高純度２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法
【課題】２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品の工業的な製造方法を提供する。
【解決手段】鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとエチルグリニャール試薬を反応させ、引き続いて加水分解処理を行うことにより、高純度な２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを製造できる。本反応では、特有の不純物として、目的物との分離の難しい２−トリフルオロメチル安息香酸エチルを副生するが、該不純物を選択的に加水分解し、物性が大きく異なる２−トリフルオロメチル安息香酸に誘導することで、効果的に精製除去できる。エチルグリニャール試薬としては、エチルマグネシウムクロリドが好ましく、加水分解処理としては、“均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で”行うことが好ましく、特に“均一系で、塩基性条件下に”行うことがより好ましい。
【解決手段】鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとエチルグリニャール試薬を反応させ、引き続いて加水分解処理を行うことにより、高純度な２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを製造できる。本反応では、特有の不純物として、目的物との分離の難しい２−トリフルオロメチル安息香酸エチルを副生するが、該不純物を選択的に加水分解し、物性が大きく異なる２−トリフルオロメチル安息香酸に誘導することで、効果的に精製除去できる。エチルグリニャール試薬としては、エチルマグネシウムクロリドが好ましく、加水分解処理としては、“均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で”行うことが好ましく、特に“均一系で、塩基性条件下に”行うことがより好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として重要な２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品の工業的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンは、医薬中間体として重要である（特許文献１）。本発明に関連するケトン類の製造方法としては、金属塩または貴金属錯体触媒の存在下に、カルボン酸ハライドと有機金属試剤を反応させる方法が数多く報告されている（非特許文献１）。その中でも、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、アシルクロリドとグリニャール試薬を反応させる方法が、工業的な製造方法と言う観点［広い基質適用範囲、出発基質および金属類の大量規模での入手容易性（低コスト）、実用的な基質と触媒の仕込み比、実施容易な反応条件、簡便な操作性（高い生産性）、高い収率および選択性等］から優れている（非特許文献２、非特許文献３）。しかしながら、本発明で対象とする２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンが、本反応で合成された例は報告されていない。
【特許文献１】国際公開２００７／０２４７４４号パンフレット
【非特許文献１】第４版 実験化学講座２１ 有機合成ＩＩＩ−アルデヒド・ケトン・キノン−（日本化学会 編、丸善、平成３年、ｐ．２７５−２７８）
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９８４年，第２５巻，第４２号，ｐ．４８０５−４８０８
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９８７年，第２８巻，第１８号，ｐ．２０５３−２０５６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００４】
そのためには、先ず、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナートの存在下に、アシルクロリドとグリニャール試薬を反応させる方法が、本発明で対象とする２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法として、適応できるかを見極める必要がある。また、出発基質としては、どちらの組み合わせ（プロピオニルクロリドと２−トリフルオロメチルフェニルグリニャール試薬、または２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとエチルグリニャール試薬）が、工業的に好適であるかを明らかにする必要もある。
【０００５】
さらに、本発明で対象とする２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンは医薬中間体として用いられるが、本用途に耐え得るだけの高純度品が得られるかを明らかにする必要もある。後述の通り、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナートの存在下に、好適な出発基質の組み合わせ（２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとエチルグリニャール試薬）で反応を行っても、式［５］
【０００６】
【化１０】
【０００７】
で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチル（エチルエステル体）が相当量副生することを新たに見出した。非特許文献２および非特許文献３において、本エチルエステル体に対応する様な不純物が副生することは全く報告されておらず、本発明で得られた新たな知見である。さらに、エチルグリニャール試薬の代わりにメチルマグネシウムクロリドを用いて同じ反応を行っても、対応する２−トリフルオロメチル安息香酸メチルは殆ど副生しないため、このエチルエステル体は本発明の反応に特有の不純物と言える。
【０００８】
エチルエステル体は、その物性が目的物の２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと極めて類似しているため、大量規模での生産に適した分別蒸留で効果的に精製除去することが困難である（比較例１を参照）。さらに、本発明で得られる２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの有望な用途としては、特許文献１が挙げられるが、該特許文献の次工程では、塩基性条件下に、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンとシュウ酸ジメチルを反応させている。本発明の反応で副生するエチルエステル体もシュウ酸ジメチルと同様の反応性を有し、次工程の反応に関与する（次工程で対応する不純物を与える）ものと考えられる。この様なエチルエステル体は、不純物として甚だ好ましくない。よって、副生するエチルエステル体を工業的にも実施容易な方法で精製除去する必要がある。
また、本発明者らの知る限りでは、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの高純度品が得られ、且つ大量規模での生産にも適した実用的な製造方法は報告されていない。
【０００９】
この様に、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品の工業的な製造方法が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、出発基質の組み合わせとして２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとエチルグリニャール試薬を用いることにより、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナートを触媒前駆体とするアシルクロリドとグリニャール試薬のカップリング反応が良好に進行することを新たに見出した。出発基質の他方の組み合わせ（プロピオニルクロリドと２−トリフルオロメチルフェニルグリニャール試薬）でも反応は進行するが、前述の工業的な製造方法と言う観点（特に、出発基質の大量規模での入手性、収率および選択性）から劣っていることが分かった。さらに、エチルグリニャール試薬としては、工業的に安価に入手できるエチルマグネシウムクロリドが好適に使用できることも新たに明らかにした。
【００１１】
本発明のカップリング反応ではエチルエステル体を副生するが、目的物の２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンから該エチルエステル体を、そのままの状態で精製除去することは困難である。そこで、不純物のエチルエステル体だけを選択的に、物性が大きく異なり精製除去し易い誘導体に変換することを検討した。その結果、加水分解で誘導される２−トリフルオロメチル安息香酸（カルボン酸体）は、水洗（必要に応じて塩基性水溶液または食塩水溶液による洗浄）や単（フラッシュ）蒸留（必要に応じて分別蒸留）等の簡便な操作で、目的物の２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンから効果的に精製除去することができ、極めて純度の高い２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンが得られることを新たに見出した。
【００１２】
この加水分解処理は、カルボン酸エステル基の加水分解であるため、酸性または塩基性条件下で行うことができる。しかしながら、加水分解処理を効率的に行うには、“均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で”行うことが好ましく、特に“均一系で、塩基性条件下に”行うことがより好ましい。実際に、実施例１の後処理の様に、２層系（相間移動触媒を用いない不均一系）で酸性水溶液または塩基性水溶液と接触させても、所望の加水分解は殆ど進行しない［実施例１の後処理前後のエチルエステル体含量としては、反応終了液に１．５％、回収有機層の減圧濃縮残渣（単蒸留前）に１．６％含まれていた］。
