（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法
【課題】 環境にやさしく、簡便な操作で、収率よく（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを製造する方法を提供すること。
【解決手段】 （Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させた後、フタルイミド化剤と反応させることを特徴とする、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法。
【解決手段】 （Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させた後、フタルイミド化剤と反応させることを特徴とする、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗鬱薬として有用な、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩およびその中間体の新規な製造方法に関するものである。さらに詳しくは、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンは、抗鬱剤として有用な（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の中間体である。従来、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンは、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを塩化チオニルにより塩素化して、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−クロルメチルシクロプロパンとし、フタルイミド塩と反応して製造する方法が知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
また、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとフタルイミド塩とを１５０〜２００℃の高い温度で処理して、（Ｚ）−１−フェニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパン−１−カルボン酸とし、塩化チオニルで酸塩化物とした後、ジエチルアミンと反応させて得る方法が知られている（特許文献２参照）。
【０００４】
しかしながら、これらの方法はいずれも塩素化剤として塩化チオニルを使用している。塩化チオニルは反応時に二酸化硫黄を生成するために、アルカリ溶液などでトラップし、酸化して除害する必要がある。さらに、着色が生じやすい、塩化メチレンなどの環境汚染が懸念される低沸点ハロゲン化炭化水素を使用するなどの問題があった。
【０００５】
また、特許文献２記載の方法は、反応に高い温度を必要とし、工業的に好ましい方法とはいえない。
【特許文献１】特許第２９６４０４１号公報
【特許文献２】特公平５−６７１３６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、抗鬱剤の中間体として有用な（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造法における上記課題を解決するためになされたものであって、その目的は、塩化チオニルなど二酸化硫黄を発生させる試薬や低沸点ハロゲン化炭化水素溶媒を使用することなく、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを簡便な操作で、収率よく製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させると、反応中間体としてＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩が生成し、これをフタルイミド化剤と反応させることにより、クロル化工程を要することなく、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンへと導くことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
【０００８】
［１］ （Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させた後、フタルイミド化剤を反応させることを特徴とする、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法。
［２］ （Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩を生成させ、これとフタルイミド化剤と反応させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
［３］ ブロンステッド酸がメタンスルホン酸である上記［１］または［２］記載の製造方法。
［４］ オルトエステル類がオルト蟻酸アルキルエステルである、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ オルト蟻酸アルキルエステルがオルト蟻酸トリエチルまたはオルト蟻酸トリメチルである上記［４］記載の製造方法。
［６］ フタルイミド化剤がフタルイミドカリウムまたはフタルイミドと塩基である上記［１］〜［５］いずれかに記載の製造方法。
［７］ 塩基がｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメチラート、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンから選ばれる１種以上である上記［６］に記載の製造方法。
［８］ ２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させて得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを使用する上記［１］〜［７］いずれかに記載の製造方法。
［９］上記［１］〜［８］のいずれかに記載の方法によって製造される（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンをメチルアミン水溶液と反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパンを得、これを塩化水素で処理する工程を含む、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法。
