高水溶性２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを有効成分として含有する、肥満疾患の予防および治療用組成物
本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を有効成分とする、肥満の予防および治療用組成物に関するものであって、具体的には、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ、ＨＰ−β−ＣＤ、ＨＰＢＣＤ）を含有する組成物は、高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）により誘導される体重増加量を抑制し、食餌摂取量の減少による食欲抑制効果を有し、体脂肪を減少させ、肝重量を減少させ、空腹時にブドウ糖（ｇｌｕｃｏｓｅ）および麦芽糖（ｍａｌｔｏｓｅ）の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を顕著に阻害させることにより、肥満を予防および治療、肥満により誘発された多様な疾患を予防および治療、および食後の急激な血糖上昇を抑制するのに有用に使用できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを有効成分とする、肥満の予防および治療用組成物、食欲抑制用組成物、または血糖降下用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は全世界的に最も多い栄養障害の一つであって、消耗する熱量に比べて過度の熱量を摂取することにより、余分な熱量が体内に脂肪の形態で蓄積される現象をいう。ＷＨＯの統計資料によれば、現在、２億５千万人あまりの人口が肥満患者と分類され、２０年後は約３億人の人口が肥満に苦しめられるものと予測される。米国の成人の約５０％がＢＭＩ≧２５の過体重あるいは肥満であることが分かり、最近の韓国国内の統計資料においても、成人４人中１人が体質量指数２５以上の肥満であることが報告されている（Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ．，Ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ １９９８ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｓｕｒｖｅｙ，２０００；Ｌｅｅ ＢＧ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒ．Ｓｏｃ．Ｓｔｕｄｙ Ｏｂｅｓｉｔｙ，１１（２），ｐｐ１３１−１４０，２００２）。
【０００３】
肥満は、遺伝的影響、西欧化される食生活による環境的な影響、ストレスによる心理的な影響など、多様な原因により誘発されることが考えられているが、まだその正確な原因や機序については明確に定められていないのが現状である。しかし、肥満は、肥満そのものが有する問題のみならず、心血関係の疾患や糖尿のような疾病の原因としても作用し得るため、全世界的に肥満治療に多くの関心が集まっている（Ｍａｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ，Ｍｅｄ．，３３３，ｐｐ６７７−６８５，１９９５；Ｋｏｐｌｅｍａｎ ＰＧ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０４，ｐｐ６３５−６４３，２０００；Ｍｕｓｔ，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，２８２，ｐｐ１５２３−１５２９，１９９９）。
【０００４】
また、肥満は、外形的な問題のみならず、各種成人病の発病と非常に深い関わりがあるが、肥満度が高くなるほど、糖尿病、胆石症、高血圧、心臓疾患および脳卒中などの有病率が増加する（Ｆｉｅｌｄ ＡＥ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ，Ｍｅｄ，．１６１（１３），ｐｐ１５８１−１５８６，２００１；Ｃｈａ ＢＲ．，ｅｔ ａｌ．，Ｋｏｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．，３６（５），ｐｐ４８３−４９０，２００３）。したがって、肥満からもたされる財政的負担と人名的損失は多大である。米国で行われた疫学調査の結果は、１９９１年、肥満に関連する疾病による死亡者が２８万人であり、その約８０％がＢＭＩ≧３０の高度肥満者であり、年間約１２０兆ウォンが肥満関連疾病の治療に消耗していることを示した。
【０００５】
このように、体重調節への関心が高まるにつれ、２０代女性の４８．１％、３０代女性の４０％が、ここ１年間、体重減量を試みた経験があることが報告されている（Ｋａｅ ＳＨ．，Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｄｉｅｔ ｆｏｒ Ｋｏｒｅａｎ−１９９８ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｓｕｒｖｅｙ−Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｆｏｒ Ｋｏｒｅａｎ Ｃｕｍｍｕｎｉｔｙ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｓｐｒｉｎｇ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，７−２８，２００１）。韓国国内のダイエット市場の規模は急速な速度で成長し、２００１年には２０００億ウォン、２００２年には３０００億ウォンと推定されており、正常な価格で輸入承認された体重調節食品は、ここ２年間で１１０倍も増加していることが発表された。しかし、このような製品が効果の面で問題になっており、使用期間中の副作用に関する事例が多数報告されている（Ｌｅｅ ＢＧ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒ．Ｓｏｃ．Ｓｔｕｄｙ Ｏｂｅｓｉｔｙ，１１（２），ｐｐ１３１−１４０，２００２；Ｆｏｏｄ ａｎｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．，２００２年９月１８日）。
【０００６】
一方、肥満治療のための多様な方法と研究結果が提示されているが、肥満はエネルギーの過度の摂取または消耗量の減少により余剰エネルギーが体内に蓄積されるものであるため、肥満を治療し、適切な体重を維持するためには、根本的に生活習慣の改善が必要になる（Ｌｅｅ ＢＧ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒ．Ｓｏｃ．Ｓｔｕｄｙ Ｏｂｅｓｉｔｙ，１１（２），ｐｐ１３１−１４０，２００２；Ｗａｄｄｅｎ ＴＡ．，ｅｔ ａｌ．，ａｒｃｈ．ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１６１，ｐｐ２１８−２７，２００１）。生活習慣を改善する過程で、低熱量食事療法は、基礎代謝率を上回る熱量を摂取させることにより、諸脂肪および基礎代謝率の減少を予防することができるという理論的根拠を持っている（Ｋａｎｇ ＪＨ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒ．Ａｃａｄ．Ｆａｍ．Ｍｅｄ．，１９（２），ｐｐ１６７−１７６，１９９８）。
【０００７】
一方、食事療法とともに、肥満治療のもう１つの軸は運動療法である。規則的な運動が体重調節に有益であることは明らかな事実であるが、低熱量食事療法の併行が体重調節に追加的な効果があるかは、研究によって相反する結果を示す（Ｍｏｙｅｒ ＣＬ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，５０，ｐｐ１３２４−３２７，１９８９；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ ＪＥ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，５４，ｐｐ５６−６１，１９９１）。
【０００８】
また、様々な食品の生体調節機能に関する研究が盛んに行われており、肥満分野においても、紅参、アロエ、ヒドロキシクエン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｔｒａｔｅ、ＨＣＡ）、フラボノイド（ｆｌａｖｏｎｏｉｄ）、カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、カプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）などの多様な食品素材を用いた体重減量効果に関する研究が行われている（Ｏｈ ＳＪ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒ．Ｓｏｃ．Ｓｔｕｄｙ Ｏｂｅｓｉｔｙ，９，ｐｐ２０９−２１８，２０００；Ｌｅｅ ＨＹ．，Ｊ．Ｋｏｒ．Ｓｏｃ．Ｓｔｕｄｙ Ｏｂｅｓｉｔｙ，６，ｐｐ７５−８４，１９９７；Ｍｏｏｎ ＳＪ．，ｅｔ ａｌ．，Ｋｏｒｅａｎ Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，３０，ｐｐ１５５−１６９，１９９７）。
【０００９】
このように、多様な肥満治療剤が開発されているにもかかわらず、これら肥満治療剤の肥満抑制活性が期待に及ばない場合が多く、持続的な服用時、目眩、喝き、嘔吐など、多様な副作用の症状を誘発する場合が多く、依然として肥満に対する効果的な治療の提供が要求されている。
【００１０】
糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ；ＤＭ）は、主に、膵膓のベータ細胞によるインシュリンの分泌が部分的にまたは完全に不足したり、あるいは細胞インシュリン受容体が不足するために生ずる炭水化物、脂肪および蛋白質代謝の複合的な慢性障害である。正常人の場合には、生体内ではインシュリンとグルカゴンというホルモンを作り、相互補完的に血糖を降下させたり増大させたりし、生体内の適正な血糖濃度を維持する。インシュリンは、ベータ−細胞で生産された後、貯蔵されていながら、血糖が高くなるとインシュリンを血液に分泌し、分泌したインシュリンは筋肉細胞や肝細胞表面のインシュリン受容体と結合して細胞に流入した後、血液内のＤ−ブドウ糖を体内に流入させ、糖代謝過程を稼働させる。
【００１１】
韓国の場合、１９７０年代前は糖尿病患者が人口全体の０．５％程度であったため、医療界の関心が少なかったが、１９８０年代は２〜３％、１９９０年代に入っては、人口全体の４〜６％（約１５０〜２００万人）が糖尿病患者と推定されており、糖尿病が発病した事実も知らないまま生活している人も相当数に及ぶ。
【００１２】
糖尿病の症状は様々であるが、代表的なものとして、多尿、多飲、多食などを挙げることができるが、糖尿病患者の場合には、ブドウ糖がエネルギー源として使用できないため、すでに貯蔵された蛋白質と脂肪をエネルギー源として消耗することになり、このような現象の悪循環により体重減少をもたらす。
【００１３】
糖尿病は、大別して、インシュリン依存型糖尿病（第１型糖尿病）と、インシュリン非依存型糖尿病（第２型糖尿病）とに分けられる。第１型糖尿病は、遺伝的原因、ウイルス感染などにより膵膓β細胞の機能が低下し、インシュリンがほとんど分泌されない状態であって、主に、１０〜２０代に急に発病し、若年発症性（ｊｕｖｅｎｉｌｅ−ｏｎｓｅｔ）、不安定性（ｂｒｉｔｔｌｅ）またはケトン症性糖尿病であることが知られている。第２型糖尿病は、発病の原因が確かでないが、糖尿病に対する家族歴、肥満、ストレスなどの原因により４０代以降によく現れる。第２型糖尿病の場合、膵膓でのインシュリン分泌は十分であるが、インシュリン抵抗性とブドウ糖利用率が正常人と異なり、高インシュリン血症であるにもかかわらず、血糖が正常化されず、成熟期発生性、成年発生性、ケトン症抵抗性または安定性糖尿病があるものとされている。
【００１４】
糖尿病は、それ自体が深刻な疾患というよりは、糖尿病の治療が遅れて慢性になると発病する合併症、例えば、糖尿病性網膜症（視力障害、失明、網膜出血、網膜病症および白内障を招く）、糖尿病性腎症、糖尿病性末梢神経症、心臓および循環系疾患（血管症を招く）、歯周炎、骨減少症、皮膚疾患などが問題になる。このような糖尿病の病理学的合併症は高血糖症に根本的に比例することが知られている（Ｐｏｒｔｅ，Ｊｒ．等、１９９６）。
【００１５】
現在よく用いられる糖尿病治療剤は、経口用血糖降下剤と、インシュリン注射剤とに大別される。一般的に、体内でインシュリン分泌のないインシュリン依存型糖尿病患者や、姙娠性糖尿病患者、経口用血糖降下剤では血糖調節がまともにできないインシュリン非依存型糖尿病患者にはインシュリン注射を、食事療法と運動療法を並行しているにもかかわらず、適切な血糖調節ができないインシュリン非依存型糖尿病患者には経口用血糖降下剤を服用させることが通説である。
【００１６】
インシュリン注射は、主に、静脈または筋肉注射であるが、長期投与が必要な場合には皮下注射がほとんどである。皮下注射はインシュリンが急激に増加せず、食物摂取時にインシュリン分泌が減少し、肝循環よりは末梢循環をしてインシュリンの効果が減少するという欠点があった（Ｇｏｏｄｍａｎ等、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｐ１６９２）。
【００１７】
一般的に用いられる経口用血糖降下剤は、スルホニルウレア系薬物とビグアニド系薬物、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤などに区分できる（ＤｅｒｕｉｔｅｒのＥｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｍｏｄｕｌｅ，Ｓｐｒｉｎｇ，２００３）。スルホニルウレア系薬物としては、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリベンクラミド、クロルプロパミドなどがあり、膵膓でインシュリン分泌を促進する作用を示す。そのため、これらは膵膓でインシュリン分泌が全くないインシュリン依存型糖尿病患者には使用できず、膵膓でインシュリン分泌能力が相対的に減少したインシュリン非依存型糖尿病患者には使用されるが、奇形児（巨大児）の出産、流産、死産などが懸念されるため、可妊期の女性には使用できないという欠点があった。また、これらの薬物は過容量を投与したり、空腹時に投与する場合には、低血糖をもたらし、皮膚発疹、黄疸、食慾不振、悪心（嘔吐）、下痢などの副作用も現れる。ビグアニド系薬物としては、メトホルミンなどがあり、スルホニルウレア系薬物より血糖降下効果が弱いのに対し、低血糖を起こす可能性も低い。しかし、消化器系副作用の発生頻度が高く、治療初期に悪心、嘔吐、下痢、発疹などが現れ、乳酸アシドーシス（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ）を誘発し、生命を脅かす致命的な副作用を起こすため、現在、米国では実験用薬剤としてしか使用していない。
【００１８】
このように、糖尿病を調節するための今日の方法は、いくつかの方法に制限されており、これらの接近方法が人体の自然的な糖代謝調節と異なり、人体に否定的な影響を及ぼしており、依然として既存のインシュリンや経口血糖降下剤を代替する薬物の開発が要求されている。
【００１９】
シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）は、６〜１２のブドウ糖分子がアルファ−１，４−グリコシド結合をした環状のオリゴ糖であって、６のブドウ糖分子が連結されたアルファ（α）−シクロデキストリン、７のブドウ糖分子が連結されたベータ（β）−シクロデキストリン、８のブドウ糖分子が連結されたガンマ（γ）−シクロデキストリン、９のブドウ糖分子が連結されたデルタ（δ）−シクロデキストリン、１０のブドウ糖分子が連結されたイプシロン（ε）−シクロデキストリン、１１のブドウ糖分子が連結されたゼータ（ζ）−シクロデキストリンがある。その他、１２以上のブドウ糖分子を有するシクロデキストリンが開発されている。
【００２０】
シクロデキストリンは、疎水性の内部と親水性の外部とからなる３次元構造を有し、水に溶けながらも、多様な脂溶性物質を包接できる機能を有している。シクロデキストリンのかかる機能は、難溶性物質の溶解度を増加させるだけでなく、匂いや味の遮蔽、潮解性物質の安定化、刺激性の減少などを補助する役割を果たすことができるため、医薬、食品産業などで多様に活用されている。
【００２１】
これまで、シクロデキストリンの用途には、有毒性揮発性質の粉体化と長期保存、悪臭物の無臭化、香料の揮発防止と保存、および粉末香料の基剤として使用可能であり、空隙内部の香りや匂い、および薬品の有効成分を捕集して徐々に放出するため、インシュリンを含む薬物伝達システムに使用可能であり、包接により不安定な物質と混合したり、一部の官能基を保護した状態で他の物質と反応させることができるため、包接作用反応促進剤または遅延剤として使用可能であり、難溶性物質に対する乳化機能があるため、乳化剤や界面活性剤として使用可能であり、酸化や光分解を防ぐため、紫外線に不安定な化合物や酸化しやすい物質に対する安定剤として使用可能であり、有害な重金属を捕集するため、生活廃水中の毒性物質の除去に使用可能であり、食品や飲料用基剤として長期間品質の安定剤として使用可能であり、抗菌剤を包接するため、包装剤、繊維、農薬の製造に使用可能であり、ゲルおよび増粘剤として使用可能であり、食物繊維および脂肪代替剤として使用可能である（イム・ボンサム、「幻想の多機能素材シクロデキストリン」、韓国科学技術情報研究院、研究報告書、２００３）。
【００２２】
一方、アルファシクロデキストリンは、ＦＢＣｘという商品名として体重減少用食品補助剤として米国で市販されている。４０％の大豆油を含有する高脂肪飼料にＦＢＣｘ（総脂肪量の１０％）を添加し、６週間、ラットに給与したとき、ＦＢＣｘを添加しない高脂肪飼料給与群に比べて７．４％の体重低下が観察された（Ａｒｔｉｓｓ ＪＤ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．，５５，ｐｐ１９５−２０２，２００６）。第２型糖尿病を有する肥満患者を対象とした３ヶ月間の臨床試験で脂肪含有食事のみを摂った患者では体重が増加したのに対し、ＦＢＣｘを脂肪含有食事とともに服用した患者では体重減少はなかったものの、増加してもいなかった（Ｇｒｕｎｂｅｒｇｅｒ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２３，ｐｐ５６−６２，２００７）。
【００２３】
アルファシクロデキストリンは、内部空洞の直径が５７ｎｍであるが、アルファシクロデキストリンよりブドウ糖１分子をさらに含むベータシクロデキストリンは、内部空洞（ｃａｖｉｔｙ）が７８ｎｍであって、アルファシクロデキストリンよりも大きい分子を包接できることが知られており、より多様な分子との相互作用を予想することができる（Ｂｒｅｗｓｔｅｒ ＭＥ ａｎｄ Ｌｏｆｔｓｓｏｎ Ｔ．，ｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５９，ｐｐ６４５−６６６，２００７）。アルファシクロデキストリンの脂肪との結合能試験を行った研究は、アルファシクロデキストリンにより形成されたエマルジョンの程度を測定することにより、アルファシクロデキストリンと脂肪とが１：９の割合で結合することを示した（Ｇｒｕｎｂｅｒｇｅｒ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２３，ｐｐ５６−６２，２００７）。
【００２４】
一方、マウスとヒトを利用した抗肥満効果測定実験において、ベータシクロデキストリンは、それぞれ体重増加抑制および体重減少効果を発揮した（Ｋｉｍ ＤＷ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１７，ｐｐ７００−７０４，２００８，Ｐａｒｋ ＢＳ．，Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ Ｓｏｃ．Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．Ｎｕｔｒ．３３，ｐｐ８３２−８３８，２００４）。しかし、ベータシクロデキストリンは、水に対する溶解度が相対的に低く（２５℃で１８．５ｍｇ／ｍｌ）、高濃度の水溶性製剤を作るのに困難があることが知られている。
【００２５】
２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンとプロピレンオキシドとの反応により生成される誘導体であって、シクロデキストリンより高水溶性を示し、人体に無害であるため、医薬および食品産業などでシクロデキストリンの代替剤として多用されている。
【００２６】
具体的には、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンの用途に関するる報告としては、大韓民国公開特許第１０−１９９５−００１８０５９号でオメプラゾールの直腸粘膜を通した吸収および生物学的利用率増進剤として使用されており、大韓民国登録特許第１０−０４７３７１６号では、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを乾癬およびアトピー性皮膚炎治療用皮膚外用剤として使用されており、大韓民国公開特許第１０−２００９−００８４９２５号でうっ血性心不全症の予防または治療剤として使用されており、大韓民国公開特許第１０−２００９−００１０９５３号で痲酔、抗炎症性または抗発熱性薬剤として使用されており、大韓民国登録特許第１０−０４４１１２１号で皮膚美容組成物として使用されており、大韓民国公開特許第１０−２００８−００４６１６４号でイオン化放射線の毒性効果減少用薬剤として使用されている。
【００２７】
しかし、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンが体重および体脂肪を減少させて食欲を抑制する効果があるという報告は皆無である。また、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンが食後血糖降下効能を有するとか、糖尿病の治療に使用できるという報告はない。
【００２８】