【００１３】
一方で、加水分解処理を“均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で”行うことにより、所望の加水分解が速やかに進行し、特に“均一系で、塩基性条件下に”行うことにより、工業的にも容易に実施できる。また、加水分解処理は酸性または塩基性条件下で行うため、目的物である２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン同士のアルドール付加や、目的物の２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと不純物のエチルエステル体との縮合等の副反応も起こり得るが、好適な処理条件を採用することにより、これらの副反応を効果的に制御することができる。
【００１４】
この様に、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品を得るための、大量規模での生産にも適した極めて有用な製造方法を見出し、本発明に到達した。
【００１５】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明３］を含み、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品の工業的な製造方法を提供する。
【００１６】
［発明１］
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］
【００１７】
【化１１】
【００１８】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、一般式［２］
【００１９】
【化１２】
【００２０】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］で示されるエチルグリニャール試薬を反応させ、引き続いて加水分解処理を行うことを特徴とする、式［３］
【００２１】
【化１３】
【００２２】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法。
【００２３】
［発明２］
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］
【００２４】
【化１４】
【００２５】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、式［４］
【００２６】
【化１５】
【００２７】
で示されるエチルマグネシウムクロリドを反応させ、引き続いて、均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で、加水分解処理を行うことを特徴とする、式［３］
【００２８】
【化１６】
【００２９】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法。
【００３０】
［発明３］
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］
【００３１】
【化１７】
【００３２】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、式［４］
【００３３】
【化１８】
【００３４】
で示されるエチルマグネシウムクロリドを反応させ、引き続いて、均一系で、塩基性条件下に、加水分解処理を行うことを特徴とする、式［３］
【００３５】
【化１９】
【００３６】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法。
【発明の効果】
【００３７】
従来、本発明者らの知る限りでは、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの大量規模での生産にも適した実用的な製造方法は報告されていなかった。さらに、医薬中間体の用途にも耐え得るだけの高純度品が得られる製造方法が要求されていた。
【００３８】
本発明では、好適な出発原料の組み合わせ［２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとエチルグリニャール試薬（特にエチルマグネシウムクロリド）］を用いることにより、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナートを触媒前駆体とするアシルクロリドとグリニャール試薬のカップリング反応が良好に進行し、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの工業的な製造方法として好適に利用できることを明らかにした。さらに、本反応で副生する不純物（エチルエステル体）を特定し、効果的な加水分解処理を行うことにより、簡便な精製操作で、極めて純度の高い２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを得ることができる。
【００３９】
この様に、本発明により、初めて、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品が工業的に製造できる様になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本発明の高純度２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法について、詳細に説明する。
【００４１】
本発明は、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、一般式［２］で示されるエチルグリニャール試薬を反応（カップリング反応）させ、引き続いて加水分解処理を行うことにより、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを製造する。カップリング反応では、目的物との分離が困難な２−トリフルオロメチル安息香酸エチル（エチルエステル体）を副生するが、このエチルエステル体だけを選択的に加水分解し、精製除去が容易な２−トリフルオロメチル安息香酸（カルボン酸体）に誘導し、簡便な精製操作により、目的とする２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを高い純度で得ることができる（スキーム１を参照）。
【００４２】
【化２０】
【００４３】
式［１］で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドは、工業製品として市販されており、大量規模で安価に入手することができる。
【００４４】
一般式［２］で示されるエチルグリニャール試薬のＸは、ハロゲン原子を表し、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。その中でも塩素および臭素が好ましく、特に塩素がより好ましい。該エチルグリニャール試薬は、対応するエチルハライドと金属マグネシウム（必要に応じて活性化剤の存在下に）から定法に従い調製することができる。また、濃度が調整された各種エーテル系溶液が市販されており、これらを利用するのが便利である。Ｘが塩素であるエチルマグネシウムクロリドは、カップリング反応自体が良好に進行するだけでなく、工業的に安価に入手することができるため、工業的な製造方法の出発基質として好適である。
【００４５】
一般式［２］で示されるエチルグリニャール試薬の使用量は、式［１］で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から３モルが好ましく、特に０．９から２モルがより好ましい。
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナートは、工業製品として市販されており、大量規模で安価に入手することができる。
【００４６】
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナートの使用量は、式［１］で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド１モルに対して０．００１モル以上を用いれば良く、通常は０．００５から０．３モルが好ましく、特に０．０１から０．２モルがより好ましい。
【００４７】
反応溶媒は、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジエトキシメタン等のエーテル系等が挙げられる。その中でもエーテル系が好ましく、特にテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびジｎ−ブチルエーテルがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００４８】
反応溶媒の使用量は、式［１］で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、通常は０．２から１０Ｌが好ましく、特に０．３から５Ｌがより好ましい。
【００４９】
反応温度は、−７０から＋７０℃の範囲で行えば良く、通常は−６０から＋６０℃が好ましく、特に−５０から＋５０℃がより好ましい。
【００５０】
反応時間は、通常は７２時間以内であるが、採用したエチルグリニャール試薬および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。
【００５１】
後処理は、反応終了液に対して通常の操作を行うことにより、目的とする式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを収率良く得ることができる。目的生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。