［１０］ 式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
【００１０】
（式中、Ａ−はブロンステッド酸の共役塩基を示す。）で表されるＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩（以下、イミニウム塩（Ｉ）ともいう。）。
［１１］ メタンスルホン酸塩である、上記［１０］記載のＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを製造するに際し、従来法のようにクロル体または酸塩化物を経由しないため、反応時に亜硫酸ガスなどの有害ガスが発生するクロル化剤を使用する必要がなく、さらに環境問題が懸念されるジクロロエタンなどの低沸点ハロゲン化炭化水素溶媒を使用する必要がないため、環境にやさしい方法である。
また、クロル化剤を使用した場合と比較して、生成物の着色が抑えられるので、医薬品の中間体の製法として優れている。
また、従来、クロル化、フタルイミド化の２工程を要していた方法を、ワンポットにおいて行なうことができ、実質的に１工程簡略化できるため、経済的にも優れた方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法は、第１工程として（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させることにより、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩を生成させた後、第２工程としてフタルイミド化剤と反応させることを特徴とする。
【００１３】
第１工程は、例えば溶媒中において、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン、オルトエステル類およびブロンステッド酸を混合することによって行なうことができる。添加順序は特に限定はないが、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンにオルトエステル類を添加後、ブロンステッド酸を添加する方法が好ましい。
【００１４】
本発明では、脱水剤としてオルトエステル類が好ましい態様として用いられるが、他の自体公知の脱水剤も使用可能である。
オルトエステル類としては特に制限はなく、入手容易なものを用いればよく、例えば、オルト蟻酸アルキルエステル（例えば、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル等）、オルト酢酸アルキルエステル（例えば、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル等）、オルト酪酸アルキルエステル（例えば、オルト酪酸トリメチル、オルト酪酸トリエチル等）、オルト安息香酸アルキルエステル（例えば、オルト安息香酸トリメチル、オルト安息香酸トリエチル等）等が挙げられ、好ましくはオルト蟻酸アルキルエステルであり、より好ましくはオルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチルである。
【００１５】
オルトエステル類の使用量は、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して１〜１０当量が好ましく、１．２〜２当量がより好ましい。オルトエステル類の使用量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと原料が残りやすくなり、また副生物が増加する傾向があり、多く使用しても見合う効果は得られ難い。
【００１６】
ブロンステッド酸としては特に制限はなく、入手容易なものを用いればよく、例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、塩化水素などが挙げられ、メタンスルホン酸が反応性の観点より好ましい。
ブロンステッド酸の使用量は、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して１〜１０当量が好ましく、１〜１．５当量がより好ましい。ブロンステッド酸の使用量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと反応が完結しない傾向にあり、多く使用しても見合う効果は得られ難い。
【００１７】
第１工程は、反応試薬として用いられるオルトエステル類を溶媒として用いるか、または他の溶媒中において行なわれる。使用する溶媒は反応を阻害しないものであればよく、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒などの単独または混合溶媒が挙げられる。当該溶媒の使用量は、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して、５倍重量以下が好ましい。
【００１８】
第１工程の反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは２０〜４０℃である。反応時間は、通常１〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
【００１９】
第１工程の終了後得られる反応混合物中には、使用したブロンステッド酸の共役塩基を対イオンとするＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩、すなわちイミニウム塩（Ｉ）が含まれ、第２工程にそのまま使用することができ、いわゆるワンポット反応で行なうことができる。その場合、第１工程終了後の反応混合物を濃縮して、溶媒を交換したものを用いてもよい。
また、イミニウム塩（Ｉ）は、溶媒を減圧除去することにより単離することができる。必要に応じて、有機溶媒によるデカンテーション、クロマトグラフィーなどの慣用の手段により精製してもよい。
【００２０】
第一工程で生成または単離されるイミニウム塩（Ｉ）は新規化合物であり、抗鬱剤である（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の有用な合成中間体である。イミニウム塩（Ｉ）としては、メタンスルホン酸塩が好ましい。
【００２１】
第２工程は、例えば溶媒中において、第１工程終了後の反応混合物または単離したイミニウム塩（Ｉ）とフタルイミド化剤を混合することにより行なうことができる。添加順序は特に限定はないが、フタルイミド化剤に第１工程終了後の反応混合物を滴下する添加方法が好ましい。
