注入を４４分間続け；マンニトールは、４５分間の６７ｍｇ／ｋｇ／分の注入として与えた。
（２）デルタ％：処置期間にわたるベースラインからの相対的ＩＣＰの平均変化。
（３）決定：逐次統計評価に基づく。
ＣＤ＝ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶媒
Ｈ２Ｔ＝酒石酸溶媒
マンニトール１−５：マンニトールは、別個の試験において５回評価した（陽性コントロール）。各試験の結果を記載する。
【０１３４】
さらなる研究
表１１は、ラットにおける重度ＣＨＩの後の処置中に記録されるいくつかの関連する生理学的変数の変化を示す。処置は重度の頭部損傷後２０分で開始し、そして１０分の間に０．５ｍｇ／ｋｇ／分、続いて５０分の間に０．１ｍｇ／ｋｇ／分の用量を投与することを含む。
【０１３５】
【表２１】
【０１３６】
初期値の％変化として表す、全処置期間にわたる平均変化。
値はメジアンである（９５％ Ｃ．Ｉ．）。
＊＝溶媒群と有意に異なる（ｐ＜０．０５、ダネット検定）。
溶媒：発熱物質なしの水中１０％のヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、酒石酸、ＮａＯＨおよびマンニトール；ｐＨ＝４；容量オスモル濃度３１２−３１４ｍＯｓｍ／ｋｇ；化合物濃度２ｍｇ／ｍｌ。
化合物：ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチル（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）
化合物１：（Ｂ）［２α，４β］（Ａ）］
化合物２：（Ａ）［２α，４β］（Ａ）］
ラセミ化合物（化合物１および化合物２）：（２α，４β）（Ａ）、すなわち、化合物１および化合物２のラセミ混合物
ＩＣＰ：頭蓋内圧
ＭＡＢＰ：平均動脈血圧
ＣＰＰ：脳灌流圧
ＥＴＣＯ２：呼吸終期ＣＯ２
【０１３７】
ＭＡＢＰへの化合物２の有意な効果は、化合物を０．１ｍｇ／ｋｇ．分の連続注入で与える場合にそれほど顕著ではない。この場合、血圧ピークは存在せず、そして２０％より大きいＭＡＢＰの増加は認められない（注入の終了時のメジアンＭＡＢＰ増加は９％である、ｎ＝６）。この用量でのＩＣＰの最大減少は、１０分にわたる５ｍｇ／ｋｇの「負荷投与」が注入に先行する場合に認められるものに匹敵するが、この効果を得るために必要な時間はより長い（メジアン：３０分）。
【０１３８】
ＩＣＰへのラニチジンおよびジフェンヒドラミンの効果
ラニチジンは、重度の頭部損傷を与えた後のラットＣＨＩモデルにおいて２ｍｇ／ｋｇ／分の用量で６分間注入した。溶媒（ＮａＣｌ＋Ｈ２Ｔ）は、同じ速度で与えた。各群において、６匹のラットを処置した。ラニチジンは、溶媒処置群におけるよりＩＣＰの統計的に有意な大きい減少をもたらすことが認められた（０．５％減少に対して７．７％、これはｐ＝０．０１３で有意であった）。減少のパーセンテージは、処置の開始時および注
入の終了時に記録されるＩＣＰの％変化として計算する。血圧の有意な変化は認められなかった。
【０１３９】
ジフェンヒドラミンは、重度の頭部損傷を与えた後のラットＣＨＩモデルにおいて１ｍｇ／ｋｇ／分の用量で１０分間注入した。３匹のラットを処置した。ジフェンヒドラミンは、血圧へのいかなる有意な影響もなしにＩＣＰの３４％の減少をもたらすことが認められた。
【０１４０】
アゴニストとの比較実験
比較のために、２種の市販されているＨ２アゴニスト（ジマプリト（ｄｉｍａｐｒｉｔ）およびインプロミジン）もまた、ジマプリトには１０分間０．５ｍｇ／ｋｇ／分の用量そしてインプロミジンには３．７５ｍｇ／ｋｇ／時間までの増加する用量を用いて、外傷を与えていないラットへの注入により試験した。いかなる効果も認められなかった。ジマプリトを１０分間２ｍｇ／ｋｇ／分の高容量で投薬し、そしてインプロミジンを０．５ｍｇ／ｋｇのボーラスとして投薬した場合に血圧およびＩＣＰは降下するのが認められたが、処置の後に回復した。
【０１４１】
従って、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニストは、ＩＣＰを下げそしてその間に血圧に有意な影響をほとんど与えないという効果を示すと結論を下した。
【０１４２】
市販されているＨ１およびＨ２アンタゴニストでの実験
多数の市販されているＨ１およびＨ２アンタゴニストは、重度の頭部損傷を与えた後のラットＣＨＩモデルにおいて０．５ｍｇ／ｋｇ／分の用量で１０分間注入した。溶媒（ＮａＣｌ＋Ｈ２Ｔ）は、同じ速度で与えた。各群において、６匹のラットを処置した。最初の１５分の間のＩＣＰおよびＢＰの反応の結果を表１２に要約する。
【０１４３】
【表２２】
【０１４４】
化合物１の用量応答
ラットＣＨＩモデルにおける異なる用量（０．１２５、０．２５、０．５、１および２ｍｇ／ｋｇ／分）での化合物１の１０分注入の効果の盲検完全無作為化試験の結果は、処置の間に化合物１がＩＣＰの持続した用量依存的減少を引き起こすことを示す（図１）。１ｍｇ／ｋｇ／分から出発して化合物１は、溶媒処置群におけるよりＩＣＰの統計的に有意な大きい減少をもたらす。注入の後の１０分の期間においてＩＣＰへの非常に有意な用
量依存的効果が依然として存在する（図２）。
【０１４５】
脳ヘモグロビン濃度および酸素付加への化合物２、化合物１およびラセミ化合物（化合物１および化合物２）の効果
「インビボ」ラット脳の近赤外分光法（ＮＩＲＳ）により、酸素での脳ヘモグロビンの飽和（ＨｂＳａｔ）および総脳ヘモグロビン濃度（［ＨｂＴｏｔ］）を非侵襲的に定量することが可能である。後者は、脳血液容量（ＣＢＶ）の尺度である。組織酸素付加の指標である、ミトコンドリア酵素シトクロムオキシダーゼ（ＣｙｔＯｘ）の酸化還元状態の変化もまたモニターすることができる。
【０１４６】
化合物２、１およびラセミ化合物（化合物１および化合物２）は全て、１０分の間０．５ｍｇ／ｋｇ．分、続いて４５分の間０．１ｍｇ／ｋｇ．分のｉ．ｖ．用量で中等度頭部損傷の２４時間後に与える場合に［ＨｂＴｏｔ］に有意な効果を生じない。化合物２のみが、ＨｂＳａｔのわずかであるが統計的に有意な減少を誘導する。ＨｂＳａｔは、化合物１およびラセミ化合物（化合物１および化合物２）により影響を受けない。用いた用量で全ての化合物は、ＣｙｔＯｘの酸化還元状態に影響を与えない。これらの結果は、用いた実験条件において、脳血管への血管収縮作用は、存在するとしても、限られており、そして組織酸素付加は侵害されないことを示す。
【０１４７】
化合物２の効果への麻酔の影響
中等度外傷後２４時間での化合物２での処置（３０分の間０．１ｍｇ／ｋｇ．分の用量での注入）の効果を異なる麻酔薬（イソフルラン、抱水クロラール、ペントバルビタール）を用いて調べた。抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ）を麻酔薬として用いる場合、ＩＣＰは初期値の７５％まで減少し、そしてＭＡＢＰは初期値の１１０％まで徐々に増加する（メジアン、ｎ＝６）。これらの結果は、イソフルラン麻酔下で認められるものと同程度である。ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ）を用いる場合、化合物２は注入の終了時に初期値の１４１％までＭＡＢＰの有意な漸増を誘導し、一方、ＩＣＰは初期値の６４％まで減少する（メジアン、ｎ＝６）。これらの結果は、ＩＣＰおよびＭＡＢＰへの効果の同じパターンが様々なタイプの麻酔下で認められることを示す。バルビツレートは外傷性脳損傷患者に適用されることが多いので、化合物がペントバルビタール麻酔下で有意にＩＣＰを減少することは重要である。バルビツレートもまたＩＣＰを減少し、そして重要な付加的効果を化合物で得ることができる。
【０１４８】
外傷を与えたラットにおけるＩＣＰ亢進への化合物１のそしてマンニトールの反復使用の効果
化合物１は、重度の頭部損傷の誘導の２０分後に最初に開始して、１０分の間１ｍｇ／ｋｇ／分のｉ．ｖ．用量で２０分の中断間隔で２回与えた。
【０１４９】
マンニトールは、０．１２５ｇ／ｋｇ／分の用量で化合物１と同じ時間窓でｉ．ｖ．で与えた。コントロール動物には溶媒（１０％ ＨＰ−β−ＣＤを含有する、ｐＨ４）のみを与えた。
【０１５０】
化合物１の注入は、ＩＣＰの急速な減少をもたらす（図３）。この効果は、各注入期間の終了後に増幅される。血圧は、化合物１処置の間に降下するが、このエピソードの後に再び回復される。これは、各注入の間にＩＣＰの低下および血圧の上昇を、続いて各処置の終了後に血圧の減少を誘導するマンニトールと対照的である。化合物１で処置した動物においてのみ血圧およびＩＣＰの変化の間の明らかな分離を認めることができる。それに反して、マンニトールで処置した動物は、血圧および頭蓋内圧の多かれ少なかれ並行した変化を示す。これは、化合物１の薬理効果がマンニトールのものと異なることを示す。
【０１５１】
ウサギにおける低温損傷により誘導されるＩＣＰの上昇への化合物１の効果
組織浮腫により引き起こされる病的ＩＣＰを得るために成体ウサギにおいて低温損傷を誘導した。深く麻酔をかけたウサギの露出した頭蓋骨上の所定の位置に８ｍｍのステンレス鋼棒を置き、そして液体窒素で１０分間冷却した。１日後に動物に再び麻酔をかけ、そしてＩＣＰおよび血圧をラットに記述するように連続して記録した。１５分の安定化期間の後、化合物１を２ｍｇ／ｋｇ／分の用量で１０分間注入した。溶媒（１０％ ＨＰ−β−ＣＤを含有する前臨床製剤、ｐＨ４）は、２ｍｌ／分の速度で１０分間与えた。
【０１５２】
化合物１の注入の間、血圧は降下し、そしてＩＣＰの即時の減少はないが、溶媒処置動物において認められるＩＣＰ上昇は相殺される傾向がある（図４）。薬剤注入を終了すると、血圧は初期値に戻り、そして有意なＩＣＰ減少が見られ、これは全記録期間中続く。
【０１５３】
これらの結果は、化合物が非げっ歯動物種においてそして閉鎖性頭部損傷と異なる病的状態においてもＩＣＰを減少することを示す。
【０１５４】
外傷を与えていない動物におけるＩＣＰへの化合物１の効果
ラット
ＩＣＰ、ＭＡＢＰおよびＣＰＰへの化合物２、化合物１およびラセミ化合物（化合物１および化合物２）の効果を麻酔をかけた外傷を与えていないラットにおいて試験した。化合物はｉ．ｖ．投与し、そして外傷を与えたラットと同じ用量を与えた（１０分の間０．５ｍｇ／ｋｇ／分、続いて５０分の間０．１ｍｇ／ｋｇ／分）。結果は、外傷を与えた動物において認められるものと類似した。
【０１５５】
結論
外傷を与えた動物、低温損傷を有する動物、および外傷を与えていない動物において認められる結果は、化合物が様々な状態において、正常な状態においてさえ有効であることを示す。それらの応用分野には、おそらく、頭蓋内圧亢進が存在する様々な病的状態が含まれる。
【０１５６】
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
【０１５７】
１．一般式（Ｉ）
【化２９】
［式中：
ｍは１もしくは２であり；
ｎは０、１もしくは２であり；
ａ、ｂ、ｃは独立して単結合もしくは二重結合であり；
Ｘは共有結合もしくはＣ１−６アルカンジイルの２価の基（ここで、１個もしくはそれ以上の−ＣＨ２−基は、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキ
シアルキル、アミノアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルもしくはアルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキルである）で置換されていてもよい）であり；
Ｙは２価のＣ１−４アルカンジイルもしくはＣ２−４アルケンジイル基であり；
ＺはＮ（この場合、ａは二重結合であり、そしてｂは単結合である）もしくはＮ−Ｒ７（この場合、ａは単結合であり、ｂは二重結合であり、そしてＲ７は上記のように定義される）であり；
Ｒ１、Ｒ２は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ジ（Ａｒ−）アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであり；
−Ａ−Ｂ−は独立して式
−Ｅ−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ａ−１）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−Ｅ− （ａ−２）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ａ−３）
の２価の基であり；（ここで、
Ｒ８は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシであり；
Ｅは式−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は上記のように定義される）の２価の基である）；
−Ｃ−Ｄ−は独立して式
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ｂ−２）；
−ＣＲ８＝Ｎ−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ｂ−３）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−Ｎ＝ＣＲ８− （ｂ−４）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝Ｎ− （ｂ−５）
の２価の基であり；（ここで、Ｒ８は上記のように定義される）；
Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ジ（Ａｒ−）アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであり；
Ｒ４は水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、Ａｒ−アミノ、Ｈｅｔ−アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ａｒ−カルボニルアミノ、Ｈｅｔ−カルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、Ａｒ−アミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、Ａｒ−オキシアルキルアミノもしくはＨｅｔ−オキシアルキルアミノであり；
Ｒ５は水素もしくはアルキルであるか；
またはＲ４およびＲ５は一緒になって式
−Ｍ−ＣＲ９＝ＣＲ１０− （ｃ−１）；
−ＣＲ１０＝ＣＲ９−Ｍ− （ｃ−２）；
−Ｍ−ＣＲ９Ｒ８−ＣＲ１０Ｒ８− （ｃ−３）；
−ＣＲ１０Ｒ８−ＣＲ９Ｒ８−Ｍ− （ｃ−４）；
−ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ７− （ｃ−５）；
−ＮＲ７−Ｎ＝ＣＲ８− （ｃ−６）；
−ＣＲ８＝ＣＲ９−ＣＲ１０＝ＣＲ８− （ｃ−７）；
−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ９Ｒ８−ＣＲ１０Ｒ８−Ｍ− （ｃ−８）；
−Ｍ−ＣＲ１０Ｒ８−ＣＲ９Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８− （ｃ−９）；
−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ７− （ｃ−１０）；
−ＮＲ７−Ｎ＝ＣＲ８−ＣＲ８Ｒ８− （ｃ−１１）
の２価の基を形成することができ；（ここで、
Ｒ７およびＲ８は上記のように定義され；
Ｒ９、Ｒ１０は独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルであるか；
またはＲ９およびＲ１０は一緒になって式−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−の２価の基を形成することができ；そして
Ｍは式−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は上記のように定義される）の２価の基である）；
Ａｒは、各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される、１、２もしくは３個の置換基で各々場合により置換されていてもよい、ナフチルおよびフェニルの群から選択される同素環であり；
Ｈｅｔはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；もしくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は、場合により、炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシで置換されていてもよく；
