（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法
【課題】（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを純度よく、収率よく、簡便に、かつ工業的に製造することができる方法を提供すること。
【解決手段】（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して反応溶液を得、次いで、得られた反応溶液に鉱酸とカリウム塩とを加えてｐＨを０．５〜４．０に調整し、析出物を除去して酸性溶液を得、次いで、得られた酸性溶液のｐＨを１１．０〜１２．５に調整する、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法。
【解決手段】（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して反応溶液を得、次いで、得られた反応溶液に鉱酸とカリウム塩とを加えてｐＨを０．５〜４．０に調整し、析出物を除去して酸性溶液を得、次いで、得られた酸性溶液のｐＨを１１．０〜１２．５に調整する、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンをボラン還元して、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンは、抗鬱剤として使用される塩酸パロキセチンの有用な合成中間体である。
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンは、例えば、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンをリチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）で還元することにより製造されることが知られている（特許文献１および２を参照）。
【０００３】
しかし、ＬＡＨは高価であり、また、発火性であるために取り扱いが困難である。従って、工業的にはＬＡＨを使用せずに還元することが望まれている。
【０００４】
一方、塩酸パロキセチンの別の合成中間体である（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンは、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルピペリジン−２，６−ジオンをボラン還元することにより製造されることが知られている（特許文献３を参照）。ここでは、ボランは、三フッ化ホウ素−エーテル錯体と水素化ホウ素ナトリウムとから、反応系内で生成される。
【０００５】
この方法では、還元後、反応溶液を酸性にしてアミンボラン錯体を分解し、生成したホウ酸化合物（三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウム由来）を濾過し、得られた酸性の水溶液を塩基性にして有機溶媒で抽出し、有機層に貧溶媒を添加して目的生成物を結晶化させている。
【０００６】
【特許文献１】特許第３４４６４６８号公報
【特許文献２】特開平１０−２９１９７５号公報
【特許文献３】特表平８−５０７５４０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記のホウ酸化合物は、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、メタホウ酸、ホウフッ化物等やこれらの加水分解物と考えられる。上記の方法を（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンに適用すると、ボラン還元後、反応溶液を酸性にしてもホウ酸化合物は十分析出せずに水層部に溶解したまま残存する。この水層部を塩基性にすると、目的生成物とホウ酸化合物とが同時に析出し、抽出、濾過等の操作によっても目的生成物を純度よく単離・精製するのが困難であった。
【０００８】
本発明の目的は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを、純度よく、収率よく製造することができる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために検討を行った結果、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元した後の反応溶液に、鉱酸とカリウム塩を添加してｐＨをある範囲に調整し、次いで濾過後の酸性溶液のｐＨをある範囲に調整することにより、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを、純度よく、収率よく得られることを見出した。
【００１０】
さらに、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの酸性溶液にカリウム塩が含まれることにより、グラスライニング（ＧＬ）製の反応容器の腐食が抑制されることを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して反応溶液を得、次いで、得られた反応溶液に鉱酸とカリウム塩とを加えてｐＨを０．５〜４．０に調整し、析出物を除去して酸性溶液を得、次いで、得られた酸性溶液のｐＨを１１．０〜１２．５に調整する、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法。
［２］カリウム塩が、塩化カリウム、臭化カリウムおよび沃化カリウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である、上記［１］に記載の製造方法。
［３］鉱酸が塩酸である、上記［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］酸性溶液のｐＨ調整が、水を含む溶媒中に、系内のｐＨを１１．０〜１２．５に維持しながら、当該酸性溶液とアルカリとを添加することにより行われる、上記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の製造方法。
［５］還元が、三フッ化ホウ素−エーテル錯体の存在下、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンに水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより行われる、上記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の製造方法。
［６］（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体またはシス体−トランス体混合物を塩基で処理して、シス体をトランス体に変換し、得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを還元する、上記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の製造方法。
【００１２】
本発明はまた、以下を含む。
［７］（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、次いで、得られた反応液に鉱酸とカリウム塩とを加えてｐＨを０．５〜４．０に調整して、三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウム由来のホウ酸化合物を塩の形態で析出させて除去し、次いで、得られた酸性溶液のｐＨを１１．０〜１２．５に調整して、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを結晶化させることを特徴とする、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法。
［８］カリウム塩が、塩化カリウム、臭化カリウムおよび沃化カリウムから選択される、上記［７］に記載の製造方法。
［９］鉱酸が塩酸である、上記［７］または［８］に記載の製造方法。
［１０］酸性溶液のｐＨ調整が、水を含む溶媒中に、系内のｐＨを１１．０〜１２．５に維持しながら、当該酸性溶液とアルカリとを添加することにより行われる、上記［７］〜［９］のいずれか１つに記載の製造方法。
［１１］還元が、三フッ化ホウ素−エーテル錯体の存在下、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンに水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより行われる、上記［７］〜［１０］のいずれか１つに記載の製造方法。
［１２］（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体またはシス体−トランス体混合物を塩基で処理して、シス体をトランス体に変換し、得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを単離することなく還元する、上記［７］〜［１１］のいずれか１つに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを純度よく、収率よく、簡便に、かつ工業的に製造することができる。得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンは、抗鬱剤として使用される塩酸パロキセチンの合成における中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に、本発明を詳細に説明する。
まず、本発明の原料となる（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンは、種々の方法、例えば、特許文献２に記載の方法等に従って製造することができる。当該文献には、（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体が塩基で処理することによりトランス体に変換（異性化）されることが開示されている。
【００１５】
即ち、（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体またはシス体−トランス体混合物を原料とし、これを塩基にて処理することにより、そのトランス体が製造される。この異性化反応は、通常有機溶媒中で行われる。ここで、有機溶媒や塩基の種類や量、その他の反応条件は適宜選択することができる。
【００１６】
例えば、塩基としては、ナトリウムメトキシド等の炭素数１〜６のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、上記シス体またはシス体−トランス体混合物１モルに対して、通常０．０１〜０．１モル、好ましくは０．０１〜０．０３モル、より好ましくは０．０２〜０．０３モルである。
【００１７】
有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒等が挙げられるが、後の反応処理操作を鑑みて、芳香族炭化水素溶媒が好ましい。有機溶媒の使用量は、上記シス体またはシス体−トランス体混合物１モルに対して、通常０．５〜２．５Ｌ、好ましくは０．５〜１．０Ｌである。
【００１８】
異性化反応は、（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体またはシス体−トランス体混合物を、有機溶媒中、通常４０℃以上、好ましくは６０〜１１４℃に加熱後、塩基を加え、通常８０〜１１４℃、好ましくは９６〜１１４℃で、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２時間加熱することにより行われる。なお、塩基は、室温下で加えてもよい。
【００１９】
異性化反応後、反応溶液を冷却するが、この冷却は、１分間に、好ましくは２℃以下、より好ましくは１℃以下で徐冷することにより行うのがよい。通常、溶液の温度が１０〜９６℃まで下がるとトランス体が晶析し始め、０〜１０℃で晶析が完了する。冷却は、反応溶液が室温になるまで放冷し、その後は氷冷することによって行うのがよい。
【００２０】