そこで、本発明者らは、より効率的な抗肥満剤を開発するために努力を重ね、その安定性が認められたベータシクロデキストリンの誘導体を実験した結果、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンが高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）により誘導される体重増加量を抑制し、食餌摂取量の減少による食欲抑制効果を有し、体脂肪を減少させ、肝重量を減少させることにより、肥満を予防および治療し、肥満により誘発される多様な疾患を予防および治療するのに有用に使用できることを明らかにして、本発明に至った。
【００２９】
また、本発明者らは、新たな血糖降下剤を開発するために努力を重ねたところ、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体、特に、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）が、正常マウス（ＩＣＲ）において、空腹時にブドウ糖（ｇｌｕｃｏｓｅ）および麦芽糖（ｍａｌｔｏｓｅ）の摂取により誘発される急激な血糖上昇の抑制効能を有することを検証することにより、食後血糖降下用薬学的組成物の有効成分として有用に使用できることを明らかにして、本発明に至った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
本発明の目的は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を有効成分として含有する、肥満の予防および治療用組成物を提供することである。
【００３１】
本発明の他の目的は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、食欲抑制用組成物を提供することである。
【００３２】
本発明のさらに他の目的は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満により誘発される疾患の予防および治療用組成物を提供することである。
【００３３】
本発明のさらに他の目的は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
上記の目的を達成するために、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を有効成分として含有する、肥満の予防および治療用薬学的組成物を提供する。
【００３５】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、食欲抑制用薬学的組成物を提供する。
【００３６】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満により誘発される疾患の予防および治療用薬学的組成物を提供する。
【００３７】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体重増加抑制用薬学的組成物を提供する。
【００３８】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体脂肪減少用薬学的組成物を提供する。
【００３９】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満の予防および改善用健康機能食品を提供する。
【００４０】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、食欲抑制用健康機能食品を提供する。
【００４１】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満により誘発される疾患の予防および改善用健康機能食品を提供する。
【００４２】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体重増加抑制用健康機能食品を提供する。
【００４３】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体脂肪減少用健康機能食品を提供する。
【００４４】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、肥満の予防または治療方法を提供する。
【００４５】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の食欲を抑制する方法を提供する。
【００４６】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、肥満により誘発される疾患の予防または治療方法を提供する。
【００４７】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の体脂肪を減少させる方法を提供する。
【００４８】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を肥満の予防または治療用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【００４９】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を食欲抑制用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【００５０】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を肥満により誘発される疾患の予防または治療用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【００５１】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を体脂肪減少用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【００５２】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用組成物を提供する。
【００５３】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、胃腸管内での糖分解抑制用組成物を提供する。
【００５４】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、胃腸管内での糖吸収抑制用組成物を提供する。
【００５５】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用健康機能食品を提供する。
【００５６】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の血糖降下方法を提供する。
【００５７】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の胃腸管内での糖分解を抑制する方法を提供する。
【００５８】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の胃腸管内での糖吸収を抑制する方法を提供する。
【００５９】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を血糖降下用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【００６０】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を胃腸管内での糖分解抑制用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【００６１】
これとともに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を胃腸管内での糖吸収抑制用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【発明の効果】
【００６２】
本発明の高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ、ＨＰＢＣＤ）は、顕著な体重増加抑制効果、食欲抑制効果、体脂肪減少効果および肝重量減少効果を示し、空腹時にブドウ糖および麦芽糖の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を阻害する効果を示すことにより、肥満を予防および治療、肥満により誘発される疾患を予防および治療、および食後の急激な血糖上昇を抑制するのに有用に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
図中、weight(mg)は重量を、ＤＡＹＳは日を、それぞれ意味する。
【図１】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（２−ＨＰＢＣＤ）を１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の体重減少効果を示すグラフである。
【図２】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の飼料摂取量の変化を示すグラフである。
【図３】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の皮下脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図４】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の生殖器脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図５】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の内臓脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図６】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の総脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図７】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の肝重量の変化を示すグラフである。
【図８】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の体重減少効果を示すグラフである。
【図９】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の飼料摂取量の変化を示すグラフである。
【図１０】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の皮下脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図１１】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の生殖器脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図１２】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の内臓脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図１３】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の総脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図１４】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の肝重量の変化を示すグラフである。
【図１５】高脂肪食餌マウスにおいて、ベータシクロデキストリン（ＢＣＤ）を１０、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の体重増加に対する抑制効果を示すグラフである。
【図１６】多様な濃度の２−ＨＰＢＣＤが脂肪と水との混合物の形態に及ぼす影響を示す図である。
【図１７】２−ＨＰＢＣＤを２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で、１５、３０、６０および９０分前にそれぞれ経口投与し、空腹時にブドウ糖（２ｇ／ｋｇ）の摂取により誘発される急激な血糖の上昇に対する抑制効果を示すグラフである。
【図１８】２−ＨＰＢＣＤを２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で、１５、３０、６０および９０分前にそれぞれ経口投与し、空腹時に麦芽糖（２ｇ／ｋｇ）の摂取により誘発される急激な血糖の上昇に対する抑制効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００６５】
本発明のベータシクロデキストリン誘導体（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）は、下記化１の構造を有する。
【化１】
式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または側鎖ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ４の直鎖または側鎖スルホアルキルであり、好ましくは、メチル（ｍｅｔｈｙｌ）、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、２−ヒドロキシプロピル（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、またはスルホブチル（ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ）であり、より好ましくは、２−ヒドロキシプロピルである。
【００６６】
本発明において、ベータシクロデキストリン誘導体は、上記参考文献に記載されたように、ベータシクロデキストリンにおいて、分子構造の一部を改造したり、新たな官能基を導入することにより製造することができる。このとき、前記ベータシクロデキストリンは、有機溶媒法、非有機溶媒法、酵素工程法、または生物反応器を用いた連続生産工程法などの多様な製造方法で製造可能である。前記製造方法は、参考文献（イム・ボンサム、「幻想の多機能素材シクロデキストリン」、韓国科学技術研究院研究報告書、２００３年８月）に詳細に記載されたとおりである。
【００６７】
本発明において、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、商業的に市販されているものを用いるか、または公知の製造方法（ＷＯ／１９９０／０１２０３５）から分かるようにベータシクロデキストリンとプロピレンオキシド（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）との合成により製造されたものを用いることができる。
【００６８】
本発明において、Ｒが２−ヒドロキシプロピルであるヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、白色粉末形態であって、分子量が１３８０〜１４８０Ｄａで、水溶解度が２５℃で６５ｇ／ｍＬおよび５０℃で８０ｇ／ｍＬであり、分解温度が約３００℃で、含水率が約５％で、内部直径が０．６２ｎｍで、表面張力が５２〜６９ｍＮ／ｍである物理化学的性質を有する。
【００６９】
２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、単味があり、溶解度が高く、水に溶かして飲むなど服用しやすく、多量を摂ることができ、効果を極大化させることができる。
【００７０】
また、前記２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、食品医薬品安全庁に賦形剤として告示されてその安定性が立証されたものであって、多量服用しても安全性の問題はない。
【００７１】
本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満の予防および治療用薬学的組成物を提供する。
【００７２】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満により誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【００７３】
前記肥満により誘発される疾患は、高血圧、高脂血、動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、脳疾患および糖尿からなる群より選択されるいずれか１つであることが好ましいが、これに限定されない。
【００７４】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体重増加抑制、食欲抑制または体脂肪減少用薬学的組成物を提供する。
【００７５】
前記高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体は、塩の形態であり得る。
【００７６】
本発明の実施例１において、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体の効果を調べるために、高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）による肥満誘発動物モデルを用いて、前記２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを濃度ごとに自主飲水させた後、体重変化および食餌摂取量を測定した。その結果、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、滅菌蒸溜水を投与した対照群に比べて濃度依存的に体重を減少させ、初期体重対比で顕著な体重の減少効果を示した（図１参照）。また、飼料摂取量が減少する食欲抑制効果を示した（図２参照）。
【００７７】
本発明の実施例２において、高脂肪食餌による肥満誘発動物モデルを用いて、前記２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを濃度ごとに自主飲水させた後、剖検を実施し、皮下脂肪、生殖器脂肪、内臓脂肪、総脂肪量および肝重量の変化をそれぞれ測定した。その結果、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、滅菌蒸溜水を投与した対照群に比べて濃度依存的に皮下脂肪、生殖器脂肪および内臓脂肪を減少させる効果を示し（図３〜図５参照）、総脂肪量を減少させる効果を示し（図６参照）、肝重量も減少させる効果を示した（図７参照）。
【００７８】
したがって、本発明の高水溶性２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、肥満誘発マウスモデルにおいて、体重増加を抑制し、体重を減少させ、食欲抑制効果を有し、体脂肪を減少させ、肝重量を減少させることが分かる。
【００７９】
本発明の実施例３において、正常マウスに対する効果を調べるために、正常マウスに高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）を与えながら、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを濃度ごとに経口投与した後、体重変化および食餌摂取量を測定した。その結果、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、滅菌蒸溜水を経口投与した対照群に比べて濃度依存的に体重が減少し、初期体重対比で顕著な減少効果を示した（図８参照）。また、一時的に食欲抑制効果を示した（図９参照）。
【００８０】
本発明の実施例４において、正常マウスに高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）を与えながら、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを濃度ごとに経口投与した後、剖検を実施し、皮下脂肪、生殖器脂肪、内臓脂肪、総脂肪量および肝重量の変化をそれぞれ測定した。その結果、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、滅菌蒸溜水を経口投与した対照群に比べて濃度依存的に高脂肪食餌により誘導される皮下脂肪、生殖器脂肪および内臓脂肪を減少させる効果を示し（図１０〜図１２参照）、総脂肪量を減少させる効果を示し（図１３参照）、肝重量も減少させる効果を示した（図１４参照）。
【００８１】
したがって、本発明の高水溶性２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、正常体重のマウスにおいて、高脂肪食餌により誘導される体重増加を抑制し、体重を減少させ、食欲抑制効果を有し、体脂肪を減少させ、肝重量を減少させることができることが分かる。
【００８２】
本発明の実施例５において、正常マウスに高脂肪食餌を与えながら、ベータシクロデキストリンを濃度ごとに経口投与した後、体重変化を測定した。その結果、ベータシクロデキストリンは、滅菌蒸溜水を経口投与した対照群に比べて体重増加の抑制効果を示した（図１５参照）。
【００８３】
したがって、ベータシクロデキストリンは、高脂肪食餌の摂取に応じた体重増加を減少させることが分かる。
【００８４】
本発明の実施例６は、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンがアルファシクロデキストリンと類似の方式で作用するかを確認するために、オリーブ油あるいはトウモロコシ油と水との混合物を用いて、アルファシクロデキストリンのエマルジョン形成能確認実験と類似の方法で実験を行ったものである。実験の結果、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、実験に用いられた全体濃度範囲でアルファシクロデキストリンにより形成されたようなエマルジョンを全く形成しなかった。このことは、本発明の２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンが、アルファシクロデキストリンとは異なる作用機序を有することを表す。