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基であるか；または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはオキソで置換されていてもよく；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；
ハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基である］
のヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２アンタゴニストとしての使用のための化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態。
【０１５８】
２．互いに独立に、Ａｒが、各置換基がハロもしくはアルキルの群から独立して選択される、１個の置換基で各々場合により置換されていてもよい、ナフチルもしくはフェニルであり、Ｈｅｔがピリジニル、ピラジニルもしくはインドリルであり、アルキルがメチル、エチルもしくはシクロヘキシルメチルであり、ハロがフルオロもしくはクロロであり、そしてハロアルキルがトリフルオロメチルであることを特徴とする上記１．に記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１５９】
３．−Ａ−Ｂ−が式（ａ−１）もしくは（ａ−３）（ここで、Ｅは式−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素である）の２価の基であり、Ｒ８は水素である）の２価の基であり、−Ｃ−Ｄ−が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−２）（ここで、Ｒ８は水素である）の２価の基であり、そしてＹが式−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基であることを特徴とする上記１．〜２．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１６０】
４．ｍおよびｎが両方とも１であることを特徴とする上記１．〜３．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１６１】
５．Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、アルキル、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであることを特徴とする上記１．〜４．のいずれか一つに記載のヒスタミ
ン受容体アンタゴニスト。
【０１６２】
６．Ｘが式−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の２価の基であることを特徴とする上記１．〜５．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１６３】
７．Ｒ３が水素もしくはアルキルであり、ＺがＮ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は水素もしくはアルキルであり、ａは単結合であり、そしてｂは二重結合である）であり、そしてＲ４およびＲ５が一緒になって式（ｃ−１）、（ｃ−３）、（ｃ−５）、（ｃ−７）、（ｃ−８）もしくは（ｃ−１０）（ここで、Ｒ７およびＲ８は水素である）の２価の基を形成することを特徴とする上記１．〜６．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１６４】
８．Ｒ９およびＲ１０が一緒になって式−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−（ここで、Ｒ８は水素である）の２価の基を形成することを特徴とする上記７．に記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１６５】
９．化合物が３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態であることを特徴とする上記１．に記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１６６】
１０．化合物が３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）およびその立体異性体であることを特徴とする上記９．に記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの酸付加塩。
【０１６７】
１１．化合物が（Ａ）［（２α，４β）（Ａ）］鏡像異性体、（Ｂ）［（２α，４β）（Ａ）］鏡像異性体もしくはその混合物であることを特徴とする上記９．および１０．のいずれかに記載のヒスタミン受容体アンタゴニストもしくはその酸付加塩。
【０１６８】
１２．上記１．〜１１．のいずれか一つに記載の化合物を生成せしめるようにインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）において分解される化合物。
【０１６９】
１３．ヒスタミンＨ１およびＨ２受容体媒介疾患の処置用の薬剤の製造のための上記１．〜１２．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７０】
１４．哺乳動物における免疫制御、過敏症および／もしくは炎症反応の抑制ならびにアレルギー疾患および胃腸症状の処置および／もしくは予防用の薬剤の製造のための上記１．〜１２．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７１】
１５．哺乳動物における免疫制御、過敏症および／もしくは炎症反応の抑制ならびに胃腸症状の処置用の薬剤の製造のための上記１．〜１２．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７２】
１６．哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少用の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７３】
１７．哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）亢進および／もしくは二次性虚血の減少用の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７４】
１８．哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇および／もしくは二次性虚血の予防用の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７５】
１９．哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇および／もしくは二次性虚血が外傷性および／もしくは非外傷性脳損傷により引き起こされることを特徴とする上記１７．〜１８．のいずれか一つに記載の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７６】
２０．ヒスタミン受容体アンタゴニストを静脈内に投与することを特徴とする上記１３．〜１９．のいずれか一つに記載の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７７】
２１．ヒスタミン受容体アンタゴニストがヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストおよび組み合わされたＨ１／Ｈ２アンタゴニスト活性を有するヒスタミン受容体アンタゴニストの群から選択されることを特徴とする上記１６．〜２０．のいずれか一つに記載の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７８】
２２．ヒスタミンアンタゴニストがアステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、クレミゾール、シプロヘプタジン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラチジン、ニアプラジン、オキサトミド、フェニラミン、プロメタジン、ピリラミン、ラニチジン、リタンセリン、チオチジン、ゾランチジン、その誘導体および前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物の群から選択されることを特徴とする上記２１．に記載の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７９】
２３．ヒスタミンアンタゴニストがクロルシクリジン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ケトチフェン、ロラチジン、ラニチジン、チオチジン、ゾランチジン、その誘導体および前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物の群から選択されることを特徴とする上記２１．に記載の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１８０】
２４．ヒスタミン受容体アンタゴニストが上記１．〜１２．のいずれかに記載の化合物であることを特徴とする上記１６．〜２０．のいずれか一つに記載の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヒスタミン受容体アンタゴニストならびに頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少のための、特に脳損傷によって引き起こされる、さらに特に外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および非外傷性脳損傷によって引き起こされる、特に頭蓋内圧亢進および／もしくは二次性虚血の予防および処置のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＢＩは、先進国における重大な問題である。米国において毎年約５００，０００の頭部損傷は、入院を必要とするほど重症である。死亡率は高く、そしてこれらのＴＢＩ患者のうち約８０，０００人は生涯にわたる機能の消耗性喪失に直面し、５，０００人はてんかんを発症し、そして２，０００人は遷延性植物状態で生存する。ＴＢＩは、１年当たり＄２５０億を超える１９８９年における概算費用で現代若年成人の死亡および身体障害の主な原因である。
【０００３】
脳外傷後の主要な不可逆的損傷には、出血、打撲傷、ニューロンの壊死およびびまん性軸索損傷が包含される。この損傷は、起こり得る心臓血管および呼吸抑制と一緒に、浮腫（血管原性および／もしくは細胞性）、二次性出血、脳血液容量（ＣＢＶ）の改変、脳血流（ＣＢＦ）の自己調節障害および虚血を包含する急性の二次的特徴を誘導し得る。浮腫、出血およびＣＢＶの増加は、全脳容量およびその結果として頭蓋内圧（ＩＣＰ）を増大させる。これは今度は虚血のさらなる進行、梗塞、そして重症の場合には、急性呼吸抑制および死亡の可能性がある脳幹のヘルニアを引き起こし得る。従って、ＴＢＩにおける治療は、病的カスケードの阻害ならびに脳容量およびＩＣＰの減少に向けられるべきである。例えば、外傷の後もしくは心臓蘇生の後の急性期後に起こることが多い、ＩＣＰの生命にかかわる二次的増加の予防もまた、薬理学的処置の標的である。
【０００４】
現在、ＩＣＰ減少の臨床的手段は限られている。標準処置スケジュールには、脳室の外科的ドレナージ、血圧管理、マンニトール注入、過換気および高用量バルビツレート治療が包含される。非外科的処置の副作用には、脳虚血、ＩＣＰへのリバウンド効果ならびに細菌感染および敗血症の増大した危険性が包含される。また、異なる作用機序（例えば、ブラジキニン拮抗作用、カルシウム拮抗作用、酸化的ストレス抑制、グルタミン酸受容体遮断および抗てんかん）を有する様々な化合物は、フェーズＩＩおよびＩＩＩ臨床試験において試験されているかもしくは依然として研究中である（ＩＣＰにではなく、結果に焦点を当てる）。現在まで頭蓋内圧の急性処置用に認可されている化合物はない（非特許文献１）。明らかに、特に脳損傷によって引き起こされる、さらに特に外傷性脳損傷（ＴＢＩ）によって引き起こされる、頭蓋内圧（ＩＣＰ）亢進および／もしくは二次性虚血の処置用の医薬品および／もしくは治療の必要性がある。
【０００５】
本発明者等は、今回、一般式（Ｉ）の置換された四環式イミダゾール誘導体がヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニスト活性を示すことを見出した。さらに、これらの化合物は頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少に、特に脳損傷によって引き起こされる、さらに特に外傷性（ＴＢＩ）および非外傷性脳損傷によって引き起こされる、特に頭蓋内圧亢進および／もしくは二次性虚血の予防および処置に特に有用であることが示された。
【０００６】
さらに、本発明者等は、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体を中和する化合物（一般に抗ヒスタミン剤と呼ばれる）もまた頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少に、特に脳損傷によって引き起こされる、さらに特に外傷性（ＴＢＩ）および非外傷性脳損傷によって引き起こされる、特に頭蓋内圧亢進および／もしくは二次性虚血の予防および処置に有用であ
ることを見出した。
【０００７】
全ての化合物に特徴的であるのは、それらが、特に静脈内投与によって、哺乳動物の血流に投与した場合に頭蓋内圧を急性的に減少できることである。都合よくそして非常に重要なことには、該化合物は血圧への影響、特に血圧低下作用をほとんどもしくは全く有さずにＩＣＰを減少し、これは潜在的な薬剤の最も所望される特性である。
【０００８】
これまで、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニストは、ＩＣＰを下げるため、特にＩＣＰの外傷後の低下のために開発されていない。Ｍｏｈａｎｔｙ ｅｔ
ａｌ．（非特許文献２）は、外傷的に誘発される脳浮腫の形成においてヒスタミンが役割を果たすことを認めた。増加した脳水分含有量ならびに高い血漿および脳ヒスタミンレベルは、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストシメチジンでの事前処置により防止された。しかしながら、メイピラミン（ｍｅｙｐｙｒａｍｉｎｅ）（ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト）は、増加した脳水分含有量を減らすことができず、そして血漿および脳におけるヒスタミンレベルは高いままであった。ＩＣＰへの効果、特に増加したＩＣＰを急性的に減らすＩＣＰの上昇後のヒスタミンアンタゴニストの作用も、血圧への影響も研究されなかった。
【０００９】
それに限定されずに、ヒスタミン受容体アンタゴニストが、脳浮腫のない正常なＩＣＰを下げる能力を示すことを考えれば、そしてヒスタミン受容体アンタゴニストが、末梢血管拡張によって起こる結果である、血圧に影響を与えないかもしくはわずかにしか影響を与えないことを考えれば、作用機序は、抗ヒスタミン剤で起こることが先行技術において既知である作用、単に脳浮腫の減少に作用するものでもまた血管拡張によるものでもないというのが本発明者等の見解である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋ．Ｋ．Ｊａｉｎ，第４章：Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｔｒａｕｍａ，‘Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ＣＮＳ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ’．Ａ Ｊａｉｎ ＰｈａｒｍａＢｉｏｔｅｃｈ Ｒｅｐｏｒｔ：６５−７３，２０００
【非特許文献２】Ｍｏｈａｎｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８９，９０：８７−９７
【発明の概要】
【００１１】
従って、本発明の目的は、ヒスタミンアンタゴニストとしての、特にヒスタミンＨ１アンタゴニストとしての、さらに特にヒスタミンＨ１およびＨ２アンタゴニスト活性の両方を示すアンタゴニストとしての使用のための一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中：