また、トランス体の晶析は、反応溶液の冷却と加熱とを繰り返すスイング冷却によって実施してもよく、これによって、反応溶液のスラリー性をさらに向上させることができる。スイング冷却は、例えば、まず、反応溶液を９６〜９８℃で３０分程度攪拌した後、約８０℃まで１時間あたり約５℃の冷却速度で冷却する。次いで、約８０℃で３０分程度攪拌した後、約９０℃に昇温し、同温で３０分程度攪拌する。次いで、約４０℃まで１時間あたり約８℃の冷却速度で冷却する。次いで、約４０℃で３０分程度攪拌した後、約６０℃に昇温し、同温で３０分程度攪拌する。次いで、２℃まで１時間あたり約１０℃の冷却速度で冷却する、ことなどによって実施することができる。
【００２１】
なお、上記異性化反応によって得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンは、必要に応じて、濾過することによって単離・精製することができるが、反応混合物をそのまま次の還元反応に供するのが簡便であり、好ましい。
【００２２】
次いで、このようにして得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することにより、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンが製造される。ここで、三フッ化ホウ素−エーテル錯体と水素化ホウ素ナトリウムにより、系内でボランが生成し、これが還元剤となる。この三フッ化ホウ素−エーテル錯体と水素化ホウ素ナトリウムによる還元は、ＬＡＨとは異なり、安価で、また、取り扱いが安全である。
【００２３】
本発明で使用される三フッ化ホウ素−エーテル錯体としては、三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）錯体、三フッ化ホウ素−ジメチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素−ジブチルエーテル錯体等が挙げられ、中でも、取り扱いの容易さ、経済性等の点から、三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体が好ましい。三フッ化ホウ素−エーテル錯体の使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対し、通常２．６７〜４．０倍モル、好ましくは３．１６〜３．５倍モルである。三フッ化ホウ素−エーテル錯体の使用量が２．６７倍モル未満であると、還元反応速度が低下し、逆に、４．０倍モルを超えると、経済的に不利である。
【００２４】
本発明で使用される水素化ホウ素ナトリウムの形態は、特に限定されるものではなく、例えば、粉末状、カプレットタイプ等の形態であり得る。水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対し、通常２．０〜３．０倍モル、好ましくは２．３７〜２．６３倍モルである。水素化ホウ素ナトリウムの使用量が２．０倍モル未満であると、還元反応速度が低下し、逆に、３．０倍モルを超えると、経済的に不利であり、また、過剰の水素化ホウ素ナトリウムにより、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのトランス体の一部が経時的にシス体へ異性化する。
【００２５】
還元反応は、通常、有機溶媒中で行われる。有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられ、中でも、取り扱いの容易さの点から、ＴＨＦが好ましい。有機溶媒の使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対して、通常１．２〜２．０Ｌ、好ましくは１．３〜１．８Ｌである。なお、上記したように、（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンの異性化反応後、単離・精製することなく反応混合物をそのまま当該還元反応に供した場合には、当該反応混合物（異性化反応で使用した溶媒を含む）に上記の有機溶媒が追加される。
【００２６】
還元反応は、三フッ化ホウ素−エーテル錯体の存在下、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンに水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより行うのが好ましい。（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンと水素化ホウ素ナトリウムとの混合物中に三フッ化ホウ素−エーテル錯体を添加すると、水素化ホウ素ナトリウムのアルカリにより、当該トランス体の一部が経時的にシス体へ異性化する虞がある。還元反応は、例えば、まず、使用する三フッ化ホウ素−エーテル錯体の約１重量％の量を（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンに添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウムと残りの三フッ化ホウ素−エーテル錯体とをそれぞれ添加すること、などによって実施される。なお、水素化ホウ素ナトリウムおよび三フッ化ホウ素−エーテル錯体は、通常０〜７０℃、好ましくは２０〜５０℃で添加される。
【００２７】
還元反応の温度は、通常２０〜８０℃、好ましくは３０〜５５℃である。
還元反応の時間は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン、三フッ化ホウ素−エーテル錯体、水素化ホウ素ナトリウムおよび有機溶媒の使用量や、三フッ化ホウ素−エーテル錯体および有機溶媒の種類等にもよるが、通常１〜１８時間、好ましくは２〜１０時間である。
【００２８】
次いで、低級アルコールを添加する。低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられ、後処理の観点よりメタノールが好ましい。低級アルコールの使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対して、０．１〜１モルでよい。低級アルコールの添加は、滴下により行うことが好ましい。低級アルコールの添加の温度は、０〜１０℃が好ましい。
【００２９】
上記の還元反応後、反応溶液に鉱酸とカリウム塩とを加えて、三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウム由来のホウ酸化合物の大半を塩の形態で析出物として析出させて除去する。
【００３０】
この鉱酸およびカリウム塩の添加は、反応溶液のｐＨが０．５〜４．０、好ましくは０．５〜２．３、より好ましくは１．０〜２．０となるように行われる。
【００３１】
本発明で使用される鉱酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等が挙げられ、中でも、経済性の観点から、塩酸が好ましい。塩酸の場合、その使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対して、好ましくは１．０〜１．３モル、より好ましくは１．０５〜１．１モルである。塩酸の使用量が１．０モル未満であると、目的生成物の水への溶解度が低下し、逆に、１．３モルを超えると、塩酸とカリウム塩による処理に用いる容器の腐食が早くなる。なお、鉱酸は水溶液の形態で使用するのが好ましく、例えば、塩酸の場合、その濃度は、好ましくは１〜３６重量％、より好ましくは２〜５重量％である。
【００３２】
本発明で使用されるカリウム塩としては、例えば、塩化カリウム、臭化カリウム、沃化カリウム等が挙げられる。これらカリウム塩は、単独で使用してもよく、あるいは２種以上を組み合わせて使用してもよい。中でも、経済性の点から、塩化カリウムが好ましい。カリウム塩の使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対して、好ましくは２〜５モル、より好ましくは３〜４モルあるいは２〜３モルである。カリウム塩の使用量が２モル未満であると、ホウ酸化合物の塩が析出せず、後述する結晶化（晶析）時の水への無機塩溶解量に対する負荷が高くなる。逆に、５モルを超えると、過剰のカリウム塩により、後述する結晶化（晶析）時の水への無機塩溶解量に対する負荷が高くなる。なお、カリウム塩は水溶液の形態で使用するのが好ましく、その濃度は、好ましくは５〜２５重量％、より好ましくは１２〜１８重量％である。
【００３３】
カリウム塩を添加することにより、グラスライニング（ＧＬ）製の反応容器の腐食を顕著に抑制することが可能となる。
【００３４】
鉱酸とカリウム塩による処理は、例えば、次のように行われる。まず、還元後の反応溶液を鉱酸（好ましくは水溶液）に添加するか、あるいは反応溶液に鉱酸（好ましくは水溶液）を添加して、過剰のボラン（三フッ化ホウ素−エーテル錯体と水素化ホウ素ナトリウムとの反応により生成する）をクエンチする。このクエンチは、ボランが消失するまで行うが、好ましくは１〜１０時間、より好ましくは３〜７時間である。
【００３５】
次いで、クエンチした反応溶液にカリウム塩（好ましくは水溶液）を添加して、ホウ酸化合物を塩の形態で析出させる。あるいは、クエンチする際に、カリウム塩を添加した鉱酸水溶液を用いてもよい。
【００３６】
この鉱酸およびカリウム塩の添加は、好ましくは０℃〜５０℃、より好ましくは１０〜４０℃で行う。
【００３７】
次いで、必要により、反応溶液中の有機溶媒を留去する。この有機溶媒がトルエン／ＴＨＦ混合溶媒である場合、約６８℃に加熱することにより、トルエン／ＴＨＦ混合溶媒が水と共沸し、約９６℃でほぼ全てのトルエン／ＴＨＦ混合溶媒を留去することができる。
【００３８】
なお、有機溶媒の留去は、減圧下で実施してもよく、これにより留去温度を低下させることができる。この場合、グラスライニング（ＧＬ）製の反応容器の腐食をより顕著に抑制することができる。
【００３９】
その後、好ましくは２〜２５℃／時間、より好ましくは１０〜１５℃／時間の速度で５℃付近まで冷却し、好ましくは０〜５℃、より好ましくは０〜２℃で約１夜攪拌することにより、ホウ酸化合物の大半を塩の形態で析出させることができる。次いで、析出したホウ酸化合物の塩を濾過し、洗浄する。濾過は好ましくは０〜５℃、より好ましくは０〜２℃で行なう。洗浄には、水を使用するのが好ましいが、上記の処理で用いた鉱酸およびカリウム塩（それぞれ、用いた量の１〜２重量％）を含有する水で洗浄することがより好ましい。洗浄水の使用量は、通常、原料である（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１００ｇに対して、好ましくは１００〜３００ｇ、より好ましくは１５０〜２５０ｇである。
【００４０】
濾過により得られた酸性溶液には、未だ若干のホウ酸化合物（塩の形態を含む）が残存している。本発明では、この酸性溶液のｐＨを１１．０〜１２．５、好ましくは１１．５〜１２．０に調整して、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを結晶化（晶析）させて、残存するホウ酸化合物から分離する。ｐＨが１１．０未満であると、目的生成物が結晶化（晶析）せずに酸性溶液中に溶解したままであり、逆に、１２．５を超えると、目的生成物と共に不純物（ホウ酸化合物、有機不純物など）が結晶化（晶析）し、得られる目的生成物（結晶）の純度が低下する。
【００４１】
この結晶化（晶析）は、アルカリを用いて行うのが好ましい。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、中でも、経済性の点から、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリの使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対して、好ましくは１〜３モル、より好ましくは１．２〜２．２モルである。アルカリの使用量が１モル未満であると、酸性溶液のｐＨが上記範囲を下回り、逆に、３モルを超えると、酸性溶液のｐＨが上記範囲を上回る。なお、結晶化（晶析）を促進させる点から、アルカリは水溶液の形態で使用するのが好ましく、その濃度は、好ましくは１〜４８重量％、より好ましくは１４〜３５重量％である。
【００４２】
アルカリによるｐＨ調整は、例えば、以下のように行うことが好ましい。
まず、水を晶析用容器に加える。水の量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１００ｇに対して、好ましくは１００〜３５０ｇ、より好ましくは１５０〜３００ｇである。また、トルエン等の有機溶媒を加えてもよく、その量は、好ましくは水と同容量以下で、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１００ｇに対して、１５０〜２５０ｍｌである。次に、この晶析用容器に、系内のｐＨを１１．０〜１２．５の範囲に維持しながら、酸性溶液とアルカリ（好ましくは水溶液）を添加する。この添加は、好ましくは５〜３５℃、より好ましくは１０〜３０℃で行われる。