【００２２】
フタルイミド化剤としてはフタルイミド塩が用いられ、例えば、フタルイミドカリウム、フタルイミドナトリウム、フタルイミドトリエチルアミン塩等が挙げられ、フタルイミドカリウムが好ましい。フタルイミド化剤の使用量は、第１工程の（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して１〜１０当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。フタルイミド化剤の使用量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと反応が完結しにくく、多く使用しても見合う効果は得られ難い。
【００２３】
当該フタルイミド塩は、フタルイミドと塩基とから反応系中で生成させてもよい。この場合使用される塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメチラート、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の少なくとも一種以上が挙げられる。当該塩基の使用量は、フタルイミドに対して、対して１〜１０当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。
【００２４】
第２工程は、好ましくは溶媒中において行なわれ、当該溶媒としては、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなど）、プロトン性有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなど）などの単独または混合溶媒が挙げられ、反応性の観点より、非プロトン性極性有機溶媒が好ましく、なかでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。当該溶媒の使用量は、第１工程の（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して、１倍重量〜５０倍重量が好ましい。
【００２５】
第２工程の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は、通常１〜２０時間であり、好ましくは１〜５時間である。
【００２６】
第２工程の終了後、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの単離精製は常法により行なうことができる。例えば、反応混合物に水等を加え、析出した結晶をろ過、洗浄するか、あるいは、有機溶媒で抽出、水洗、濃縮することによって、単離することができ、さらに結晶化、クロマトグラフィーなどにより精製してもよい。
【００２７】
本発明により得られる（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンは、自体公知の方法によって、抗鬱剤として有用な（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩に導くことができる。例えば、特公平５−６７１３６号に記載されているように、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンをメチルアミン水溶液と反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパンを得、これを塩化水素で処理することにより（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩に導くことができる。
【００２８】
本発明の原料である（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンは、公知化合物であり、例えば、特開平２−２６２５５８号公報に記載されているように、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Synthesis,1978,304〜305参照）とジエチルアミンをルイス酸アミン錯体の存在下反応させることにより製造することができる。しかしながらこの方法では、ジクロロエタン等の低沸点ハロゲン化炭化水素を必要とするため、同様に環境上の問題がある。
したがって、本発明者らが提案する２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させる方法が好ましい。
【００２９】
当該方法は、例えば、溶媒中で、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンと、ジエチルアミンと、アルカリ金属アルコキシドとを混合することにより行われる。
【００３０】
ジエチルアミンの使用量としては、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンに対して、通常、１．０〜１０当量、好ましくは、２.０〜４.０当量である。
【００３１】
アルカリ金属アルコキシドとしては、炭素数１〜４のアルコールのアルカリ金属塩、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられるが、好ましくは、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、特に好ましくは、ナトリウムメトキシドである。
アルカリ金属アルコキシドの使用量は、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンに対して、通常、１.０〜５.０当量であり、好ましくは１.５〜４.０当量である。
上記のアルカリ金属アルコキシドの形態は特に限定されず、例えば、固体として使用しても、溶液を使用してもよい。溶液を使用する場合は、好ましくは、使用するアルカリ金属アルコキシドに対応するアルコール溶媒の溶液が選択される（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド）。なお、このアルコール溶媒は、反応溶媒の一部として含まれる。
【００３２】
使用する溶媒の種類は、反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。これらの溶媒は、単独でまたは１種以上を組み合わせて使用される。
溶媒の使用量は、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン１ｇに対して、通常、１〜１０ｍｌ、好ましくは、３〜５ｍｌである。