【００８５】
本発明のベータシクロデキストリン誘導体、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンに比べて溶解度が顕著に高く（溶解度：２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン：２５℃で＞６００ｍｇ／ｍＬ）より多い容量を用いることができ、多様な剤形で活用することができ、生体内利用率が高いという利点がある。
【００８６】
したがって、本発明の高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、既存のベータシクロデキストリンで観察されなかった顕著な体重増加抑制効果を有し、溶解度が顕著に高く、より多量を用いることができ、生体内利用率が高いため、より効果的に体重および体脂肪の抑制に使用できることが分かる。
【００８７】
本発明の実施例では、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンとベータシクロデキストリンとの体重減少効果を比較するために、高脂肪食餌による肥満誘発動物モデルを用いて、前記２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンとベータシクロデキストリンをそれぞれ濃度ごとに経口投与した後、体重変化を観察して比較した。その結果、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、対照群に比べて濃度依存的に初期体重対比で顕著な減少効果を示すのに対し、ベータシクロデキストリンは、対照群に比べて若干の体重増加抑制効果があったものの、体重減少効果はなかった（図８および図１５参照）。また、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、濃度に応じた体重減少効果が明確に現れたのに対し、ベータシクロデキストリンは、濃度に応じた効果が不明確であった。さらに、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、４０％（Ｗ／Ｖ）の濃度条件で投与できたのに対し、ベータシクロデキストリンは、４０％（Ｗ／Ｖ）の濃度条件で投与することが不可能であった。
【００８８】
したがって、本発明の２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンに比べて初期体重対比の体重減少効果が優れており、ベータシクロデキストリンに比べて溶解度が高く、生体利用率が高く、容量反応が明確であるという利点があり、ベータシクロデキストリンの場合、溶解度が低く、投与後毒性を誘発する可能性があることが分かる。
【００８９】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用組成物を提供する。
【００９０】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、胃腸管内での糖分解抑制用組成物を提供する。
【００９１】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、胃腸管内での糖吸収抑制用組成物を提供する。
【００９２】
前記高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体は、塩の形態であり得る。
【００９３】
本発明の実施例７では、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンがブドウ糖の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を阻害する効果およびブドウ糖の吸収／分解を抑制する活性があるかを調べるために、マウスにヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを経口投与してから、ブドウ糖を経口投与した後、血糖を測定した。その結果、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン投与群は、対照群に比べてブドウ糖の摂取による血糖の上昇を約１９〜２４％抑制した（表２０および図１７参照）。
【００９４】
本発明の実施例８では、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンが麦芽糖の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を阻害する効果があるかを調べるために、マウスにヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを経口投与してから、麦芽糖を経口投与した後、血糖を測定した。その結果、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン投与群は、対照群に比べて麦芽糖の摂取による血糖の上昇を約３８〜４７％抑制した（表２１および図１８参照）。
【００９５】
したがって、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを含む高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体が経口投与による食後血糖降下効果を有し、糖の分解を抑制して胃腸管内の糖の吸収を抑制することが分かる。
【００９６】
結論として、本発明のヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを含む高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体は、正常マウスにおいて、空腹時にブドウ糖または麦芽糖の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を顕著に阻害する効果を有するため、食後の急激な血糖上昇抑制用組成物の有効成分として有用に使用できることが分かる。
【００９７】
本発明の高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を含有する組成物は、前記成分に追加的に同一または類似の機能を示す有効成分を１種以上含有することができる。
【００９８】
本発明の組成物は、薬剤学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができ、このとき、薬剤学的に許容可能な添加剤としては、デンプン、ゼラチン化デンプン、微結晶セルロース、乳糖、ポビドン、コロイダルシリコンジオキシド、リン酸水素カルシウム、ラクトース、マンニトール、飴、アラビアゴム、前糊化デンプン、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オパドライ、デンプングリコール酸ナトリウム、カルナバワックス、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、白糖、デキストロース、ソルビトール、およびタルクなどが使用できる。本発明にかかる薬剤学的に許容可能な添加剤は、前記組成物に対して０．１〜９０重量部含まれることが好ましいが、これに限定されるものではない。
【００９９】
本発明の組成物は、実際の臨床投与時に経口および非経口の様々な剤形で投与可能である。経口投与のための固形製剤には、精製、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれる。経口のための液状製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤およびシロップ剤などが含まれる。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤が含まれる。非経口投与時、皮膚外用または腹腔内注射、直腸内注射、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射の注入方式を選択することが好ましい。
【０１００】
本発明の組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度に応じてその範囲が多様である。前記投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度に応じてその範囲が多様であり、１日の投与量は、ベータシクロデキストリン誘導体の量を基準として０．００００１〜１０ｇ／ｋｇで、好ましくは、０．０００１〜１ｇ／ｋｇであり、１日１〜６回投与可能である。
【０１０１】
本発明の組成物は、肥満疾患の予防および治療のために、単独、または手術、ホルモン治療、化学治療および生物学的反応調整剤を用いる方法と並行して用いることができる。
【０１０２】
本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満または肥満により誘発される疾患の予防および改善用健康機能食品を提供する。
【０１０３】
前記肥満により誘発される疾患は、高血圧、高脂血、動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、脳疾患および糖尿からなる群より選択されるいずれか１つであることが好ましいが、これに限定されない。
【０１０４】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、体重増加抑制、食欲抑制または体脂肪減少用健康機能食品を提供する。
【０１０５】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用健康機能食品を提供する。
【０１０６】
前記高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体は、塩の形態であり得る。
【０１０７】
本発明の健康食品は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体をそのまま添加するか、あるいは他の食品または食品成分とともに使用でき、通常の方法により適切に使用可能である。
【０１０８】
前記健康食品の種類には特別な制限はない。前記高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を添加可能な食品の例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディー類、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、チューイングガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料水、お茶、ドリンク剤、アルコール飲料およびビタミン複合剤などがあり、通常の意味での健康食品をすべて含む。
【０１０９】
本発明の健康飲料組成物は、通常の飲料のように様々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。前述した天然炭水化物は、ブドウ糖、果糖のような単糖類、マルトース、スクロースのような二糖類、およびデキストリン、キシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールである。甘味剤としては、タウマチン、ステビア抽出物のような天然甘味剤や、サッカリン、アスパルテームのような合成甘味剤などを用いることができる。前記天然炭水化物の割合は、本発明の組成物１００ｍｌあたり、一般的に、約０．０１〜０．０４ｇ、好ましくは、約０．０２〜０．０３ｇである。
【０１１０】
その他、本発明の健康食品は、様々な栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含有することができる。その他、天然フルーツジュース、フルーツジュース飲料および野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。このような成分は、独立にまたは混合して用いることができる。このような添加剤の割合は大して重要ではないが、本発明の組成物１００重量部あたり０．０１〜０．１重量部の範囲で選択されることが一般的である。
【０１１１】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、肥満の予防または治療方法を提供する。
【０１１２】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の食欲を抑制する方法を提供する。
【０１１３】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、肥満により誘発される疾患の予防または治療方法を提供する。
【０１１４】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の体脂肪を減少させる方法を提供する。
【０１１５】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の血糖降下方法を提供する。
【０１１６】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の胃腸管内での糖分解を抑制する方法を提供する。
【０１１７】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の胃腸管内での糖吸収を抑制する方法を提供する。
【０１１８】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を肥満の予防または治療用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１１９】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を食欲抑制用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１２０】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を肥満により誘発される疾患の予防または治療用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１２１】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を体脂肪減少用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１２２】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を血糖降下用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１２３】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を胃腸管内での糖分解抑制用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１２４】
これとともに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を胃腸管内での糖吸収抑制用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１２５】
以下、本発明を実施例および製造例により詳細に説明する。
【０１２６】
ただし、下記の実施例および製造例は本発明を具体的に例示するものであり、本発明の内容が実施例および製造例により限定されるものではない。
【０１２７】
＜実施例１＞
高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）による肥満誘発マウスモデルにおける、ＨＰＢＣＤの自主飲水による体重変化および食餌摂取量の測定
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊのマウス（５週齢、ＫＲＩＢＢ、Ｋｏｒｅａ）を１週間順化後、高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）（６０％ｆａｔ ｋｃａｌ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ）を１５日間給与して肥満を誘導した。肥満誘発動物は体重を均等に３匹ずつ群分離をした後、溶媒対照群に滅菌蒸溜水を自主飲水させ、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ、ＨＰＢＣＤ）は、滅菌蒸溜水に溶解し、１０、１５および２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で３日間自主飲水させた。試験期間の間、すべての動物に対して毎日１回体重変化を測定し、体重測定日に飼料の定量を給与した後、翌日に残量を測定し、１群あたりの摂取量（ｇ／ｄａｙ）として算出した。
【表１】
【表２】
【０１２８】
その結果、表１および図１から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、ＨＰＢＣＤを前記濃度で自主飲水させた場合、滅菌蒸溜水の自主飲水群に比べて濃度依存的に体重が減少し、加えて、初期体重対比で大きな体重減少も観察された（図１）。また、表２および図２から明らかなように、ＨＰＢＣＤは、食餌摂取量の減少による食欲抑制効果を示した（図２）。
【０１２９】
＜実施例２＞
高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおける、ＨＰＢＣＤの自主飲水による体脂肪および肝重量変化の測定
上記＜実施例１＞の肥満誘発動物において、ＨＰＢＣＤは１０、１５および２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で３日間自主飲水後、マウスの剖検を実施した。マウスはＣＯ２ガスを用いて致死後開腹し、皮下脂肪、生殖器脂肪、内臓脂肪、肝臓を摘出してから、化学秤（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂａｌａｎｃｅ）を用いて重量を測定した後、３匹の平均重量を算出した。
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【０１３０】
その結果、表３〜表７、および図３〜図７から明らかなように、ＨＰＢＣＤを前記濃度で自主飲水させた場合、滅菌蒸溜水の自主飲水群に比べて濃度依存的に高脂肪食餌により誘導されるマウスの皮下脂肪、生殖器脂肪、内臓脂肪および総脂肪量が減少し、肝重量の減少を確認することができた（図３〜図７）。
【０１３１】
＜実施例３＞
高脂肪食餌マウスにおける、ＨＰＢＣＤの経口投与による体重変化および食餌摂取量の測定
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊのマウス（５週齢、ＫＲＩＢＢ、Ｋｏｒｅａ）を１週間順化後、動物は体重を均等に５匹ずつ群分離をした後、高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）（６０％ ｆａｔ ｋｃａｌ）の給与と同時に、滅菌蒸溜水およびＨＰＢＣＤ１０、２０および４０％（Ｗ／Ｖ）を、マウス２０ｇ体重あたり０．２ｍｌずつ、５日間、１日３回（朝、昼、夕方）経口投与した。試験期間の間、すべての動物に対して毎日１回体重変化を測定し、体重測定日に飼料の定量を給与した後、翌日に残量を測定し、１匹あたりの平均摂取量（ｇ／ｍｏｕｓｅ／ｄａｙ）として算出した。
【表８】
【表９】
【０１３２】
その結果、表８および図８から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、ＨＰＢＣＤを前記濃度で経口投与した場合、滅菌蒸溜水の経口投与群に比べて濃度依存的に体重が減少し、加えて、初期体重対比で大きな体重減少も観察された（図８）。また、表９および図９から明らかなように、ＨＰＢＣＤは、試験期間の間、一時的な食餌摂取量の減少効果を示した（図９）。
【０１３３】
＜実施例４＞
高脂肪食餌マウスにおける、ＨＰＢＣＤの経口投与による体脂肪および肝重量変化の測定
上記＜実施例３＞の動物順化および投与条件で、ＨＰＢＣＤを１０、２０および４０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で５日間経口投与後、マウスの剖検を実施した。マウスはＣＯ２ガスを用いて致死後開腹し、皮下脂肪、生殖器脂肪、内臓脂肪、肝臓を摘出してから、化学秤（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂａｌａｎｃｅ）を用いて重量を測定した後、５匹の平均重量を算出した。
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【０１３４】
その結果、表１０〜表１４、および図１０〜図１４から明らかなように、ＨＰＢＣＤを前記濃度で経口投与した場合、滅菌蒸溜水の経口投与群に比べて濃度依存的に高脂肪食餌により誘導されるマウスの皮下脂肪、生殖器脂肪、内臓脂肪および総脂肪量が減少し、肝重量の減少を確認することができた（図１０〜図１４）。
【０１３５】
＜実施例５＞
高脂肪食餌マウスにおける、ＢＣＤの経口投与による体重変化の測定
上記＜実施例３＞において、ＨＰＢＣＤ１０、２０および４０％（Ｗ／Ｖ）の代わりに、ＢＣＤ１０、２０％（Ｗ／Ｖ）を用いることが異なるだけで、残りは同一の条件を用いて体重変化を測定した。ＢＣＤは、溶解度が＞６００ｍｇ／ｍＬであるため、４０％（Ｗ／Ｖ）の溶液は作ることができず、１０、２０％（Ｗ／Ｖ）のみを持って実験した。
【表１５】
【０１３６】
その結果、表１５および図１５から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、ＢＣＤを前記濃度で経口投与した場合、滅菌蒸溜水の経口投与群に比べて体重増加の抑制が観察されたが、初期体重対比の体重減少は観察されなかった（図１５）。また、１０および２０％（Ｗ／Ｖ）で大きな差がないのは、ＢＣＤの低溶解度により生体利用率が低く、容量に応じた効果の差がないものと見られる。