【００５２】
特に、反応終了液を酸性水溶液、塩基性水溶液、および、脱弗処理を目的とする、塩化カルシウムまたは水酸化カルシウム水溶液（必要に応じて食塩との混合水溶液）で洗浄し（各種水溶液による洗浄を全て行う必要はなく、洗浄順序も特に限定されない）、回収した有機層を濃縮（必要に応じて減圧濃縮）し、単蒸留（必要に応じて分別蒸留）する操作が効果的である。この様な後処理により得られる蒸留品（不純物のエチルエステル体が数％含まれる）は、引き続いて行う加水分解処理の対象として好適であり、極めて純度の高い２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを得ることができる。当然、反応終了液、酸性水溶液洗浄後の回収有機層、塩基性水溶液洗浄後の回収有機層、脱弗処理後の回収有機層、および回収有機層の濃縮残渣に対しても加水分解処理を行うことができ、工業的な生産性において有利である。
【００５３】
本発明の加水分解処理について、詳細に説明する。
【００５４】
式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチルの加水分解は、酸性または塩基性条件下で行うことができる。しかしながら、加水分解処理を効率的に行うには、“均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で”行うことが好ましく、特に“均一系で、塩基性条件下に”行うことがより好ましい。
【００５５】
酸性条件下で加水分解処理を行うには、酸性物質を加える。係る酸性物質としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。その中でも無機酸が好ましく、特に塩酸、臭化水素酸および硫酸がより好ましい。
【００５６】
酸性物質の使用量は、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン中に残存する、式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチル１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１００モルが好ましく、特に０．９から５０モルがより好ましい。
【００５７】
塩基性条件下で加水分解処理を行うには、塩基性物質を加える。係る塩基性物質としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムブトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。その中でもアルカリ金属アルコキシドが好ましく、特にナトリウムアルコキシドおよびカリウムアルコキシドがより好ましい。
【００５８】
塩基性物質の使用量は、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン中に残存する、式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチル１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１００モルが好ましく、特に０．９から５０モルがより好ましい。
【００５９】
均一系で加水分解処理を行うには、均一化溶媒を加える。係る均一化溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系等が挙げられる。その中でもエーテル系が好ましく、特にテトラヒドロフランがより好ましい。これらの均一化溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００６０】
均一化溶媒は、加水分解処理を均一系で行うために加えるものであり、該処理系が均一化するまで加えれば良い。加水分解処理は、好適な対象である蒸留品以外に、反応終了液、酸性水溶液洗浄後の回収有機層、塩基性水溶液洗浄後の回収有機層、脱弗処理後の回収有機層および回収有機層の濃縮残渣等に対しても行うことができ、それぞれの対象に応じて、均一化溶媒の使用量を適宜決めれば良い。
【００６１】
加水分解処理の好適な対象である蒸留品に対する均一化溶媒の使用量は、式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチルを含有する、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、通常は０．１から５Ｌが好ましく、特に０．１５から３Ｌがより好ましい。
【００６２】
不均一系の加水分解処理は、無溶媒（ニート）または処理溶媒を用いて行うことができる。処理溶媒を用いる場合には、係る処理溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系等が挙げられる。その中でも脂肪族炭化水素系および芳香族炭化水素系が好ましく、特に芳香族炭化水素系がより好ましい。これらの処理溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００６３】
処理溶媒の使用量は、式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチルを含有する、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、通常は０．１から１０Ｌが好ましく、特に０．１５から５Ｌがより好ましい。
【００６４】
不均一系で加水分解処理を行う場合に用いる相間移動触媒としては、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド等の第四アンモニウム塩、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド、トリｎ−ブチルヘキサデシルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル等が挙げられる。その中でも第四アンモニウム塩およびホスホニウム塩が好ましく、特に第四アンモニウム塩がより好ましい。
【００６５】
相間移動触媒の使用量は、式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチルを含有する、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン１モルに対して０．００１モル以上を用いれば良く、通常は０．００５から０．５モルが好ましく、特に０．０１から０．３モルがより好ましい。
【００６６】
水の使用量は、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン中に残存する、式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチル１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１００モルが好ましく、特に０．９から５０モルがより好ましい。
【００６７】
酸性物質、塩基性物質、均一化溶媒、処理溶媒、相間移動触媒および水の使用量は、加水分解処理の対象（反応終了液、酸性水溶液洗浄後の回収有機層、塩基性水溶液洗浄後の回収有機層、脱弗処理後の回収有機層および回収有機層の濃縮残渣等）に応じて、それぞれ新たに加える量を適宜決めれば良い。説明を補足すると、例えば、各種水溶液洗浄後の回収有機層には水分が含まれており、該有機層の含水量を考慮して、所定量に不足する水の量だけを新たに加えれば良い。また、酸性水溶液洗浄後の回収有機層を対象として、塩基性条件下に加水分解処理を行う場合には、該有機層に含まれる酸性物質の残存量に見合った量を、所定量よりも多く加えれば良い。加水分解処理の対象が変わることにより、全ての項目の使用量について同様のことが言える。
【００６８】
処理温度は、０から１００℃の範囲で行えば良く、通常は１０から９０℃が好ましく、特に２０から８０℃がより好ましい。
【００６９】
処理時間は、通常は２４時間以内であるが、加水分解処理の対象、不純物である２−トリフルオロメチル安息香酸エチルの含有量、および採用した処理条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により処理の進行状況を追跡し、不純物が殆ど消失した時点を処理の終点とすることが好ましい。
【００７０】
後処理は、処理終了液に対して通常の操作を行うことにより、目的とする式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの高純度品を収率良く回収することができる。加水分解処理品は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、さらに高い化学純度に精製することができる。
【００７１】
加水分解された２−トリフルオロメチル安息香酸は、水洗（必要に応じて塩基性水溶液または食塩水溶液による洗浄）または単蒸留（必要に応じて分別蒸留）等により、容易に取り除くことができる。蒸留は、処理終了液に対して直接行うこともできる。
【００７２】
特に、より好ましい（“均一系で、塩基性条件下に”行う）加水分解処理においては、処理終了液を濃縮（必要に応じて減圧濃縮）し、濃縮残渣を水洗（必要に応じて塩基性水溶液または食塩水溶液により洗浄）し、回収した有機物を単蒸留（必要に応じて分別蒸留）する操作が効果的である。この様な後処理により、極めて純度の高い２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを簡便に得ることができる。濃縮残渣の水洗は、水と混和しない有機溶媒に希釈して行うこともできる。また、回収した水層は、有機溶媒で抽出し、回収した有機物と合わせて（必要に応じて濃縮して）蒸留することができる。
【００７３】
本発明においては、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、一般式［２］で示されるエチルグリニャール試薬を反応させ、引き続いて加水分解処理を行うことにより、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの高純度品を製造することができる（態様１）。