ｍは１もしくは２であり；
ｎは０、１もしくは２であり；
ａ、ｂ、ｃは独立して単結合もしくは二重結合であり；
Ｘは共有結合もしくは２価のＣ１−６アルカンジイル基（ここで、１個もしくはそれ以上の−ＣＨ２−基は、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルもしくはアルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキルである）で置換されていてもよい）であり；
Ｙは２価のＣ１−４アルカンジイルもしくはＣ２−４アルケンジイル基であり；
ＺはＮ（この場合、ａは二重結合であり、そしてｂは単結合である）もしくはＮ−Ｒ７（この場合、ａは単結合であり、ｂは二重結合であり、そしてＲ７は上記のように定義される）であり；
Ｒ１、Ｒ２は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ジ（Ａｒ−）アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであり；
−Ａ−Ｂ−は独立して式
−Ｅ−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ａ−１）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−Ｅ− （ａ−２）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ａ−３）
の２価の基であり；（ここで、
Ｒ８は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシであり；
Ｅは式−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は上記のように定義される）の２価の基である）；
−Ｃ−Ｄ−は独立して式
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ｂ−２）；
−ＣＲ８＝Ｎ−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ｂ−３）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−Ｎ＝ＣＲ８− （ｂ−４）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝Ｎ− （ｂ−５）
の２価の基であり；（ここで、Ｒ８は上記のように定義される）；
Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ジ（Ａｒ−）アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであり；
Ｒ４は水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、Ａｒ−アミノ、Ｈｅｔ−アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ａｒ−カルボニルアミノ、Ｈｅｔ−カルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、Ａｒ−アミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、Ａｒ−オキシアルキルアミノもしくはＨｅｔ−オキシアルキルアミノであり；
Ｒ５は水素もしくはアルキルであるか；
またはＲ４およびＲ５は一緒になって式
−Ｍ−ＣＲ９＝ＣＲ１０− （ｃ−１）；
−ＣＲ１０＝ＣＲ９−Ｍ− （ｃ−２）；
−Ｍ−ＣＲ９Ｒ８−ＣＲ１０Ｒ８− （ｃ−３）；
−ＣＲ１０Ｒ８−ＣＲ９Ｒ８−Ｍ− （ｃ−４）；
−ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ７− （ｃ−５）；
−ＮＲ７−Ｎ＝ＣＲ８− （ｃ−６）；
−ＣＲ８＝ＣＲ９−ＣＲ１０＝ＣＲ８− （ｃ−７）；
−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ９Ｒ８−ＣＲ１０Ｒ８−Ｍ− （ｃ−８）；
−Ｍ−ＣＲ１０Ｒ８−ＣＲ９Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８− （ｃ−９）；
−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ７− （ｃ−１０）；
−ＮＲ７−Ｎ＝ＣＲ８−ＣＲ８Ｒ８− （ｃ−１１）
の２価の基を形成することができ；（ここで、
Ｒ７およびＲ８は上記のように定義され；
Ｒ９、Ｒ１０は独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルであるか；
またはＲ９およびＲ１０は一緒になって式−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−の２価の基を形成することができ；そして
Ｍは式−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は上記のように定義される）の２価の基である）］
の置換された四環式イミダゾール誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態を提供することである。
【００１４】
本願の構成において、Ａｒは、各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される、１、２もしくは３個の置換基で各々場合により置換されていてもよい、ナフチルおよびフェニルの群から選択される同素環である。好ましくは、Ａｒは、各置換基がハロもしくはアルキルの群から独立して選択される、１個の置換基で各々場合により置換されていてもよい、ナフチルもしくはフェニルである。
【００１５】
本願の構成において、Ｈｅｔはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；もしくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は、場合により、炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシで置換されていてもよい。好ましくは、Ｈｅｔはピリジニル、ピラジニルもしくはインドリルである。
【００１６】
本願の構成において、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基であるか；または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはオキソで置換されていてもよい。好ましくは、アルキルはメチル、エチルもしくはシクロヘキシルメチルである。
【００１７】
本願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基である。好ましくは、ハロはフルオロもしくはクロロであり、そして好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００１８】
化合物の好ましい群は、−Ａ−Ｂ−が式（ａ−１）もしくは（ａ−３）（ここで、Ｅは式−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素である）の２価の基であり、Ｒ８は水素である）の２価の基であり、−Ｃ−Ｄ−が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−２）（ここで、Ｒ８は水素である）の２価の基であり、そしてＹが式−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００１９】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、ｍおよびｎが両方とも１である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２０】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、アルキル、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルである式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２１】
式（Ｉ）の好ましい化合物のさらに別の群は、Ｘが式−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の２価の基である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２２】
式（Ｉ）の好ましい化合物のさらに別の群は、Ｒ３が水素もしくはアルキルであり、ＺがＮ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は水素もしくはアルキルであり、ａは単結合であり、そしてｂは二重結合である）であり、そしてＲ４およびＲ５が一緒になって式（ｃ−１）、（ｃ−３）、（ｃ−５）、（ｃ−７）、（ｃ−８）もしくは（ｃ−１０）（ここで、Ｒ７およびＲ８は水素である）の２価の基を形成する式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２３】
式（Ｉ）の好ましい化合物のさらに別の群は、Ｒ３が水素もしくはアルキルであり、ＺがＮ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は水素もしくはアルキルであり、ａは単結合であり、そしてｂは二重結合である）であり、そしてＲ４およびＲ５が一緒になって式（ｃ−１）、（ｃ−３）、（ｃ−５）、（ｃ−７）、（ｃ−８）もしくは（ｃ−１０）（ここで、Ｒ７およびＲ８は水素であり、そしてＲ９およびＲ１０は一緒になって式−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−（ここで、Ｒ８は水素である）の２価の基を形成する）の２価の基を形成する式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２４】
さらに特に、化合物３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態は最も好ましい。
【００２５】
製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義する。該酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理す
ることにより得ることができる。
【００２６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の塩基付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００２７】
逆に、該酸もしくは塩基付加塩形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離形態に転化することができる。
【００２８】
本願の構成において用いる場合、付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコラートである。
【００２９】
酸付加塩の中で、その全ての立体異性体を包含する化合物３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）は最も好ましい化合物である。
【００３０】
特に好ましい化合物は、化合物３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オンおよび３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）の（Ａ）［（２α，４β）（Ａ）］鏡像異性体、（Ｂ）［（２α，４β）（Ａ）］鏡像異性体およびその混合物である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特に式（Ｉ）におけるピペリジニル基の１個もしくはそれ以上の窒素がＮ−酸化されるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００３２】
「立体化学的異性体」という用語は、本明細書において用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有することのできる全ての可能な異性体を定義する。他に記載するかもしくは示さない限り、化合物の化学名称は、全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、ステレオジェン中心はＲもしくはＳ立体配置を有することができ；２価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シスもしくはトランス立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３３】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の２個のステレオジェン中心が分子に存在する場合、ＲもしくはＳ記述子が、最も低い番号が付けられたキラル中心、参照中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｅｎｔｅｒ）に割り当てられる（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。第二のステレオジェン中心の立体配置は、相対的記述
子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここで、Ｒ＊はいつも参照中心として特定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なっているキラリティーの中心を示す。例えば、分子における最も低い番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と特定される。「α」および「β」が用いられる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定される平均平面の「α」位置にある。参照原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側である場合には「α」、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側である場合には「β」と命名される。
【００３４】
ｃでの結合が単結合である場合、式（Ｉ）の化合物および中間体化合物のいくつかは、それらの構造に少なくとも２個のステレオジェン中心を有する。Ｒ１が水素以外である場合、式（Ｉ）における単環式Ｎ環はさらなるステレオジェン中心を有する。これは８種の立体化学的に異なる構造をもたらすことができる。
【００３５】
以下に記述する方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらを当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は、立体特異的製造方法によって合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を都合よく用いる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性体で存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。例えば、Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物は、それらの対応する互変異性体で存在することができる。
【００３７】
本発明はまた、本発明の化合物を生成せしめるようにインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）において分解される、本発明の薬理学的に有効な化合物の誘導体化合物（通常、「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし、常にとは限らない）、それらが分解される化合物より標的受容体で効能が低い。プロドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難もしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか溶解できない可能性があり、粘膜上皮を越えて不十分に輸送される可能性があり、もしくは望ましくない短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる説明は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ
ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６、およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００３８】
本発明の薬理学的に有効な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化もしくはアミド化される酸性基を有する、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化される酸性基に含まれるのは、式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここで、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルもしくは以下の基：
【００３９】
【化２】
【００４０】
の一つである。アミド化される基には、式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が包まれ、ここで、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルである。
【００４１】
アミノ基を有する本発明の化合物は、マンニッヒ塩基を生成せしめるためにケトンもしくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化することができる。この塩基は、水溶液中で一次速度式で加水分解する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、一連の工程により製造することができ、これらの各々は当業者に既知である。該化合物の製造は、引用することにより本明細書に包含される同時係属中の出願に開示される。
【００４３】
ＩＣＰを減少するためのそれらの用途に加えて、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体はまた、他のヒスタミンＨ１およびＨ２媒介疾患の処置、特に、哺乳動物における免疫制御、過敏症および／もしくは炎症反応の抑制、鼻炎、蕁麻疹、喘息、アナフィラキシーなどのようなアレルギー疾患の処置および予防、ならびに潰瘍、消化不良、様々な逆流性適応症（ｒｅｆｌｕｘ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）などのような胃腸症状の処置にも有用である。従って、本発明はまた、哺乳動物における免疫制御、過敏症および／もしくは炎症反応の抑制ならびにアレルギー疾患および胃腸症状の処置および予防用の薬剤の製造のための式（Ｉ）のヒスタミン受容体アンタゴニストおよびその誘導体の使用にも関する。
【００４４】
本発明のさらなる態様は、特に、頭蓋内圧（ＩＣＰ）、特にＩＣＰ亢進、さらに特に重症的ＩＣＰ亢進を急性的に下げるためのそして／もしくは脳損傷によって引き起こされるＩＣＰ亢進および二次性虚血を防ぐためのヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニストの新規な用途を提供することである。最も好都合には、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニストは、血圧を低下もしくは上昇させないか、または最小限度に低下もしくは上昇させる。
【００４５】
本発明によれば、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体または当該技術分野において容易に認識される別個のそして限られた一群の薬剤である既知のヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニストのいずれかである。
【００４６】
これまで、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストは、哺乳動物における免疫制御ならびに過敏症および／もしくは炎症反応の抑制に一般に用いられている。特に、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストは、アクリバスチン、アリメマジン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クレマスチン、クレミゾール、クロシニジン、クロニジン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラチジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、
ジメチンデン、ジメトチアジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラチジン、メクリジン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ニアプラジン、ノベラスチン、ノラステミゾール、オキサトミド、オキソメマジン、フェンベンザミン、フェニラミン、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、プロメタジン、ピリラミン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン、その誘導体ならびに前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物の群から選択される。
【００４７】
これまで、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストは、潰瘍、消化不良、様々な逆流性適応症などのようなある種の胃腸症状を患っている哺乳動物に一般に用いられている。特に、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストは、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、チオチジン、ゾランチジン、その誘導体および前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物の群から選択される。
【００４８】
また、ヒスタミン受容体アンタゴニストは、リタンセリンもしくは式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態のように、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニスト活性の両方を示すこともできる。
【００４９】
全ての化合物はＩＣＰの著しい下降を示すが、以下の化合物は血圧の低下に全くもしくはほとんど影響を及ぼさないことも示されている：ケトチフェン、クロルシクリジン、プロメタジン、ピリラミン、ジフェニルヒドラミン、クロルフェニラミンおよびゾランタジン。
【００５０】
適切な受容体モデリング研究を用いて本発明の化合物のヒスタミンアンタゴニスト活性を評価するためにインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）研究を用いることができる。
【００５１】
インビトロ研究は、本発明の化合物の生物学的活性を評価するために用いることができる。この点で、外傷性脳損傷の臨床的に関連するラットモデル（閉鎖性頭部外傷モデル）を開発し、そして本発明の化合物を試験するために用いた（Ｋ．Ｅｎｇｅｌｂｏｒｇｈｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｍｐｏｒａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ
ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ａ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｌｏｓｅｄ ｈｅａｄ ｉｎｊｕｒｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．８９：７９６−８０６，１９９８；Ｋ．ｖａｎ Ｒｏｓｓｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｌｏｓｅｄ ｈｅａｄ ｉｎｊｕｒｙ，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４７１：２０９−２１５，１９９９；Ｋ．Ｅｎｇｅｌｂｏｒｇｈｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｐａｉｒｅｄ ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，１７（８）：６６７−６７７，２０００）。一つの研究では、ウサギにおいて皮質低温損傷によって頭蓋内圧亢進を誘導した。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物ならびに現在既知のヒスタミンＨ１、Ｈ２およびＨ１／Ｈ２受容体アンタゴニストを包含する本発明のヒスタミン受容体アンタゴニストは、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するのに通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に、経口的
もしくは非経口注入による投与に適当な単位剤形が望ましい。例えば、経口剤形の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれか；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口単位剤形であり、この場合、固体の製薬学的担体を明らかに使用する。非経口組成物では、担体は、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分で滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液体形態製剤に転化されることを目的とする固体形態製剤である。
【００５３】
投与の容易さおよび用量の均一性のために単位剤形の上記の製薬学的組成物を調合することが特に有益である。単位剤形は、本明細書において用いる場合、単位用量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠もしくは被覆錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。最も好ましくは、迅速投与の容易さのために、上記の製薬学的組成物を注入可能なもしくは灌流可能な液剤もしくは懸濁剤として調合する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】１０分の注入期間中の化合物２のＩＣＰ減少効果の用量依存性。Ｘ軸：用量（ｍｇ／ｋｇ／分）；Ｙ軸：初期値のパーセンテージとしてのＩＣＰの変化。
【図２】１０分の注入の後の１０分の処置後期間中の化合物２のＩＣＰ減少効果の用量依存性。Ｘ軸：用量（ｍｇ／ｋｇ／分）；Ｙ軸：初期値のパーセンテージとしてのＩＣＰの変化。
【図３】それぞれ、マンニトール（図３−Ａ）（用量：０．１２５ｇ／ｋｇ／分）、化合物２（図３−Ｂ）（用量：１ｍｇ／ｋｇ／分）および溶媒（図３−Ｃ）（１０％ ＨＰ−ベータ−ＣＤ、ｐＨ４）で１０分の３回の断続的処置期間中のラットにおけるＩＣＰ、ＭＡＢＰおよびＣＰＰの時間経過。処置は、重度頭部損傷後２０分で開始し（時間＝０）、そして３０分および６０分で繰り返した。曲線は、次の時間点のメジアン値をつなぐ。値は初期値の％として表す。
【図４】それぞれ、化合物２（図４−Ａ）（用量：１０分の間２ｍｇ／ｋｇ／分）もしくは溶媒（図４−Ｂ）（１０分の間２ｍｌ／分）で処置したウサギにおけるＩＣＰ、ＭＡＢＰおよびＣＰＰの時間経過。処置は、皮質低温損傷の誘導後２４時間で開始した（時間＝０）。曲線は、次の時間点のメジアン値をつなぐ。値は初期値の％として表す。
【図５】ピリラミン（用量：１０分の間５ｍｇ／ｋｇ／分）で処置したウサギ（ｍ＝６）におけるＩＣＰ、ＢＰおよびＣＰＰの時間経過。曲線は、次の時間点のメジアン値をつなぐ。値は初期値の％として表す。
【００５５】
以下の実施例は、本発明をそれに限定せずに説明する。
【実施例】
【００５６】
実験部分
いくつかの化合物のその中のステレオジェン炭素原子（１個もしくは複数）の絶対立体化学配置は、実験で決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置にさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と、そして第二のものを「Ｂ」と称す
る。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」異性体は、例えばＸ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いて、当業者により明らかに特性化することができる。
【００５７】
例えば、化合物ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルでは、８種の可能な立体化学異性体を下記のように定義する：
【００５８】
【表１】
【００５９】
以上および以下で、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義し、「ＭＩＢＫ」はメチルイソブチルケトンと定義し、「ＤＩＰＡ」はジイソプロピルアミンと定義する。
【００６０】
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【化３】
【００６１】
乾燥したガラス器具を使用する。ＴＨＦ ｐ．ａ．（分子ふるい）（２ｌ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（０．３５ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で−５０℃で攪拌した。ＢｕＬｉ、２．５Ｍ／ヘキサン（０．３５ｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物を−２５℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ中の１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．３５ｍｏｌ）の溶液を−２５℃で滴下して加えた。混合物を室温まで温まるようにし、次に室温で一晩攪拌し、そして水で分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７．５／２．５）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１２１ｇの４―（メトキシメチレン）−１，２−ビス（フェニルメチル）ピペリジン鏡像異性体混合物（中間体１）（１００％）。
【００６２】
ｂ）中間体２の製造
【化４】
【００６３】
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体１（０．３５ｍｏｌ）の混合物を完全に溶解するまで攪拌した。Ｈ２Ｏ（９００ｍｌ）、そして次にＨＣｌ ｐ．ａ．３８％（１００ｍｌ）を加えた。混合物を攪拌し、そして３時間還流した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＫ２ＣＯ３でアルカリ化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：８１ｇの１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキサルデヒド鏡像異性体混合物（中間体２）（７９％）。
【００６４】
ｃ）中間体３の製造
【化５】
【００６５】
ＴＨＦ ｐ．ａ．（分子ふるい上で前もって乾燥させる）（２ｌ）中のＤＩＰＡ（０．３３ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で−７８℃で攪拌した。ＢｕＬｉ、２．５Ｍ／ヘキ