【００４３】
酸性溶液とアルカリ（好ましくは水溶液）の添加方法は、系内のｐＨが１１．０〜１２．５の範囲に維持される限り、特に限定されないが、少量ずつ分割して添加することが好ましく、滴下が特に好ましい。また、酸性溶液とアルカリ（好ましくは水溶液）の添加は、同時でも交互でもよいが、同時が好ましい。添加は、酸性溶液とアルカリ（好ましくは水溶液）がそれぞれ、連続的であっても断続的であってもよいが、断続的が好ましい。
【００４４】
また、酸性溶液とアルカリの添加の途中で種結晶を少量加えてもよく、酸性溶液の５〜１０重量％を添加した時点で加えるのがよい。
【００４５】
添加完了後は、熟成し、結晶化（晶析）を完了させる。熟成は、通常５〜３５℃、好ましくは１０〜３０℃で、通常１〜１２時間、好ましくは１〜６時間行われる。あるいは、この熟成は、温度を上下させる所謂温度スイング法により実施することができ、これによって、濾過性がより良好な粒状の結晶を得ることができる。温度スイング法は、例えば、上記でアルカリを添加した酸性溶液を１０℃付近に冷却後、４８℃程度に昇温し、その後約１０℃に冷却する、ことなどにより実施することができる。析出した結晶を濾取し、トルエン等の有機溶媒または水で洗浄し、乾燥する。
【００４６】
このようにして得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンには、ホウ酸化合物がほとんど含まれず、純度が高く（好ましくは９８〜１００％、特に好ましくは９９〜１００％）、また、収率も高い（好ましくは８８〜９７％、特に好ましくは９０〜９７％）。
【００４７】
なお、濾過液には、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンが理論収量の５重量％程度残存する場合がある。この場合、苛性アルカリで濾過液のｐＨを１２〜１３に調整し、有機層（トルエン層）に（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを抽出して分液し、得られる有機層に水と塩酸とを加えて分液し、水層を単離することによって、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン塩酸塩を水溶液として回収して再使用することができる。
【００４８】
また、上記の一連の処理による、ホウ酸化合物からの（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの分離は、簡便な方法であり、工業的製造に非常に適している。
【００４９】
従って、このような（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法は、抗鬱剤である塩酸パロキセチンの合成に、非常に有用なものとなる。
【００５０】
本発明によれば、安価な三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いて、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを、純度よく、収率よく製造することができる。また、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの酸性溶液にカリウム塩が含まれることにより、グラスライニング（ＧＬ）製の反応容器の腐食を抑制することが可能となる。
【実施例】
【００５１】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではないことは言うまでもない。
【００５２】
なお、（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体−トランス体混合物は、特許文献２に記載の方法に従って製造した。また、ＨＰＬＣ分析の条件は以下の通りである。
（ＨＰＬＣ条件）
検出器：ＵＶ ２１０ｎｍ
カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０ＴＭ（４．６ｍｍφ×１５ｃｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：１２ｍＭ １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム、３２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４／燐酸バッファー、ｐＨ３．０／アセトニトリル＝８０／２０
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
【００５３】
グラスライニング（ＧＬ）製の反応容器の腐食は以下の条件で測定した。
約４モルスケールの（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体−トランス体混合物の反応溶液を使用し、反応溶液（液相部）中にＧＬ製品メーカーから入手したテストピース（予め重量を測定したもの）を設置、攪拌し、一定時間後に洗浄、乾燥してテストピースの重量を測定し、その重量減（ｍｇ）を算出した。
年間腐食率は、以下の式により求めた。
年間腐食率（ｍｍ／年）＝１．５９×重量減（ｍｇ）／テスト時間（ｈ）
【００５４】
実施例１
窒素雰囲気下、コルベンにトルエン２００ｍｌと（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体−トランス体混合物１００ｇ（０．３９８モル）とを加え、約１００℃に加熱した。この溶液にナトリウムメトキシド０．４３ｇ（８ミリモル）を加えて３０分間加熱還流した。９６℃まで冷却し、反応溶液の一部を採取し、窒素通気または加熱乾燥してトルエンを留去し、得られた種結晶を反応溶液に接種した。９６℃で１時間熟成し、約１時間かけて８０℃まで冷却した。８０℃で１時間熟成した後、約１０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した。約２０℃で１夜攪拌し、次いで加温して、４０℃で１時間攪拌した。４時間かけて２℃まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶の一部を採取して、シス体がトランス体に異性化したことをＨＰＬＣ分析によって確認した。
【００５５】
上記で得た反応溶液に、２℃で三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体１．６６ｇ（０．０１２モル）を加えた後、ＴＨＦ３００ｍｌを加えた。さらに約２０℃で三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体１８５．５３ｇ（１．３２１モル）を滴下した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム３７．６４ｇ（０．９９５モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液を３５℃で６時間かけて滴下した。７４℃に加熱し、３時間攪拌した。反応溶液を約１０℃に冷却し、メタノール３．８３ｇを３０分かけて滴下した。
【００５６】
別のコルベンに水４０６ｇ、３５重量％塩酸４４．０９ｇ（０．４２３モル）および塩化カリウム７９．０５ｇ（１．０６０モル）を加えて混合し、７．９ｇ（１．５重量％分）を抜き取った。残りの溶液に先の反応溶液を２５℃で２時間かけて加えてｐＨを１．５とした。内温が９６℃になるまで加熱して、メタノール、ＴＨＦおよびトルエンを留去した。次いで、６時間かけて５℃まで冷却し、０〜５℃で一夜攪拌後、濾過した。先に抜き取った塩酸および塩化カリウムの水溶液に水を加えて２００ｇとした水溶液で濾過残渣を洗浄した（濾過残渣を乾燥すると１７７ｇあった）。
【００５７】
さらに別のコルベンに３００ｍｌの水と２００ｍｌのトルエンとを仕込み、ｐＨを１１．２〜１１．５に維持しながら、濾液（（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸酸性溶液）と３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１０６ｇ（０．７９５モル）とを１２℃で同時滴下した。この滴下の間、それぞれの溶液を約１０重量％加えた時点で、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの種結晶を約１ｍｇ加えた。なお、滴下に要した時間は６．５時間であった。滴下完了後、約１０℃で３時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、トルエン１００ｍｌ、次いで水１００ｍｌで２回洗浄した。減圧下、８０℃で乾燥し、７７．８ｇの結晶を得た。収率は９３．４％であった。ＨＰＬＣ純度：９９．７％。
【００５８】
実施例２
窒素雰囲気下、反応容器にトルエン１６０ｍｌと（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体−トランス体混合物８０ｇ（０．３１８モル）とを加え、１１１℃に加熱し、トルエン２０ｍｌを留去した。トルエン２０ｍｌを追加し、この溶液にナトリウムメトキシド０．３４ｇ（６．３ミリモル）を加えて３０分間加熱還流した。反応溶液を９７℃まで冷却し、この反応溶液の一部を採取し、加熱乾燥してトルエンを留去し、得られた結晶１０ｍｇを種結晶として反応溶液に接種した。９６〜９７℃で３０分間熟成し、約２時間かけて８０℃まで冷却した。８０℃で３０分間保温後、９０℃まで加熱し、同温度で３０分間熟成した。次いで４０℃まで５時間かけて冷却した。さらに６０℃まで加熱し、３０分間保温した後、２℃まで６時間かけて冷却した。析出した結晶の一部を採取して、シス体からトランス体への異性化率が９９．５％であることをＨＰＬＣ分析によって確認した。
【００５９】
上記で得た反応溶液に、２℃で三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体１．３ｇ（０．００９４モル）を加えた後、３０℃に加温し、ＴＨＦ２４０ｍｌを加えた。さらに、３２〜３５℃で三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体１４７ｇ（１．０４７モル）と水素化ホウ素ナトリウム３０．１ｇ（０．７９６モル）のＴＨＦ（８０ｍｌ）懸濁液とをそれぞれ併注滴下した（滴下時間３時間）。３０分攪拌後、７０℃に加熱し、７０〜７４℃で３時間攪拌した。反応溶液を１０℃に冷却し、メタノール３．１ｇを滴下した。
【００６０】
別の反応容器に水３２５ｍｌ、３５重量％塩酸３５．４ｇ（０．４００モル）及び塩化カリウム６３．３ｇ（０．８４９モル）を加えて混合し、６．４ｇ（１．５重量％分）を抜き取った。残りの溶液に先のメタノールを加えた反応溶液を約２０℃で５０分かけて滴下した（得られた溶液を水解液という）。トルエン２０ｍｌで先のメタノールを加えた反応溶液が入っていた容器を洗浄し、この洗液を水解液に加えた。この水解液を５５℃まで加熱して３０分間保温後、８０℃まで加熱して溶媒を留去した。次いで、７５〜８３℃、減圧度５３．３〜７３．３ｋＰａで濃縮した（全留去量７５５ｍｌ）。得られた濃縮物に水８０ｍｌを加え、８０℃で３０分間保温した。次いで、３時間かけて５℃まで冷却し、２〜５℃で３０分攪拌後、濾過した。水１５４ｍｌと先に抜き取った塩酸および塩化カリウムの水溶液６．４ｇとを混合した溶液で濾過残渣を洗浄し、得られた洗液を濾過液と混合して、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液を得た。
【００６１】