【００３３】
反応温度は、通常、０〜１００℃、好ましくは、２０〜８０℃、特に好ましくは、２０〜３０℃であり、反応時間は、反応量により異なるが、通常、３〜３０時間である。
【００３４】
反応終了後は、例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の当該分野で公知の精製法のいずれかまたは組み合わせによって、原料である（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを採取することが出来る。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００３６】
製造例１：（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン(１９８．８ｇ，１．１４ｍｏｌ)とトルエン（１９８．８ｇ）の混合溶液に、ジエチルアミン（２５０．４ｇ，３．４２ｍｏｌ）を加え、次いで、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（６６０．４ｇ，３．４２ｍｏｌ）を、２０〜３０℃にて滴下した後、８時間攪拌した。攪拌終了後の反応溶液を、水（５５４．８ｇ）とトルエン（５９６．４ｍｌ）の混合溶液に滴下し、続いて、酢酸（２２６．０ｇ）を滴下し、分液を行った。得られた水層より、さらにトルエン（３９７．６ｍｌ）で再抽出を行った。有機層を混合し、水洗浄した後、減圧濃縮し、表題化合物を５０％トルエン溶液として得た。
（ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ：島津製作所製 ＬＣ−１０Ａｖｐ、ＯＤＳカラム ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）により、表題化合物が２６５．３ｇ含まれていることを確認した。収率９３．８％）
【００３７】
実施例１：（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパン
反応容器に（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン（２０．０ｇ， ０．０８１ｍｏｌ）を含むトルエン溶液（４０．０ｇ）にオルト蟻酸エチル（１４．４ｇ， ０．０９７ｍｏｌ）を加え、１５〜３５℃でメタンスルホン酸（９．５ｇ， ０．０８９ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。１．５時間攪拌した後、４０℃に昇温し減圧下濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加え、同条件でさらに濃縮し、濃縮液（４７．１ｇ）を得た。
別途、反応容器にフタルイミドカリウム（１８．７ｇ， ０．１０１ｍｏｌ）と９２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、４０℃で先の濃縮液を２時間かけて滴下し、１時間攪拌した。
約２０℃まで冷却し、水（６７．５ｍｌ）を３時間かけて滴下した。ろ過し、水（６７．５ｍｌ）で洗浄した後、減圧下、約６０℃で乾燥し、表題化合物（２８．８ｇ）を白色結晶として得た。収率９３．２％ 純度９８．６％
物性値：1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ: 0.62(3H, t, J=7.0Hz), 1.11(1H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.63(1H, dd, J=5.2, 6.0Hz), 2.25(1H, m), 3.18(1H, m), 3.30-3.43(3H, m), 3.67(1H, m), 4.07(1H, dd, J=5.0, 14.2Hz), 7.21-7.34(5H, m), 7.80-7.89(4H, m).
【００３８】
実施例２：（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩
（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパン（１８．２ｋｇ，４８．４ｍｏｌ）に、水（３５．０ｋｇ）およびトルエン（７９．０ｋｇ）を加え、この混合物に４０重量％モノメチルアミン水溶液（３７．７ｋｇ，４８５ｍｏｌ）を滴下し、２０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を分液後、水層をトルエンで２回抽出した。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（６７．１ｋｇ）およびイソプロピルアルコール（９．０ｋｇ）を加えた溶液に４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（１２．５ｋｇ，５５．９ｍｏｌ）を滴下した。得られた結晶を濾過、酢酸エチルで洗浄、乾燥を行うことにより、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の白色粉末（１１．９ｋｇ）を得た。収率８６．９％
物性値：1H-NMR(D2O, 400MHz) δ:0.87(3H, t, J=7.0Hz), 1.08(3H, t, J=7.0Hz), 1.72-1.84(3H, m), 2.43(1H, m), 3.25-3.44(4H, m), 3.71(1H, m), 7.13-7.28(5H, m), 8.80(3H, br-s).
【００３９】
実施例３：Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム メタンスルホネート
実施例１と同様の方法により得られたフタルイミド化前の濃縮液より一部を採取し、減圧乾固した。残渣にｎ−ヘプタンを加え、デカンテーションする操作を数度繰り返し、さらに減圧乾固することにより、表題化合物を水溶性の淡黄色オイルとして得た。（純度：９８．６％）
物性値：1H-NMR(D2O, 400MHz) δ: 0.26(3H, t, J=7.2Hz), 0.71(3H, t, J=7.2Hz), 1.14(1H, m), 1.90(1H, m), 2.18(1H, m), 2.24(3H, s), 2.75(1H, m), 2.95(1H, m), 3.13(2H, m), 4.30(1H, d, J=9.6Hz), 4.57(1H, dd, J=4.8, 9.6Hz), 6.93-7.00(5H, m).