サン（０．２７６ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ中の１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２７６ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ中の中間体２（０．２７６ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に室温まで温まるようにし、室温で一晩攪拌し、そして次に水で分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９５／５〜９０／１０）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１１３ｇのα−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−メタノール（中間体３）（７９％）。
【００６６】
ｄ）中間体４の製造
【化６】
【００６７】
トリフルオロメタンスルホン酸（７５０ｍｌ）中の中間体３（０．２２ｍｏｌ）の混合物を１１０℃で７時間攪拌した。混合物を冷却し、氷上に注ぎ出し、ＮａＯＨ ５０％でアルカリ化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。混合物を濾過した。沈殿物および濾液をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより別個に精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８．５／１．５〜９５／５）。４つの純粋画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１６ｇの画分１［（２α，４β）（Ａ）］−６−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体４）（１４．６％）、１９．５ｇの画分２［（２α，４β）（Ｂ）］−６−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（１７．８％）、８．６６ｇの画分３［（２α，４α）（Ａ）］−６−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（７．９％）および７．７４ｇの画分４［（２α，４α）（Ｂ）］−６−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（８．９％）。
【００６８】
ｅ）中間体５の製造
【化７】
【００６９】
メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体４（０．０３０５ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ １０％（１ｇ）を触媒として５０℃で一晩水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１１．６６ｇの［（２α，４β）（Ａ）］−１１，１２−ジヒドロ−６−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体５）（９４％）。
【００７０】
実施例Ａ２
ａ）中間体６の製造
【化８】
【００７１】
乾燥したガラス器具を使用する。ＴＨＦ ｐ．ａ．（分子ふるい上で前もって乾燥させる）（１４００ｍｌ）中のＤＩＰＡ（０．２２ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で−７０℃で攪拌した。ＢｕＬｉ ２．５Ｍ（０．１８５ｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦに溶解した１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１８５ｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加え、そして混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦに溶解した中間体２（０．１８５ｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次にゆっくりと室温にし、室温で一晩攪拌し、そしてＨ２Ｏで分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９５／５）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：９１ｇの中間体６（９８％）。
【００７２】
ｂ）中間体７の製造
【化９】
【００７３】
トリフルオロメタンスルホン酸（７００ｍｌ）中の中間体６（０．１８ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で１２０℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却し、氷上に注ぎ出し、ＮａＯＨ ５０％でアルカリ化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９／１）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：４０ｇの中間体７（４６％）。
【００７４】
ｂ）中間体８の製造
【化１０】
【００７５】
および中間体９の製造
【化１１】
【００７６】
メタノール（２００ｍｌ）中の中間体７（０．０８１ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ １０％（２ｇ）を触媒として５０℃で水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後に、触媒を
濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。この画分をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９７／３）。２つの純粋画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。収量：画分１および１２．５ｇの中間体９（シス異性体）（３６％）。画分１をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：４．４４ｇの中間体８（１４％）（［（２α，４β）（Ａ）］―ラセミ化合物）。
【００７７】
実施例Ａ３
ａ）中間体１０の製造
【化１２】
【００７８】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＤＩＰＡ（０．１ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で攪拌した。混合物を−７０℃に冷却し、そしてＢｕＬｉ、２．５Ｍ／ヘキサン（４０ｍｌ）を少しずつ加えた。１０分間攪拌しながら、温度を−３０℃に到達するようにした。混合物を−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−（フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１ｍｏｌ）の溶液をこの温度で滴下して加え、そして混合物を−７０℃で２時間攪拌した。４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸エチル（０．１ｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。混合物を室温に到達するようにし、そして攪拌を３０分間続けた。混合物を水で分解し、次に蒸発させた。残留物を水中で攪拌し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：３８ｇの４−［ヒドロキシ［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１０）。
【００７９】
ｂ）中間体１１の製造
【化１３】
【００８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の中間体１０（０．０１１ｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１５ｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。ＭｎＯ２をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過して分離した。反応を同一量でもう一回行った。混合物を一晩攪拌した。ＭｎＯ２を
ジカライト上で濾過して分離した。濾液を蒸発させた。収量：４．５ｇの４−［［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１１）。
【００８１】
ｃ）中間体１２の製造
【化１４】
【００８２】
中間体１１（０．０１１ｍｏｌ）およびＨＢｒ、４８％ａｑ．（２５ｍｌ）の混合物を８０℃で１０時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を沸騰２−プロパノール中で攪拌し、冷却し、そして得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。サンプル（１ｇ）をエタノールから再結晶化した。結晶を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．５ｇの［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（４−ピペリジニル）メタノン二臭化水素酸塩（中間体１２）（ｍｐ．２６１．９℃）。
【００８３】
ｄ）中間体１３の製造
【化１５】
【００８４】
トリフルオロメタンスルホン酸（１５０ｍｌ）をＮ２フロー下で攪拌した。中間体１２（０．１ｍｏｌ）を少しずつ加え、そして得られる反応混合物を１００℃で２０時間攪拌した（Ｎ２フロー）。反応混合物を冷却し、氷（１ｋｇ）に注ぎ出し、そして得られる混合物を、攪拌および冷却しながら、ＮａＯＨ ５０％で中和した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿が生じた。有機層を分離した。沈殿物を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＣＮから再結晶化した。結晶を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＣＮからもう一度再結晶化した。結晶を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：３．０ｇの１１，１２−ジヒドロ−６−（４−ピペリジニリデン）−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン．トリフルオロメタンスルホン酸塩（２：３）。分離した有機溶液を母層と合わせ、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（３７ｇ）を水／エタノールに溶解し、５０％ ＮａＯＨでアルカリ化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン／ＤＩＰＥ中で攪拌し、次に濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１６．２ｇの１１，１２−ジヒドロ−６−（４−ピペリジニリデン）−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体１３）（ｍｐ．１８０．３℃）。
【００８５】
実施例Ａ４
ａ）中間体１４の製造
【化１６】
【００８６】
乾燥したガラス器具を使用する。ＴＨＦ ｐ．ａ．（分子ふるい上で前もって乾燥させる）（３０００ｍｌ）中のＤＩＰＡ（１．１ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で−７８℃で攪拌した。ＢｕＬｉ、ヘキサン中１．５Ｍ（１．０５ｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加え、そして混合物を−７０℃で２０分間攪拌した。ＴＨＦに溶解した１−（フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１ｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、そして混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦに溶解した１−（１，１−ジメチル）１，４−ピペリジンジカルボン酸４−エチル（１．１ｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に室温にし、室温で一晩攪拌し、そしてＨ２Ｏで分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：３５０ｇの中間体１４（８１％）。
【００８７】
ｂ）中間体１５の製造
【化１７】
【００８８】
Ｎ２雰囲気下の反応。室温で攪拌した、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の中間体１４（０．０１５０ｍｏｌ）の溶液に塩化メチルマグネシウム（０．０１６５ｍｏｌ：８．２ｍｌ、２．０Ｍ／ＴＨＦ）を滴下して加えた。得られる反応混合物を２時間攪拌した。水を加えた。有機溶媒を蒸発させ、そして水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（６ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：４．３ｇの中間体１５（６４％）。
【００８９】
ｃ）中間体１６の製造
【化１８】
【００９０】
トリフルオロメタンスルホン酸（２９ｍｌ）中の中間体１５（０．００７６ｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ出した。この混合物をＫ２ＣＯ３でアルカリ化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９０／１０）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：２ｇの中間体１６（７９％）。
【００９１】
実施例Ａ５
ａ）中間体１７の製造
【化１９】
【００９２】
Ｎ２雰囲気下の反応。室温で攪拌した、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体１４（０．０４００ｍｏｌ）の溶液に塩化フェニルマグネシウム（０．０４４０ｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を１時間攪拌した。水を加えた。有機溶媒を蒸発させ、そして水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この残留物を同様にして得られる物質と合わせ、そして全部（２０ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：２０ｇの中間体１７（９８％）。
【００９３】
ｂ）中間体１８の製造
【化２０】
【００９４】
０℃から室温に達しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（１２０ｍｌ）中の中間体
１７（０．０３６０ｍｏｌ）の混合物を２４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ出した。この混合物をＮａＯＨ ５０％でアルカリ化し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、濾過して分離し、次にシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９０／１０）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１１ｇの中間体１８（７８％）（ｍｐ．２７０．７℃）。
【００９５】
実施例Ａ６
ａ）中間体１９の製造
【化２１】