【０１３７】
＜実施例６＞
アルファシクロデキストリンと本発明のＨＰＢＣＤとの作用機序比較実験
２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンがアルファシクロデキストリンと類似の方式で作用するかを確認するために、オリーブ油あるいはトウモロコシ油と水との混合物を用いてエマルジョン形成能を確認した。
【０１３８】
まず、水６ｍｌとオリーブ油あるいはトウモロコシ油４ｍｌとを混合した溶液に、ＨＰＢＣＤを０、１．２５、２．５、５、１０、２０％（ｗ／ｖ）の割合で入れてよく混ぜた後、遠心分離を行った（８０ｘｇ、２分）。その後、層間の区分が明確となるように、青色の水溶性染色薬（ｔｒｙｐａｎ ｂｌｕｅ、Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．）を添加した。
【０１３９】
その結果、ＨＰＢＣＤは、図１６から明らかなように、実験に用いられたいずれの濃度においてもエマルジョンを形成しなかった。参照として、アルファシクロデキストリンを用いた類似の実験（Ｇｒｕｎｂｅｒｇｅｒ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２３，ｐｐ５６−６２，２００７）において、アルファシクロデキストリンを水と脂肪混合液と混ぜて振ったとき、エマルジョンを形成することが報告された。したがって、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、アルファシクロデキストリンとは異なる作用機序を有することが分かる。
【０１４０】
＜比較例１＞
＜１−１＞高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおける、アルファシクロデキストリンの自主飲水による体重変化の測定
上記＜実施例１＞と同様の方法として、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の代わりに、アルファシクロデキストリン（α−ＣＤ）を用いて、試験期間の間、体重変化を測定した。
【表１６】
【０１４１】
その結果、表１６から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、α−ＣＤを自主飲水させた場合、ＨＰＢＣＤに比べて体重の減少程度が低かった。
【０１４２】
＜１−２＞高脂肪食餌マウスにおける、アルファシクロデキストリンの経口投与による体重変化の測定
上記＜実施例３＞と同様の方法として、ＨＰＢＣＤの代わりに、α−ＣＤを用いて、試験期間の間、体重変化を測定した。
【表１７】
【０１４３】
その結果、表１７から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、α−ＣＤを経口投与した場合、ＨＰＢＣＤに比べて体重の減少程度が低かった。
【０１４４】
＜比較例２＞
＜２−１＞高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおける、ベータシクロデキストリンの自主飲水による体重変化の測定
上記＜実施例１＞と同様の方法として、ＨＰＢＣＤの代わりに、ベータシクロデキストリン（β−ＣＤ）を用いて、試験期間の間、体重変化を測定した。
【表１８】
【０１４５】
その結果、表１８から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、β−ＣＤを自主飲水させた場合、ＨＰＢＣＤに比べて体重の減少程度が低かった。
【０１４６】
＜２−２＞高脂肪食餌マウスにおける、ベータシクロデキストリンの経口投与による体重変化の測定
上記＜実施例３＞と同様の方法として、ＨＰＢＣＤの代わりに、β−ＣＤを用いて、試験期間の間、体重変化を測定した。
【表１９】
【０１４７】
その結果、表１９から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、β−ＣＤを経口投与した場合、ＨＰＢＣＤに比べて体重の減少程度が低かった。
【０１４８】
＜実施例７＞
経口ブドウ糖負荷試験計（Ｏｒａｌｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｔｅｓｔ）でのＨＰＢＣＤの血糖降下効果の測定
経口ブドウ糖負荷試験計は、マウスにまず試料を経口投与した後、ブドウ糖の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を阻害する効果があるかどうかおよびブドウ糖の吸収／分解抑制活性などを総合的に予測する実験計である。
【０１４９】
正常マウス［ＩＣＲ、６Ｗ、コアテック（株）、Ｋｏｒｅａ］は１週間順化後、７週齢の約１８〜２０ｇの雌を用い、１実験群あたり６匹を１６時間節食させて用いた。ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）は、滅菌蒸溜水に溶解し、２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で製造した後、マウス２０ｇ体重あたり０．２ｍＬずつ経口投与した。以後、１５、３０、６０および９０分後にそれぞれ２ｇ／ｋｇが投与されるように、生理食塩水に溶かしたブドウ糖をマウスに１０ｍｌ／ｋｇの液量で経口投与した。ブドウ糖を投与する直前（０時）と、投与後１５、６０および１２０分に血糖を測定した。血糖測定のための血液は、毛細管（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｔｕｂｅ）を用いてマウスの眼窩静脈から採取した。採取した血液は、Ａｃｃｕｔｒｅｎｄ ａｌｐｈａ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏ．）測定器を用いて血糖を測定した。対照群は、滅菌蒸溜水を同液量で投与した。
【０１５０】
その結果、すべての実験群において、Ｄ−ブドウ糖を投与すると、血糖値が上昇して１５分頃に最高数値になり、その後減少して、１２０分後には正常数値になった。血糖が最高数値に上昇した１５分頃の結果を見ると、対照群の場合、ブドウ糖投与前の血糖に比べて２３６．７ｍｇ／ｄｌ増加したが、ＨＰＢＣＤを２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で１５、３０、６０および９０分前処理した投与群では、対照群に比べてそれぞれ１９．７％、１９．３％、２２．０％および２３．７％の血糖上昇の抑制が現れた。したがって、ＨＰＢＣＤの経口投与による食後血糖降下効果があり、前記効果が糖の分解を抑制して吸収を抑制することに起因することが分かった（表２０および図１７）。
【表２０】
【０１５１】
＜実施例８＞
経口麦芽糖負荷試験計（Ｏｒａｌ ｍａｌｔｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｔｅｓｔ）でのＨＰＢＣＤの血糖降下効果の測定
経口麦芽糖負荷試験計は、マウスにまず試料を経口投与した後、麦芽糖の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を阻害する効果があるかどうかを予測する実験計である。
【０１５２】
正常マウス［ＩＣＲ、６Ｗ、コアテック（株）、Ｋｏｒｅａ］は１週間順化後、７週齢の約１８〜２０ｇの雌を用い、１実験群あたり６匹を１６時間節食させて用いた。ＨＰＢＣＤは、滅菌蒸溜水に溶解し、２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で製造した後、マウス２０ｇ体重あたり０．２ｍＬずつ経口投与した。以後、１５、３０、６０および９０分後に２ｇ／ｋｇが投与されるように、生理食塩水に溶かした麦芽糖をマウスに１０ｍｌ／ｋｇの液量で経口投与した。麦芽糖を投与する直前（０時）と、投与後１５、６０および１２０分に血糖を測定した。血糖測定のための血液は、毛細管（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｔｕｂｅ）を用いてマウスの眼窩静脈から採取した。採取した血液は、Ａｃｃｕｔｒｅｎｄ ａｌｐｈａ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏ．）を用いて血糖を測定した。対照群は、滅菌蒸溜水を同液量で投与した。
【０１５３】
その結果、すべての実験群において、麦芽糖を投与すると、血糖値が上昇して１５分頃に最高数値になり、その後減少して、１２０分後には正常数値になった。血糖が最高数値に上昇した１５分頃の結果を見ると、対照群の場合、麦芽糖投与前の血糖に比べて３０９．０ｍｇ／ｄｌ増加したが、ＨＰＢＣＤを２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で１５、３０、６０、９０分前処理した投与群では、対照群に比べてそれぞれ３８．６％（ｐ＜０．００１）、４６．７％（ｐ＜０．００１）、４４．６％（ｐ＜０．００１）および３９．６％（ｐ＜０．００１）の血糖上昇の抑制が現れた。したがって、ＨＰＢＣＤの経口投与による食後血糖降下効果があることが分かる（表２１および図１８）。
【表２１】
【０１５４】
下記に本発明の組成物のための製造例を例示する。
【０１５５】
＜製造例１＞薬学的製剤の製造
＜１−１＞散剤の製造
ＨＰＢＣＤ ２００ｍｇ
乳糖 ２０ｍｇ
前記成分を混合した後、気密布に充填して散剤を製造した。
【０１５６】
＜１−２＞錠剤の製造
ＨＰＢＣＤ ５００ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法により打錠して錠剤を製造した。
【０１５７】
＜１−３＞カプセル剤の製造
ＨＰＢＣＤ ５００ｍｇ
結晶性セルロース ３ｍｇ
ラクトース １４．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によりゼラチンカプセルに充電してカプセル剤を製造した。
【０１５８】
＜１−４＞液剤の製造
ＨＰＢＣＤ ２ｇ
異性化糖 １０ｇ
マンニトール ５ｇ
精製水 適量
通常の液剤の製造方法により、精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させ、レモンの香りを適量加えてから、前記成分を混合した後、精製水を加えて、全体として精製水を加えて、全体１００ｍｌに調整した後、褐色の瓶に充填して滅菌させ、液剤を製造する。
【０１５９】
＜１−６＞注射剤の製造
ＨＰＢＣＤ １０ｍｇ／ｍｌ
希塩酸ＢＰ ｐＨ７．６になるまで
主利用塩化ナトリウＢＰ 最大１ｍｌ
適当な容積の主利用塩化ナトリウムＢＰ中にＨＰＢＣＤを溶解させ、生成された溶液のｐＨを希塩酸ＢＰを用いてｐＨ７．６に調整し、主利用塩化ナトリウムＢＰを用いて容積を調整して十分に混合した。溶液を透明ガラスからなる５ｍｌタイプＩアンプル中に充電させ、ガラスを溶解させることにより、空気の上部格子下に封入させ、１２０℃で１５分以上オートクレーブさせて殺菌し、注射液剤を製造した。
【０１６０】
＜製造例２＞食品の製造
本発明のＨＰＢＣＤを含む食品を、次のとおり製造した。
【０１６１】
＜２−１＞生食の製造
玄米、麦、もち米、はと麦を公知の方法でアルファ化させて乾燥させたものを焙煎した後、粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。
【０１６２】
黒豆、黒ゴマ、エゴマも公知の方法で蒸して乾燥させたものを焙煎した後、粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。
【０１６３】
本発明のＨＰＢＣＤを真空濃縮機で減圧濃縮し、噴霧、熱風乾燥機で乾燥して得た乾燥物を、粉砕機で粒度６０メッシュに粉砕して乾燥粉末を得た。
【０１６４】
前記製造した穀物類、種実類およびＨＰＢＣＤを次の割合で配合して製造した。
穀物類（玄米３０重量部、はと麦１５重量部、麦２０重量部）、
種実類（エゴマ７重量部、黒豆８重量部、黒ゴマ７重量部）、
ＨＰＢＣＤ（１２重量部）、
レイシ（０．５重量部）、
ジオウ（０．５重量部）
【０１６５】
＜２−２＞健康食品の製造
ＨＰＢＣＤ １０ｇ
ビタミン混合物 適量
ビタミンＡアセテート ７０μｇ
ビタミンＥ １．０ｍｇ
ビタミンＢ１ ０．１３ｍｇ
ビタミンＢ２ ０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６ ０．５ｍｇ
ビタミンＢ１２ ０．２μｇ
ビタミンＣ １０ｍｇ
ビオチン １０μｇ
ニコチン酸アミド １．７ｍｇ
葉酸 ５０μｇ
パントテン酸カルシウム ０．５ｍｇ
無機質混合物 適量
硫酸第一鉄 １．７５ｍｇ
酸化亜鉛 ０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム ２５．３ｍｇ
第一リン酸カリウム １５ｍｇ
第二リン酸カルシウム ５５ｍｇ
クエン酸カリウム ９０ｍｇ
炭酸カルシウム １００ｍｇ
塩化マグネシウム ２４．８ｍｇ
前記ビタミンおよびミネラル混合物の組成比は、比較的健康食品に適した成分を好ましい実施例として混合組成したが、その配合比を任意に変形実施してもよく、通常の健康食品の製造方法により前記成分を混合した後、顆粒を製造し、通常の方法により健康食品組成物の製造に用いることができる。
【０１６６】
＜製造例３＞健康飲料の製造
ＨＰＢＣＤ １０ｇ
クエン酸 １００ｍｇ
オリゴ糖 １００ｍｇ
梅濃縮液 ２ｍｇ
タウリン １００ｍｇ
精製水を加えて全体５００ｍｌ
通常の健康飲料の製造方法により前記成分を混合した後、約１時間、８５℃で撹拌加熱した後、作られた溶液を濾過して滅菌された１ｌ容器に取得して密封滅菌してから、冷蔵保管後、本発明の健康飲料組成物の製造に用いる。
【０１６７】
前記組成比は、比較的好みの飲料に適した成分を好ましい実施例として混合組成したが、需要階層、需要国、使用用途など、地域的、民族的嗜好度に応じてその配合比を任意に変形実施してもよい。
【産業上の利用可能性】
【０１６８】
上述したように、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを用いて、肥満または肥満により誘発される疾患に対する予防および治療剤、食後の急激な血糖上昇抑制用薬学的組成物、またはこれらの健康機能食品を開発することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを有効成分とする、肥満の予防および治療用組成物、食欲抑制用組成物、または血糖降下用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は全世界的に最も多い栄養障害の一つであって、消耗する熱量に比べて過度の熱量を摂取することにより、余分な熱量が体内に脂肪の形態で蓄積される現象をいう。ＷＨＯの統計資料によれば、現在、２億５千万人あまりの人口が肥満患者と分類され、２０年後は約３億人の人口が肥満に苦しめられるものと予測される。米国の成人の約５０％がＢＭＩ≧２５の過体重あるいは肥満であることが分かり、最近の韓国国内の統計資料においても、成人４人中１人が体質量指数２５以上の肥満であることが報告されている（Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ．，Ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ １９９８ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｓｕｒｖｅｙ，２０００；Ｌｅｅ ＢＧ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒ．Ｓｏｃ．Ｓｔｕｄｙ Ｏｂｅｓｉｔｙ，１１（２），ｐｐ１３１−１４０，２００２）。
【０００３】
肥満は、遺伝的影響、西欧化される食生活による環境的な影響、ストレスによる心理的な影響など、多様な原因により誘発されることが考えられているが、まだその正確な原因や機序については明確に定められていないのが現状である。しかし、肥満は、肥満そのものが有する問題のみならず、心血関係の疾患や糖尿のような疾病の原因としても作用し得るため、全世界的に肥満治療に多くの関心が集まっている（Ｍａｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ，Ｍｅｄ．，３３３，ｐｐ６７７−６８５，１９９５；Ｋｏｐｌｅｍａｎ ＰＧ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０４，ｐｐ６３５−６４３，２０００；Ｍｕｓｔ，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，２８２，ｐｐ１５２３−１５２９，１９９９）。
【０００４】
また、肥満は、外形的な問題のみならず、各種成人病の発病と非常に深い関わりがあるが、肥満度が高くなるほど、糖尿病、胆石症、高血圧、心臓疾患および脳卒中などの有病率が増加する（Ｆｉｅｌｄ ＡＥ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ，Ｍｅｄ，．１６１（１３），ｐｐ１５８１−１５８６，２００１；Ｃｈａ ＢＲ．，ｅｔ ａｌ．，Ｋｏｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．，３６（５），ｐｐ４８３−４９０，２００３）。したがって、肥満からもたされる財政的負担と人名的損失は多大である。米国で行われた疫学調査の結果は、１９９１年、肥満に関連する疾病による死亡者が２８万人であり、その約８０％がＢＭＩ≧３０の高度肥満者であり、年間約１２０兆ウォンが肥満関連疾病の治療に消耗していることを示した。
【０００５】
このように、体重調節への関心が高まるにつれ、２０代女性の４８．１％、３０代女性の４０％が、ここ１年間、体重減量を試みた経験があることが報告されている（Ｋａｅ ＳＨ．，Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｄｉｅｔ ｆｏｒ Ｋｏｒｅａｎ−１９９８ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｓｕｒｖｅｙ−Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｆｏｒ Ｋｏｒｅａｎ Ｃｕｍｍｕｎｉｔｙ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｓｐｒｉｎｇ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，７−２８，２００１）。韓国国内のダイエット市場の規模は急速な速度で成長し、２００１年には２０００億ウォン、２００２年には３０００億ウォンと推定されており、正常な価格で輸入承認された体重調節食品は、ここ２年間で１１０倍も増加していることが発表された。しかし、このような製品が効果の面で問題になっており、使用期間中の副作用に関する事例が多数報告されている（Ｌｅｅ ＢＧ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒ．Ｓｏｃ．Ｓｔｕｄｙ Ｏｂｅｓｉｔｙ，１１（２），ｐｐ１３１−１４０，２００２；Ｆｏｏｄ ａｎｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．，２００２年９月１８日）。
【０００６】
一方、肥満治療のための多様な方法と研究結果が提示されているが、肥満はエネルギーの過度の摂取または消耗量の減少により余剰エネルギーが体内に蓄積されるものであるため、肥満を治療し、適切な体重を維持するためには、根本的に生活習慣の改善が必要になる（Ｌｅｅ ＢＧ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒ．Ｓｏｃ．Ｓｔｕｄｙ Ｏｂｅｓｉｔｙ，１１（２），ｐｐ１３１−１４０，２００２；Ｗａｄｄｅｎ ＴＡ．，ｅｔ ａｌ．，ａｒｃｈ．ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１６１，ｐｐ２１８−２７，２００１）。生活習慣を改善する過程で、低熱量食事療法は、基礎代謝率を上回る熱量を摂取させることにより、諸脂肪および基礎代謝率の減少を予防することができるという理論的根拠を持っている（Ｋａｎｇ ＪＨ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒ．Ａｃａｄ．Ｆａｍ．Ｍｅｄ．，１９（２），ｐｐ１６７−１７６，１９９８）。
【０００７】
一方、食事療法とともに、肥満治療のもう１つの軸は運動療法である。規則的な運動が体重調節に有益であることは明らかな事実であるが、低熱量食事療法の併行が体重調節に追加的な効果があるかは、研究によって相反する結果を示す（Ｍｏｙｅｒ ＣＬ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，５０，ｐｐ１３２４−３２７，１９８９；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ ＪＥ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，５４，ｐｐ５６−６１，１９９１）。
【０００８】
また、様々な食品の生体調節機能に関する研究が盛んに行われており、肥満分野においても、紅参、アロエ、ヒドロキシクエン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｔｒａｔｅ、ＨＣＡ）、フラボノイド（ｆｌａｖｏｎｏｉｄ）、カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、カプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）などの多様な食品素材を用いた体重減量効果に関する研究が行われている（Ｏｈ ＳＪ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒ．Ｓｏｃ．Ｓｔｕｄｙ Ｏｂｅｓｉｔｙ，９，ｐｐ２０９−２１８，２０００；Ｌｅｅ ＨＹ．，Ｊ．Ｋｏｒ．Ｓｏｃ．Ｓｔｕｄｙ Ｏｂｅｓｉｔｙ，６，ｐｐ７５−８４，１９９７；Ｍｏｏｎ ＳＪ．，ｅｔ ａｌ．，Ｋｏｒｅａｎ Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，３０，ｐｐ１５５−１６９，１９９７）。
【０００９】
