（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法
【課題】医薬品として有用な（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶製造法を提供する。
【解決手段】（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液と塩化水素を混合せしめ、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を得る。
【解決手段】（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液と塩化水素を混合せしめ、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特許文献１に開示された、医薬として優れた作用を有する（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩は優れた５−ＨＴ２ 拮抗作用を有し、慢性動脈閉塞症に伴なう潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状の改善に有効な医薬として臨床で多く使用されている。（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩は、特許文献１の実施例２の記載に基づき製造することができる。また特許文献２に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩はＩ形結晶とＩＩ形結晶の２種の結晶形態が存在し、特許文献１の実施例２記載の方法に従って得られた結晶はＩＩ形結晶とＩ形結晶のモル比が約３：７の混晶であることが示されている。しかし、特許文献１の実施例２の方法では再結晶溶媒に非常に多くのアセトンを使用しなければならず容積効率が悪い。したがって使用する溶媒量の少ない、効率的な工業的製造法が望まれている。
【特許文献１】特開昭５８−３２８４７号公報
【特許文献２】特開２００６−１６０７６５号公報
【０００３】
また、工業的に結晶を得るための手段としては、所望の化合物を任意の溶媒と混合し、加熱と攪拌を加えて溶解せしめ、溶媒の蒸発や冷却等の操作により結晶を析出させるのが一般的である。所望の化合物を溶解する溶媒であれば結晶を得ることはできるが、製品の歩留まりがよく、作業者の安全衛生上から扱いが容易（爆発性の低いこと、引火点が高いことなど）な溶媒の使用が求められる。
さらに、医薬原体使用する場合、溶媒の毒性が品質上重要となる。溶媒は原体中に必ず残存していることから結晶化に使用する溶媒は乾燥などの操作で除去が容易で、溶媒そのものの毒性が低いことが求められる。
したがって晶析による医薬原体製造法においては溶媒の選択が重要である。しかしながら画一的な溶媒のスクリーニングにより前述の要件を満たす溶媒を見出すことは困難であり、溶媒種、溶媒量、晶析温度、晶析時間、乾燥方法（減圧乾燥、送風乾燥など）の各種条件を加味し適切な結晶製造法を決定する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、医薬品として有用な（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法を鋭意検討した結果、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液と塩化水素を混合せしめることによって、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶が効率よく得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は以下の手段によって達成される。
１． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液と塩化水素を混合せしめ、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を得ることを特徴とする（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の製造法。
２．塩化水素が溶液状態であることを特徴とする上記１記載の製造法。
３．塩化水素が気体状態であることを特徴とする上記１記載の製造法。
４．（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素溶液を添加することを特徴とする、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
５．塩化水素溶液に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加することを特徴とする、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
６．（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込むことを特徴とする、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
７．３０〜６０℃で塩化水素溶液を添加する上記４記載の製造法。
８．−２０〜４０℃で（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加する上記５記載の製造法。
９．３０〜６０℃で塩化水素を吹き込む上記６記載の製造法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、医薬品として有用な（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を安定的且つ効率的に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートは下記式で表され、特許文献１に記載の方法により製造できる化合物である。（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶製造に使用する（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの不純物は、得られる結晶の物理化学的特性に影響を与えることから９８％以上の液体クロマトグラフィー純度であることが望ましい。
【化１】
【０００９】
先ず、本発明に係る（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶について説明する。
本発明の混晶とは、溶液から析出させた結晶が２種以上の結晶多形が混合している状態の結晶を意味する。
本発明にて得られる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、Ｉ形結晶に由来する特徴的ピーク９．３°およびＩＩ形結晶に由来する特徴的ピーク９．５°双方の回折ピークを有するものである。また、それらの比率（Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶）は粉末Ｘ線回折スペクトルにおけるＩ形結晶に由来する特徴的ピーク９．３°とＩＩ形結晶に由来する特徴的ピーク９．５°のピーク強度の比で表すことができる。
【００１０】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートは、（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩（特許文献１の実施例１の記載に基づき製造することができる公知化合物）を水に溶解せしめ、塩基でフリー化、有機溶媒で抽出し、濃縮して得られる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノールを無水コハク酸と反応させ製造することができる。
【００１１】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液は、溶媒中で（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートを製造するか、または（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートに溶媒を加え混合することで調製可能である。
【００１２】
本発明において溶媒とは、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートを溶解するものであればよく、工業的に入手可能であり、さらには、服用する患者及び製造作業者の安全性の観点から低毒性の溶媒が好ましい。例えば、水、アルカン、アルコール、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、カルボン酸、アミドなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。幾つかの特定の溶媒の例としては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ギ酸エチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、２−メトキシエタノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロフォルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエテン、１，１，２−トリクロロエテン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、スルフォラン、水などが挙げられるが、好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、水が挙げられる。また、これらの溶媒の組合せも好適である。
【００１３】
溶媒の使用量は特に限定されないが、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートに対して１〜２０倍が好ましい。
【００１４】