【００７４】
好ましくは、一般式［２］で示されるエチルグリニャール試薬として、式［４］で示されるエチルマグネシウムクロリドを用い、加水分解処理を“均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で”行うことにより、工業的に実施可能な方法として、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの高純度品を製造することができる（態様２）。
【００７５】
より好ましくは、一般式［２］で示されるエチルグリニャール試薬として、式［４］で示されるエチルマグネシウムクロリドを用い、加水分解処理を“均一系で、塩基性条件下に”行うことにより、工業的に実施容易な方法として、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの高純度品を製造することができる（態様３）。
【００７６】
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７７】
［実施例１］
仕込みおよび反応は、窒素ガス雰囲気下で行った。
【００７８】
テトラヒドロフラン２５０ｍＬに、下記式
【００７９】
【化２１】
【００８０】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド１０４ｇ（４９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］８．８３ｇ（２５．０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、氷冷下で内温を１０℃以下に制御しながらエチルマグネシウムクロリドの２．００Ｍテトラヒドロフラン溶液３２５ｍＬ（６５０ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を５時間かけて加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は１００％であった（２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９５．４％、１．５％であった）。反応終了液に氷冷下で１Ｎ塩酸２５０ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を加え、室温で攪拌し（２層系）、静定後に分液し、水層を廃棄した。回収した有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ、１０％塩化カルシウムと５％食塩の混合水溶液１００ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウムと５％食塩の混合水溶液１００ｍＬの順に洗浄した（全て２層系）。回収した有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣（２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９３．２％、１．６％であった）を単蒸留（沸点８２〜８８℃／減圧度１．４ｋＰａ）することにより、下記式
【００８１】
【化２２】
【００８２】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを７８．８ｇ［精製前（加水分解処理前）］得た。収率は７８％であった。２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９５．６％、１．８％であった。２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、モル純度の値とほぼ一致することを確認した（“９５．６％、１．８％”は“９５．６モル％、１．８モル％”と考えられる）。
【００８３】
［実施例２］
実施例１と同様に、下記式
【００８４】
【化２３】
【００８５】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン［精製前（加水分解処理前）、単蒸留品］を製造した。２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９７．１％、１．６％であった。
【００８６】
テトラヒドロフラン１２５ｍＬに、精製前の単蒸留品５０．００ｇ（２４７．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ナトリウムメトキシド１．８９ｇ（３４．９９ｍｍｏｌ、０．１４ｅｑ）と水０．４５ｇ（２４．９７ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、５０℃で１時間攪拌した（均一系）。処理終了液のガスクロマトグラフィーより加水分解率は１００％であった。冷却後に処理終了液を減圧濃縮し、濃縮残渣を５％食塩水溶液２５ｍＬで洗浄し、回収した水層をｎ−ヘプタン１５ｍＬで抽出した。回収した有機物と有機層を合わせて減圧濃縮し、単蒸留（沸点８４〜８８℃／減圧度１．４ｋＰａ）することにより、上記式で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン［精製後（加水分解処理後）、単蒸留品］を４６．０１ｇ得た。回収率は９２％であった。２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、２−トリフルオロメチル安息香酸エチルと２−トリフルオロメチル安息香酸のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９８．７％、０％、０．１％であった。
【００８７】
精製後の単蒸留品（全量）を理論段数１０段の蒸留塔を用いて分別蒸留（沸点８５℃／減圧度１．４ｋＰａ）することにより、ガスクロマトグラフィー純度が１００％の、上記式で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン［精製後（加水分解処理後）、分別蒸留品］を３９．８６ｇ得た。回収率は８７％であった。分別蒸留品に、２−トリフルオロメチル安息香酸エチルと２−トリフルオロメチル安息香酸は全く含まれていなかった。
１Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；１．２１（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８６（ｑ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．７１（Ａｒ−Ｈ、４Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；１０３．５７（ｓ、３Ｆ）。
【００８８】
［実施例３、実施例４、実施例５］
実施例２と同様に、各種塩基性物質を用いて、“均一系で、塩基性条件下に”加水分解処理を行った。結果を表１に纏めた。精製前（加水分解処理前）の２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンは単蒸留品を用い、カリウムブトキシドはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いた。
【００８９】
表１の結果より、“均一系で、塩基性条件下に”加水分解処理を行うことにより、不純物として含まれる２−トリフルオロメチル安息香酸エチルが良好に加水分解され、２−トリフルオロメチル安息香酸に誘導されることが分かった。
【００９０】
【表１】
【００９１】
［比較例１］
実施例１と同様に、下記式
【００９２】
【化２４】
【００９３】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン［精製前（加水分解処理前）、単蒸留品］を製造した。２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９４．５％、２．９％であった。
【００９４】
精製前の単蒸留品１９０ｇを理論段数３０段の蒸留塔を用いて分別蒸留（沸点９４℃／減圧度１．８ｋＰａ）することにより、上記式で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン［精製前（加水分解処理前）、分別蒸留品］を１４３ｇ得た。回収率は７５％であった。２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９７．５％、２．５％であった。
【００９５】
この様に、不純物として含まれる２−トリフルオロメチル安息香酸エチルの、分別蒸留による精製除去が困難であることが分かった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として重要な２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品の工業的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンは、医薬中間体として重要である（特許文献１）。本発明に関連するケトン類の製造方法としては、金属塩または貴金属錯体触媒の存在下に、カルボン酸ハライドと有機金属試剤を反応させる方法が数多く報告されている（非特許文献１）。その中でも、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、アシルクロリドとグリニャール試薬を反応させる方法が、工業的な製造方法と言う観点［広い基質適用範囲、出発基質および金属類の大量規模での入手容易性（低コスト）、実用的な基質と触媒の仕込み比、実施容易な反応条件、簡便な操作性（高い生産性）、高い収率および選択性等］から優れている（非特許文献２、非特許文献３）。しかしながら、本発明で対象とする２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンが、本反応で合成された例は報告されていない。