このように、多様な肥満治療剤が開発されているにもかかわらず、これら肥満治療剤の肥満抑制活性が期待に及ばない場合が多く、持続的な服用時、目眩、喝き、嘔吐など、多様な副作用の症状を誘発する場合が多く、依然として肥満に対する効果的な治療の提供が要求されている。
【００１０】
糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ；ＤＭ）は、主に、膵膓のベータ細胞によるインシュリンの分泌が部分的にまたは完全に不足したり、あるいは細胞インシュリン受容体が不足するために生ずる炭水化物、脂肪および蛋白質代謝の複合的な慢性障害である。正常人の場合には、生体内ではインシュリンとグルカゴンというホルモンを作り、相互補完的に血糖を降下させたり増大させたりし、生体内の適正な血糖濃度を維持する。インシュリンは、ベータ−細胞で生産された後、貯蔵されていながら、血糖が高くなるとインシュリンを血液に分泌し、分泌したインシュリンは筋肉細胞や肝細胞表面のインシュリン受容体と結合して細胞に流入した後、血液内のＤ−ブドウ糖を体内に流入させ、糖代謝過程を稼働させる。
【００１１】
韓国の場合、１９７０年代前は糖尿病患者が人口全体の０．５％程度であったため、医療界の関心が少なかったが、１９８０年代は２〜３％、１９９０年代に入っては、人口全体の４〜６％（約１５０〜２００万人）が糖尿病患者と推定されており、糖尿病が発病した事実も知らないまま生活している人も相当数に及ぶ。
【００１２】
糖尿病の症状は様々であるが、代表的なものとして、多尿、多飲、多食などを挙げることができるが、糖尿病患者の場合には、ブドウ糖がエネルギー源として使用できないため、すでに貯蔵された蛋白質と脂肪をエネルギー源として消耗することになり、このような現象の悪循環により体重減少をもたらす。
【００１３】
糖尿病は、大別して、インシュリン依存型糖尿病（第１型糖尿病）と、インシュリン非依存型糖尿病（第２型糖尿病）とに分けられる。第１型糖尿病は、遺伝的原因、ウイルス感染などにより膵膓β細胞の機能が低下し、インシュリンがほとんど分泌されない状態であって、主に、１０〜２０代に急に発病し、若年発症性（ｊｕｖｅｎｉｌｅ−ｏｎｓｅｔ）、不安定性（ｂｒｉｔｔｌｅ）またはケトン症性糖尿病であることが知られている。第２型糖尿病は、発病の原因が確かでないが、糖尿病に対する家族歴、肥満、ストレスなどの原因により４０代以降によく現れる。第２型糖尿病の場合、膵膓でのインシュリン分泌は十分であるが、インシュリン抵抗性とブドウ糖利用率が正常人と異なり、高インシュリン血症であるにもかかわらず、血糖が正常化されず、成熟期発生性、成年発生性、ケトン症抵抗性または安定性糖尿病があるものとされている。
【００１４】
糖尿病は、それ自体が深刻な疾患というよりは、糖尿病の治療が遅れて慢性になると発病する合併症、例えば、糖尿病性網膜症（視力障害、失明、網膜出血、網膜病症および白内障を招く）、糖尿病性腎症、糖尿病性末梢神経症、心臓および循環系疾患（血管症を招く）、歯周炎、骨減少症、皮膚疾患などが問題になる。このような糖尿病の病理学的合併症は高血糖症に根本的に比例することが知られている（Ｐｏｒｔｅ，Ｊｒ．等、１９９６）。
【００１５】
現在よく用いられる糖尿病治療剤は、経口用血糖降下剤と、インシュリン注射剤とに大別される。一般的に、体内でインシュリン分泌のないインシュリン依存型糖尿病患者や、姙娠性糖尿病患者、経口用血糖降下剤では血糖調節がまともにできないインシュリン非依存型糖尿病患者にはインシュリン注射を、食事療法と運動療法を並行しているにもかかわらず、適切な血糖調節ができないインシュリン非依存型糖尿病患者には経口用血糖降下剤を服用させることが通説である。
【００１６】
インシュリン注射は、主に、静脈または筋肉注射であるが、長期投与が必要な場合には皮下注射がほとんどである。皮下注射はインシュリンが急激に増加せず、食物摂取時にインシュリン分泌が減少し、肝循環よりは末梢循環をしてインシュリンの効果が減少するという欠点があった（Ｇｏｏｄｍａｎ等、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｐ１６９２）。
【００１７】
一般的に用いられる経口用血糖降下剤は、スルホニルウレア系薬物とビグアニド系薬物、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤などに区分できる（ＤｅｒｕｉｔｅｒのＥｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｍｏｄｕｌｅ，Ｓｐｒｉｎｇ，２００３）。スルホニルウレア系薬物としては、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリベンクラミド、クロルプロパミドなどがあり、膵膓でインシュリン分泌を促進する作用を示す。そのため、これらは膵膓でインシュリン分泌が全くないインシュリン依存型糖尿病患者には使用できず、膵膓でインシュリン分泌能力が相対的に減少したインシュリン非依存型糖尿病患者には使用されるが、奇形児（巨大児）の出産、流産、死産などが懸念されるため、可妊期の女性には使用できないという欠点があった。また、これらの薬物は過容量を投与したり、空腹時に投与する場合には、低血糖をもたらし、皮膚発疹、黄疸、食慾不振、悪心（嘔吐）、下痢などの副作用も現れる。ビグアニド系薬物としては、メトホルミンなどがあり、スルホニルウレア系薬物より血糖降下効果が弱いのに対し、低血糖を起こす可能性も低い。しかし、消化器系副作用の発生頻度が高く、治療初期に悪心、嘔吐、下痢、発疹などが現れ、乳酸アシドーシス（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ）を誘発し、生命を脅かす致命的な副作用を起こすため、現在、米国では実験用薬剤としてしか使用していない。
【００１８】
このように、糖尿病を調節するための今日の方法は、いくつかの方法に制限されており、これらの接近方法が人体の自然的な糖代謝調節と異なり、人体に否定的な影響を及ぼしており、依然として既存のインシュリンや経口血糖降下剤を代替する薬物の開発が要求されている。
【００１９】
シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）は、６〜１２のブドウ糖分子がアルファ−１，４−グリコシド結合をした環状のオリゴ糖であって、６のブドウ糖分子が連結されたアルファ（α）−シクロデキストリン、７のブドウ糖分子が連結されたベータ（β）−シクロデキストリン、８のブドウ糖分子が連結されたガンマ（γ）−シクロデキストリン、９のブドウ糖分子が連結されたデルタ（δ）−シクロデキストリン、１０のブドウ糖分子が連結されたイプシロン（ε）−シクロデキストリン、１１のブドウ糖分子が連結されたゼータ（ζ）−シクロデキストリンがある。その他、１２以上のブドウ糖分子を有するシクロデキストリンが開発されている。
【００２０】
シクロデキストリンは、疎水性の内部と親水性の外部とからなる３次元構造を有し、水に溶けながらも、多様な脂溶性物質を包接できる機能を有している。シクロデキストリンのかかる機能は、難溶性物質の溶解度を増加させるだけでなく、匂いや味の遮蔽、潮解性物質の安定化、刺激性の減少などを補助する役割を果たすことができるため、医薬、食品産業などで多様に活用されている。
【００２１】
これまで、シクロデキストリンの用途には、有毒性揮発性質の粉体化と長期保存、悪臭物の無臭化、香料の揮発防止と保存、および粉末香料の基剤として使用可能であり、空隙内部の香りや匂い、および薬品の有効成分を捕集して徐々に放出するため、インシュリンを含む薬物伝達システムに使用可能であり、包接により不安定な物質と混合したり、一部の官能基を保護した状態で他の物質と反応させることができるため、包接作用反応促進剤または遅延剤として使用可能であり、難溶性物質に対する乳化機能があるため、乳化剤や界面活性剤として使用可能であり、酸化や光分解を防ぐため、紫外線に不安定な化合物や酸化しやすい物質に対する安定剤として使用可能であり、有害な重金属を捕集するため、生活廃水中の毒性物質の除去に使用可能であり、食品や飲料用基剤として長期間品質の安定剤として使用可能であり、抗菌剤を包接するため、包装剤、繊維、農薬の製造に使用可能であり、ゲルおよび増粘剤として使用可能であり、食物繊維および脂肪代替剤として使用可能である（イム・ボンサム、「幻想の多機能素材シクロデキストリン」、韓国科学技術情報研究院、研究報告書、２００３）。
【００２２】
一方、アルファシクロデキストリンは、ＦＢＣｘという商品名として体重減少用食品補助剤として米国で市販されている。４０％の大豆油を含有する高脂肪飼料にＦＢＣｘ（総脂肪量の１０％）を添加し、６週間、ラットに給与したとき、ＦＢＣｘを添加しない高脂肪飼料給与群に比べて７．４％の体重低下が観察された（Ａｒｔｉｓｓ ＪＤ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．，５５，ｐｐ１９５−２０２，２００６）。第２型糖尿病を有する肥満患者を対象とした３ヶ月間の臨床試験で脂肪含有食事のみを摂った患者では体重が増加したのに対し、ＦＢＣｘを脂肪含有食事とともに服用した患者では体重減少はなかったものの、増加してもいなかった（Ｇｒｕｎｂｅｒｇｅｒ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２３，ｐｐ５６−６２，２００７）。
【００２３】
アルファシクロデキストリンは、内部空洞の直径が５７ｎｍであるが、アルファシクロデキストリンよりブドウ糖１分子をさらに含むベータシクロデキストリンは、内部空洞（ｃａｖｉｔｙ）が７８ｎｍであって、アルファシクロデキストリンよりも大きい分子を包接できることが知られており、より多様な分子との相互作用を予想することができる（Ｂｒｅｗｓｔｅｒ ＭＥ ａｎｄ Ｌｏｆｔｓｓｏｎ Ｔ．，ｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５９，ｐｐ６４５−６６６，２００７）。アルファシクロデキストリンの脂肪との結合能試験を行った研究は、アルファシクロデキストリンにより形成されたエマルジョンの程度を測定することにより、アルファシクロデキストリンと脂肪とが１：９の割合で結合することを示した（Ｇｒｕｎｂｅｒｇｅｒ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２３，ｐｐ５６−６２，２００７）。
【００２４】
一方、マウスとヒトを利用した抗肥満効果測定実験において、ベータシクロデキストリンは、それぞれ体重増加抑制および体重減少効果を発揮した（Ｋｉｍ ＤＷ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１７，ｐｐ７００−７０４，２００８，Ｐａｒｋ ＢＳ．，Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ Ｓｏｃ．Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．Ｎｕｔｒ．３３，ｐｐ８３２−８３８，２００４）。しかし、ベータシクロデキストリンは、水に対する溶解度が相対的に低く（２５℃で１８．５ｍｇ／ｍｌ）、高濃度の水溶性製剤を作るのに困難があることが知られている。
【００２５】
２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンとプロピレンオキシドとの反応により生成される誘導体であって、シクロデキストリンより高水溶性を示し、人体に無害であるため、医薬および食品産業などでシクロデキストリンの代替剤として多用されている。
【００２６】
具体的には、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンの用途に関するる報告としては、大韓民国公開特許第１０−１９９５−００１８０５９号でオメプラゾールの直腸粘膜を通した吸収および生物学的利用率増進剤として使用されており、大韓民国登録特許第１０−０４７３７１６号では、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを乾癬およびアトピー性皮膚炎治療用皮膚外用剤として使用されており、大韓民国公開特許第１０−２００９−００８４９２５号でうっ血性心不全症の予防または治療剤として使用されており、大韓民国公開特許第１０−２００９−００１０９５３号で痲酔、抗炎症性または抗発熱性薬剤として使用されており、大韓民国登録特許第１０−０４４１１２１号で皮膚美容組成物として使用されており、大韓民国公開特許第１０−２００８−００４６１６４号でイオン化放射線の毒性効果減少用薬剤として使用されている。
【００２７】
しかし、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンが体重および体脂肪を減少させて食欲を抑制する効果があるという報告は皆無である。また、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンが食後血糖降下効能を有するとか、糖尿病の治療に使用できるという報告はない。
【００２８】
そこで、本発明者らは、より効率的な抗肥満剤を開発するために努力を重ね、その安定性が認められたベータシクロデキストリンの誘導体を実験した結果、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンが高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）により誘導される体重増加量を抑制し、食餌摂取量の減少による食欲抑制効果を有し、体脂肪を減少させ、肝重量を減少させることにより、肥満を予防および治療し、肥満により誘発される多様な疾患を予防および治療するのに有用に使用できることを明らかにして、本発明に至った。
【００２９】
また、本発明者らは、新たな血糖降下剤を開発するために努力を重ねたところ、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体、特に、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）が、正常マウス（ＩＣＲ）において、空腹時にブドウ糖（ｇｌｕｃｏｓｅ）および麦芽糖（ｍａｌｔｏｓｅ）の摂取により誘発される急激な血糖上昇の抑制効能を有することを検証することにより、食後血糖降下用薬学的組成物の有効成分として有用に使用できることを明らかにして、本発明に至った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
本発明の目的は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を有効成分として含有する、肥満の予防および治療用組成物を提供することである。
【００３１】
本発明の他の目的は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、食欲抑制用組成物を提供することである。
【００３２】
本発明のさらに他の目的は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満により誘発される疾患の予防および治療用組成物を提供することである。
【００３３】
本発明のさらに他の目的は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
上記の目的を達成するために、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を有効成分として含有する、肥満の予防および治療用薬学的組成物を提供する。
【００３５】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、食欲抑制用薬学的組成物を提供する。
【００３６】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満により誘発される疾患の予防および治療用薬学的組成物を提供する。
【００３７】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体重増加抑制用薬学的組成物を提供する。
【００３８】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体脂肪減少用薬学的組成物を提供する。
【００３９】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満の予防および改善用健康機能食品を提供する。
【００４０】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、食欲抑制用健康機能食品を提供する。
【００４１】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満により誘発される疾患の予防および改善用健康機能食品を提供する。
【００４２】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体重増加抑制用健康機能食品を提供する。
【００４３】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体脂肪減少用健康機能食品を提供する。
【００４４】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、肥満の予防または治療方法を提供する。
【００４５】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の食欲を抑制する方法を提供する。
【００４６】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、肥満により誘発される疾患の予防または治療方法を提供する。
【００４７】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の体脂肪を減少させる方法を提供する。
【００４８】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を肥満の予防または治療用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【００４９】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を食欲抑制用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【００５０】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を肥満により誘発される疾患の予防または治療用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【００５１】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を体脂肪減少用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【００５２】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用組成物を提供する。
【００５３】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、胃腸管内での糖分解抑制用組成物を提供する。
【００５４】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、胃腸管内での糖吸収抑制用組成物を提供する。
【００５５】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用健康機能食品を提供する。
【００５６】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の血糖降下方法を提供する。
【００５７】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の胃腸管内での糖分解を抑制する方法を提供する。
【００５８】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の胃腸管内での糖吸収を抑制する方法を提供する。
【００５９】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を血糖降下用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【００６０】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を胃腸管内での糖分解抑制用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【００６１】
これとともに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を胃腸管内での糖吸収抑制用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【発明の効果】
【００６２】
本発明の高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ、ＨＰＢＣＤ）は、顕著な体重増加抑制効果、食欲抑制効果、体脂肪減少効果および肝重量減少効果を示し、空腹時にブドウ糖および麦芽糖の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を阻害する効果を示すことにより、肥満を予防および治療、肥満により誘発される疾患を予防および治療、および食後の急激な血糖上昇を抑制するのに有用に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
図中、weight(mg)は重量を、ＤＡＹＳは日を、それぞれ意味する。
【図１】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（２−ＨＰＢＣＤ）を１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の体重減少効果を示すグラフである。
【図２】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の飼料摂取量の変化を示すグラフである。