さらに別の反応容器に水２１６ｍｌおよびトルエン１６０ｍｌを仕込み、この溶液に２０〜２１℃で、上記で得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液４２ｇ分と２６重量％水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌとを、系内のｐＨを１１．２〜１２．５に保ちながら、併注した。併注に要した時間は３０分間であった。併注後、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの種結晶１０ｍｇを加え、３０分間攪拌した。その後、２０〜２２℃で、残りの（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液５５７ｇと２６重量％水酸化ナトリウム水溶液４３ｍｌとを、上記と同様に系内のｐＨを１１．２〜１２．５に保ちながら、併注した。併注に要した時間は３時間であった。併注完了後、約２０℃で１時間攪拌し、析出結晶を濾取し、４〜５℃に冷却したトルエン８０ｍｌ、次いで水８０ｍｌで３回洗浄し、湿結晶を得た。この湿結晶を減圧下、４０〜８０℃で乾燥し、５８．９５ｇの結晶を得た。収率は８８．５％であった。ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
【００６２】
実施例３
窒素雰囲気下、反応容器にトルエン５３０ｇと（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体−トランス体混合物３０６ｇ（１．２２モル）とを加え、１１０℃に加熱した。この溶液にナトリウムメトキシド０．７ｇ（１３ミリモル）を加えて３０分間加熱還流した。９７℃まで冷却し、反応溶液の一部を採取し、加熱乾燥してトルエンを留去し、得られた種結晶を反応溶液に接種した。９７〜９８℃で３０分間熟成し、約２時間かけて８０℃まで冷却した。８０℃で３０分間保温後、９０℃まで加熱し、同温度で３０分間熟成した。次いで２℃まで８時間かけて冷却した。析出した結晶の一部を採取して、シス体からトランス体への異性化率が９９％であることをＨＰＬＣ分析によって確認した。
【００６３】
上記で得た反応溶液に、０〜１０℃で三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体５ｇ（０．０３６モル）を加えた後、ＴＨＦ８１６ｇを加えた。さらに、３０〜４０℃で三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体５６２ｇ（４．００モル）と水素化ホウ素ナトリウム１１５ｇ（３．０４モル）のＴＨＦ（２７２ｇ）懸濁液とをそれぞれ併注滴下した（滴下時間３時間）。３０分攪拌後、７０℃に加熱し、７０〜７４℃で３時間攪拌した。反応溶液を１０℃に冷却し、メタノール１２ｇを滴下した。
【００６４】
別の反応容器に水１２２４ｇ、３５重量％塩酸１３３ｇ（１．２８モル）及び塩化カリウム２３８ｇ（３．１９モル）を加えて混合し、先のメタノールを加えた反応溶液を１０〜２０℃で１時間かけて滴下した（得られた溶液を水解液という）。トルエン６０ｍｌで先のメタノールを加えた反応溶液が入っていた容器を洗浄し、この洗液を水解液に加えた。この水解液を５５℃まで加熱して３０分間保温後、８０℃まで加熱して溶媒を留去した。次いで、８３℃、減圧度５６ｋＰａで濃縮した（全留去量２３００ｍｌ）。得られた濃縮物に水３０６ｇを加え、８０℃で３０分間保温した。次いで、４時間かけて５℃まで冷却し、０〜５℃で３０分攪拌後、濾過した。水５８８ｇと塩化カリウム４ｇ（０．０５３６モル）と３５％重量塩酸４ｇ（０．０３８４モル）とを混合した溶液で濾過残渣を洗浄し、得られた洗液を濾過液と混合した。これにより、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液２３５０ｇを濃度１０．４重量％で得た。
【００６５】
得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液を分割し、それぞれを以下の方法で晶析した。
【００６６】
１）反応容器に水２７５ｍｌおよびトルエン２０４ｍｌを仕込み、この溶液に２０℃で、上記で得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液４０ｇと２６重量％水酸化ナトリウム水溶液１２ｇとを、系内のｐＨを１２に保ちながら、併注した。併注に要した時間は３０分間であった。併注後、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの種結晶０．０５ｇを加え、３０分間攪拌した。その後、２０℃で、さらなる（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液（７４３ｇ）と２６重量％水酸化ナトリウム水溶液１２５ｇとを、上記と同様に系内のｐＨを１２に保ちながら、併注した。併注に要した時間は３時間であった。併注完了後、２０℃で１時間攪拌し、析出結晶を濾取し、５℃に冷却したトルエン１０２ｍｌ、次いで水１０２ｍｌで３回洗浄した。得られた湿結晶の固形分率は５７％であり、ＨＰＬＣ分析によれば、この湿結晶には（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンとトルエンとが１：０．２５の重量比で含まれていた。この湿結晶のＸＲＤは、乾燥後とは異なるパターンを示し、種々の機器分析より、この湿結晶は、トルエンが溶媒和した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶であると考えられる。この湿結晶を減圧下、４０〜８０℃で乾燥し、７７．６ｇの結晶を得た。収率は９１．３％であった。ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
【００６７】
２）反応容器に水２７５ｍｌおよびトルエン２０４ｍｌを仕込み、この溶液に２０℃で、上記で得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液４０ｇと２６重量％水酸化ナトリウム水溶液１３ｇとを、系内のｐＨを１２に保ちながら、併注した。併注に要した時間は３０分間であった。併注後、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの種結晶０．０５ｇを加え、３０分間攪拌した。その後、２０℃で、さらなる（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液（７４３ｇ）と２６重量％水酸化ナトリウム水溶液１３０ｇとを、上記と同様に系内のｐＨを１２に保ちながら、併注した。併注に要した時間は３時間であった。併注完了後、系内のｐＨが１１．５〜１２に保たれるように２６重量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下しながら、４８℃まで昇温した。１０℃に冷却後、析出結晶を濾取し、５℃に冷却したトルエン１０２ｍｌ、次いで水１０２ｍｌで３回洗浄した。得られた湿結晶の固形分率は８２％であり、ＨＰＬＣ分析によれば、この湿結晶に含まれる（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンとトルエンとの重量比は、１：０．０４であった。この湿結晶を減圧下、４０〜８０℃で乾燥し、７９．１ｇの結晶を得た。収率は９３．１％であった。ＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶は、晶析において温度スイング法を用いたことにより、図７の顕微鏡写真から分かるように、アスペクト比（縦／横比）が約１である立方形の結晶であり、濾過性および純度が優れている。
【００６８】
実施例４
（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体−トランス体混合物１０６１ｋｇを用い、実施例２と同様の条件で反応させ、析出結晶を濾取、洗浄、乾燥して（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶を得る。さらに、濾過液と洗液とを合一し、攪拌しつつ２６重量％水酸化ナトリウム水溶液４１０ｋｇを加えてｐＨを１２．３とし、トルエン層を分液する。分液後の水層に更にトルエン１０６１Ｌを加え、分液抽出し、先に得られたトルエン層と合わせる。得られるトルエン層には、理論収量の５重量％相当の（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンが含まれている。このトルエン層に水を５３１ｋｇ加え、３５重量％塩酸にてｐＨを７．５として分液し、水層を単離することによって、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン塩酸塩を水溶液として回収することができる。
【００６９】
グラスライニング（ＧＬ）腐食速度の測定
実施例１と同様の条件で得られた反応溶液を使用して９６℃で２４時間テストしたＧＬテストピースについて、年間腐食率は０．１９ｍｍ／年であった。
塩化カリウムを使用しなかったこと以外は実施例１と同様の条件で得られた反応溶液を使用して９６℃で２４時間テストしたＧＬテストピースについて、年間腐食率は１．５２ｍｍ／年であった。
実施例３と同様の条件で得られた反応溶液を使用して７８〜８３℃で１５日間テストした（但し、反応溶液は５日ごとに入れ替えた）ＧＬテストピースについて、年間腐食率は０．０４ｍｍ／年であった。
以上のことから、塩化カリウムの使用によりＧＬ腐食を顕著に抑制することができたことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の製造方法によれば、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを純度よく、収率よく、簡便に、かつ工業的に製造することができる。得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンは、抗鬱剤として使用される塩酸パロキセチンの合成における中間体として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】図１は、特開２００１−１１４７６４の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶のＸＲＤパターンである。
【図２】図２は、実施例２と同様の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶のＸＲＤパターンである。
【図３】図３は、実施例１と同様の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの、トルエン次いで水で洗浄して得られた乾燥前の結晶のＸＲＤパターンである。
【図４】図４は、実施例１と同様の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの、トルエン次いで水で洗浄して得られた乾燥前の結晶の顕微鏡写真である。
【図５】図５は、実施例１と同様の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶の顕微鏡写真である。
【図６】図６は、特開２００１−１１４７６４の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶の顕微鏡写真である。
【図７】図７は、実施例３の２）と同様の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶の顕微鏡写真である。
【図８】図８は、図４〜図７の顕微鏡写真に対応する０．１ｍｍスケールである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンをボラン還元して、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンは、抗鬱剤として使用される塩酸パロキセチンの有用な合成中間体である。
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンは、例えば、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンをリチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）で還元することにより製造されることが知られている（特許文献１および２を参照）。
【０００３】
しかし、ＬＡＨは高価であり、また、発火性であるために取り扱いが困難である。従って、工業的にはＬＡＨを使用せずに還元することが望まれている。
【０００４】
一方、塩酸パロキセチンの別の合成中間体である（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンは、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルピペリジン−２，６−ジオンをボラン還元することにより製造されることが知られている（特許文献３を参照）。ここでは、ボランは、三フッ化ホウ素−エーテル錯体と水素化ホウ素ナトリウムとから、反応系内で生成される。