【特許文献１】国際公開２００７／０２４７４４号パンフレット
【非特許文献１】第４版 実験化学講座２１ 有機合成ＩＩＩ−アルデヒド・ケトン・キノン−（日本化学会 編、丸善、平成３年、ｐ．２７５−２７８）
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９８４年，第２５巻，第４２号，ｐ．４８０５−４８０８
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９８７年，第２８巻，第１８号，ｐ．２０５３−２０５６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００４】
そのためには、先ず、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナートの存在下に、アシルクロリドとグリニャール試薬を反応させる方法が、本発明で対象とする２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法として、適応できるかを見極める必要がある。また、出発基質としては、どちらの組み合わせ（プロピオニルクロリドと２−トリフルオロメチルフェニルグリニャール試薬、または２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとエチルグリニャール試薬）が、工業的に好適であるかを明らかにする必要もある。
【０００５】
さらに、本発明で対象とする２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンは医薬中間体として用いられるが、本用途に耐え得るだけの高純度品が得られるかを明らかにする必要もある。後述の通り、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナートの存在下に、好適な出発基質の組み合わせ（２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとエチルグリニャール試薬）で反応を行っても、式［５］
【０００６】
【化１０】
【０００７】
で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチル（エチルエステル体）が相当量副生することを新たに見出した。非特許文献２および非特許文献３において、本エチルエステル体に対応する様な不純物が副生することは全く報告されておらず、本発明で得られた新たな知見である。さらに、エチルグリニャール試薬の代わりにメチルマグネシウムクロリドを用いて同じ反応を行っても、対応する２−トリフルオロメチル安息香酸メチルは殆ど副生しないため、このエチルエステル体は本発明の反応に特有の不純物と言える。
【０００８】
エチルエステル体は、その物性が目的物の２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと極めて類似しているため、大量規模での生産に適した分別蒸留で効果的に精製除去することが困難である（比較例１を参照）。さらに、本発明で得られる２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの有望な用途としては、特許文献１が挙げられるが、該特許文献の次工程では、塩基性条件下に、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンとシュウ酸ジメチルを反応させている。本発明の反応で副生するエチルエステル体もシュウ酸ジメチルと同様の反応性を有し、次工程の反応に関与する（次工程で対応する不純物を与える）ものと考えられる。この様なエチルエステル体は、不純物として甚だ好ましくない。よって、副生するエチルエステル体を工業的にも実施容易な方法で精製除去する必要がある。
また、本発明者らの知る限りでは、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの高純度品が得られ、且つ大量規模での生産にも適した実用的な製造方法は報告されていない。
【０００９】
この様に、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品の工業的な製造方法が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、出発基質の組み合わせとして２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとエチルグリニャール試薬を用いることにより、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナートを触媒前駆体とするアシルクロリドとグリニャール試薬のカップリング反応が良好に進行することを新たに見出した。出発基質の他方の組み合わせ（プロピオニルクロリドと２−トリフルオロメチルフェニルグリニャール試薬）でも反応は進行するが、前述の工業的な製造方法と言う観点（特に、出発基質の大量規模での入手性、収率および選択性）から劣っていることが分かった。さらに、エチルグリニャール試薬としては、工業的に安価に入手できるエチルマグネシウムクロリドが好適に使用できることも新たに明らかにした。
【００１１】
本発明のカップリング反応ではエチルエステル体を副生するが、目的物の２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンから該エチルエステル体を、そのままの状態で精製除去することは困難である。そこで、不純物のエチルエステル体だけを選択的に、物性が大きく異なり精製除去し易い誘導体に変換することを検討した。その結果、加水分解で誘導される２−トリフルオロメチル安息香酸（カルボン酸体）は、水洗（必要に応じて塩基性水溶液または食塩水溶液による洗浄）や単（フラッシュ）蒸留（必要に応じて分別蒸留）等の簡便な操作で、目的物の２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンから効果的に精製除去することができ、極めて純度の高い２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンが得られることを新たに見出した。
【００１２】
この加水分解処理は、カルボン酸エステル基の加水分解であるため、酸性または塩基性条件下で行うことができる。しかしながら、加水分解処理を効率的に行うには、“均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で”行うことが好ましく、特に“均一系で、塩基性条件下に”行うことがより好ましい。実際に、実施例１の後処理の様に、２層系（相間移動触媒を用いない不均一系）で酸性水溶液または塩基性水溶液と接触させても、所望の加水分解は殆ど進行しない［実施例１の後処理前後のエチルエステル体含量としては、反応終了液に１．５％、回収有機層の減圧濃縮残渣（単蒸留前）に１．６％含まれていた］。
【００１３】
一方で、加水分解処理を“均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で”行うことにより、所望の加水分解が速やかに進行し、特に“均一系で、塩基性条件下に”行うことにより、工業的にも容易に実施できる。また、加水分解処理は酸性または塩基性条件下で行うため、目的物である２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン同士のアルドール付加や、目的物の２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと不純物のエチルエステル体との縮合等の副反応も起こり得るが、好適な処理条件を採用することにより、これらの副反応を効果的に制御することができる。
【００１４】
この様に、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品を得るための、大量規模での生産にも適した極めて有用な製造方法を見出し、本発明に到達した。
【００１５】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明３］を含み、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品の工業的な製造方法を提供する。
【００１６】
［発明１］
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］
【００１７】
【化１１】
【００１８】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、一般式［２］
【００１９】
【化１２】
【００２０】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］で示されるエチルグリニャール試薬を反応させ、引き続いて加水分解処理を行うことを特徴とする、式［３］
【００２１】
【化１３】
【００２２】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法。
【００２３】
［発明２］
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］
【００２４】
【化１４】
【００２５】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、式［４］
【００２６】
【化１５】
【００２７】
で示されるエチルマグネシウムクロリドを反応させ、引き続いて、均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で、加水分解処理を行うことを特徴とする、式［３］
【００２８】
【化１６】
【００２９】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法。
【００３０】
［発明３］
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］