【図３】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の皮下脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図４】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の生殖器脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図５】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の内臓脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図６】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の総脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図７】高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、１５、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を自主給与している間の肝重量の変化を示すグラフである。
【図８】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の体重減少効果を示すグラフである。
【図９】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の飼料摂取量の変化を示すグラフである。
【図１０】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の皮下脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図１１】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の生殖器脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図１２】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の内臓脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図１３】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の総脂肪重量の変化を示すグラフである。
【図１４】高脂肪食餌マウスにおいて、２−ＨＰＢＣＤを１０、２０、４０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の肝重量の変化を示すグラフである。
【図１５】高脂肪食餌マウスにおいて、ベータシクロデキストリン（ＢＣＤ）を１０、２０％（Ｗ／Ｖ）含有する飲水を経口投与している間の体重増加に対する抑制効果を示すグラフである。
【図１６】多様な濃度の２−ＨＰＢＣＤが脂肪と水との混合物の形態に及ぼす影響を示す図である。
【図１７】２−ＨＰＢＣＤを２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で、１５、３０、６０および９０分前にそれぞれ経口投与し、空腹時にブドウ糖（２ｇ／ｋｇ）の摂取により誘発される急激な血糖の上昇に対する抑制効果を示すグラフである。
【図１８】２−ＨＰＢＣＤを２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で、１５、３０、６０および９０分前にそれぞれ経口投与し、空腹時に麦芽糖（２ｇ／ｋｇ）の摂取により誘発される急激な血糖の上昇に対する抑制効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００６５】
本発明のベータシクロデキストリン誘導体（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）は、下記化１の構造を有する。
【化１】
式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または側鎖ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ４の直鎖または側鎖スルホアルキルであり、好ましくは、メチル（ｍｅｔｈｙｌ）、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、２−ヒドロキシプロピル（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、またはスルホブチル（ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ）であり、より好ましくは、２−ヒドロキシプロピルである。
【００６６】
本発明において、ベータシクロデキストリン誘導体は、上記参考文献に記載されたように、ベータシクロデキストリンにおいて、分子構造の一部を改造したり、新たな官能基を導入することにより製造することができる。このとき、前記ベータシクロデキストリンは、有機溶媒法、非有機溶媒法、酵素工程法、または生物反応器を用いた連続生産工程法などの多様な製造方法で製造可能である。前記製造方法は、参考文献（イム・ボンサム、「幻想の多機能素材シクロデキストリン」、韓国科学技術研究院研究報告書、２００３年８月）に詳細に記載されたとおりである。
【００６７】
本発明において、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、商業的に市販されているものを用いるか、または公知の製造方法（ＷＯ／１９９０／０１２０３５）から分かるようにベータシクロデキストリンとプロピレンオキシド（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）との合成により製造されたものを用いることができる。
【００６８】
本発明において、Ｒが２−ヒドロキシプロピルであるヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、白色粉末形態であって、分子量が１３８０〜１４８０Ｄａで、水溶解度が２５℃で６５ｇ／ｍＬおよび５０℃で８０ｇ／ｍＬであり、分解温度が約３００℃で、含水率が約５％で、内部直径が０．６２ｎｍで、表面張力が５２〜６９ｍＮ／ｍである物理化学的性質を有する。
【００６９】
２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、単味があり、溶解度が高く、水に溶かして飲むなど服用しやすく、多量を摂ることができ、効果を極大化させることができる。
【００７０】
また、前記２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、食品医薬品安全庁に賦形剤として告示されてその安定性が立証されたものであって、多量服用しても安全性の問題はない。
【００７１】
本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満の予防および治療用薬学的組成物を提供する。
【００７２】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満により誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【００７３】
前記肥満により誘発される疾患は、高血圧、高脂血、動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、脳疾患および糖尿からなる群より選択されるいずれか１つであることが好ましいが、これに限定されない。
【００７４】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体重増加抑制、食欲抑制または体脂肪減少用薬学的組成物を提供する。
【００７５】
前記高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体は、塩の形態であり得る。
【００７６】
本発明の実施例１において、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体の効果を調べるために、高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）による肥満誘発動物モデルを用いて、前記２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを濃度ごとに自主飲水させた後、体重変化および食餌摂取量を測定した。その結果、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、滅菌蒸溜水を投与した対照群に比べて濃度依存的に体重を減少させ、初期体重対比で顕著な体重の減少効果を示した（図１参照）。また、飼料摂取量が減少する食欲抑制効果を示した（図２参照）。
【００７７】
本発明の実施例２において、高脂肪食餌による肥満誘発動物モデルを用いて、前記２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを濃度ごとに自主飲水させた後、剖検を実施し、皮下脂肪、生殖器脂肪、内臓脂肪、総脂肪量および肝重量の変化をそれぞれ測定した。その結果、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、滅菌蒸溜水を投与した対照群に比べて濃度依存的に皮下脂肪、生殖器脂肪および内臓脂肪を減少させる効果を示し（図３〜図５参照）、総脂肪量を減少させる効果を示し（図６参照）、肝重量も減少させる効果を示した（図７参照）。
【００７８】
したがって、本発明の高水溶性２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、肥満誘発マウスモデルにおいて、体重増加を抑制し、体重を減少させ、食欲抑制効果を有し、体脂肪を減少させ、肝重量を減少させることが分かる。
【００７９】
本発明の実施例３において、正常マウスに対する効果を調べるために、正常マウスに高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）を与えながら、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを濃度ごとに経口投与した後、体重変化および食餌摂取量を測定した。その結果、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、滅菌蒸溜水を経口投与した対照群に比べて濃度依存的に体重が減少し、初期体重対比で顕著な減少効果を示した（図８参照）。また、一時的に食欲抑制効果を示した（図９参照）。
【００８０】
本発明の実施例４において、正常マウスに高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）を与えながら、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを濃度ごとに経口投与した後、剖検を実施し、皮下脂肪、生殖器脂肪、内臓脂肪、総脂肪量および肝重量の変化をそれぞれ測定した。その結果、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、滅菌蒸溜水を経口投与した対照群に比べて濃度依存的に高脂肪食餌により誘導される皮下脂肪、生殖器脂肪および内臓脂肪を減少させる効果を示し（図１０〜図１２参照）、総脂肪量を減少させる効果を示し（図１３参照）、肝重量も減少させる効果を示した（図１４参照）。
【００８１】
したがって、本発明の高水溶性２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、正常体重のマウスにおいて、高脂肪食餌により誘導される体重増加を抑制し、体重を減少させ、食欲抑制効果を有し、体脂肪を減少させ、肝重量を減少させることができることが分かる。
【００８２】
本発明の実施例５において、正常マウスに高脂肪食餌を与えながら、ベータシクロデキストリンを濃度ごとに経口投与した後、体重変化を測定した。その結果、ベータシクロデキストリンは、滅菌蒸溜水を経口投与した対照群に比べて体重増加の抑制効果を示した（図１５参照）。
【００８３】
したがって、ベータシクロデキストリンは、高脂肪食餌の摂取に応じた体重増加を減少させることが分かる。
【００８４】
本発明の実施例６は、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンがアルファシクロデキストリンと類似の方式で作用するかを確認するために、オリーブ油あるいはトウモロコシ油と水との混合物を用いて、アルファシクロデキストリンのエマルジョン形成能確認実験と類似の方法で実験を行ったものである。実験の結果、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、実験に用いられた全体濃度範囲でアルファシクロデキストリンにより形成されたようなエマルジョンを全く形成しなかった。このことは、本発明の２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンが、アルファシクロデキストリンとは異なる作用機序を有することを表す。
【００８５】
本発明のベータシクロデキストリン誘導体、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンに比べて溶解度が顕著に高く（溶解度：２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン：２５℃で＞６００ｍｇ／ｍＬ）より多い容量を用いることができ、多様な剤形で活用することができ、生体内利用率が高いという利点がある。
【００８６】
したがって、本発明の高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、既存のベータシクロデキストリンで観察されなかった顕著な体重増加抑制効果を有し、溶解度が顕著に高く、より多量を用いることができ、生体内利用率が高いため、より効果的に体重および体脂肪の抑制に使用できることが分かる。
【００８７】
本発明の実施例では、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンとベータシクロデキストリンとの体重減少効果を比較するために、高脂肪食餌による肥満誘発動物モデルを用いて、前記２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンとベータシクロデキストリンをそれぞれ濃度ごとに経口投与した後、体重変化を観察して比較した。その結果、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、対照群に比べて濃度依存的に初期体重対比で顕著な減少効果を示すのに対し、ベータシクロデキストリンは、対照群に比べて若干の体重増加抑制効果があったものの、体重減少効果はなかった（図８および図１５参照）。また、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、濃度に応じた体重減少効果が明確に現れたのに対し、ベータシクロデキストリンは、濃度に応じた効果が不明確であった。さらに、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、４０％（Ｗ／Ｖ）の濃度条件で投与できたのに対し、ベータシクロデキストリンは、４０％（Ｗ／Ｖ）の濃度条件で投与することが不可能であった。
【００８８】
したがって、本発明の２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンに比べて初期体重対比の体重減少効果が優れており、ベータシクロデキストリンに比べて溶解度が高く、生体利用率が高く、容量反応が明確であるという利点があり、ベータシクロデキストリンの場合、溶解度が低く、投与後毒性を誘発する可能性があることが分かる。
【００８９】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用組成物を提供する。
【００９０】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、胃腸管内での糖分解抑制用組成物を提供する。
【００９１】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、胃腸管内での糖吸収抑制用組成物を提供する。
【００９２】
前記高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体は、塩の形態であり得る。
【００９３】
本発明の実施例７では、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンがブドウ糖の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を阻害する効果およびブドウ糖の吸収／分解を抑制する活性があるかを調べるために、マウスにヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを経口投与してから、ブドウ糖を経口投与した後、血糖を測定した。その結果、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン投与群は、対照群に比べてブドウ糖の摂取による血糖の上昇を約１９〜２４％抑制した（表２０および図１７参照）。
【００９４】
本発明の実施例８では、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンが麦芽糖の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を阻害する効果があるかを調べるために、マウスにヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを経口投与してから、麦芽糖を経口投与した後、血糖を測定した。その結果、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン投与群は、対照群に比べて麦芽糖の摂取による血糖の上昇を約３８〜４７％抑制した（表２１および図１８参照）。
【００９５】
したがって、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを含む高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体が経口投与による食後血糖降下効果を有し、糖の分解を抑制して胃腸管内の糖の吸収を抑制することが分かる。
【００９６】
結論として、本発明のヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを含む高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体は、正常マウスにおいて、空腹時にブドウ糖または麦芽糖の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を顕著に阻害する効果を有するため、食後の急激な血糖上昇抑制用組成物の有効成分として有用に使用できることが分かる。
【００９７】
本発明の高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を含有する組成物は、前記成分に追加的に同一または類似の機能を示す有効成分を１種以上含有することができる。
【００９８】
本発明の組成物は、薬剤学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができ、このとき、薬剤学的に許容可能な添加剤としては、デンプン、ゼラチン化デンプン、微結晶セルロース、乳糖、ポビドン、コロイダルシリコンジオキシド、リン酸水素カルシウム、ラクトース、マンニトール、飴、アラビアゴム、前糊化デンプン、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オパドライ、デンプングリコール酸ナトリウム、カルナバワックス、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、白糖、デキストロース、ソルビトール、およびタルクなどが使用できる。本発明にかかる薬剤学的に許容可能な添加剤は、前記組成物に対して０．１〜９０重量部含まれることが好ましいが、これに限定されるものではない。
【００９９】
本発明の組成物は、実際の臨床投与時に経口および非経口の様々な剤形で投与可能である。経口投与のための固形製剤には、精製、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれる。経口のための液状製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤およびシロップ剤などが含まれる。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤が含まれる。非経口投与時、皮膚外用または腹腔内注射、直腸内注射、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射の注入方式を選択することが好ましい。
【０１００】
本発明の組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度に応じてその範囲が多様である。前記投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度に応じてその範囲が多様であり、１日の投与量は、ベータシクロデキストリン誘導体の量を基準として０．００００１〜１０ｇ／ｋｇで、好ましくは、０．０００１〜１ｇ／ｋｇであり、１日１〜６回投与可能である。
【０１０１】
本発明の組成物は、肥満疾患の予防および治療のために、単独、または手術、ホルモン治療、化学治療および生物学的反応調整剤を用いる方法と並行して用いることができる。
【０１０２】
本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満または肥満により誘発される疾患の予防および改善用健康機能食品を提供する。
【０１０３】