LC-MS(ESI, 移動相: アセトニトリル/ 0.1% aq. CF3CO2H) M+1: 344 (トリフルオロ酢酸塩として検出)
CI-MS: M+1 326
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗鬱薬として有用な、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩およびその中間体の新規な製造方法に関するものである。さらに詳しくは、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンは、抗鬱剤として有用な（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の中間体である。従来、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンは、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを塩化チオニルにより塩素化して、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−クロルメチルシクロプロパンとし、フタルイミド塩と反応して製造する方法が知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
また、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとフタルイミド塩とを１５０〜２００℃の高い温度で処理して、（Ｚ）−１−フェニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパン−１−カルボン酸とし、塩化チオニルで酸塩化物とした後、ジエチルアミンと反応させて得る方法が知られている（特許文献２参照）。
【０００４】
しかしながら、これらの方法はいずれも塩素化剤として塩化チオニルを使用している。塩化チオニルは反応時に二酸化硫黄を生成するために、アルカリ溶液などでトラップし、酸化して除害する必要がある。さらに、着色が生じやすい、塩化メチレンなどの環境汚染が懸念される低沸点ハロゲン化炭化水素を使用するなどの問題があった。
【０００５】
また、特許文献２記載の方法は、反応に高い温度を必要とし、工業的に好ましい方法とはいえない。
【特許文献１】特許第２９６４０４１号公報
【特許文献２】特公平５−６７１３６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、抗鬱剤の中間体として有用な（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造法における上記課題を解決するためになされたものであって、その目的は、塩化チオニルなど二酸化硫黄を発生させる試薬や低沸点ハロゲン化炭化水素溶媒を使用することなく、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを簡便な操作で、収率よく製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させると、反応中間体としてＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩が生成し、これをフタルイミド化剤と反応させることにより、クロル化工程を要することなく、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンへと導くことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
【０００８】
［１］ （Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させた後、フタルイミド化剤を反応させることを特徴とする、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法。
［２］ （Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩を生成させ、これとフタルイミド化剤と反応させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
［３］ ブロンステッド酸がメタンスルホン酸である上記［１］または［２］記載の製造方法。
［４］ オルトエステル類がオルト蟻酸アルキルエステルである、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ オルト蟻酸アルキルエステルがオルト蟻酸トリエチルまたはオルト蟻酸トリメチルである上記［４］記載の製造方法。
［６］ フタルイミド化剤がフタルイミドカリウムまたはフタルイミドと塩基である上記［１］〜［５］いずれかに記載の製造方法。
［７］ 塩基がｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメチラート、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンから選ばれる１種以上である上記［６］に記載の製造方法。
［８］ ２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させて得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを使用する上記［１］〜［７］いずれかに記載の製造方法。
［９］上記［１］〜［８］のいずれかに記載の方法によって製造される（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンをメチルアミン水溶液と反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパンを得、これを塩化水素で処理する工程を含む、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法。
［１０］ 式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
【００１０】
（式中、Ａ−はブロンステッド酸の共役塩基を示す。）で表されるＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩（以下、イミニウム塩（Ｉ）ともいう。）。
［１１］ メタンスルホン酸塩である、上記［１０］記載のＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを製造するに際し、従来法のようにクロル体または酸塩化物を経由しないため、反応時に亜硫酸ガスなどの有害ガスが発生するクロル化剤を使用する必要がなく、さらに環境問題が懸念されるジクロロエタンなどの低沸点ハロゲン化炭化水素溶媒を使用する必要がないため、環境にやさしい方法である。
また、クロル化剤を使用した場合と比較して、生成物の着色が抑えられるので、医薬品の中間体の製法として優れている。
また、従来、クロル化、フタルイミド化の２工程を要していた方法を、ワンポットにおいて行なうことができ、実質的に１工程簡略化できるため、経済的にも優れた方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法は、第１工程として（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させることにより、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩を生成させた後、第２工程としてフタルイミド化剤と反応させることを特徴とする。