【００３１】
【化１７】
【００３２】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、式［４］
【００３３】
【化１８】
【００３４】
で示されるエチルマグネシウムクロリドを反応させ、引き続いて、均一系で、塩基性条件下に、加水分解処理を行うことを特徴とする、式［３］
【００３５】
【化１９】
【００３６】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法。
【発明の効果】
【００３７】
従来、本発明者らの知る限りでは、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの大量規模での生産にも適した実用的な製造方法は報告されていなかった。さらに、医薬中間体の用途にも耐え得るだけの高純度品が得られる製造方法が要求されていた。
【００３８】
本発明では、好適な出発原料の組み合わせ［２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドとエチルグリニャール試薬（特にエチルマグネシウムクロリド）］を用いることにより、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナートを触媒前駆体とするアシルクロリドとグリニャール試薬のカップリング反応が良好に進行し、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの工業的な製造方法として好適に利用できることを明らかにした。さらに、本反応で副生する不純物（エチルエステル体）を特定し、効果的な加水分解処理を行うことにより、簡便な精製操作で、極めて純度の高い２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを得ることができる。
【００３９】
この様に、本発明により、初めて、２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、特に該高純度品が工業的に製造できる様になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本発明の高純度２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法について、詳細に説明する。
【００４１】
本発明は、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、一般式［２］で示されるエチルグリニャール試薬を反応（カップリング反応）させ、引き続いて加水分解処理を行うことにより、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを製造する。カップリング反応では、目的物との分離が困難な２−トリフルオロメチル安息香酸エチル（エチルエステル体）を副生するが、このエチルエステル体だけを選択的に加水分解し、精製除去が容易な２−トリフルオロメチル安息香酸（カルボン酸体）に誘導し、簡便な精製操作により、目的とする２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを高い純度で得ることができる（スキーム１を参照）。
【００４２】
【化２０】
【００４３】
式［１］で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドは、工業製品として市販されており、大量規模で安価に入手することができる。
【００４４】
一般式［２］で示されるエチルグリニャール試薬のＸは、ハロゲン原子を表し、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。その中でも塩素および臭素が好ましく、特に塩素がより好ましい。該エチルグリニャール試薬は、対応するエチルハライドと金属マグネシウム（必要に応じて活性化剤の存在下に）から定法に従い調製することができる。また、濃度が調整された各種エーテル系溶液が市販されており、これらを利用するのが便利である。Ｘが塩素であるエチルマグネシウムクロリドは、カップリング反応自体が良好に進行するだけでなく、工業的に安価に入手することができるため、工業的な製造方法の出発基質として好適である。
【００４５】
一般式［２］で示されるエチルグリニャール試薬の使用量は、式［１］で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から３モルが好ましく、特に０．９から２モルがより好ましい。
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナートは、工業製品として市販されており、大量規模で安価に入手することができる。
【００４６】
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナートの使用量は、式［１］で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド１モルに対して０．００１モル以上を用いれば良く、通常は０．００５から０．３モルが好ましく、特に０．０１から０．２モルがより好ましい。
【００４７】
反応溶媒は、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジエトキシメタン等のエーテル系等が挙げられる。その中でもエーテル系が好ましく、特にテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびジｎ−ブチルエーテルがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００４８】
反応溶媒の使用量は、式［１］で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、通常は０．２から１０Ｌが好ましく、特に０．３から５Ｌがより好ましい。
【００４９】
反応温度は、−７０から＋７０℃の範囲で行えば良く、通常は−６０から＋６０℃が好ましく、特に−５０から＋５０℃がより好ましい。
【００５０】
反応時間は、通常は７２時間以内であるが、採用したエチルグリニャール試薬および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。
【００５１】
後処理は、反応終了液に対して通常の操作を行うことにより、目的とする式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを収率良く得ることができる。目的生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。
【００５２】
特に、反応終了液を酸性水溶液、塩基性水溶液、および、脱弗処理を目的とする、塩化カルシウムまたは水酸化カルシウム水溶液（必要に応じて食塩との混合水溶液）で洗浄し（各種水溶液による洗浄を全て行う必要はなく、洗浄順序も特に限定されない）、回収した有機層を濃縮（必要に応じて減圧濃縮）し、単蒸留（必要に応じて分別蒸留）する操作が効果的である。この様な後処理により得られる蒸留品（不純物のエチルエステル体が数％含まれる）は、引き続いて行う加水分解処理の対象として好適であり、極めて純度の高い２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを得ることができる。当然、反応終了液、酸性水溶液洗浄後の回収有機層、塩基性水溶液洗浄後の回収有機層、脱弗処理後の回収有機層、および回収有機層の濃縮残渣に対しても加水分解処理を行うことができ、工業的な生産性において有利である。
【００５３】
本発明の加水分解処理について、詳細に説明する。
【００５４】
式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチルの加水分解は、酸性または塩基性条件下で行うことができる。しかしながら、加水分解処理を効率的に行うには、“均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で”行うことが好ましく、特に“均一系で、塩基性条件下に”行うことがより好ましい。
【００５５】
酸性条件下で加水分解処理を行うには、酸性物質を加える。係る酸性物質としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。その中でも無機酸が好ましく、特に塩酸、臭化水素酸および硫酸がより好ましい。
【００５６】
酸性物質の使用量は、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン中に残存する、式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチル１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１００モルが好ましく、特に０．９から５０モルがより好ましい。
【００５７】
塩基性条件下で加水分解処理を行うには、塩基性物質を加える。係る塩基性物質としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムブトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。その中でもアルカリ金属アルコキシドが好ましく、特にナトリウムアルコキシドおよびカリウムアルコキシドがより好ましい。
【００５８】
塩基性物質の使用量は、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン中に残存する、式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチル１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１００モルが好ましく、特に０．９から５０モルがより好ましい。
【００５９】