【０００５】
この方法では、還元後、反応溶液を酸性にしてアミンボラン錯体を分解し、生成したホウ酸化合物（三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウム由来）を濾過し、得られた酸性の水溶液を塩基性にして有機溶媒で抽出し、有機層に貧溶媒を添加して目的生成物を結晶化させている。
【０００６】
【特許文献１】特許第３４４６４６８号公報
【特許文献２】特開平１０−２９１９７５号公報
【特許文献３】特表平８−５０７５４０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記のホウ酸化合物は、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、メタホウ酸、ホウフッ化物等やこれらの加水分解物と考えられる。上記の方法を（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンに適用すると、ボラン還元後、反応溶液を酸性にしてもホウ酸化合物は十分析出せずに水層部に溶解したまま残存する。この水層部を塩基性にすると、目的生成物とホウ酸化合物とが同時に析出し、抽出、濾過等の操作によっても目的生成物を純度よく単離・精製するのが困難であった。
【０００８】
本発明の目的は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを、純度よく、収率よく製造することができる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために検討を行った結果、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元した後の反応溶液に、鉱酸とカリウム塩を添加してｐＨをある範囲に調整し、次いで濾過後の酸性溶液のｐＨをある範囲に調整することにより、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを、純度よく、収率よく得られることを見出した。
【００１０】
さらに、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの酸性溶液にカリウム塩が含まれることにより、グラスライニング（ＧＬ）製の反応容器の腐食が抑制されることを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して反応溶液を得、次いで、得られた反応溶液に鉱酸とカリウム塩とを加えてｐＨを０．５〜４．０に調整し、析出物を除去して酸性溶液を得、次いで、得られた酸性溶液のｐＨを１１．０〜１２．５に調整する、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法。
［２］カリウム塩が、塩化カリウム、臭化カリウムおよび沃化カリウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である、上記［１］に記載の製造方法。
［３］鉱酸が塩酸である、上記［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］酸性溶液のｐＨ調整が、水を含む溶媒中に、系内のｐＨを１１．０〜１２．５に維持しながら、当該酸性溶液とアルカリとを添加することにより行われる、上記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の製造方法。
［５］還元が、三フッ化ホウ素−エーテル錯体の存在下、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンに水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより行われる、上記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の製造方法。
［６］（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体またはシス体−トランス体混合物を塩基で処理して、シス体をトランス体に変換し、得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを還元する、上記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の製造方法。
【００１２】
本発明はまた、以下を含む。
［７］（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、次いで、得られた反応液に鉱酸とカリウム塩とを加えてｐＨを０．５〜４．０に調整して、三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウム由来のホウ酸化合物を塩の形態で析出させて除去し、次いで、得られた酸性溶液のｐＨを１１．０〜１２．５に調整して、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを結晶化させることを特徴とする、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法。
［８］カリウム塩が、塩化カリウム、臭化カリウムおよび沃化カリウムから選択される、上記［７］に記載の製造方法。
［９］鉱酸が塩酸である、上記［７］または［８］に記載の製造方法。
［１０］酸性溶液のｐＨ調整が、水を含む溶媒中に、系内のｐＨを１１．０〜１２．５に維持しながら、当該酸性溶液とアルカリとを添加することにより行われる、上記［７］〜［９］のいずれか１つに記載の製造方法。
［１１］還元が、三フッ化ホウ素−エーテル錯体の存在下、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンに水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより行われる、上記［７］〜［１０］のいずれか１つに記載の製造方法。
［１２］（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体またはシス体−トランス体混合物を塩基で処理して、シス体をトランス体に変換し、得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを単離することなく還元する、上記［７］〜［１１］のいずれか１つに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを純度よく、収率よく、簡便に、かつ工業的に製造することができる。得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンは、抗鬱剤として使用される塩酸パロキセチンの合成における中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に、本発明を詳細に説明する。
まず、本発明の原料となる（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンは、種々の方法、例えば、特許文献２に記載の方法等に従って製造することができる。当該文献には、（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体が塩基で処理することによりトランス体に変換（異性化）されることが開示されている。
【００１５】
即ち、（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体またはシス体−トランス体混合物を原料とし、これを塩基にて処理することにより、そのトランス体が製造される。この異性化反応は、通常有機溶媒中で行われる。ここで、有機溶媒や塩基の種類や量、その他の反応条件は適宜選択することができる。
【００１６】
例えば、塩基としては、ナトリウムメトキシド等の炭素数１〜６のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、上記シス体またはシス体−トランス体混合物１モルに対して、通常０．０１〜０．１モル、好ましくは０．０１〜０．０３モル、より好ましくは０．０２〜０．０３モルである。
【００１７】
有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒等が挙げられるが、後の反応処理操作を鑑みて、芳香族炭化水素溶媒が好ましい。有機溶媒の使用量は、上記シス体またはシス体−トランス体混合物１モルに対して、通常０．５〜２．５Ｌ、好ましくは０．５〜１．０Ｌである。
【００１８】
異性化反応は、（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体またはシス体−トランス体混合物を、有機溶媒中、通常４０℃以上、好ましくは６０〜１１４℃に加熱後、塩基を加え、通常８０〜１１４℃、好ましくは９６〜１１４℃で、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２時間加熱することにより行われる。なお、塩基は、室温下で加えてもよい。
【００１９】
異性化反応後、反応溶液を冷却するが、この冷却は、１分間に、好ましくは２℃以下、より好ましくは１℃以下で徐冷することにより行うのがよい。通常、溶液の温度が１０〜９６℃まで下がるとトランス体が晶析し始め、０〜１０℃で晶析が完了する。冷却は、反応溶液が室温になるまで放冷し、その後は氷冷することによって行うのがよい。
【００２０】
また、トランス体の晶析は、反応溶液の冷却と加熱とを繰り返すスイング冷却によって実施してもよく、これによって、反応溶液のスラリー性をさらに向上させることができる。スイング冷却は、例えば、まず、反応溶液を９６〜９８℃で３０分程度攪拌した後、約８０℃まで１時間あたり約５℃の冷却速度で冷却する。次いで、約８０℃で３０分程度攪拌した後、約９０℃に昇温し、同温で３０分程度攪拌する。次いで、約４０℃まで１時間あたり約８℃の冷却速度で冷却する。次いで、約４０℃で３０分程度攪拌した後、約６０℃に昇温し、同温で３０分程度攪拌する。次いで、２℃まで１時間あたり約１０℃の冷却速度で冷却する、ことなどによって実施することができる。
【００２１】
なお、上記異性化反応によって得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンは、必要に応じて、濾過することによって単離・精製することができるが、反応混合物をそのまま次の還元反応に供するのが簡便であり、好ましい。
【００２２】
次いで、このようにして得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することにより、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンが製造される。ここで、三フッ化ホウ素−エーテル錯体と水素化ホウ素ナトリウムにより、系内でボランが生成し、これが還元剤となる。この三フッ化ホウ素−エーテル錯体と水素化ホウ素ナトリウムによる還元は、ＬＡＨとは異なり、安価で、また、取り扱いが安全である。
【００２３】
本発明で使用される三フッ化ホウ素−エーテル錯体としては、三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）錯体、三フッ化ホウ素−ジメチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素−ジブチルエーテル錯体等が挙げられ、中でも、取り扱いの容易さ、経済性等の点から、三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体が好ましい。三フッ化ホウ素−エーテル錯体の使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対し、通常２．６７〜４．０倍モル、好ましくは３．１６〜３．５倍モルである。三フッ化ホウ素−エーテル錯体の使用量が２．６７倍モル未満であると、還元反応速度が低下し、逆に、４．０倍モルを超えると、経済的に不利である。
【００２４】