本発明において塩化水素は特に限定されないが、塩化水素ボンベとして市販されているものを使用してもよく、用時調製したものを使用しても良い。例えば、用時調製する際は、硫酸に塩酸を添加混合、または、塩化ナトリウムに硫酸を添加混合することで塩化水素を用時調製することができる。
【００１５】
塩化水素溶液は市販の塩化水素溶液を用いるか、または、溶媒に塩化水素を接触させ溶解せしめることで調製することができる。塩化水素溶液調製に用いる溶媒の使用量は特に限定されないが、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートに対して１〜２０倍である。塩化水素の使用量は特に限定されないが、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートに対して１．０〜２．０モル当量が好ましい。溶媒の温度が高いと、塩化水素ガスの一部が揮発することから、塩化水素ガスの溶解時は溶媒を室温以下に保持することが望ましい。塩化水素溶液は経時的に劣化したり、濃度が変化したりするので、調製後は速やかに使用することが望ましい。
【００１６】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造は、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素溶液を添加するか、または、塩化水素溶液に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加することで実施される。さらには、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込むことで実施される。
【００１７】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造において、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に、塩化水素溶液を添加する時の溶液の内温は特に限定されないが、６０℃以下にコントロールするのが好ましく、３０〜６０℃にコントロールするのがより好ましい。 内温が６０℃より高いと不純物増加や塩化水素が揮発し収率低下が起こるので好ましくない。添加時間は使用する設備の温度調節能力およびスケールで変動するが最長６時間程度である。
【００１８】
塩化水素溶液に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加する時の溶液の内温は特に限定されないが、内温を４０℃以下にコントロールするのが好ましい。 添加時間は使用する設備の温度調節能力およびスケールで変動するが最長６時間程度である。
【００１９】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に、塩化水素を吹き込む時の溶液の内温は特に限定されないが、内温を３０〜６０℃にコントロールするのが好ましい。内温が６０℃より高いと不純物増加や塩化水素の吸収が妨げられ収率低下が起こるので好ましくない。塩化水素を吹き込む時間は使用する設備の温度調節能力およびスケールで変動するが最長６時間程度である。
【００２０】
上記以外の操作条件、例えば攪拌の有無も特に限定されず、静置下あるいは攪拌下に結晶化することができる。種結晶の添加は任意であるが、添加により目的とする結晶を確実に得ることもできる。
【００２１】
塩化水素と（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を混合した後は、１０℃以下まで冷却し、結晶を十分に析出せしめてからろ過して（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の湿結晶を取り出す。湿結晶を減圧乾燥、または送風乾燥することで所望の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を得ることができる。
【００２２】
以下、実施例及び比較例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【００２３】
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ ｓｅｒiｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に粒子径が５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：:４０℃付近の一定温度
移動層：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液＝１３００／７００／１の混合液 流速：１．０ｍＬ
検出波長：２７２ｎｍ
【００２４】
実施例における粉末Ｘ線回折スペクトルはＭｕｌｔｉＦｌｅｘ型Ｘ線回折装置（株式会社リガク）を用いて以下の条件で測定した。
Ｘ線源：Ｃｕ
フィルター：使用しない
モノクロメーター：使用
管電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
発散スリット：１／２°
散光スリット：１／２°
受光スリット：０．１５ｍｍ
サンプリング間隔：０．０２０°
スキャンスピード：１．２００°／ｍiｎ
【００２５】
実施例１〜７に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素溶液を添加する（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法を示した。
実施例８〜１９に塩化水素溶液に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加する（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法を示した。
実施例２０〜２６に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込む（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法を示した。
【００２６】
実施例１
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．７３ｇのテトラヒドロフラン溶液５６．６ｇに、１２．６％塩化水素／テトラヒドロフラン溶液１５．８ｇを、３０〜３５℃で添加した。４℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（テトラヒドロフラン４０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１２．０８ｇ（収率９５％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝４１：５９であった。
【００２７】
実施例２
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．１８ｇのテトラヒドロフラン溶液２５．０ｇに、３５％塩酸１．５１ｇを、３０〜３５℃で添加した。２℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（テトラヒドロフラン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．０８ｇ（収率９０％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３３：６３であった。
【００２８】
実施例３
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１．５５ｇの２−プロパノール９．５ｍＬの溶液に、３５％塩酸０．４５ｇを、３０〜３５℃で添加した。９℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（２−プロパノール２ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１．６１ｇ（収率９６％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．７％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６９：３１であった。
【００２９】
実施例４
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１．５５ｇのエタノール９．５ｍＬの溶液に、３５％塩酸０．４５ｇを、３０〜３５℃で添加した。９℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（エタノール２ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１．４７ｇ（収率８８％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．７％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３５：６５であった。
【００３０】
実施例５
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１．５５ｇの酢酸エチル９．５ｍＬの溶液に、３５％塩酸０．４５ｇを、３０〜３５℃で添加した。８℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（酢酸エチル２ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１．５１ｇ（収率９０％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝４９：５１であった。
【００３１】
実施例６