【００９６】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０４ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で攪拌し、そして−７０℃に冷却した。ＢｕＬｉ、２．５Ｍ／ヘキサン（０．０４ｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加え、そして攪拌を−７０℃で３０分間続けた。ＴＨＦ中の１−（１，１−ジメチルエチル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸４−エチル（０．０４ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして混合物を−７０℃で１時間攪拌した。温度を室温に到達するようにし、そして混合物を水で分解し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ ９７／３〜９４／６）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。第二画分の残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化した。結晶を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：７．０ｇの（Ｚ）−４−［［１−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）（４１％）（中間体１９）（ｍｐ．１５５．８℃）。
【００９７】
ｂ）中間体２０の製造
【化２２】
【００９８】
トリフルオロ酢酸（１３０ｍｌ）中の中間体１９（０．０４３ｍｏｌ）の混合物を室温で１／２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルに注ぎ出した。沈殿物を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。収量：１８ｇの（Ｚ）−［１−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（４−ピペリジニル）メタノン．トリフルオロ酢酸塩（１：１）（中間体２０）（９４．０％）（ｍｐ．２０２．２℃）。
【００９９】
ｃ）中間体２１の製造
【化２３】
【０１００】
中間体２０（０．０２７６ｍｏｌ）、ＡｌＣｌ３（０．１８７ｍｏｌ）およびＮａＣｌ（０．１８７ｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１時間攪拌した（融解）。反応混合物を氷、水およびＮａＯＨ ５０％の混合物中で分解した。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物（４．３ｇ）をシリカゲル上でガラスフィルターの上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９０／１０）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）に転化した。塩を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１．８ｇの６−（４−ピペリジニリデン）−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン．（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）（１３．４％）（中間体２１）（ｍｐ．２２９．４℃）。
【０１０１】
実施例Ａ７
ａ）中間体２２の製造
【化２４】
【０１０２】
キシレン（９３０ｍｌ）中の２−アミン−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０４ｍｏｌ）、３−アセチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（０．５３ｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（４ｇ）の混合物を攪拌し、そして一晩還流し、次に冷却した。沈殿物を濾過して分離し、そしてＨ２Ｏ（２００ｍｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中で攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ３ＯＨ中で沸騰させ、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：４７．４ｇの３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（中間体２２）。
【０１０３】
ｂ）中間体２３の製造
【化２５】
【０１０４】
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の中間体２２（０．０２５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３ ｐ．ａ．（０．０３ｍｏｌ）の混合物を５０℃で攪拌した。ヨウ化メチル（０．０３ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌し、そして冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＯＨ中で沸騰させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。残留物をシリカゲル上でＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３） ９７／３）。２つの純粋画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。収量：２．０８ｇの３−（２−ヒドロキシエチル）−２，１０−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（中間体２３）。
【０１０５】
ｃ）中間体２４の製造
【化２６】
【０１０６】
ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中の中間体２３（０．０２ｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（０．０６ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして４時間還流し、次に冷却した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＫ２ＣＯ３でアルカリ化し、そしてその層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：３．４４ｇの中間体２４。
【０１０７】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【化２７】
【０１０８】
および化合物２の製造
【化２８】
【０１０９】
【表１】
【０１１０】
【表２】
【０１１１】
【表３】
【０１１２】
【表４】
【０１１３】
【表５】
【０１１４】
【表６】
【０１１５】
【表７】
【０１１６】
【表８】
【０１１７】
【表９】
【０１１８】
【表１０】
【０１１９】
【表１１】
【０１２０】
【表１２】
【０１２１】
【表１３】
【０１２２】
【表１４】
【０１２３】
【表１５】
【０１２４】
【表１６】
【０１２５】
【表１７】
【０１２６】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ１．ヒスタミンＨ１およびＨ２アンタゴニスト活性のインビトロ測定
放射性リガンド受容体結合研究は、特定の受容体、すなわち、ヒスタミンＨ１もしくはＨ２受容体に富んだ組織の調製物を用いて選択化合物の放射性リガンド結合に関してインビトロで行った。ヒスタミンＨ１受容体には、用いる組織は、ヒトヒスタミンＨ１受容体で永続的にトランスフェクションしたＣＨＯ細胞であった。ジフェンヒドラミンのみは、大脳皮質からのモルモット細胞に対して試験した。試験化合物による［３Ｈ］ピリラミンの競合阻害は、低（ｎＭ）濃度の放射性リガンドを緩衝培地中の組織調製物の小標本（０
．２〜５ｍｌ；１〜５ｍｇの組織）および阻害曲線から得られるｐＩＣ５０値の前後の少なくとも４桁の大きさにわたるＤＭＳＯに溶解した様々な濃度の化合物とインキュベーションすることにより行った。ヒスタミンＨ２アンタゴニスト活性は、モルモット線条細胞および放射性リガンドとして０．１ｎＭの濃度の［１２５Ｉ］ＡＰＴを用いて、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト活性とほぼ同じように試験した。インキュベーションは、２２℃で１５０分の間行った。
【０１２７】
我々の発明の全ての化合物は、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト活性で５以上のｐＩＣ５０値を示した。いくつかの化合物は、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト活性で６以上のｐＩＣ５０値を示した。これらの化合物を表９に記載する。さらに、市販されている典型的なヒスタミンＨ１アンタゴニスト（ジフェンヒドラミン）は、我々の発明の化合物の大部分よりほんのわずかに高いヒスタミンＨ１アンタゴニスト活性を示すことが認められる。さらに、市販されているＨ２アンタゴニスト（ラニチジンおよびシメチジン）は、我々の発明の化合物の（適度に高い）Ｈ２活性の範囲内のヒスタミンＨ２活性を示すことが提示される。市販されている化合物を包含する、表９における化合物の選ばれたものは、ＩＣＰを減少するそれらの能力に関してインビボ実験においても試験した。
【０１２８】
【表１８】
【０１２９】
【表１９】
【０１３０】
Ｃ．２．インビボ薬理学
閉鎖性頭部外傷（ＣＨＩ）モデル
本発明の化合物および市販されている化合物を試験するために外傷性脳損傷の臨床的に関連するラットモデルを用いた。このモデルは、ＩＣＰ亢進、脳灌流圧低下、びまん性軸索損傷、ニューロンの壊死および打撲傷を包含する形態学的改変、脳血流の自己調節障害ならびに脳酸素付加の減少のような、外傷性脳損傷のいくつかの臨床的特徴に類似し、そしてＩＣＰ低下効果を有する薬剤をスクリーニングすることに適用した。外傷は、４個のスプリングの付いたテーブル上に定位固定で置いた、挿管し、イソフルラン麻酔をかけた
（３０％ Ｏ２および７０％ Ｎ２Ｏの混合物中１．５％のイソフルラン）スプレーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（３８０−４００ｇ）において誘導した。９ｍｍ直径のシリコンディスクで保護した４００ｇのボンベを７０ｃｍもしくは５０ｃｍのいずれかの高さから保護されていない頭蓋骨上に落とした（それぞれ、「重度」および「中等度」頭部損傷）。衝突領域は、ブレグマとラムダの間に集中した。ＩＣＰは、頭頂葉皮質に挿入したコドマン（Ｃｏｄｍａｎ）ミクロセンサー探針を用いて記録した。重度および中等度頭部損傷の両方においてＩＣＰは外傷の直後に増加し、そして数日間高いままであった。重度頭部損傷形態は、外傷の直後の薬理学的効果の評価に使用した（スクリーニング方法）。生存および麻酔からの回復が予見された場合、中等度頭部損傷形態を適用した。薬理学的研究では、１２．５〜３５ｍｍＨｇの間の病的ＩＣＰを有する動物を含んだ。ＩＣＰ、平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）および脳灌流圧ＣＰＰ（＝ＭＡＢＰ−ＣＰＰ）の変化は、処置の開始時の初期値のパーセンテージとして表した。
【０１３１】
本発明の化合物のスクリーニング方法
毎週単位で、３匹のラットの４つの処置群を３匹の食塩水処置動物と比較した。通常の統計方法は多量の動物を必要とするので、逐次方法（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を用いた。逐次方法は、異なる段階で機能する。各段階で、一群の動物を可能な限り均質に選択した。動物を薬剤もしくは食塩水のいずれかに無作為に割り当てた。この方法は、薬剤を却下する、薬剤を有効と認めるの決定を下すこともしくは次の段階で新しい一群の動物で続けることを可能にした。検出されなければならない活性の生物学的関連レベルを考えれば、偽陽性および陰性結果の予想される割合は既知であり、そして一定であった。逐次２標本グループ別順位検定を用いた。各段階で比較的少数の動物を有する３段階逐次計画が最適であると示した。個々のデータの変動にもかかわらず、該方法は、マンニトールのような基準処置を常に有効と認め、一方、コントロールを却下した。臨床的に関連するｉ．ｖ．用量のマンニトール（４５分にわたって３ｇ）は、ＩＣＰを常に減少した（平均減少約２０％）。
【０１３２】
【表２０】
【０１３３】
（１）実験化合物は、１分の間に与える１ｍｇ／ｋｇのボーラスとして投与し、その後に０．５ｍｇ／ｋｇ／分の注入を４４分間続け；溶媒は１分の間に０．４ｍｌのボーラスとして投与し、その後に０．２ｍｌ／分の注入を４４分間続け；マンニトールは、４５分間の６７ｍｇ／ｋｇ／分の注入として与えた。
（２）デルタ％：処置期間にわたるベースラインからの相対的ＩＣＰの平均変化。
（３）決定：逐次統計評価に基づく。
ＣＤ＝ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶媒
Ｈ２Ｔ＝酒石酸溶媒
マンニトール１−５：マンニトールは、別個の試験において５回評価した（陽性コントロール）。各試験の結果を記載する。
【０１３４】
さらなる研究
表１１は、ラットにおける重度ＣＨＩの後の処置中に記録されるいくつかの関連する生理学的変数の変化を示す。処置は重度の頭部損傷後２０分で開始し、そして１０分の間に０．５ｍｇ／ｋｇ／分、続いて５０分の間に０．１ｍｇ／ｋｇ／分の用量を投与することを含む。
【０１３５】
【表２１】
【０１３６】
初期値の％変化として表す、全処置期間にわたる平均変化。
値はメジアンである（９５％ Ｃ．Ｉ．）。
＊＝溶媒群と有意に異なる（ｐ＜０．０５、ダネット検定）。
溶媒：発熱物質なしの水中１０％のヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、酒石酸、ＮａＯＨおよびマンニトール；ｐＨ＝４；容量オスモル濃度３１２−３１４ｍＯｓｍ／ｋｇ；化合物濃度２ｍｇ／ｍｌ。
化合物：ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチル（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）
化合物１：（Ｂ）［２α，４β］（Ａ）］
化合物２：（Ａ）［２α，４β］（Ａ）］
ラセミ化合物（化合物１および化合物２）：（２α，４β）（Ａ）、すなわち、化合物１および化合物２のラセミ混合物
ＩＣＰ：頭蓋内圧
ＭＡＢＰ：平均動脈血圧
ＣＰＰ：脳灌流圧
ＥＴＣＯ２：呼吸終期ＣＯ２
【０１３７】
ＭＡＢＰへの化合物２の有意な効果は、化合物を０．１ｍｇ／ｋｇ．分の連続注入で与える場合にそれほど顕著ではない。この場合、血圧ピークは存在せず、そして２０％より大きいＭＡＢＰの増加は認められない（注入の終了時のメジアンＭＡＢＰ増加は９％である、ｎ＝６）。この用量でのＩＣＰの最大減少は、１０分にわたる５ｍｇ／ｋｇの「負荷投与」が注入に先行する場合に認められるものに匹敵するが、この効果を得るために必要な時間はより長い（メジアン：３０分）。
【０１３８】
ＩＣＰへのラニチジンおよびジフェンヒドラミンの効果
ラニチジンは、重度の頭部損傷を与えた後のラットＣＨＩモデルにおいて２ｍｇ／ｋｇ／分の用量で６分間注入した。溶媒（ＮａＣｌ＋Ｈ２Ｔ）は、同じ速度で与えた。各群において、６匹のラットを処置した。ラニチジンは、溶媒処置群におけるよりＩＣＰの統計的に有意な大きい減少をもたらすことが認められた（０．５％減少に対して７．７％、これはｐ＝０．０１３で有意であった）。減少のパーセンテージは、処置の開始時および注
入の終了時に記録されるＩＣＰの％変化として計算する。血圧の有意な変化は認められなかった。
【０１３９】
ジフェンヒドラミンは、重度の頭部損傷を与えた後のラットＣＨＩモデルにおいて１ｍｇ／ｋｇ／分の用量で１０分間注入した。３匹のラットを処置した。ジフェンヒドラミンは、血圧へのいかなる有意な影響もなしにＩＣＰの３４％の減少をもたらすことが認められた。
【０１４０】
アゴニストとの比較実験
比較のために、２種の市販されているＨ２アゴニスト（ジマプリト（ｄｉｍａｐｒｉｔ）およびインプロミジン）もまた、ジマプリトには１０分間０．５ｍｇ／ｋｇ／分の用量そしてインプロミジンには３．７５ｍｇ／ｋｇ／時間までの増加する用量を用いて、外傷を与えていないラットへの注入により試験した。いかなる効果も認められなかった。ジマプリトを１０分間２ｍｇ／ｋｇ／分の高容量で投薬し、そしてインプロミジンを０．５ｍｇ／ｋｇのボーラスとして投薬した場合に血圧およびＩＣＰは降下するのが認められたが、処置の後に回復した。
【０１４１】
従って、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２受容体アンタゴニストは、ＩＣＰを下げそしてその間に血圧に有意な影響をほとんど与えないという効果を示すと結論を下した。