本発明で使用される水素化ホウ素ナトリウムの形態は、特に限定されるものではなく、例えば、粉末状、カプレットタイプ等の形態であり得る。水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対し、通常２．０〜３．０倍モル、好ましくは２．３７〜２．６３倍モルである。水素化ホウ素ナトリウムの使用量が２．０倍モル未満であると、還元反応速度が低下し、逆に、３．０倍モルを超えると、経済的に不利であり、また、過剰の水素化ホウ素ナトリウムにより、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのトランス体の一部が経時的にシス体へ異性化する。
【００２５】
還元反応は、通常、有機溶媒中で行われる。有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられ、中でも、取り扱いの容易さの点から、ＴＨＦが好ましい。有機溶媒の使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対して、通常１．２〜２．０Ｌ、好ましくは１．３〜１．８Ｌである。なお、上記したように、（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンの異性化反応後、単離・精製することなく反応混合物をそのまま当該還元反応に供した場合には、当該反応混合物（異性化反応で使用した溶媒を含む）に上記の有機溶媒が追加される。
【００２６】
還元反応は、三フッ化ホウ素−エーテル錯体の存在下、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンに水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより行うのが好ましい。（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンと水素化ホウ素ナトリウムとの混合物中に三フッ化ホウ素−エーテル錯体を添加すると、水素化ホウ素ナトリウムのアルカリにより、当該トランス体の一部が経時的にシス体へ異性化する虞がある。還元反応は、例えば、まず、使用する三フッ化ホウ素−エーテル錯体の約１重量％の量を（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンに添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウムと残りの三フッ化ホウ素−エーテル錯体とをそれぞれ添加すること、などによって実施される。なお、水素化ホウ素ナトリウムおよび三フッ化ホウ素−エーテル錯体は、通常０〜７０℃、好ましくは２０〜５０℃で添加される。
【００２７】
還元反応の温度は、通常２０〜８０℃、好ましくは３０〜５５℃である。
還元反応の時間は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン、三フッ化ホウ素−エーテル錯体、水素化ホウ素ナトリウムおよび有機溶媒の使用量や、三フッ化ホウ素−エーテル錯体および有機溶媒の種類等にもよるが、通常１〜１８時間、好ましくは２〜１０時間である。
【００２８】
次いで、低級アルコールを添加する。低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられ、後処理の観点よりメタノールが好ましい。低級アルコールの使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対して、０．１〜１モルでよい。低級アルコールの添加は、滴下により行うことが好ましい。低級アルコールの添加の温度は、０〜１０℃が好ましい。
【００２９】
上記の還元反応後、反応溶液に鉱酸とカリウム塩とを加えて、三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウム由来のホウ酸化合物の大半を塩の形態で析出物として析出させて除去する。
【００３０】
この鉱酸およびカリウム塩の添加は、反応溶液のｐＨが０．５〜４．０、好ましくは０．５〜２．３、より好ましくは１．０〜２．０となるように行われる。
【００３１】
本発明で使用される鉱酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等が挙げられ、中でも、経済性の観点から、塩酸が好ましい。塩酸の場合、その使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対して、好ましくは１．０〜１．３モル、より好ましくは１．０５〜１．１モルである。塩酸の使用量が１．０モル未満であると、目的生成物の水への溶解度が低下し、逆に、１．３モルを超えると、塩酸とカリウム塩による処理に用いる容器の腐食が早くなる。なお、鉱酸は水溶液の形態で使用するのが好ましく、例えば、塩酸の場合、その濃度は、好ましくは１〜３６重量％、より好ましくは２〜５重量％である。
【００３２】
本発明で使用されるカリウム塩としては、例えば、塩化カリウム、臭化カリウム、沃化カリウム等が挙げられる。これらカリウム塩は、単独で使用してもよく、あるいは２種以上を組み合わせて使用してもよい。中でも、経済性の点から、塩化カリウムが好ましい。カリウム塩の使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対して、好ましくは２〜５モル、より好ましくは３〜４モルあるいは２〜３モルである。カリウム塩の使用量が２モル未満であると、ホウ酸化合物の塩が析出せず、後述する結晶化（晶析）時の水への無機塩溶解量に対する負荷が高くなる。逆に、５モルを超えると、過剰のカリウム塩により、後述する結晶化（晶析）時の水への無機塩溶解量に対する負荷が高くなる。なお、カリウム塩は水溶液の形態で使用するのが好ましく、その濃度は、好ましくは５〜２５重量％、より好ましくは１２〜１８重量％である。
【００３３】
カリウム塩を添加することにより、グラスライニング（ＧＬ）製の反応容器の腐食を顕著に抑制することが可能となる。
【００３４】
鉱酸とカリウム塩による処理は、例えば、次のように行われる。まず、還元後の反応溶液を鉱酸（好ましくは水溶液）に添加するか、あるいは反応溶液に鉱酸（好ましくは水溶液）を添加して、過剰のボラン（三フッ化ホウ素−エーテル錯体と水素化ホウ素ナトリウムとの反応により生成する）をクエンチする。このクエンチは、ボランが消失するまで行うが、好ましくは１〜１０時間、より好ましくは３〜７時間である。
【００３５】
次いで、クエンチした反応溶液にカリウム塩（好ましくは水溶液）を添加して、ホウ酸化合物を塩の形態で析出させる。あるいは、クエンチする際に、カリウム塩を添加した鉱酸水溶液を用いてもよい。
【００３６】
この鉱酸およびカリウム塩の添加は、好ましくは０℃〜５０℃、より好ましくは１０〜４０℃で行う。
【００３７】
次いで、必要により、反応溶液中の有機溶媒を留去する。この有機溶媒がトルエン／ＴＨＦ混合溶媒である場合、約６８℃に加熱することにより、トルエン／ＴＨＦ混合溶媒が水と共沸し、約９６℃でほぼ全てのトルエン／ＴＨＦ混合溶媒を留去することができる。
【００３８】
なお、有機溶媒の留去は、減圧下で実施してもよく、これにより留去温度を低下させることができる。この場合、グラスライニング（ＧＬ）製の反応容器の腐食をより顕著に抑制することができる。
【００３９】
その後、好ましくは２〜２５℃／時間、より好ましくは１０〜１５℃／時間の速度で５℃付近まで冷却し、好ましくは０〜５℃、より好ましくは０〜２℃で約１夜攪拌することにより、ホウ酸化合物の大半を塩の形態で析出させることができる。次いで、析出したホウ酸化合物の塩を濾過し、洗浄する。濾過は好ましくは０〜５℃、より好ましくは０〜２℃で行なう。洗浄には、水を使用するのが好ましいが、上記の処理で用いた鉱酸およびカリウム塩（それぞれ、用いた量の１〜２重量％）を含有する水で洗浄することがより好ましい。洗浄水の使用量は、通常、原料である（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１００ｇに対して、好ましくは１００〜３００ｇ、より好ましくは１５０〜２５０ｇである。
【００４０】
濾過により得られた酸性溶液には、未だ若干のホウ酸化合物（塩の形態を含む）が残存している。本発明では、この酸性溶液のｐＨを１１．０〜１２．５、好ましくは１１．５〜１２．０に調整して、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを結晶化（晶析）させて、残存するホウ酸化合物から分離する。ｐＨが１１．０未満であると、目的生成物が結晶化（晶析）せずに酸性溶液中に溶解したままであり、逆に、１２．５を超えると、目的生成物と共に不純物（ホウ酸化合物、有機不純物など）が結晶化（晶析）し、得られる目的生成物（結晶）の純度が低下する。
【００４１】
この結晶化（晶析）は、アルカリを用いて行うのが好ましい。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、中でも、経済性の点から、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリの使用量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１モルに対して、好ましくは１〜３モル、より好ましくは１．２〜２．２モルである。アルカリの使用量が１モル未満であると、酸性溶液のｐＨが上記範囲を下回り、逆に、３モルを超えると、酸性溶液のｐＨが上記範囲を上回る。なお、結晶化（晶析）を促進させる点から、アルカリは水溶液の形態で使用するのが好ましく、その濃度は、好ましくは１〜４８重量％、より好ましくは１４〜３５重量％である。
【００４２】
アルカリによるｐＨ調整は、例えば、以下のように行うことが好ましい。
まず、水を晶析用容器に加える。水の量は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１００ｇに対して、好ましくは１００〜３５０ｇ、より好ましくは１５０〜３００ｇである。また、トルエン等の有機溶媒を加えてもよく、その量は、好ましくは水と同容量以下で、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オン１００ｇに対して、１５０〜２５０ｍｌである。次に、この晶析用容器に、系内のｐＨを１１．０〜１２．５の範囲に維持しながら、酸性溶液とアルカリ（好ましくは水溶液）を添加する。この添加は、好ましくは５〜３５℃、より好ましくは１０〜３０℃で行われる。
【００４３】
酸性溶液とアルカリ（好ましくは水溶液）の添加方法は、系内のｐＨが１１．０〜１２．５の範囲に維持される限り、特に限定されないが、少量ずつ分割して添加することが好ましく、滴下が特に好ましい。また、酸性溶液とアルカリ（好ましくは水溶液）の添加は、同時でも交互でもよいが、同時が好ましい。添加は、酸性溶液とアルカリ（好ましくは水溶液）がそれぞれ、連続的であっても断続的であってもよいが、断続的が好ましい。
【００４４】
また、酸性溶液とアルカリの添加の途中で種結晶を少量加えてもよく、酸性溶液の５〜１０重量％を添加した時点で加えるのがよい。
【００４５】
添加完了後は、熟成し、結晶化（晶析）を完了させる。熟成は、通常５〜３５℃、好ましくは１０〜３０℃で、通常１〜１２時間、好ましくは１〜６時間行われる。あるいは、この熟成は、温度を上下させる所謂温度スイング法により実施することができ、これによって、濾過性がより良好な粒状の結晶を得ることができる。温度スイング法は、例えば、上記でアルカリを添加した酸性溶液を１０℃付近に冷却後、４８℃程度に昇温し、その後約１０℃に冷却する、ことなどにより実施することができる。析出した結晶を濾取し、トルエン等の有機溶媒または水で洗浄し、乾燥する。
【００４６】
このようにして得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンには、ホウ酸化合物がほとんど含まれず、純度が高く（好ましくは９８〜１００％、特に好ましくは９９〜１００％）、また、収率も高い（好ましくは８８〜９７％、特に好ましくは９０〜９７％）。
【００４７】
なお、濾過液には、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンが理論収量の５重量％程度残存する場合がある。この場合、苛性アルカリで濾過液のｐＨを１２〜１３に調整し、有機層（トルエン層）に（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを抽出して分液し、得られる有機層に水と塩酸とを加えて分液し、水層を単離することによって、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン塩酸塩を水溶液として回収して再使用することができる。