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．２４ｇのアセトン溶液５１．０３ｇに、１０％塩化水素／アセトン溶液２０．０ｇを、３０〜３５℃で添加した。５℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（アセトン４０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１２．１９ｇ（収率９６％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝７３：２７であった。
【００３２】
実施例７
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．２４ｇのアセトン溶液５１．０３ｇに、１０％塩化水素／アセトン溶液２０．０ｇを、５０〜５５℃で添加した。２℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（アセトン４０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１１．６８ｇ（収率９５％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝４９：５１であった。
【００３３】
実施例８
１２．６％塩化水素／テトラヒドロフラン溶液１５．８ｇに、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．７３ｇのテトラヒドロフラン溶液５６．６ｇを、３０〜３５℃で添加した。５℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（テトラヒドロフラン４０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１２．１２ｇ（収率９５％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝４６：５４であった。
【００３４】
実施例９
１℃に冷却したテトラヒドロフラン５ｍＬとアセトン１０ｍＬの溶液へ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／テトラヒドロフラン／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７９ｇのテトラヒドロフラン溶液２８．０ｇを、１０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．３３ｇ（収率８４％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６６：３４であった。
【００３５】
実施例１０
１℃に冷却したテトラヒドロフラン５ｍＬとアセトン１０ｍＬの溶液へ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／テトラヒドロフラン／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７９ｇのテトラヒドロフラン溶液２８．０ｇを、０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．８９ｇ（収率９２％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６５：３５であった。
【００３６】
実施例１１
１℃に冷却したテトラヒドロフラン５ｍＬとアセトン１０ｍＬの溶液へ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／テトラヒドロフラン／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７９ｇのテトラヒドロフラン溶液２８．０ｇを、３０〜３５℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．９３ｇ（収率９３％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝５２：４８であった。
【００３７】
実施例１２
１℃に冷却したテトラヒドロフラン１５ｍＬへ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／テトラヒドロフラン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．８５ｇのアセトン溶液２６．０ｇを、１０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．４６ｇ（収率８６％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３２：６８であった。
【００３８】
実施例１３
３℃に冷却したアセトン１５ｍＬへ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７８ｇのアセトン溶液２６．０ｇを、１０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．８０ｇ（収率９３％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝２８：７２であった。
【００３９】
実施例１４
３℃に冷却したアセトン１５ｍＬへ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７８ｇのアセトン溶液２６．０ｇを、１０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．６９ｇ（収率９１％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３９：６１であった。
【００４０】
実施例１５
４℃に冷却したアセトン１５ｍＬへ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７８ｇのアセトン溶液２６．０ｇを、２０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．７２ｇ（収率９１％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６２：３８であった。
【００４１】
実施例１６
３℃に冷却したアセトン１５ｍＬへ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７８ｇのアセトン溶液２６．０ｇを、０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．４７ｇ（収率８７％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝５８：４２であった。
【００４２】
実施例１７
９．５％塩化水素／アセトン溶液１２．７ｇに、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．８７ｇのテトラヒドロフラン溶液２８．４ｇを、３０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．７２ｇ（収率９０％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝７２：２８であった。
【００４３】
実施例１８
０℃に冷却したテトラヒドロフラン１５ｍＬへ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／テトラヒドロフラン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．８５ｇのアセトン溶液２６．０ｇを、３０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶４．１２ｇ（収率６５％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６２：３８であった。
【００４４】
実施例１９
４℃に冷却したテトラヒドロフラン５ｍＬとアセトン１０ｍＬの溶液へ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／テトラヒドロフラン／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７９ｇのテトラヒドロフラン溶液２８．０ｇを、３０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．３９ｇ（収率８６％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝７２：２８であった。
【００４５】
実施例２０
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．５７ｇのアセトン溶液３４．５ｇに、３０〜４０℃で、硫酸２．５ｍＬに３５％塩酸２．５ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．６１ｇ（収率９３％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３７：６３であった。
【００４６】
実施例２１
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート２３．５ｇのテトラヒドロフラン溶液１４４．８ｇに、３５〜４０℃で、硫酸５．１ｍＬに３５％塩酸５．１ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶２３．７ｇ（収率９３％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝４９：５１であった。
【００４７】
実施例２２
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート２３．５ｇのテトラヒドロフラン溶液１４４．８ｇに、５５〜６０℃で、硫酸５．１ｍＬに３５％塩酸５．１ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１９．１ｇ（収率７５％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３６：６４であった。
【００４８】
実施例２３