【００１３】
第１工程は、例えば溶媒中において、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン、オルトエステル類およびブロンステッド酸を混合することによって行なうことができる。添加順序は特に限定はないが、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンにオルトエステル類を添加後、ブロンステッド酸を添加する方法が好ましい。
【００１４】
本発明では、脱水剤としてオルトエステル類が好ましい態様として用いられるが、他の自体公知の脱水剤も使用可能である。
オルトエステル類としては特に制限はなく、入手容易なものを用いればよく、例えば、オルト蟻酸アルキルエステル（例えば、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル等）、オルト酢酸アルキルエステル（例えば、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル等）、オルト酪酸アルキルエステル（例えば、オルト酪酸トリメチル、オルト酪酸トリエチル等）、オルト安息香酸アルキルエステル（例えば、オルト安息香酸トリメチル、オルト安息香酸トリエチル等）等が挙げられ、好ましくはオルト蟻酸アルキルエステルであり、より好ましくはオルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチルである。
【００１５】
オルトエステル類の使用量は、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して１〜１０当量が好ましく、１．２〜２当量がより好ましい。オルトエステル類の使用量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと原料が残りやすくなり、また副生物が増加する傾向があり、多く使用しても見合う効果は得られ難い。
【００１６】
ブロンステッド酸としては特に制限はなく、入手容易なものを用いればよく、例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、塩化水素などが挙げられ、メタンスルホン酸が反応性の観点より好ましい。
ブロンステッド酸の使用量は、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して１〜１０当量が好ましく、１〜１．５当量がより好ましい。ブロンステッド酸の使用量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと反応が完結しない傾向にあり、多く使用しても見合う効果は得られ難い。
【００１７】
第１工程は、反応試薬として用いられるオルトエステル類を溶媒として用いるか、または他の溶媒中において行なわれる。使用する溶媒は反応を阻害しないものであればよく、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒などの単独または混合溶媒が挙げられる。当該溶媒の使用量は、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して、５倍重量以下が好ましい。
【００１８】
第１工程の反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは２０〜４０℃である。反応時間は、通常１〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
【００１９】
第１工程の終了後得られる反応混合物中には、使用したブロンステッド酸の共役塩基を対イオンとするＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩、すなわちイミニウム塩（Ｉ）が含まれ、第２工程にそのまま使用することができ、いわゆるワンポット反応で行なうことができる。その場合、第１工程終了後の反応混合物を濃縮して、溶媒を交換したものを用いてもよい。
また、イミニウム塩（Ｉ）は、溶媒を減圧除去することにより単離することができる。必要に応じて、有機溶媒によるデカンテーション、クロマトグラフィーなどの慣用の手段により精製してもよい。
【００２０】
第一工程で生成または単離されるイミニウム塩（Ｉ）は新規化合物であり、抗鬱剤である（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の有用な合成中間体である。イミニウム塩（Ｉ）としては、メタンスルホン酸塩が好ましい。
【００２１】
第２工程は、例えば溶媒中において、第１工程終了後の反応混合物または単離したイミニウム塩（Ｉ）とフタルイミド化剤を混合することにより行なうことができる。添加順序は特に限定はないが、フタルイミド化剤に第１工程終了後の反応混合物を滴下する添加方法が好ましい。
【００２２】
フタルイミド化剤としてはフタルイミド塩が用いられ、例えば、フタルイミドカリウム、フタルイミドナトリウム、フタルイミドトリエチルアミン塩等が挙げられ、フタルイミドカリウムが好ましい。フタルイミド化剤の使用量は、第１工程の（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して１〜１０当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。フタルイミド化剤の使用量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと反応が完結しにくく、多く使用しても見合う効果は得られ難い。
【００２３】
当該フタルイミド塩は、フタルイミドと塩基とから反応系中で生成させてもよい。この場合使用される塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメチラート、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の少なくとも一種以上が挙げられる。当該塩基の使用量は、フタルイミドに対して、対して１〜１０当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。
【００２４】
第２工程は、好ましくは溶媒中において行なわれ、当該溶媒としては、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなど）、プロトン性有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなど）などの単独または混合溶媒が挙げられ、反応性の観点より、非プロトン性極性有機溶媒が好ましく、なかでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。当該溶媒の使用量は、第１工程の（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して、１倍重量〜５０倍重量が好ましい。
【００２５】
第２工程の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は、通常１〜２０時間であり、好ましくは１〜５時間である。