【０１４２】
市販されているＨ１およびＨ２アンタゴニストでの実験
多数の市販されているＨ１およびＨ２アンタゴニストは、重度の頭部損傷を与えた後のラットＣＨＩモデルにおいて０．５ｍｇ／ｋｇ／分の用量で１０分間注入した。溶媒（ＮａＣｌ＋Ｈ２Ｔ）は、同じ速度で与えた。各群において、６匹のラットを処置した。最初の１５分の間のＩＣＰおよびＢＰの反応の結果を表１２に要約する。
【０１４３】
【表２２】
【０１４４】
化合物１の用量応答
ラットＣＨＩモデルにおける異なる用量（０．１２５、０．２５、０．５、１および２ｍｇ／ｋｇ／分）での化合物１の１０分注入の効果の盲検完全無作為化試験の結果は、処置の間に化合物１がＩＣＰの持続した用量依存的減少を引き起こすことを示す（図１）。１ｍｇ／ｋｇ／分から出発して化合物１は、溶媒処置群におけるよりＩＣＰの統計的に有意な大きい減少をもたらす。注入の後の１０分の期間においてＩＣＰへの非常に有意な用
量依存的効果が依然として存在する（図２）。
【０１４５】
脳ヘモグロビン濃度および酸素付加への化合物２、化合物１およびラセミ化合物（化合物１および化合物２）の効果
「インビボ」ラット脳の近赤外分光法（ＮＩＲＳ）により、酸素での脳ヘモグロビンの飽和（ＨｂＳａｔ）および総脳ヘモグロビン濃度（［ＨｂＴｏｔ］）を非侵襲的に定量することが可能である。後者は、脳血液容量（ＣＢＶ）の尺度である。組織酸素付加の指標である、ミトコンドリア酵素シトクロムオキシダーゼ（ＣｙｔＯｘ）の酸化還元状態の変化もまたモニターすることができる。
【０１４６】
化合物２、１およびラセミ化合物（化合物１および化合物２）は全て、１０分の間０．５ｍｇ／ｋｇ．分、続いて４５分の間０．１ｍｇ／ｋｇ．分のｉ．ｖ．用量で中等度頭部損傷の２４時間後に与える場合に［ＨｂＴｏｔ］に有意な効果を生じない。化合物２のみが、ＨｂＳａｔのわずかであるが統計的に有意な減少を誘導する。ＨｂＳａｔは、化合物１およびラセミ化合物（化合物１および化合物２）により影響を受けない。用いた用量で全ての化合物は、ＣｙｔＯｘの酸化還元状態に影響を与えない。これらの結果は、用いた実験条件において、脳血管への血管収縮作用は、存在するとしても、限られており、そして組織酸素付加は侵害されないことを示す。
【０１４７】
化合物２の効果への麻酔の影響
中等度外傷後２４時間での化合物２での処置（３０分の間０．１ｍｇ／ｋｇ．分の用量での注入）の効果を異なる麻酔薬（イソフルラン、抱水クロラール、ペントバルビタール）を用いて調べた。抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ）を麻酔薬として用いる場合、ＩＣＰは初期値の７５％まで減少し、そしてＭＡＢＰは初期値の１１０％まで徐々に増加する（メジアン、ｎ＝６）。これらの結果は、イソフルラン麻酔下で認められるものと同程度である。ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ）を用いる場合、化合物２は注入の終了時に初期値の１４１％までＭＡＢＰの有意な漸増を誘導し、一方、ＩＣＰは初期値の６４％まで減少する（メジアン、ｎ＝６）。これらの結果は、ＩＣＰおよびＭＡＢＰへの効果の同じパターンが様々なタイプの麻酔下で認められることを示す。バルビツレートは外傷性脳損傷患者に適用されることが多いので、化合物がペントバルビタール麻酔下で有意にＩＣＰを減少することは重要である。バルビツレートもまたＩＣＰを減少し、そして重要な付加的効果を化合物で得ることができる。
【０１４８】
外傷を与えたラットにおけるＩＣＰ亢進への化合物１のそしてマンニトールの反復使用の効果
化合物１は、重度の頭部損傷の誘導の２０分後に最初に開始して、１０分の間１ｍｇ／ｋｇ／分のｉ．ｖ．用量で２０分の中断間隔で２回与えた。
【０１４９】
マンニトールは、０．１２５ｇ／ｋｇ／分の用量で化合物１と同じ時間窓でｉ．ｖ．で与えた。コントロール動物には溶媒（１０％ ＨＰ−β−ＣＤを含有する、ｐＨ４）のみを与えた。
【０１５０】
化合物１の注入は、ＩＣＰの急速な減少をもたらす（図３）。この効果は、各注入期間の終了後に増幅される。血圧は、化合物１処置の間に降下するが、このエピソードの後に再び回復される。これは、各注入の間にＩＣＰの低下および血圧の上昇を、続いて各処置の終了後に血圧の減少を誘導するマンニトールと対照的である。化合物１で処置した動物においてのみ血圧およびＩＣＰの変化の間の明らかな分離を認めることができる。それに反して、マンニトールで処置した動物は、血圧および頭蓋内圧の多かれ少なかれ並行した変化を示す。これは、化合物１の薬理効果がマンニトールのものと異なることを示す。
【０１５１】
ウサギにおける低温損傷により誘導されるＩＣＰの上昇への化合物１の効果
組織浮腫により引き起こされる病的ＩＣＰを得るために成体ウサギにおいて低温損傷を誘導した。深く麻酔をかけたウサギの露出した頭蓋骨上の所定の位置に８ｍｍのステンレス鋼棒を置き、そして液体窒素で１０分間冷却した。１日後に動物に再び麻酔をかけ、そしてＩＣＰおよび血圧をラットに記述するように連続して記録した。１５分の安定化期間の後、化合物１を２ｍｇ／ｋｇ／分の用量で１０分間注入した。溶媒（１０％ ＨＰ−β−ＣＤを含有する前臨床製剤、ｐＨ４）は、２ｍｌ／分の速度で１０分間与えた。
【０１５２】
化合物１の注入の間、血圧は降下し、そしてＩＣＰの即時の減少はないが、溶媒処置動物において認められるＩＣＰ上昇は相殺される傾向がある（図４）。薬剤注入を終了すると、血圧は初期値に戻り、そして有意なＩＣＰ減少が見られ、これは全記録期間中続く。
【０１５３】
これらの結果は、化合物が非げっ歯動物種においてそして閉鎖性頭部損傷と異なる病的状態においてもＩＣＰを減少することを示す。
【０１５４】
外傷を与えていない動物におけるＩＣＰへの化合物１の効果
ラット
ＩＣＰ、ＭＡＢＰおよびＣＰＰへの化合物２、化合物１およびラセミ化合物（化合物１および化合物２）の効果を麻酔をかけた外傷を与えていないラットにおいて試験した。化合物はｉ．ｖ．投与し、そして外傷を与えたラットと同じ用量を与えた（１０分の間０．５ｍｇ／ｋｇ／分、続いて５０分の間０．１ｍｇ／ｋｇ／分）。結果は、外傷を与えた動物において認められるものと類似した。
【０１５５】
結論
外傷を与えた動物、低温損傷を有する動物、および外傷を与えていない動物において認められる結果は、化合物が様々な状態において、正常な状態においてさえ有効であることを示す。それらの応用分野には、おそらく、頭蓋内圧亢進が存在する様々な病的状態が含まれる。
【０１５６】
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
【０１５７】
１．一般式（Ｉ）
【化２９】
［式中：
ｍは１もしくは２であり；
ｎは０、１もしくは２であり；
ａ、ｂ、ｃは独立して単結合もしくは二重結合であり；
Ｘは共有結合もしくはＣ１−６アルカンジイルの２価の基（ここで、１個もしくはそれ以上の−ＣＨ２−基は、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキ
シアルキル、アミノアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルもしくはアルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキルである）で置換されていてもよい）であり；
Ｙは２価のＣ１−４アルカンジイルもしくはＣ２−４アルケンジイル基であり；
ＺはＮ（この場合、ａは二重結合であり、そしてｂは単結合である）もしくはＮ−Ｒ７（この場合、ａは単結合であり、ｂは二重結合であり、そしてＲ７は上記のように定義される）であり；
Ｒ１、Ｒ２は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ジ（Ａｒ−）アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであり；
−Ａ−Ｂ−は独立して式
−Ｅ−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ａ−１）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−Ｅ− （ａ−２）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ａ−３）
の２価の基であり；（ここで、
Ｒ８は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシであり；
Ｅは式−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は上記のように定義される）の２価の基である）；
−Ｃ−Ｄ−は独立して式
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ｂ−２）；
−ＣＲ８＝Ｎ−ＣＲ８＝ＣＲ８− （ｂ−３）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−Ｎ＝ＣＲ８− （ｂ−４）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝Ｎ− （ｂ−５）
の２価の基であり；（ここで、Ｒ８は上記のように定義される）；
Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ジ（Ａｒ−）アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであり；
Ｒ４は水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、Ａｒ−アミノ、Ｈｅｔ−アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ａｒ−カルボニルアミノ、Ｈｅｔ−カルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、Ａｒ−アミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、Ａｒ−オキシアルキルアミノもしくはＨｅｔ−オキシアルキルアミノであり；
Ｒ５は水素もしくはアルキルであるか；
またはＲ４およびＲ５は一緒になって式
−Ｍ−ＣＲ９＝ＣＲ１０− （ｃ−１）；
−ＣＲ１０＝ＣＲ９−Ｍ− （ｃ−２）；
−Ｍ−ＣＲ９Ｒ８−ＣＲ１０Ｒ８− （ｃ−３）；
−ＣＲ１０Ｒ８−ＣＲ９Ｒ８−Ｍ− （ｃ−４）；
−ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ７− （ｃ−５）；
−ＮＲ７−Ｎ＝ＣＲ８− （ｃ−６）；
−ＣＲ８＝ＣＲ９−ＣＲ１０＝ＣＲ８− （ｃ−７）；
−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ９Ｒ８−ＣＲ１０Ｒ８−Ｍ− （ｃ−８）；
−Ｍ−ＣＲ１０Ｒ８−ＣＲ９Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８− （ｃ−９）；
−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ７− （ｃ−１０）；
−ＮＲ７−Ｎ＝ＣＲ８−ＣＲ８Ｒ８− （ｃ−１１）
の２価の基を形成することができ；（ここで、
Ｒ７およびＲ８は上記のように定義され；
Ｒ９、Ｒ１０は独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルであるか；
またはＲ９およびＲ１０は一緒になって式−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−の２価の基を形成することができ；そして
Ｍは式−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は上記のように定義される）の２価の基である）；
Ａｒは、各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される、１、２もしくは３個の置換基で各々場合により置換されていてもよい、ナフチルおよびフェニルの群から選択される同素環であり；
Ｈｅｔはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；もしくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は、場合により、炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシで置換されていてもよく；
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基であるか；または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはオキソで置換されていてもよく；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；
ハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基である］
のヒスタミンＨ１および／もしくはＨ２アンタゴニストとしての使用のための化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態。
【０１５８】
２．互いに独立に、Ａｒが、各置換基がハロもしくはアルキルの群から独立して選択される、１個の置換基で各々場合により置換されていてもよい、ナフチルもしくはフェニルであり、Ｈｅｔがピリジニル、ピラジニルもしくはインドリルであり、アルキルがメチル、エチルもしくはシクロヘキシルメチルであり、ハロがフルオロもしくはクロロであり、そしてハロアルキルがトリフルオロメチルであることを特徴とする上記１．に記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１５９】
３．−Ａ−Ｂ−が式（ａ−１）もしくは（ａ−３）（ここで、Ｅは式−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ７−（ここで、Ｒ７は水素である）の２価の基であり、Ｒ８は水素である）の２価の基であり、−Ｃ−Ｄ−が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−２）（ここで、Ｒ８は水素である）の２価の基であり、そしてＹが式−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基であることを特徴とする上記１．〜２．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１６０】
４．ｍおよびｎが両方とも１であることを特徴とする上記１．〜３．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１６１】
５．Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、アルキル、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであることを特徴とする上記１．〜４．のいずれか一つに記載のヒスタミ
ン受容体アンタゴニスト。
【０１６２】
６．Ｘが式−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の２価の基であることを特徴とする上記１．〜５．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１６３】
７．Ｒ３が水素もしくはアルキルであり、ＺがＮ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は水素もしくはアルキルであり、ａは単結合であり、そしてｂは二重結合である）であり、そしてＲ４およびＲ５が一緒になって式（ｃ−１）、（ｃ−３）、（ｃ−５）、（ｃ−７）、（ｃ−８）もしくは（ｃ−１０）（ここで、Ｒ７およびＲ８は水素である）の２価の基を形成することを特徴とする上記１．〜６．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１６４】
８．Ｒ９およびＲ１０が一緒になって式−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−（ここで、Ｒ８は水素である）の２価の基を形成することを特徴とする上記７．に記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１６５】
９．化合物が３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態であることを特徴とする上記１．に記載のヒスタミン受容体アンタゴニスト。