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート２３．５ｇのテトラヒドロフラン溶液１４４．８ｇに、４５〜５０℃で、硫酸５．１ｍＬに３５％塩酸５．１ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１９．２ｇ（収率７５％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝５３：４７であった。
【００４９】
実施例２４
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート２３．５ｇのテトラヒドロフラン／酢酸イソプロピル（５／２体積比）溶液１４５．４ｇに、３５〜４０℃で、硫酸５．１ｍＬに３５％塩酸５．１ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を得た。Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝５９：４１であった。
【００５０】
実施例２５
反応容器に水９１０ｇ、（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩１３０ｇを仕込み溶解させた。イソプロピルエーテル６６０ｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇを加え攪拌した。有機層を分離し、水９１０ｇで３回水洗した。有機層を濃縮し、テトラヒドロフラン５７８ｇ、無水コハク酸４２．７ｇを加え３５〜４０℃で３時間攪拌し（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートのテトラヒドロフラン溶液を得た。この溶液にテトラヒドロフラン２３１ｇを追加し得られた溶液へ、３５〜４０℃で、硫酸３３．３ｍＬに３５％塩酸３３．３ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（テトラヒドロフラン２００ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１２８．５ｇ（収率７８％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．７％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６５：３５であった。
【００５１】
実施例２６
反応容器に水９１０ｇ、（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩１３０ｇを仕込み溶解させた。イソプロピルエーテル６６０ｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇを加え攪拌した。有機層を分離し、水９１０ｇで３回水洗し、有機層７１７．７ｇを得た。得られた有機層のうち５５２ｇを濃縮し、テトラヒドロフラン４４５ｇ、無水コハク酸２７．３ｇを加え３５〜４０℃で４時間攪拌し（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートのテトラヒドロフラン溶液を得た。この溶液にテトラヒドロフラン１７８ｇを追加し得られた溶液へ、３５〜４０℃で、硫酸４９ｍＬに３５％塩酸４９ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（テトラヒドロフラン２１０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１０８．７ｇ（収率９６％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．４％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６１：３９であった。
【００５２】
比較例１（Ｉ形結晶が得られた実験）
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．２４ｇのアセトン溶液５１．０５ｇに、１０％塩化水素／アセトン溶液２０．０ｇを、１５〜２５℃で添加した。４℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（アセトン４０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶１２．１７ｇ（収率９６％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％であった。
【００５３】
比較例２（Ｉ形結晶が得られた実験）
１０％塩化水素／アセトン溶液２５．３ｇに、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．７３ｇのアセトン溶液５２ｇを、４０〜４５℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２５ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶１１．５３ｇ（収率９１％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％であった。
【００５４】
比較例３（Ｉ形結晶が得られた実験）
１０％塩化水素／アセトン溶液２５．３ｇに、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．７３ｇのアセトン溶液５２ｇを、５０〜５５℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２５ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶１１．８３ｇ（収率９３％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％であった
【００５５】
比較例４（Ｉ形結晶が得られた実験）
反応容器に水９１ｋｇ、（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩１３ｋｇを仕込み溶解させた。酢酸イソプロピル７９．４ｋｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液６．３ｋｇを加え攪拌した。有機層を分離し、水９１ｋｇで３回水洗し、有機層を得た。得られた有機層を濃縮し、アセトン５１．４ｋｇ、無水コハク酸４ｋｇを加え３５〜４０℃で８時間攪拌し（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートのアセトン溶液を得た。この溶液にアセトン５ｋｇを追加し得られた溶液へ、２０〜２５℃で、塩化水素２．６ｋｇを吸収させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン１５ｋｇ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶１５．６ｋｇ（収率９４％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％であった。
【００５６】
比較例５（特許文献１の実施例２の再現実験）
アセトン７５０ｍＬに（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩２．００ｇを添加し、５０℃まで加熱し、溶解させた。溶解後、２４℃まで冷却し結晶を析出させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン５ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１．１２ｇ（収率５６％）を得た。Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６５：３５であった。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】実施例２５で得た（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の粉末Ｘ線回折スペクトル。
【技術分野】
【０００１】
本発明は特許文献１に開示された、医薬として優れた作用を有する（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩は優れた５−ＨＴ２ 拮抗作用を有し、慢性動脈閉塞症に伴なう潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状の改善に有効な医薬として臨床で多く使用されている。（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩は、特許文献１の実施例２の記載に基づき製造することができる。また特許文献２に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩はＩ形結晶とＩＩ形結晶の２種の結晶形態が存在し、特許文献１の実施例２記載の方法に従って得られた結晶はＩＩ形結晶とＩ形結晶のモル比が約３：７の混晶であることが示されている。しかし、特許文献１の実施例２の方法では再結晶溶媒に非常に多くのアセトンを使用しなければならず容積効率が悪い。したがって使用する溶媒量の少ない、効率的な工業的製造法が望まれている。
【特許文献１】特開昭５８−３２８４７号公報
【特許文献２】特開２００６−１６０７６５号公報
【０００３】
また、工業的に結晶を得るための手段としては、所望の化合物を任意の溶媒と混合し、加熱と攪拌を加えて溶解せしめ、溶媒の蒸発や冷却等の操作により結晶を析出させるのが一般的である。所望の化合物を溶解する溶媒であれば結晶を得ることはできるが、製品の歩留まりがよく、作業者の安全衛生上から扱いが容易（爆発性の低いこと、引火点が高いことなど）な溶媒の使用が求められる。
さらに、医薬原体使用する場合、溶媒の毒性が品質上重要となる。溶媒は原体中に必ず残存していることから結晶化に使用する溶媒は乾燥などの操作で除去が容易で、溶媒そのものの毒性が低いことが求められる。