【００４８】
また、上記の一連の処理による、ホウ酸化合物からの（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの分離は、簡便な方法であり、工業的製造に非常に適している。
【００４９】
従って、このような（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法は、抗鬱剤である塩酸パロキセチンの合成に、非常に有用なものとなる。
【００５０】
本発明によれば、安価な三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いて、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを、純度よく、収率よく製造することができる。また、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの酸性溶液にカリウム塩が含まれることにより、グラスライニング（ＧＬ）製の反応容器の腐食を抑制することが可能となる。
【実施例】
【００５１】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではないことは言うまでもない。
【００５２】
なお、（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体−トランス体混合物は、特許文献２に記載の方法に従って製造した。また、ＨＰＬＣ分析の条件は以下の通りである。
（ＨＰＬＣ条件）
検出器：ＵＶ ２１０ｎｍ
カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０ＴＭ（４．６ｍｍφ×１５ｃｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：１２ｍＭ １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム、３２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４／燐酸バッファー、ｐＨ３．０／アセトニトリル＝８０／２０
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
【００５３】
グラスライニング（ＧＬ）製の反応容器の腐食は以下の条件で測定した。
約４モルスケールの（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体−トランス体混合物の反応溶液を使用し、反応溶液（液相部）中にＧＬ製品メーカーから入手したテストピース（予め重量を測定したもの）を設置、攪拌し、一定時間後に洗浄、乾燥してテストピースの重量を測定し、その重量減（ｍｇ）を算出した。
年間腐食率は、以下の式により求めた。
年間腐食率（ｍｍ／年）＝１．５９×重量減（ｍｇ）／テスト時間（ｈ）
【００５４】
実施例１
窒素雰囲気下、コルベンにトルエン２００ｍｌと（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体−トランス体混合物１００ｇ（０．３９８モル）とを加え、約１００℃に加熱した。この溶液にナトリウムメトキシド０．４３ｇ（８ミリモル）を加えて３０分間加熱還流した。９６℃まで冷却し、反応溶液の一部を採取し、窒素通気または加熱乾燥してトルエンを留去し、得られた種結晶を反応溶液に接種した。９６℃で１時間熟成し、約１時間かけて８０℃まで冷却した。８０℃で１時間熟成した後、約１０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した。約２０℃で１夜攪拌し、次いで加温して、４０℃で１時間攪拌した。４時間かけて２℃まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶の一部を採取して、シス体がトランス体に異性化したことをＨＰＬＣ分析によって確認した。
【００５５】
上記で得た反応溶液に、２℃で三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体１．６６ｇ（０．０１２モル）を加えた後、ＴＨＦ３００ｍｌを加えた。さらに約２０℃で三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体１８５．５３ｇ（１．３２１モル）を滴下した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム３７．６４ｇ（０．９９５モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液を３５℃で６時間かけて滴下した。７４℃に加熱し、３時間攪拌した。反応溶液を約１０℃に冷却し、メタノール３．８３ｇを３０分かけて滴下した。
【００５６】
別のコルベンに水４０６ｇ、３５重量％塩酸４４．０９ｇ（０．４２３モル）および塩化カリウム７９．０５ｇ（１．０６０モル）を加えて混合し、７．９ｇ（１．５重量％分）を抜き取った。残りの溶液に先の反応溶液を２５℃で２時間かけて加えてｐＨを１．５とした。内温が９６℃になるまで加熱して、メタノール、ＴＨＦおよびトルエンを留去した。次いで、６時間かけて５℃まで冷却し、０〜５℃で一夜攪拌後、濾過した。先に抜き取った塩酸および塩化カリウムの水溶液に水を加えて２００ｇとした水溶液で濾過残渣を洗浄した（濾過残渣を乾燥すると１７７ｇあった）。
【００５７】
さらに別のコルベンに３００ｍｌの水と２００ｍｌのトルエンとを仕込み、ｐＨを１１．２〜１１．５に維持しながら、濾液（（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸酸性溶液）と３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１０６ｇ（０．７９５モル）とを１２℃で同時滴下した。この滴下の間、それぞれの溶液を約１０重量％加えた時点で、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの種結晶を約１ｍｇ加えた。なお、滴下に要した時間は６．５時間であった。滴下完了後、約１０℃で３時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、トルエン１００ｍｌ、次いで水１００ｍｌで２回洗浄した。減圧下、８０℃で乾燥し、７７．８ｇの結晶を得た。収率は９３．４％であった。ＨＰＬＣ純度：９９．７％。
【００５８】
実施例２
窒素雰囲気下、反応容器にトルエン１６０ｍｌと（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体−トランス体混合物８０ｇ（０．３１８モル）とを加え、１１１℃に加熱し、トルエン２０ｍｌを留去した。トルエン２０ｍｌを追加し、この溶液にナトリウムメトキシド０．３４ｇ（６．３ミリモル）を加えて３０分間加熱還流した。反応溶液を９７℃まで冷却し、この反応溶液の一部を採取し、加熱乾燥してトルエンを留去し、得られた結晶１０ｍｇを種結晶として反応溶液に接種した。９６〜９７℃で３０分間熟成し、約２時間かけて８０℃まで冷却した。８０℃で３０分間保温後、９０℃まで加熱し、同温度で３０分間熟成した。次いで４０℃まで５時間かけて冷却した。さらに６０℃まで加熱し、３０分間保温した後、２℃まで６時間かけて冷却した。析出した結晶の一部を採取して、シス体からトランス体への異性化率が９９．５％であることをＨＰＬＣ分析によって確認した。
【００５９】
上記で得た反応溶液に、２℃で三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体１．３ｇ（０．００９４モル）を加えた後、３０℃に加温し、ＴＨＦ２４０ｍｌを加えた。さらに、３２〜３５℃で三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体１４７ｇ（１．０４７モル）と水素化ホウ素ナトリウム３０．１ｇ（０．７９６モル）のＴＨＦ（８０ｍｌ）懸濁液とをそれぞれ併注滴下した（滴下時間３時間）。３０分攪拌後、７０℃に加熱し、７０〜７４℃で３時間攪拌した。反応溶液を１０℃に冷却し、メタノール３．１ｇを滴下した。
【００６０】
別の反応容器に水３２５ｍｌ、３５重量％塩酸３５．４ｇ（０．４００モル）及び塩化カリウム６３．３ｇ（０．８４９モル）を加えて混合し、６．４ｇ（１．５重量％分）を抜き取った。残りの溶液に先のメタノールを加えた反応溶液を約２０℃で５０分かけて滴下した（得られた溶液を水解液という）。トルエン２０ｍｌで先のメタノールを加えた反応溶液が入っていた容器を洗浄し、この洗液を水解液に加えた。この水解液を５５℃まで加熱して３０分間保温後、８０℃まで加熱して溶媒を留去した。次いで、７５〜８３℃、減圧度５３．３〜７３．３ｋＰａで濃縮した（全留去量７５５ｍｌ）。得られた濃縮物に水８０ｍｌを加え、８０℃で３０分間保温した。次いで、３時間かけて５℃まで冷却し、２〜５℃で３０分攪拌後、濾過した。水１５４ｍｌと先に抜き取った塩酸および塩化カリウムの水溶液６．４ｇとを混合した溶液で濾過残渣を洗浄し、得られた洗液を濾過液と混合して、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液を得た。
【００６１】
さらに別の反応容器に水２１６ｍｌおよびトルエン１６０ｍｌを仕込み、この溶液に２０〜２１℃で、上記で得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液４２ｇ分と２６重量％水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌとを、系内のｐＨを１１．２〜１２．５に保ちながら、併注した。併注に要した時間は３０分間であった。併注後、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの種結晶１０ｍｇを加え、３０分間攪拌した。その後、２０〜２２℃で、残りの（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液５５７ｇと２６重量％水酸化ナトリウム水溶液４３ｍｌとを、上記と同様に系内のｐＨを１１．２〜１２．５に保ちながら、併注した。併注に要した時間は３時間であった。併注完了後、約２０℃で１時間攪拌し、析出結晶を濾取し、４〜５℃に冷却したトルエン８０ｍｌ、次いで水８０ｍｌで３回洗浄し、湿結晶を得た。この湿結晶を減圧下、４０〜８０℃で乾燥し、５８．９５ｇの結晶を得た。収率は８８．５％であった。ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
【００６２】
実施例３
窒素雰囲気下、反応容器にトルエン５３０ｇと（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体−トランス体混合物３０６ｇ（１．２２モル）とを加え、１１０℃に加熱した。この溶液にナトリウムメトキシド０．７ｇ（１３ミリモル）を加えて３０分間加熱還流した。９７℃まで冷却し、反応溶液の一部を採取し、加熱乾燥してトルエンを留去し、得られた種結晶を反応溶液に接種した。９７〜９８℃で３０分間熟成し、約２時間かけて８０℃まで冷却した。８０℃で３０分間保温後、９０℃まで加熱し、同温度で３０分間熟成した。次いで２℃まで８時間かけて冷却した。析出した結晶の一部を採取して、シス体からトランス体への異性化率が９９％であることをＨＰＬＣ分析によって確認した。
【００６３】
上記で得た反応溶液に、０〜１０℃で三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体５ｇ（０．０３６モル）を加えた後、ＴＨＦ８１６ｇを加えた。さらに、３０〜４０℃で三フッ化ホウ素−ＴＨＦ錯体５６２ｇ（４．００モル）と水素化ホウ素ナトリウム１１５ｇ（３．０４モル）のＴＨＦ（２７２ｇ）懸濁液とをそれぞれ併注滴下した（滴下時間３時間）。３０分攪拌後、７０℃に加熱し、７０〜７４℃で３時間攪拌した。反応溶液を１０℃に冷却し、メタノール１２ｇを滴下した。
【００６４】