【０１６６】
１０．化合物が３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）およびその立体異性体であることを特徴とする上記９．に記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの酸付加塩。
【０１６７】
１１．化合物が（Ａ）［（２α，４β）（Ａ）］鏡像異性体、（Ｂ）［（２α，４β）（Ａ）］鏡像異性体もしくはその混合物であることを特徴とする上記９．および１０．のいずれかに記載のヒスタミン受容体アンタゴニストもしくはその酸付加塩。
【０１６８】
１２．上記１．〜１１．のいずれか一つに記載の化合物を生成せしめるようにインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）において分解される化合物。
【０１６９】
１３．ヒスタミンＨ１およびＨ２受容体媒介疾患の処置用の薬剤の製造のための上記１．〜１２．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７０】
１４．哺乳動物における免疫制御、過敏症および／もしくは炎症反応の抑制ならびにアレルギー疾患および胃腸症状の処置および／もしくは予防用の薬剤の製造のための上記１．〜１２．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７１】
１５．哺乳動物における免疫制御、過敏症および／もしくは炎症反応の抑制ならびに胃腸症状の処置用の薬剤の製造のための上記１．〜１２．のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７２】
１６．哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少用の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７３】
１７．哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）亢進および／もしくは二次性虚血の減少用の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７４】
１８．哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇および／もしくは二次性虚血の予防用の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７５】
１９．哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇および／もしくは二次性虚血が外傷性および／もしくは非外傷性脳損傷により引き起こされることを特徴とする上記１７．〜１８．のいずれか一つに記載の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７６】
２０．ヒスタミン受容体アンタゴニストを静脈内に投与することを特徴とする上記１３．〜１９．のいずれか一つに記載の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７７】
２１．ヒスタミン受容体アンタゴニストがヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストおよび組み合わされたＨ１／Ｈ２アンタゴニスト活性を有するヒスタミン受容体アンタゴニストの群から選択されることを特徴とする上記１６．〜２０．のいずれか一つに記載の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７８】
２２．ヒスタミンアンタゴニストがアステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、クレミゾール、シプロヘプタジン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラチジン、ニアプラジン、オキサトミド、フェニラミン、プロメタジン、ピリラミン、ラニチジン、リタンセリン、チオチジン、ゾランチジン、その誘導体および前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物の群から選択されることを特徴とする上記２１．に記載の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１７９】
２３．ヒスタミンアンタゴニストがクロルシクリジン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ケトチフェン、ロラチジン、ラニチジン、チオチジン、ゾランチジン、その誘導体および前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物の群から選択されることを特徴とする上記２１．に記載の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【０１８０】
２４．ヒスタミン受容体アンタゴニストが上記１．〜１２．のいずれかに記載の化合物であることを特徴とする上記１６．〜２０．のいずれか一つに記載の薬剤の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少用の医薬の製造のための、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストおよび組み合わされたＨ１／Ｈ２アンタゴニスト活性を有するヒスタミン受容体アンタゴニスト、の群から選択されるヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項２】
哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）亢進および／もしくは二次性虚血の減少用の医薬の製造のための、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストおよび組み合わされたＨ１／Ｈ２アンタゴニスト活性を有するヒスタミン受容体アンタゴニスト、の群から選択されるヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項３】
哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇および／もしくは二次性虚血の予防用の医薬の製造のための、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストおよび組み合わされたＨ１／Ｈ２アンタゴニスト活性を有するヒスタミン受容体アンタゴニスト、の群から選択されるヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項４】
哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇および／もしくは二次性虚血が外傷性および／もしくは非外傷性脳損傷により引き起こされることを特徴とする、請求項２から３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項５】
ヒスタミン受容体アンタゴニストを静脈内に投与することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一つに記載の医薬の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項６】
医薬の製造のための請求項１から５のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの使用であって、ヒスタミンアンタゴニストが、アクリバスチン、アリメマジン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クレマスチン、クレミゾール、クロシニジン、クロニジン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラチジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジメトチアジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラチジン、メクリジン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ニアプラジン、ノベラスチン、ノラステミゾール、オキサトミド、オキソメマジン、フェンベンザミン、フェニラミン、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、プロメタジン、ピリラミン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン、その誘導体ならびに前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物、の群から選択されることを特徴とする、上記使用。
【請求項７】
医薬の製造のための請求項１から５のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの使用であって、ヒスタミンアンタゴニストが、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、クレミゾール、シプロヘプタジン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラチジン、ニアプラジン、オキサトミド、フェニラミン、プロメタジン、ピリラミン、ラニチジン、リタンセリン、チオチジン、ゾランチジン、その誘導体および前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物、の群から選択されることを特徴とする、上記使用。
【請求項８】
医薬の製造のための請求項５に記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの使用であって
、ヒスタミンアンタゴニストが、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、プロメタジン、ピリラミン、チオチジンおよびゾランチジン、その誘導体および前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物、の群から選択されることを特徴とする、上記使用。
【請求項１】
哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の減少用の医薬の製造のための、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストおよび組み合わされたＨ１／Ｈ２アンタゴニスト活性を有するヒスタミン受容体アンタゴニスト、の群から選択されるヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項２】
哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）亢進および／もしくは二次性虚血の減少用の医薬の製造のための、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストおよび組み合わされたＨ１／Ｈ２アンタゴニスト活性を有するヒスタミン受容体アンタゴニスト、の群から選択されるヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項３】
哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇および／もしくは二次性虚血の予防用の医薬の製造のための、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストおよび組み合わされたＨ１／Ｈ２アンタゴニスト活性を有するヒスタミン受容体アンタゴニスト、の群から選択されるヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項４】
哺乳動物における頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇および／もしくは二次性虚血が外傷性および／もしくは非外傷性脳損傷により引き起こされることを特徴とする、請求項２から３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項５】
ヒスタミン受容体アンタゴニストを静脈内に投与することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一つに記載の医薬の製造のためのヒスタミン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項６】
医薬の製造のための請求項１から５のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの使用であって、ヒスタミンアンタゴニストが、アクリバスチン、アリメマジン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クレマスチン、クレミゾール、クロシニジン、クロニジン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラチジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジメトチアジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラチジン、メクリジン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ニアプラジン、ノベラスチン、ノラステミゾール、オキサトミド、オキソメマジン、フェンベンザミン、フェニラミン、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、プロメタジン、ピリラミン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン、その誘導体ならびに前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物、の群から選択されることを特徴とする、上記使用。
【請求項７】
医薬の製造のための請求項１から５のいずれか一つに記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの使用であって、ヒスタミンアンタゴニストが、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、クレミゾール、シプロヘプタジン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラチジン、ニアプラジン、オキサトミド、フェニラミン、プロメタジン、ピリラミン、ラニチジン、リタンセリン、チオチジン、ゾランチジン、その誘導体および前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物、の群から選択されることを特徴とする、上記使用。
【請求項８】
医薬の製造のための請求項５に記載のヒスタミン受容体アンタゴニストの使用であって
、ヒスタミンアンタゴニストが、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、プロメタジン、ピリラミン、チオチジンおよびゾランチジン、その誘導体および前述の任意の２つもしくはそれ以上の混合物、の群から選択されることを特徴とする、上記使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２００９−１０２４１７（Ｐ２００９−１０２４１７Ａ）
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２３５７５（Ｐ２００９−２３５７５）
【出願日】平成２１年２月４日（２００９．２．４）
【分割の表示】特願２００３−５４５６６０（Ｐ２００３−５４５６６０）の分割
【原出願日】平成１４年１１月２２日（２００２．１１．２２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月４日（２００９．２．４）
【分割の表示】特願２００３−５４５６６０（Ｐ２００３−５４５６６０）の分割
【原出願日】平成１４年１１月２２日（２００２．１１．２２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]