前記肥満により誘発される疾患は、高血圧、高脂血、動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、脳疾患および糖尿からなる群より選択されるいずれか１つであることが好ましいが、これに限定されない。
【０１０４】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、体重増加抑制、食欲抑制または体脂肪減少用健康機能食品を提供する。
【０１０５】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用健康機能食品を提供する。
【０１０６】
前記高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体は、塩の形態であり得る。
【０１０７】
本発明の健康食品は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体をそのまま添加するか、あるいは他の食品または食品成分とともに使用でき、通常の方法により適切に使用可能である。
【０１０８】
前記健康食品の種類には特別な制限はない。前記高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を添加可能な食品の例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディー類、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、チューイングガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料水、お茶、ドリンク剤、アルコール飲料およびビタミン複合剤などがあり、通常の意味での健康食品をすべて含む。
【０１０９】
本発明の健康飲料組成物は、通常の飲料のように様々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。前述した天然炭水化物は、ブドウ糖、果糖のような単糖類、マルトース、スクロースのような二糖類、およびデキストリン、キシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールである。甘味剤としては、タウマチン、ステビア抽出物のような天然甘味剤や、サッカリン、アスパルテームのような合成甘味剤などを用いることができる。前記天然炭水化物の割合は、本発明の組成物１００ｍｌあたり、一般的に、約０．０１〜０．０４ｇ、好ましくは、約０．０２〜０．０３ｇである。
【０１１０】
その他、本発明の健康食品は、様々な栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含有することができる。その他、天然フルーツジュース、フルーツジュース飲料および野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。このような成分は、独立にまたは混合して用いることができる。このような添加剤の割合は大して重要ではないが、本発明の組成物１００重量部あたり０．０１〜０．１重量部の範囲で選択されることが一般的である。
【０１１１】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、肥満の予防または治療方法を提供する。
【０１１２】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の食欲を抑制する方法を提供する。
【０１１３】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、肥満により誘発される疾患の予防または治療方法を提供する。
【０１１４】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の体脂肪を減少させる方法を提供する。
【０１１５】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の血糖降下方法を提供する。
【０１１６】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の胃腸管内での糖分解を抑制する方法を提供する。
【０１１７】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の胃腸管内での糖吸収を抑制する方法を提供する。
【０１１８】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を肥満の予防または治療用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１１９】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を食欲抑制用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１２０】
なお、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を肥満により誘発される疾患の予防または治療用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１２１】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を体脂肪減少用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１２２】
さらに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を血糖降下用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１２３】
また、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を胃腸管内での糖分解抑制用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１２４】
これとともに、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を胃腸管内での糖吸収抑制用組成物の製造に用いる用途を提供する。
【０１２５】
以下、本発明を実施例および製造例により詳細に説明する。
【０１２６】
ただし、下記の実施例および製造例は本発明を具体的に例示するものであり、本発明の内容が実施例および製造例により限定されるものではない。
【０１２７】
＜実施例１＞
高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）による肥満誘発マウスモデルにおける、ＨＰＢＣＤの自主飲水による体重変化および食餌摂取量の測定
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊのマウス（５週齢、ＫＲＩＢＢ、Ｋｏｒｅａ）を１週間順化後、高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）（６０％ｆａｔ ｋｃａｌ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ）を１５日間給与して肥満を誘導した。肥満誘発動物は体重を均等に３匹ずつ群分離をした後、溶媒対照群に滅菌蒸溜水を自主飲水させ、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ、ＨＰＢＣＤ）は、滅菌蒸溜水に溶解し、１０、１５および２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で３日間自主飲水させた。試験期間の間、すべての動物に対して毎日１回体重変化を測定し、体重測定日に飼料の定量を給与した後、翌日に残量を測定し、１群あたりの摂取量（ｇ／ｄａｙ）として算出した。
【表１】
【表２】
【０１２８】
その結果、表１および図１から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、ＨＰＢＣＤを前記濃度で自主飲水させた場合、滅菌蒸溜水の自主飲水群に比べて濃度依存的に体重が減少し、加えて、初期体重対比で大きな体重減少も観察された（図１）。また、表２および図２から明らかなように、ＨＰＢＣＤは、食餌摂取量の減少による食欲抑制効果を示した（図２）。
【０１２９】
＜実施例２＞
高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおける、ＨＰＢＣＤの自主飲水による体脂肪および肝重量変化の測定
上記＜実施例１＞の肥満誘発動物において、ＨＰＢＣＤは１０、１５および２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で３日間自主飲水後、マウスの剖検を実施した。マウスはＣＯ２ガスを用いて致死後開腹し、皮下脂肪、生殖器脂肪、内臓脂肪、肝臓を摘出してから、化学秤（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂａｌａｎｃｅ）を用いて重量を測定した後、３匹の平均重量を算出した。
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【０１３０】
その結果、表３〜表７、および図３〜図７から明らかなように、ＨＰＢＣＤを前記濃度で自主飲水させた場合、滅菌蒸溜水の自主飲水群に比べて濃度依存的に高脂肪食餌により誘導されるマウスの皮下脂肪、生殖器脂肪、内臓脂肪および総脂肪量が減少し、肝重量の減少を確認することができた（図３〜図７）。
【０１３１】
＜実施例３＞
高脂肪食餌マウスにおける、ＨＰＢＣＤの経口投与による体重変化および食餌摂取量の測定
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊのマウス（５週齢、ＫＲＩＢＢ、Ｋｏｒｅａ）を１週間順化後、動物は体重を均等に５匹ずつ群分離をした後、高脂肪食餌（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）（６０％ ｆａｔ ｋｃａｌ）の給与と同時に、滅菌蒸溜水およびＨＰＢＣＤ１０、２０および４０％（Ｗ／Ｖ）を、マウス２０ｇ体重あたり０．２ｍｌずつ、５日間、１日３回（朝、昼、夕方）経口投与した。試験期間の間、すべての動物に対して毎日１回体重変化を測定し、体重測定日に飼料の定量を給与した後、翌日に残量を測定し、１匹あたりの平均摂取量（ｇ／ｍｏｕｓｅ／ｄａｙ）として算出した。
【表８】
【表９】
【０１３２】
その結果、表８および図８から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、ＨＰＢＣＤを前記濃度で経口投与した場合、滅菌蒸溜水の経口投与群に比べて濃度依存的に体重が減少し、加えて、初期体重対比で大きな体重減少も観察された（図８）。また、表９および図９から明らかなように、ＨＰＢＣＤは、試験期間の間、一時的な食餌摂取量の減少効果を示した（図９）。
【０１３３】
＜実施例４＞
高脂肪食餌マウスにおける、ＨＰＢＣＤの経口投与による体脂肪および肝重量変化の測定
上記＜実施例３＞の動物順化および投与条件で、ＨＰＢＣＤを１０、２０および４０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で５日間経口投与後、マウスの剖検を実施した。マウスはＣＯ２ガスを用いて致死後開腹し、皮下脂肪、生殖器脂肪、内臓脂肪、肝臓を摘出してから、化学秤（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂａｌａｎｃｅ）を用いて重量を測定した後、５匹の平均重量を算出した。
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【０１３４】
その結果、表１０〜表１４、および図１０〜図１４から明らかなように、ＨＰＢＣＤを前記濃度で経口投与した場合、滅菌蒸溜水の経口投与群に比べて濃度依存的に高脂肪食餌により誘導されるマウスの皮下脂肪、生殖器脂肪、内臓脂肪および総脂肪量が減少し、肝重量の減少を確認することができた（図１０〜図１４）。
【０１３５】
＜実施例５＞
高脂肪食餌マウスにおける、ＢＣＤの経口投与による体重変化の測定
上記＜実施例３＞において、ＨＰＢＣＤ１０、２０および４０％（Ｗ／Ｖ）の代わりに、ＢＣＤ１０、２０％（Ｗ／Ｖ）を用いることが異なるだけで、残りは同一の条件を用いて体重変化を測定した。ＢＣＤは、溶解度が＞６００ｍｇ／ｍＬであるため、４０％（Ｗ／Ｖ）の溶液は作ることができず、１０、２０％（Ｗ／Ｖ）のみを持って実験した。
【表１５】
【０１３６】
その結果、表１５および図１５から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、ＢＣＤを前記濃度で経口投与した場合、滅菌蒸溜水の経口投与群に比べて体重増加の抑制が観察されたが、初期体重対比の体重減少は観察されなかった（図１５）。また、１０および２０％（Ｗ／Ｖ）で大きな差がないのは、ＢＣＤの低溶解度により生体利用率が低く、容量に応じた効果の差がないものと見られる。
【０１３７】
＜実施例６＞
アルファシクロデキストリンと本発明のＨＰＢＣＤとの作用機序比較実験
２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンがアルファシクロデキストリンと類似の方式で作用するかを確認するために、オリーブ油あるいはトウモロコシ油と水との混合物を用いてエマルジョン形成能を確認した。
【０１３８】
まず、水６ｍｌとオリーブ油あるいはトウモロコシ油４ｍｌとを混合した溶液に、ＨＰＢＣＤを０、１．２５、２．５、５、１０、２０％（ｗ／ｖ）の割合で入れてよく混ぜた後、遠心分離を行った（８０ｘｇ、２分）。その後、層間の区分が明確となるように、青色の水溶性染色薬（ｔｒｙｐａｎ ｂｌｕｅ、Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．）を添加した。
【０１３９】
その結果、ＨＰＢＣＤは、図１６から明らかなように、実験に用いられたいずれの濃度においてもエマルジョンを形成しなかった。参照として、アルファシクロデキストリンを用いた類似の実験（Ｇｒｕｎｂｅｒｇｅｒ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２３，ｐｐ５６−６２，２００７）において、アルファシクロデキストリンを水と脂肪混合液と混ぜて振ったとき、エマルジョンを形成することが報告された。したがって、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンは、アルファシクロデキストリンとは異なる作用機序を有することが分かる。
【０１４０】
＜比較例１＞
＜１−１＞高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおける、アルファシクロデキストリンの自主飲水による体重変化の測定
上記＜実施例１＞と同様の方法として、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の代わりに、アルファシクロデキストリン（α−ＣＤ）を用いて、試験期間の間、体重変化を測定した。
【表１６】
【０１４１】
その結果、表１６から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、α−ＣＤを自主飲水させた場合、ＨＰＢＣＤに比べて体重の減少程度が低かった。
【０１４２】
＜１−２＞高脂肪食餌マウスにおける、アルファシクロデキストリンの経口投与による体重変化の測定
上記＜実施例３＞と同様の方法として、ＨＰＢＣＤの代わりに、α−ＣＤを用いて、試験期間の間、体重変化を測定した。
【表１７】
【０１４３】
その結果、表１７から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、α−ＣＤを経口投与した場合、ＨＰＢＣＤに比べて体重の減少程度が低かった。
【０１４４】
＜比較例２＞
＜２−１＞高脂肪食餌による肥満誘発マウスモデルにおける、ベータシクロデキストリンの自主飲水による体重変化の測定
上記＜実施例１＞と同様の方法として、ＨＰＢＣＤの代わりに、ベータシクロデキストリン（β−ＣＤ）を用いて、試験期間の間、体重変化を測定した。
【表１８】
【０１４５】
その結果、表１８から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、β−ＣＤを自主飲水させた場合、ＨＰＢＣＤに比べて体重の減少程度が低かった。
【０１４６】
＜２−２＞高脂肪食餌マウスにおける、ベータシクロデキストリンの経口投与による体重変化の測定
上記＜実施例３＞と同様の方法として、ＨＰＢＣＤの代わりに、β−ＣＤを用いて、試験期間の間、体重変化を測定した。
【表１９】
【０１４７】
その結果、表１９から明らかなように、高脂肪食餌マウスにおいて、β−ＣＤを経口投与した場合、ＨＰＢＣＤに比べて体重の減少程度が低かった。
【０１４８】
＜実施例７＞
経口ブドウ糖負荷試験計（Ｏｒａｌｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｔｅｓｔ）でのＨＰＢＣＤの血糖降下効果の測定
経口ブドウ糖負荷試験計は、マウスにまず試料を経口投与した後、ブドウ糖の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を阻害する効果があるかどうかおよびブドウ糖の吸収／分解抑制活性などを総合的に予測する実験計である。
【０１４９】
正常マウス［ＩＣＲ、６Ｗ、コアテック（株）、Ｋｏｒｅａ］は１週間順化後、７週齢の約１８〜２０ｇの雌を用い、１実験群あたり６匹を１６時間節食させて用いた。ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）は、滅菌蒸溜水に溶解し、２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で製造した後、マウス２０ｇ体重あたり０．２ｍＬずつ経口投与した。以後、１５、３０、６０および９０分後にそれぞれ２ｇ／ｋｇが投与されるように、生理食塩水に溶かしたブドウ糖をマウスに１０ｍｌ／ｋｇの液量で経口投与した。ブドウ糖を投与する直前（０時）と、投与後１５、６０および１２０分に血糖を測定した。血糖測定のための血液は、毛細管（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｔｕｂｅ）を用いてマウスの眼窩静脈から採取した。採取した血液は、Ａｃｃｕｔｒｅｎｄ ａｌｐｈａ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏ．）測定器を用いて血糖を測定した。対照群は、滅菌蒸溜水を同液量で投与した。
【０１５０】
その結果、すべての実験群において、Ｄ−ブドウ糖を投与すると、血糖値が上昇して１５分頃に最高数値になり、その後減少して、１２０分後には正常数値になった。血糖が最高数値に上昇した１５分頃の結果を見ると、対照群の場合、ブドウ糖投与前の血糖に比べて２３６．７ｍｇ／ｄｌ増加したが、ＨＰＢＣＤを２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で１５、３０、６０および９０分前処理した投与群では、対照群に比べてそれぞれ１９．７％、１９．３％、２２．０％および２３．７％の血糖上昇の抑制が現れた。したがって、ＨＰＢＣＤの経口投与による食後血糖降下効果があり、前記効果が糖の分解を抑制して吸収を抑制することに起因することが分かった（表２０および図１７）。
【表２０】
【０１５１】
＜実施例８＞
経口麦芽糖負荷試験計（Ｏｒａｌ ｍａｌｔｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｔｅｓｔ）でのＨＰＢＣＤの血糖降下効果の測定
経口麦芽糖負荷試験計は、マウスにまず試料を経口投与した後、麦芽糖の摂取により誘発される急激な血糖の上昇を阻害する効果があるかどうかを予測する実験計である。
【０１５２】
正常マウス［ＩＣＲ、６Ｗ、コアテック（株）、Ｋｏｒｅａ］は１週間順化後、７週齢の約１８〜２０ｇの雌を用い、１実験群あたり６匹を１６時間節食させて用いた。ＨＰＢＣＤは、滅菌蒸溜水に溶解し、２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で製造した後、マウス２０ｇ体重あたり０．２ｍＬずつ経口投与した。以後、１５、３０、６０および９０分後に２ｇ／ｋｇが投与されるように、生理食塩水に溶かした麦芽糖をマウスに１０ｍｌ／ｋｇの液量で経口投与した。麦芽糖を投与する直前（０時）と、投与後１５、６０および１２０分に血糖を測定した。血糖測定のための血液は、毛細管（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｔｕｂｅ）を用いてマウスの眼窩静脈から採取した。採取した血液は、Ａｃｃｕｔｒｅｎｄ ａｌｐｈａ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏ．）を用いて血糖を測定した。対照群は、滅菌蒸溜水を同液量で投与した。
【０１５３】
その結果、すべての実験群において、麦芽糖を投与すると、血糖値が上昇して１５分頃に最高数値になり、その後減少して、１２０分後には正常数値になった。血糖が最高数値に上昇した１５分頃の結果を見ると、対照群の場合、麦芽糖投与前の血糖に比べて３０９．０ｍｇ／ｄｌ増加したが、ＨＰＢＣＤを２０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で１５、３０、６０、９０分前処理した投与群では、対照群に比べてそれぞれ３８．６％（ｐ＜０．００１）、４６．７％（ｐ＜０．００１）、４４．６％（ｐ＜０．００１）および３９．６％（ｐ＜０．００１）の血糖上昇の抑制が現れた。したがって、ＨＰＢＣＤの経口投与による食後血糖降下効果があることが分かる（表２１および図１８）。
【表２１】
【０１５４】
下記に本発明の組成物のための製造例を例示する。
【０１５５】
＜製造例１＞薬学的製剤の製造
＜１−１＞散剤の製造
ＨＰＢＣＤ ２００ｍｇ
乳糖 ２０ｍｇ
前記成分を混合した後、気密布に充填して散剤を製造した。
【０１５６】
＜１−２＞錠剤の製造
ＨＰＢＣＤ ５００ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法により打錠して錠剤を製造した。