したがって晶析による医薬原体製造法においては溶媒の選択が重要である。しかしながら画一的な溶媒のスクリーニングにより前述の要件を満たす溶媒を見出すことは困難であり、溶媒種、溶媒量、晶析温度、晶析時間、乾燥方法（減圧乾燥、送風乾燥など）の各種条件を加味し適切な結晶製造法を決定する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、医薬品として有用な（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法を鋭意検討した結果、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液と塩化水素を混合せしめることによって、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶が効率よく得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は以下の手段によって達成される。
１． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液と塩化水素を混合せしめ、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を得ることを特徴とする（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の製造法。
２．塩化水素が溶液状態であることを特徴とする上記１記載の製造法。
３．塩化水素が気体状態であることを特徴とする上記１記載の製造法。
４．（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素溶液を添加することを特徴とする、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
５．塩化水素溶液に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加することを特徴とする、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
６．（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込むことを特徴とする、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
７．３０〜６０℃で塩化水素溶液を添加する上記４記載の製造法。
８．−２０〜４０℃で（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加する上記５記載の製造法。
９．３０〜６０℃で塩化水素を吹き込む上記６記載の製造法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、医薬品として有用な（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を安定的且つ効率的に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートは下記式で表され、特許文献１に記載の方法により製造できる化合物である。（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶製造に使用する（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの不純物は、得られる結晶の物理化学的特性に影響を与えることから９８％以上の液体クロマトグラフィー純度であることが望ましい。
【化１】
【０００９】
先ず、本発明に係る（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶について説明する。
本発明の混晶とは、溶液から析出させた結晶が２種以上の結晶多形が混合している状態の結晶を意味する。
本発明にて得られる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、Ｉ形結晶に由来する特徴的ピーク９．３°およびＩＩ形結晶に由来する特徴的ピーク９．５°双方の回折ピークを有するものである。また、それらの比率（Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶）は粉末Ｘ線回折スペクトルにおけるＩ形結晶に由来する特徴的ピーク９．３°とＩＩ形結晶に由来する特徴的ピーク９．５°のピーク強度の比で表すことができる。
【００１０】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートは、（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩（特許文献１の実施例１の記載に基づき製造することができる公知化合物）を水に溶解せしめ、塩基でフリー化、有機溶媒で抽出し、濃縮して得られる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノールを無水コハク酸と反応させ製造することができる。
【００１１】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液は、溶媒中で（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートを製造するか、または（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートに溶媒を加え混合することで調製可能である。
【００１２】
本発明において溶媒とは、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートを溶解するものであればよく、工業的に入手可能であり、さらには、服用する患者及び製造作業者の安全性の観点から低毒性の溶媒が好ましい。例えば、水、アルカン、アルコール、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、カルボン酸、アミドなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。幾つかの特定の溶媒の例としては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ギ酸エチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、２−メトキシエタノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロフォルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエテン、１，１，２−トリクロロエテン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、スルフォラン、水などが挙げられるが、好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、水が挙げられる。また、これらの溶媒の組合せも好適である。
【００１３】
溶媒の使用量は特に限定されないが、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートに対して１〜２０倍が好ましい。
【００１４】
本発明において塩化水素は特に限定されないが、塩化水素ボンベとして市販されているものを使用してもよく、用時調製したものを使用しても良い。例えば、用時調製する際は、硫酸に塩酸を添加混合、または、塩化ナトリウムに硫酸を添加混合することで塩化水素を用時調製することができる。
【００１５】
塩化水素溶液は市販の塩化水素溶液を用いるか、または、溶媒に塩化水素を接触させ溶解せしめることで調製することができる。塩化水素溶液調製に用いる溶媒の使用量は特に限定されないが、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートに対して１〜２０倍である。塩化水素の使用量は特に限定されないが、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートに対して１．０〜２．０モル当量が好ましい。溶媒の温度が高いと、塩化水素ガスの一部が揮発することから、塩化水素ガスの溶解時は溶媒を室温以下に保持することが望ましい。塩化水素溶液は経時的に劣化したり、濃度が変化したりするので、調製後は速やかに使用することが望ましい。
【００１６】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造は、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素溶液を添加するか、または、塩化水素溶液に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加することで実施される。さらには、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込むことで実施される。
【００１７】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造において、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に、塩化水素溶液を添加する時の溶液の内温は特に限定されないが、６０℃以下にコントロールするのが好ましく、３０〜６０℃にコントロールするのがより好ましい。 内温が６０℃より高いと不純物増加や塩化水素が揮発し収率低下が起こるので好ましくない。添加時間は使用する設備の温度調節能力およびスケールで変動するが最長６時間程度である。
【００１８】
塩化水素溶液に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加する時の溶液の内温は特に限定されないが、内温を４０℃以下にコントロールするのが好ましい。 添加時間は使用する設備の温度調節能力およびスケールで変動するが最長６時間程度である。