別の反応容器に水１２２４ｇ、３５重量％塩酸１３３ｇ（１．２８モル）及び塩化カリウム２３８ｇ（３．１９モル）を加えて混合し、先のメタノールを加えた反応溶液を１０〜２０℃で１時間かけて滴下した（得られた溶液を水解液という）。トルエン６０ｍｌで先のメタノールを加えた反応溶液が入っていた容器を洗浄し、この洗液を水解液に加えた。この水解液を５５℃まで加熱して３０分間保温後、８０℃まで加熱して溶媒を留去した。次いで、８３℃、減圧度５６ｋＰａで濃縮した（全留去量２３００ｍｌ）。得られた濃縮物に水３０６ｇを加え、８０℃で３０分間保温した。次いで、４時間かけて５℃まで冷却し、０〜５℃で３０分攪拌後、濾過した。水５８８ｇと塩化カリウム４ｇ（０．０５３６モル）と３５％重量塩酸４ｇ（０．０３８４モル）とを混合した溶液で濾過残渣を洗浄し、得られた洗液を濾過液と混合した。これにより、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液２３５０ｇを濃度１０．４重量％で得た。
【００６５】
得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液を分割し、それぞれを以下の方法で晶析した。
【００６６】
１）反応容器に水２７５ｍｌおよびトルエン２０４ｍｌを仕込み、この溶液に２０℃で、上記で得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液４０ｇと２６重量％水酸化ナトリウム水溶液１２ｇとを、系内のｐＨを１２に保ちながら、併注した。併注に要した時間は３０分間であった。併注後、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの種結晶０．０５ｇを加え、３０分間攪拌した。その後、２０℃で、さらなる（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液（７４３ｇ）と２６重量％水酸化ナトリウム水溶液１２５ｇとを、上記と同様に系内のｐＨを１２に保ちながら、併注した。併注に要した時間は３時間であった。併注完了後、２０℃で１時間攪拌し、析出結晶を濾取し、５℃に冷却したトルエン１０２ｍｌ、次いで水１０２ｍｌで３回洗浄した。得られた湿結晶の固形分率は５７％であり、ＨＰＬＣ分析によれば、この湿結晶には（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンとトルエンとが１：０．２５の重量比で含まれていた。この湿結晶のＸＲＤは、乾燥後とは異なるパターンを示し、種々の機器分析より、この湿結晶は、トルエンが溶媒和した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶であると考えられる。この湿結晶を減圧下、４０〜８０℃で乾燥し、７７．６ｇの結晶を得た。収率は９１．３％であった。ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
【００６７】
２）反応容器に水２７５ｍｌおよびトルエン２０４ｍｌを仕込み、この溶液に２０℃で、上記で得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液４０ｇと２６重量％水酸化ナトリウム水溶液１３ｇとを、系内のｐＨを１２に保ちながら、併注した。併注に要した時間は３０分間であった。併注後、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの種結晶０．０５ｇを加え、３０分間攪拌した。その後、２０℃で、さらなる（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの塩酸水溶液（７４３ｇ）と２６重量％水酸化ナトリウム水溶液１３０ｇとを、上記と同様に系内のｐＨを１２に保ちながら、併注した。併注に要した時間は３時間であった。併注完了後、系内のｐＨが１１．５〜１２に保たれるように２６重量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下しながら、４８℃まで昇温した。１０℃に冷却後、析出結晶を濾取し、５℃に冷却したトルエン１０２ｍｌ、次いで水１０２ｍｌで３回洗浄した。得られた湿結晶の固形分率は８２％であり、ＨＰＬＣ分析によれば、この湿結晶に含まれる（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンとトルエンとの重量比は、１：０．０４であった。この湿結晶を減圧下、４０〜８０℃で乾燥し、７９．１ｇの結晶を得た。収率は９３．１％であった。ＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶は、晶析において温度スイング法を用いたことにより、図７の顕微鏡写真から分かるように、アスペクト比（縦／横比）が約１である立方形の結晶であり、濾過性および純度が優れている。
【００６８】
実施例４
（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体−トランス体混合物１０６１ｋｇを用い、実施例２と同様の条件で反応させ、析出結晶を濾取、洗浄、乾燥して（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶を得る。さらに、濾過液と洗液とを合一し、攪拌しつつ２６重量％水酸化ナトリウム水溶液４１０ｋｇを加えてｐＨを１２．３とし、トルエン層を分液する。分液後の水層に更にトルエン１０６１Ｌを加え、分液抽出し、先に得られたトルエン層と合わせる。得られるトルエン層には、理論収量の５重量％相当の（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンが含まれている。このトルエン層に水を５３１ｋｇ加え、３５重量％塩酸にてｐＨを７．５として分液し、水層を単離することによって、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン塩酸塩を水溶液として回収することができる。
【００６９】
グラスライニング（ＧＬ）腐食速度の測定
実施例１と同様の条件で得られた反応溶液を使用して９６℃で２４時間テストしたＧＬテストピースについて、年間腐食率は０．１９ｍｍ／年であった。
塩化カリウムを使用しなかったこと以外は実施例１と同様の条件で得られた反応溶液を使用して９６℃で２４時間テストしたＧＬテストピースについて、年間腐食率は１．５２ｍｍ／年であった。
実施例３と同様の条件で得られた反応溶液を使用して７８〜８３℃で１５日間テストした（但し、反応溶液は５日ごとに入れ替えた）ＧＬテストピースについて、年間腐食率は０．０４ｍｍ／年であった。
以上のことから、塩化カリウムの使用によりＧＬ腐食を顕著に抑制することができたことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の製造方法によれば、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを純度よく、収率よく、簡便に、かつ工業的に製造することができる。得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンは、抗鬱剤として使用される塩酸パロキセチンの合成における中間体として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】図１は、特開２００１−１１４７６４の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶のＸＲＤパターンである。
【図２】図２は、実施例２と同様の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶のＸＲＤパターンである。
【図３】図３は、実施例１と同様の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの、トルエン次いで水で洗浄して得られた乾燥前の結晶のＸＲＤパターンである。
【図４】図４は、実施例１と同様の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの、トルエン次いで水で洗浄して得られた乾燥前の結晶の顕微鏡写真である。
【図５】図５は、実施例１と同様の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶の顕微鏡写真である。
【図６】図６は、特開２００１−１１４７６４の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶の顕微鏡写真である。
【図７】図７は、実施例３の２）と同様の方法により製造した（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶の顕微鏡写真である。
【図８】図８は、図４〜図７の顕微鏡写真に対応する０．１ｍｍスケールである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して反応溶液を得、次いで、得られた反応溶液に鉱酸とカリウム塩とを加えてｐＨを０．５〜４．０に調整し、析出物を除去して酸性溶液を得、次いで、得られた酸性溶液のｐＨを１１．０〜１２．５に調整する、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法。
【請求項２】
カリウム塩が、塩化カリウム、臭化カリウムおよび沃化カリウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
鉱酸が塩酸である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
酸性溶液のｐＨ調整が、水を含む溶媒中に、系内のｐＨを１１．０〜１２．５に維持しながら、当該酸性溶液とアルカリとを添加することにより行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
還元が、三フッ化ホウ素−エーテル錯体の存在下、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンに水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体またはシス体−トランス体混合物を塩基で処理して、シス体をトランス体に変換し、得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを還元する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１】
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを三フッ化ホウ素−エーテル錯体および水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して反応溶液を得、次いで、得られた反応溶液に鉱酸とカリウム塩とを加えてｐＨを０．５〜４．０に調整し、析出物を除去して酸性溶液を得、次いで、得られた酸性溶液のｐＨを１１．０〜１２．５に調整する、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法。
【請求項２】
カリウム塩が、塩化カリウム、臭化カリウムおよび沃化カリウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
鉱酸が塩酸である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
酸性溶液のｐＨ調整が、水を含む溶媒中に、系内のｐＨを１１．０〜１２．５に維持しながら、当該酸性溶液とアルカリとを添加することにより行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
還元が、三フッ化ホウ素−エーテル錯体の存在下、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンに水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンのシス体またはシス体−トランス体混合物を塩基で処理して、シス体をトランス体に変換し、得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−６−オンを還元する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２００８−５０３４５（Ｐ２００８−５０３４５Ａ）
【公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１８７９８５（Ｐ２００７−１８７９８５）
【出願日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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