【０１５７】
＜１−３＞カプセル剤の製造
ＨＰＢＣＤ ５００ｍｇ
結晶性セルロース ３ｍｇ
ラクトース １４．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によりゼラチンカプセルに充電してカプセル剤を製造した。
【０１５８】
＜１−４＞液剤の製造
ＨＰＢＣＤ ２ｇ
異性化糖 １０ｇ
マンニトール ５ｇ
精製水 適量
通常の液剤の製造方法により、精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させ、レモンの香りを適量加えてから、前記成分を混合した後、精製水を加えて、全体として精製水を加えて、全体１００ｍｌに調整した後、褐色の瓶に充填して滅菌させ、液剤を製造する。
【０１５９】
＜１−６＞注射剤の製造
ＨＰＢＣＤ １０ｍｇ／ｍｌ
希塩酸ＢＰ ｐＨ７．６になるまで
主利用塩化ナトリウＢＰ 最大１ｍｌ
適当な容積の主利用塩化ナトリウムＢＰ中にＨＰＢＣＤを溶解させ、生成された溶液のｐＨを希塩酸ＢＰを用いてｐＨ７．６に調整し、主利用塩化ナトリウムＢＰを用いて容積を調整して十分に混合した。溶液を透明ガラスからなる５ｍｌタイプＩアンプル中に充電させ、ガラスを溶解させることにより、空気の上部格子下に封入させ、１２０℃で１５分以上オートクレーブさせて殺菌し、注射液剤を製造した。
【０１６０】
＜製造例２＞食品の製造
本発明のＨＰＢＣＤを含む食品を、次のとおり製造した。
【０１６１】
＜２−１＞生食の製造
玄米、麦、もち米、はと麦を公知の方法でアルファ化させて乾燥させたものを焙煎した後、粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。
【０１６２】
黒豆、黒ゴマ、エゴマも公知の方法で蒸して乾燥させたものを焙煎した後、粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。
【０１６３】
本発明のＨＰＢＣＤを真空濃縮機で減圧濃縮し、噴霧、熱風乾燥機で乾燥して得た乾燥物を、粉砕機で粒度６０メッシュに粉砕して乾燥粉末を得た。
【０１６４】
前記製造した穀物類、種実類およびＨＰＢＣＤを次の割合で配合して製造した。
穀物類（玄米３０重量部、はと麦１５重量部、麦２０重量部）、
種実類（エゴマ７重量部、黒豆８重量部、黒ゴマ７重量部）、
ＨＰＢＣＤ（１２重量部）、
レイシ（０．５重量部）、
ジオウ（０．５重量部）
【０１６５】
＜２−２＞健康食品の製造
ＨＰＢＣＤ １０ｇ
ビタミン混合物 適量
ビタミンＡアセテート ７０μｇ
ビタミンＥ １．０ｍｇ
ビタミンＢ１ ０．１３ｍｇ
ビタミンＢ２ ０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６ ０．５ｍｇ
ビタミンＢ１２ ０．２μｇ
ビタミンＣ １０ｍｇ
ビオチン １０μｇ
ニコチン酸アミド １．７ｍｇ
葉酸 ５０μｇ
パントテン酸カルシウム ０．５ｍｇ
無機質混合物 適量
硫酸第一鉄 １．７５ｍｇ
酸化亜鉛 ０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム ２５．３ｍｇ
第一リン酸カリウム １５ｍｇ
第二リン酸カルシウム ５５ｍｇ
クエン酸カリウム ９０ｍｇ
炭酸カルシウム １００ｍｇ
塩化マグネシウム ２４．８ｍｇ
前記ビタミンおよびミネラル混合物の組成比は、比較的健康食品に適した成分を好ましい実施例として混合組成したが、その配合比を任意に変形実施してもよく、通常の健康食品の製造方法により前記成分を混合した後、顆粒を製造し、通常の方法により健康食品組成物の製造に用いることができる。
【０１６６】
＜製造例３＞健康飲料の製造
ＨＰＢＣＤ １０ｇ
クエン酸 １００ｍｇ
オリゴ糖 １００ｍｇ
梅濃縮液 ２ｍｇ
タウリン １００ｍｇ
精製水を加えて全体５００ｍｌ
通常の健康飲料の製造方法により前記成分を混合した後、約１時間、８５℃で撹拌加熱した後、作られた溶液を濾過して滅菌された１ｌ容器に取得して密封滅菌してから、冷蔵保管後、本発明の健康飲料組成物の製造に用いる。
【０１６７】
前記組成比は、比較的好みの飲料に適した成分を好ましい実施例として混合組成したが、需要階層、需要国、使用用途など、地域的、民族的嗜好度に応じてその配合比を任意に変形実施してもよい。
【産業上の利用可能性】
【０１６８】
上述したように、本発明は、高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体、特に、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリンを用いて、肥満または肥満により誘発される疾患に対する予防および治療剤、食後の急激な血糖上昇抑制用薬学的組成物、またはこれらの健康機能食品を開発することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を有効成分として含有する、肥満の予防および治療用薬学的組成物。
【化１】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または側鎖ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ４の直鎖または側鎖スルホアルキルである。）
【請求項２】
上記化１のＲは、メチル（ｍｅｔｈｙｌ）、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、２−ヒドロキシプロピル（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、またはスルホブチル（ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ）であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ベータシクロデキストリン誘導体は、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、食欲抑制用薬学的組成物。
【請求項５】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満により誘発される疾患の予防および治療用薬学的組成物。
【請求項６】
前記肥満により誘発される疾患は、高血圧、高脂血、動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、脳疾患および糖尿からなる群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体脂肪減少用薬学的組成物。
【請求項８】
下記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満の予防および改善用健康機能食品。
【化２】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または側鎖ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ４の直鎖または側鎖スルホアルキルである。）
【請求項９】
上記化１のＲは、メチル（ｍｅｔｈｙｌ）、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、２−ヒドロキシプロピル（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、またはスルホブチル（ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ）であることを特徴とする、請求項８に記載の健康機能食品。
【請求項１０】
前記ベータシクロデキストリン誘導体は、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）であることを特徴とする、請求項８に記載の健康機能食品。
【請求項１１】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、食欲抑制用健康機能食品。
【請求項１２】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満により誘発される疾患の予防および改善用健康機能食品。
【請求項１３】
前記肥満により誘発される疾患は、高血圧、高脂血、動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、脳疾患および糖尿からなる群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項１２に記載の健康機能食品。
【請求項１４】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体脂肪減少用健康機能食品。
【請求項１５】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、肥満の予防または治療方法。
【請求項１６】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の食欲を抑制する方法。
【請求項１７】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、肥満により誘発される疾患の予防または治療方法。
【請求項１８】
前記肥満により誘発される疾患は、高血圧、高脂血、動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、脳疾患および糖尿からなる群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の体脂肪を減少させる方法。
【請求項２０】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を肥満の予防または治療用組成物の製造に用いる用途。
【請求項２１】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を食欲抑制用組成物の製造に用いる用途。
【請求項２２】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を肥満により誘発される疾患の予防または治療用組成物の製造に用いる用途。
【請求項２３】
前記肥満により誘発される疾患は、高血圧、高脂血、動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、脳疾患および糖尿からなる群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項２２に記載の用途。
【請求項２４】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を体脂肪減少用組成物の製造に用いる用途。
【請求項２５】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用組成物。
【請求項２６】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、胃腸管内での糖分解抑制用組成物。
【請求項２７】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、胃腸管内での糖吸収抑制用組成物。
【請求項２８】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用健康機能食品。
【請求項２９】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の血糖降下方法。
【請求項３０】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の胃腸管内での糖分解を抑制する方法。
【請求項３１】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の胃腸管内での糖吸収を抑制する方法。
【請求項３２】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を血糖降下用組成物の製造に用いる用途。
【請求項３３】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を胃腸管内での糖分解抑制用組成物の製造に用いる用途。
【請求項３４】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を胃腸管内での糖吸収抑制用組成物の製造に用いる用途。
【請求項１】
下記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を有効成分として含有する、肥満の予防および治療用薬学的組成物。
【化１】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または側鎖ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ４の直鎖または側鎖スルホアルキルである。）
【請求項２】
上記化１のＲは、メチル（ｍｅｔｈｙｌ）、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、２−ヒドロキシプロピル（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、またはスルホブチル（ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ）であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ベータシクロデキストリン誘導体は、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、食欲抑制用薬学的組成物。
【請求項５】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満により誘発される疾患の予防および治療用薬学的組成物。
【請求項６】
前記肥満により誘発される疾患は、高血圧、高脂血、動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、脳疾患および糖尿からなる群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体脂肪減少用薬学的組成物。
【請求項８】
下記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満の予防および改善用健康機能食品。
【化２】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４の直鎖または側鎖ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ４の直鎖または側鎖スルホアルキルである。）
【請求項９】
上記化１のＲは、メチル（ｍｅｔｈｙｌ）、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、２−ヒドロキシプロピル（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、またはスルホブチル（ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ）であることを特徴とする、請求項８に記載の健康機能食品。
【請求項１０】
前記ベータシクロデキストリン誘導体は、２−ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）であることを特徴とする、請求項８に記載の健康機能食品。
【請求項１１】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、食欲抑制用健康機能食品。
【請求項１２】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、肥満により誘発される疾患の予防および改善用健康機能食品。
【請求項１３】
前記肥満により誘発される疾患は、高血圧、高脂血、動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、脳疾患および糖尿からなる群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項１２に記載の健康機能食品。
【請求項１４】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、体脂肪減少用健康機能食品。
【請求項１５】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、肥満の予防または治療方法。
【請求項１６】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の食欲を抑制する方法。
【請求項１７】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、肥満により誘発される疾患の予防または治療方法。
【請求項１８】
前記肥満により誘発される疾患は、高血圧、高脂血、動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、脳疾患および糖尿からなる群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の体脂肪を減少させる方法。
【請求項２０】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を肥満の予防または治療用組成物の製造に用いる用途。
【請求項２１】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を食欲抑制用組成物の製造に用いる用途。
【請求項２２】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を肥満により誘発される疾患の予防または治療用組成物の製造に用いる用途。
【請求項２３】
前記肥満により誘発される疾患は、高血圧、高脂血、動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、脳疾患および糖尿からなる群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項２２に記載の用途。
【請求項２４】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を体脂肪減少用組成物の製造に用いる用途。
【請求項２５】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用組成物。
【請求項２６】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、胃腸管内での糖分解抑制用組成物。
【請求項２７】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、胃腸管内での糖吸収抑制用組成物。
【請求項２８】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効成分として含有する、血糖降下用健康機能食品。
【請求項２９】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の血糖降下方法。
【請求項３０】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の胃腸管内での糖分解を抑制する方法。
【請求項３１】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を有効な量で個体に投与する段階を含む、個体の胃腸管内での糖吸収を抑制する方法。
【請求項３２】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を血糖降下用組成物の製造に用いる用途。
【請求項３３】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を胃腸管内での糖分解抑制用組成物の製造に用いる用途。
【請求項３４】
上記化１の構造を有する高水溶性ベータシクロデキストリン誘導体を胃腸管内での糖吸収抑制用組成物の製造に用いる用途。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公表番号】特表２０１３−５０７３５７（Ｐ２０１３−５０７３５７Ａ）
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３３０９０（Ｐ２０１２−５３３０９０）
【出願日】平成２２年１０月８日（２０１０．１０．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２０１０／００６９１２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４３６３０
【国際公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【出願人】（５１２０８８６８２）ソン、ホ、バイオメッド、カンパニー、リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＯＮＧ ＨＯ ＢＩＯＭＥＤ ＣＯ．， ＬＴＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月８日（２０１０．１０．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２０１０／００６９１２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４３６３０
【国際公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【出願人】（５１２０８８６８２）ソン、ホ、バイオメッド、カンパニー、リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＯＮＧ ＨＯ ＢＩＯＭＥＤ ＣＯ．， ＬＴＤ
【Ｆターム（参考）】
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