【００１９】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に、塩化水素を吹き込む時の溶液の内温は特に限定されないが、内温を３０〜６０℃にコントロールするのが好ましい。内温が６０℃より高いと不純物増加や塩化水素の吸収が妨げられ収率低下が起こるので好ましくない。塩化水素を吹き込む時間は使用する設備の温度調節能力およびスケールで変動するが最長６時間程度である。
【００２０】
上記以外の操作条件、例えば攪拌の有無も特に限定されず、静置下あるいは攪拌下に結晶化することができる。種結晶の添加は任意であるが、添加により目的とする結晶を確実に得ることもできる。
【００２１】
塩化水素と（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を混合した後は、１０℃以下まで冷却し、結晶を十分に析出せしめてからろ過して（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の湿結晶を取り出す。湿結晶を減圧乾燥、または送風乾燥することで所望の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を得ることができる。
【００２２】
以下、実施例及び比較例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【００２３】
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ ｓｅｒiｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に粒子径が５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：:４０℃付近の一定温度
移動層：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液＝１３００／７００／１の混合液 流速：１．０ｍＬ
検出波長：２７２ｎｍ
【００２４】
実施例における粉末Ｘ線回折スペクトルはＭｕｌｔｉＦｌｅｘ型Ｘ線回折装置（株式会社リガク）を用いて以下の条件で測定した。
Ｘ線源：Ｃｕ
フィルター：使用しない
モノクロメーター：使用
管電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
発散スリット：１／２°
散光スリット：１／２°
受光スリット：０．１５ｍｍ
サンプリング間隔：０．０２０°
スキャンスピード：１．２００°／ｍiｎ
【００２５】
実施例１〜７に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素溶液を添加する（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法を示した。
実施例８〜１９に塩化水素溶液に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加する（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法を示した。
実施例２０〜２６に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込む（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法を示した。
【００２６】
実施例１
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．７３ｇのテトラヒドロフラン溶液５６．６ｇに、１２．６％塩化水素／テトラヒドロフラン溶液１５．８ｇを、３０〜３５℃で添加した。４℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（テトラヒドロフラン４０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１２．０８ｇ（収率９５％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝４１：５９であった。
【００２７】
実施例２
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．１８ｇのテトラヒドロフラン溶液２５．０ｇに、３５％塩酸１．５１ｇを、３０〜３５℃で添加した。２℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（テトラヒドロフラン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．０８ｇ（収率９０％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３３：６３であった。
【００２８】
実施例３
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１．５５ｇの２−プロパノール９．５ｍＬの溶液に、３５％塩酸０．４５ｇを、３０〜３５℃で添加した。９℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（２−プロパノール２ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１．６１ｇ（収率９６％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．７％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６９：３１であった。
【００２９】
実施例４
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１．５５ｇのエタノール９．５ｍＬの溶液に、３５％塩酸０．４５ｇを、３０〜３５℃で添加した。９℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（エタノール２ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１．４７ｇ（収率８８％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．７％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３５：６５であった。
【００３０】
実施例５
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１．５５ｇの酢酸エチル９．５ｍＬの溶液に、３５％塩酸０．４５ｇを、３０〜３５℃で添加した。８℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（酢酸エチル２ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１．５１ｇ（収率９０％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝４９：５１であった。
【００３１】
実施例６
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．２４ｇのアセトン溶液５１．０３ｇに、１０％塩化水素／アセトン溶液２０．０ｇを、３０〜３５℃で添加した。５℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（アセトン４０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１２．１９ｇ（収率９６％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝７３：２７であった。
【００３２】
実施例７
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．２４ｇのアセトン溶液５１．０３ｇに、１０％塩化水素／アセトン溶液２０．０ｇを、５０〜５５℃で添加した。２℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（アセトン４０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１１．６８ｇ（収率９５％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝４９：５１であった。
【００３３】
実施例８
１２．６％塩化水素／テトラヒドロフラン溶液１５．８ｇに、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．７３ｇのテトラヒドロフラン溶液５６．６ｇを、３０〜３５℃で添加した。５℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（テトラヒドロフラン４０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１２．１２ｇ（収率９５％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝４６：５４であった。
【００３４】
実施例９
１℃に冷却したテトラヒドロフラン５ｍＬとアセトン１０ｍＬの溶液へ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／テトラヒドロフラン／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７９ｇのテトラヒドロフラン溶液２８．０ｇを、１０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．３３ｇ（収率８４％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６６：３４であった。
【００３５】
実施例１０