均一系で加水分解処理を行うには、均一化溶媒を加える。係る均一化溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系等が挙げられる。その中でもエーテル系が好ましく、特にテトラヒドロフランがより好ましい。これらの均一化溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００６０】
均一化溶媒は、加水分解処理を均一系で行うために加えるものであり、該処理系が均一化するまで加えれば良い。加水分解処理は、好適な対象である蒸留品以外に、反応終了液、酸性水溶液洗浄後の回収有機層、塩基性水溶液洗浄後の回収有機層、脱弗処理後の回収有機層および回収有機層の濃縮残渣等に対しても行うことができ、それぞれの対象に応じて、均一化溶媒の使用量を適宜決めれば良い。
【００６１】
加水分解処理の好適な対象である蒸留品に対する均一化溶媒の使用量は、式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチルを含有する、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、通常は０．１から５Ｌが好ましく、特に０．１５から３Ｌがより好ましい。
【００６２】
不均一系の加水分解処理は、無溶媒（ニート）または処理溶媒を用いて行うことができる。処理溶媒を用いる場合には、係る処理溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系等が挙げられる。その中でも脂肪族炭化水素系および芳香族炭化水素系が好ましく、特に芳香族炭化水素系がより好ましい。これらの処理溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００６３】
処理溶媒の使用量は、式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチルを含有する、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、通常は０．１から１０Ｌが好ましく、特に０．１５から５Ｌがより好ましい。
【００６４】
不均一系で加水分解処理を行う場合に用いる相間移動触媒としては、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド等の第四アンモニウム塩、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド、トリｎ−ブチルヘキサデシルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル等が挙げられる。その中でも第四アンモニウム塩およびホスホニウム塩が好ましく、特に第四アンモニウム塩がより好ましい。
【００６５】
相間移動触媒の使用量は、式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチルを含有する、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン１モルに対して０．００１モル以上を用いれば良く、通常は０．００５から０．５モルが好ましく、特に０．０１から０．３モルがより好ましい。
【００６６】
水の使用量は、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン中に残存する、式［５］で示される２−トリフルオロメチル安息香酸エチル１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１００モルが好ましく、特に０．９から５０モルがより好ましい。
【００６７】
酸性物質、塩基性物質、均一化溶媒、処理溶媒、相間移動触媒および水の使用量は、加水分解処理の対象（反応終了液、酸性水溶液洗浄後の回収有機層、塩基性水溶液洗浄後の回収有機層、脱弗処理後の回収有機層および回収有機層の濃縮残渣等）に応じて、それぞれ新たに加える量を適宜決めれば良い。説明を補足すると、例えば、各種水溶液洗浄後の回収有機層には水分が含まれており、該有機層の含水量を考慮して、所定量に不足する水の量だけを新たに加えれば良い。また、酸性水溶液洗浄後の回収有機層を対象として、塩基性条件下に加水分解処理を行う場合には、該有機層に含まれる酸性物質の残存量に見合った量を、所定量よりも多く加えれば良い。加水分解処理の対象が変わることにより、全ての項目の使用量について同様のことが言える。
【００６８】
処理温度は、０から１００℃の範囲で行えば良く、通常は１０から９０℃が好ましく、特に２０から８０℃がより好ましい。
【００６９】
処理時間は、通常は２４時間以内であるが、加水分解処理の対象、不純物である２−トリフルオロメチル安息香酸エチルの含有量、および採用した処理条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により処理の進行状況を追跡し、不純物が殆ど消失した時点を処理の終点とすることが好ましい。
【００７０】
後処理は、処理終了液に対して通常の操作を行うことにより、目的とする式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの高純度品を収率良く回収することができる。加水分解処理品は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、さらに高い化学純度に精製することができる。
【００７１】
加水分解された２−トリフルオロメチル安息香酸は、水洗（必要に応じて塩基性水溶液または食塩水溶液による洗浄）または単蒸留（必要に応じて分別蒸留）等により、容易に取り除くことができる。蒸留は、処理終了液に対して直接行うこともできる。
【００７２】
特に、より好ましい（“均一系で、塩基性条件下に”行う）加水分解処理においては、処理終了液を濃縮（必要に応じて減圧濃縮）し、濃縮残渣を水洗（必要に応じて塩基性水溶液または食塩水溶液により洗浄）し、回収した有機物を単蒸留（必要に応じて分別蒸留）する操作が効果的である。この様な後処理により、極めて純度の高い２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを簡便に得ることができる。濃縮残渣の水洗は、水と混和しない有機溶媒に希釈して行うこともできる。また、回収した水層は、有機溶媒で抽出し、回収した有機物と合わせて（必要に応じて濃縮して）蒸留することができる。
【００７３】
本発明においては、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、一般式［２］で示されるエチルグリニャール試薬を反応させ、引き続いて加水分解処理を行うことにより、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの高純度品を製造することができる（態様１）。
【００７４】
好ましくは、一般式［２］で示されるエチルグリニャール試薬として、式［４］で示されるエチルマグネシウムクロリドを用い、加水分解処理を“均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で”行うことにより、工業的に実施可能な方法として、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの高純度品を製造することができる（態様２）。
【００７５】
より好ましくは、一般式［２］で示されるエチルグリニャール試薬として、式［４］で示されるエチルマグネシウムクロリドを用い、加水分解処理を“均一系で、塩基性条件下に”行うことにより、工業的に実施容易な方法として、式［３］で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの高純度品を製造することができる（態様３）。
【００７６】
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７７】
［実施例１］
仕込みおよび反応は、窒素ガス雰囲気下で行った。
【００７８】
テトラヒドロフラン２５０ｍＬに、下記式
【００７９】
【化２１】
【００８０】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド１０４ｇ（４９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］８．８３ｇ（２５．０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、氷冷下で内温を１０℃以下に制御しながらエチルマグネシウムクロリドの２．００Ｍテトラヒドロフラン溶液３２５ｍＬ（６５０ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を５時間かけて加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は１００％であった（２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９５．４％、１．５％であった）。反応終了液に氷冷下で１Ｎ塩酸２５０ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を加え、室温で攪拌し（２層系）、静定後に分液し、水層を廃棄した。回収した有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ、１０％塩化カルシウムと５％食塩の混合水溶液１００ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウムと５％食塩の混合水溶液１００ｍＬの順に洗浄した（全て２層系）。回収した有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣（２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９３．２％、１．６％であった）を単蒸留（沸点８２〜８８℃／減圧度１．４ｋＰａ）することにより、下記式
【００８１】
【化２２】