１℃に冷却したテトラヒドロフラン５ｍＬとアセトン１０ｍＬの溶液へ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／テトラヒドロフラン／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７９ｇのテトラヒドロフラン溶液２８．０ｇを、０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．８９ｇ（収率９２％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６５：３５であった。
【００３６】
実施例１１
１℃に冷却したテトラヒドロフラン５ｍＬとアセトン１０ｍＬの溶液へ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／テトラヒドロフラン／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７９ｇのテトラヒドロフラン溶液２８．０ｇを、３０〜３５℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．９３ｇ（収率９３％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝５２：４８であった。
【００３７】
実施例１２
１℃に冷却したテトラヒドロフラン１５ｍＬへ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／テトラヒドロフラン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．８５ｇのアセトン溶液２６．０ｇを、１０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．４６ｇ（収率８６％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３２：６８であった。
【００３８】
実施例１３
３℃に冷却したアセトン１５ｍＬへ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７８ｇのアセトン溶液２６．０ｇを、１０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．８０ｇ（収率９３％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝２８：７２であった。
【００３９】
実施例１４
３℃に冷却したアセトン１５ｍＬへ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７８ｇのアセトン溶液２６．０ｇを、１０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．６９ｇ（収率９１％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３９：６１であった。
【００４０】
実施例１５
４℃に冷却したアセトン１５ｍＬへ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７８ｇのアセトン溶液２６．０ｇを、２０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．７２ｇ（収率９１％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６２：３８であった。
【００４１】
実施例１６
３℃に冷却したアセトン１５ｍＬへ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７８ｇのアセトン溶液２６．０ｇを、０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．４７ｇ（収率８７％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝５８：４２であった。
【００４２】
実施例１７
９．５％塩化水素／アセトン溶液１２．７ｇに、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．８７ｇのテトラヒドロフラン溶液２８．４ｇを、３０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．７２ｇ（収率９０％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝７２：２８であった。
【００４３】
実施例１８
０℃に冷却したテトラヒドロフラン１５ｍＬへ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／テトラヒドロフラン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．８５ｇのアセトン溶液２６．０ｇを、３０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶４．１２ｇ（収率６５％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６２：３８であった。
【００４４】
実施例１９
４℃に冷却したテトラヒドロフラン５ｍＬとアセトン１０ｍＬの溶液へ、硫酸２ｍＬに３５％塩酸２ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素／テトラヒドロフラン／アセトン溶液を調製後、この溶液に、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．７９ｇのテトラヒドロフラン溶液２８．０ｇを、３０℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．３９ｇ（収率８６％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝７２：２８であった。
【００４５】
実施例２０
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート５．５７ｇのアセトン溶液３４．５ｇに、３０〜４０℃で、硫酸２．５ｍＬに３５％塩酸２．５ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶５．６１ｇ（収率９３％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３７：６３であった。
【００４６】
実施例２１
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート２３．５ｇのテトラヒドロフラン溶液１４４．８ｇに、３５〜４０℃で、硫酸５．１ｍＬに３５％塩酸５．１ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶２３．７ｇ（収率９３％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝４９：５１であった。
【００４７】
実施例２２
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート２３．５ｇのテトラヒドロフラン溶液１４４．８ｇに、５５〜６０℃で、硫酸５．１ｍＬに３５％塩酸５．１ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１９．１ｇ（収率７５％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝３６：６４であった。
【００４８】
実施例２３
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート２３．５ｇのテトラヒドロフラン溶液１４４．８ｇに、４５〜５０℃で、硫酸５．１ｍＬに３５％塩酸５．１ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１９．２ｇ（収率７５％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝５３：４７であった。
【００４９】
実施例２４
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート２３．５ｇのテトラヒドロフラン／酢酸イソプロピル（５／２体積比）溶液１４５．４ｇに、３５〜４０℃で、硫酸５．１ｍＬに３５％塩酸５．１ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン２０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を得た。Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝５９：４１であった。
【００５０】
実施例２５
反応容器に水９１０ｇ、（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩１３０ｇを仕込み溶解させた。イソプロピルエーテル６６０ｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇを加え攪拌した。有機層を分離し、水９１０ｇで３回水洗した。有機層を濃縮し、テトラヒドロフラン５７８ｇ、無水コハク酸４２．７ｇを加え３５〜４０℃で３時間攪拌し（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートのテトラヒドロフラン溶液を得た。この溶液にテトラヒドロフラン２３１ｇを追加し得られた溶液へ、３５〜４０℃で、硫酸３３．３ｍＬに３５％塩酸３３．３ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（テトラヒドロフラン２００ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１２８．５ｇ（収率７８％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．７％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６５：３５であった。
【００５１】
実施例２６
反応容器に水９１０ｇ、（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩１３０ｇを仕込み溶解させた。イソプロピルエーテル６６０ｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇを加え攪拌した。有機層を分離し、水９１０ｇで３回水洗し、有機層７１７．７ｇを得た。得られた有機層のうち５５２ｇを濃縮し、テトラヒドロフラン４４５ｇ、無水コハク酸２７．３ｇを加え３５〜４０℃で４時間攪拌し（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートのテトラヒドロフラン溶液を得た。この溶液にテトラヒドロフラン１７８ｇを追加し得られた溶液へ、３５〜４０℃で、硫酸４９ｍＬに３５％塩酸４９ｍＬを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄（テトラヒドロフラン２１０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１０８．７ｇ（収率９６％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．４％、Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６１：３９であった。
【００５２】
比較例１（Ｉ形結晶が得られた実験）
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．２４ｇのアセトン溶液５１．０５ｇに、１０％塩化水素／アセトン溶液２０．０ｇを、１５〜２５℃で添加した。４℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄（アセトン４０ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶１２．１７ｇ（収率９６％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％であった。
【００５３】
比較例２（Ｉ形結晶が得られた実験）
１０％塩化水素／アセトン溶液２５．３ｇに、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．７３ｇのアセトン溶液５２ｇを、４０〜４５℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２５ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶１１．５３ｇ（収率９１％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％であった。
【００５４】
比較例３（Ｉ形結晶が得られた実験）
１０％塩化水素／アセトン溶液２５．３ｇに、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート１１．７３ｇのアセトン溶液５２ｇを、５０〜５５℃で添加した。結晶を濾過、洗浄（アセトン２５ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶１１．８３ｇ（収率９３％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％であった
【００５５】
比較例４（Ｉ形結晶が得られた実験）
反応容器に水９１ｋｇ、（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩１３ｋｇを仕込み溶解させた。酢酸イソプロピル７９．４ｋｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液６．３ｋｇを加え攪拌した。有機層を分離し、水９１ｋｇで３回水洗し、有機層を得た。得られた有機層を濃縮し、アセトン５１．４ｋｇ、無水コハク酸４ｋｇを加え３５〜４０℃で８時間攪拌し（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートのアセトン溶液を得た。この溶液にアセトン５ｋｇを追加し得られた溶液へ、２０〜２５℃で、塩化水素２．６ｋｇを吸収させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン１５ｋｇ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶１５．６ｋｇ（収率９４％）を得た。液体クロマトグラフィー純度９９．８％であった。
【００５６】
比較例５（特許文献１の実施例２の再現実験）
アセトン７５０ｍＬに（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩２．００ｇを添加し、５０℃まで加熱し、溶解させた。溶解後、２４℃まで冷却し結晶を析出させた。結晶を濾過、洗浄（アセトン５ｍＬ）した。乾燥し、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶１．１２ｇ（収率５６％）を得た。Ｉ形結晶：ＩＩ形結晶の比率＝６５：３５であった。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】実施例２５で得た（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の粉末Ｘ線回折スペクトル。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液と塩化水素を混合せしめ、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を得ることを特徴とする（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の製造法。
【請求項２】
塩化水素が溶液状態であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
塩化水素が気体状態であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項４】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素溶液を添加することを特徴とする、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
【請求項５】
塩化水素溶液に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加することを特徴とする、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
【請求項６】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込むことを特徴とする、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
【請求項７】
３０〜６０℃で塩化水素溶液を添加する請求項４記載の製造法。
【請求項８】
−２０〜４０℃で（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加する請求項５記載の製造法。
【請求項９】
３０〜６０℃で塩化水素を吹き込む請求項６記載の製造法。
【請求項１】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液と塩化水素を混合せしめ、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶を得ることを特徴とする（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の製造法。
【請求項２】
塩化水素が溶液状態であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
塩化水素が気体状態であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項４】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素溶液を添加することを特徴とする、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
【請求項５】
塩化水素溶液に（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加することを特徴とする、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
【請求項６】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込むことを特徴とする、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法。
【請求項７】
３０〜６０℃で塩化水素溶液を添加する請求項４記載の製造法。
【請求項８】
−２０〜４０℃で（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナートの溶液を添加する請求項５記載の製造法。
【請求項９】
３０〜６０℃で塩化水素を吹き込む請求項６記載の製造法。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−１２６４４７（Ｐ２０１０−１２６４４７Ａ）
【公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２９９５７３（Ｐ２００８−２９９５７３）
【出願日】平成２０年１１月２５日（２００８．１１．２５）
【出願人】（３０７０１３５７０）株式会社ＤＮＰファインケミカル福島 (11)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２５日（２００８．１１．２５）
【出願人】（３０７０１３５７０）株式会社ＤＮＰファインケミカル福島 (11)
【Ｆターム（参考）】
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