【００８２】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンを７８．８ｇ［精製前（加水分解処理前）］得た。収率は７８％であった。２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９５．６％、１．８％であった。２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、モル純度の値とほぼ一致することを確認した（“９５．６％、１．８％”は“９５．６モル％、１．８モル％”と考えられる）。
【００８３】
［実施例２］
実施例１と同様に、下記式
【００８４】
【化２３】
【００８５】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン［精製前（加水分解処理前）、単蒸留品］を製造した。２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９７．１％、１．６％であった。
【００８６】
テトラヒドロフラン１２５ｍＬに、精製前の単蒸留品５０．００ｇ（２４７．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ナトリウムメトキシド１．８９ｇ（３４．９９ｍｍｏｌ、０．１４ｅｑ）と水０．４５ｇ（２４．９７ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、５０℃で１時間攪拌した（均一系）。処理終了液のガスクロマトグラフィーより加水分解率は１００％であった。冷却後に処理終了液を減圧濃縮し、濃縮残渣を５％食塩水溶液２５ｍＬで洗浄し、回収した水層をｎ−ヘプタン１５ｍＬで抽出した。回収した有機物と有機層を合わせて減圧濃縮し、単蒸留（沸点８４〜８８℃／減圧度１．４ｋＰａ）することにより、上記式で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン［精製後（加水分解処理後）、単蒸留品］を４６．０１ｇ得た。回収率は９２％であった。２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン、２−トリフルオロメチル安息香酸エチルと２−トリフルオロメチル安息香酸のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９８．７％、０％、０．１％であった。
【００８７】
精製後の単蒸留品（全量）を理論段数１０段の蒸留塔を用いて分別蒸留（沸点８５℃／減圧度１．４ｋＰａ）することにより、ガスクロマトグラフィー純度が１００％の、上記式で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン［精製後（加水分解処理後）、分別蒸留品］を３９．８６ｇ得た。回収率は８７％であった。分別蒸留品に、２−トリフルオロメチル安息香酸エチルと２−トリフルオロメチル安息香酸は全く含まれていなかった。
１Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；１．２１（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８６（ｑ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．７１（Ａｒ−Ｈ、４Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；１０３．５７（ｓ、３Ｆ）。
【００８８】
［実施例３、実施例４、実施例５］
実施例２と同様に、各種塩基性物質を用いて、“均一系で、塩基性条件下に”加水分解処理を行った。結果を表１に纏めた。精製前（加水分解処理前）の２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンは単蒸留品を用い、カリウムブトキシドはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いた。
【００８９】
表１の結果より、“均一系で、塩基性条件下に”加水分解処理を行うことにより、不純物として含まれる２−トリフルオロメチル安息香酸エチルが良好に加水分解され、２−トリフルオロメチル安息香酸に誘導されることが分かった。
【００９０】
【表１】
【００９１】
［比較例１］
実施例１と同様に、下記式
【００９２】
【化２４】
【００９３】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン［精製前（加水分解処理前）、単蒸留品］を製造した。２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９４．５％、２．９％であった。
【００９４】
精製前の単蒸留品１９０ｇを理論段数３０段の蒸留塔を用いて分別蒸留（沸点９４℃／減圧度１．８ｋＰａ）することにより、上記式で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノン［精製前（加水分解処理前）、分別蒸留品］を１４３ｇ得た。回収率は７５％であった。２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンと２−トリフルオロメチル安息香酸エチルのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９７．５％、２．５％であった。
【００９５】
この様に、不純物として含まれる２−トリフルオロメチル安息香酸エチルの、分別蒸留による精製除去が困難であることが分かった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］
【化１】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、一般式［２］
【化２】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］で示されるエチルグリニャール試薬を反応させ、引き続いて加水分解処理を行うことを特徴とする、式［３］
【化３】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法。
【請求項２】
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］
【化４】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、式［４］
【化５】
で示されるエチルマグネシウムクロリドを反応させ、引き続いて、均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で、加水分解処理を行うことを特徴とする、式［３］
【化６】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法。
【請求項３】
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］
【化７】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、式［４］
【化８】
で示されるエチルマグネシウムクロリドを反応させ、引き続いて、均一系で、塩基性条件下に、加水分解処理を行うことを特徴とする、式［３］
【化９】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法。
【請求項１】
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］
【化１】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、一般式［２］
【化２】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］で示されるエチルグリニャール試薬を反応させ、引き続いて加水分解処理を行うことを特徴とする、式［３］
【化３】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法。
【請求項２】
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］
【化４】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、式［４］
【化５】
で示されるエチルマグネシウムクロリドを反応させ、引き続いて、均一系または相間移動触媒を用いる不均一系で、加水分解処理を行うことを特徴とする、式［３］
【化６】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法。
【請求項３】
鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトナート［ＦｅＩＩＩ（ａｃａｃ）３］の存在下に、式［１］
【化７】
で示される２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと、式［４］
【化８】
で示されるエチルマグネシウムクロリドを反応させ、引き続いて、均一系で、塩基性条件下に、加水分解処理を行うことを特徴とする、式［３］
【化９】
で示される２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法。
【公開番号】特開２００９−２９８７１５（Ｐ２００９−２９８７１５Ａ）
【公開日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１５３３５９（Ｐ２００８−１５３３５９）
【出願日】平成２０年６月１１日（２００８．６．１１）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１１日（２００８．６．１１）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
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