【００２６】
第２工程の終了後、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの単離精製は常法により行なうことができる。例えば、反応混合物に水等を加え、析出した結晶をろ過、洗浄するか、あるいは、有機溶媒で抽出、水洗、濃縮することによって、単離することができ、さらに結晶化、クロマトグラフィーなどにより精製してもよい。
【００２７】
本発明により得られる（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンは、自体公知の方法によって、抗鬱剤として有用な（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩に導くことができる。例えば、特公平５−６７１３６号に記載されているように、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンをメチルアミン水溶液と反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパンを得、これを塩化水素で処理することにより（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩に導くことができる。
【００２８】
本発明の原料である（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンは、公知化合物であり、例えば、特開平２−２６２５５８号公報に記載されているように、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Synthesis,1978,304〜305参照）とジエチルアミンをルイス酸アミン錯体の存在下反応させることにより製造することができる。しかしながらこの方法では、ジクロロエタン等の低沸点ハロゲン化炭化水素を必要とするため、同様に環境上の問題がある。
したがって、本発明者らが提案する２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させる方法が好ましい。
【００２９】
当該方法は、例えば、溶媒中で、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンと、ジエチルアミンと、アルカリ金属アルコキシドとを混合することにより行われる。
【００３０】
ジエチルアミンの使用量としては、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンに対して、通常、１．０〜１０当量、好ましくは、２.０〜４.０当量である。
【００３１】
アルカリ金属アルコキシドとしては、炭素数１〜４のアルコールのアルカリ金属塩、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられるが、好ましくは、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、特に好ましくは、ナトリウムメトキシドである。
アルカリ金属アルコキシドの使用量は、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンに対して、通常、１.０〜５.０当量であり、好ましくは１.５〜４.０当量である。
上記のアルカリ金属アルコキシドの形態は特に限定されず、例えば、固体として使用しても、溶液を使用してもよい。溶液を使用する場合は、好ましくは、使用するアルカリ金属アルコキシドに対応するアルコール溶媒の溶液が選択される（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド）。なお、このアルコール溶媒は、反応溶媒の一部として含まれる。
【００３２】
使用する溶媒の種類は、反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。これらの溶媒は、単独でまたは１種以上を組み合わせて使用される。
溶媒の使用量は、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン１ｇに対して、通常、１〜１０ｍｌ、好ましくは、３〜５ｍｌである。
【００３３】
反応温度は、通常、０〜１００℃、好ましくは、２０〜８０℃、特に好ましくは、２０〜３０℃であり、反応時間は、反応量により異なるが、通常、３〜３０時間である。
【００３４】
反応終了後は、例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の当該分野で公知の精製法のいずれかまたは組み合わせによって、原料である（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを採取することが出来る。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００３６】
製造例１：（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン(１９８．８ｇ，１．１４ｍｏｌ)とトルエン（１９８．８ｇ）の混合溶液に、ジエチルアミン（２５０．４ｇ，３．４２ｍｏｌ）を加え、次いで、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（６６０．４ｇ，３．４２ｍｏｌ）を、２０〜３０℃にて滴下した後、８時間攪拌した。攪拌終了後の反応溶液を、水（５５４．８ｇ）とトルエン（５９６．４ｍｌ）の混合溶液に滴下し、続いて、酢酸（２２６．０ｇ）を滴下し、分液を行った。得られた水層より、さらにトルエン（３９７．６ｍｌ）で再抽出を行った。有機層を混合し、水洗浄した後、減圧濃縮し、表題化合物を５０％トルエン溶液として得た。
（ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ：島津製作所製 ＬＣ−１０Ａｖｐ、ＯＤＳカラム ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）により、表題化合物が２６５．３ｇ含まれていることを確認した。収率９３．８％）
【００３７】
実施例１：（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパン
反応容器に（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン（２０．０ｇ， ０．０８１ｍｏｌ）を含むトルエン溶液（４０．０ｇ）にオルト蟻酸エチル（１４．４ｇ， ０．０９７ｍｏｌ）を加え、１５〜３５℃でメタンスルホン酸（９．５ｇ， ０．０８９ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。１．５時間攪拌した後、４０℃に昇温し減圧下濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加え、同条件でさらに濃縮し、濃縮液（４７．１ｇ）を得た。
別途、反応容器にフタルイミドカリウム（１８．７ｇ， ０．１０１ｍｏｌ）と９２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、４０℃で先の濃縮液を２時間かけて滴下し、１時間攪拌した。
約２０℃まで冷却し、水（６７．５ｍｌ）を３時間かけて滴下した。ろ過し、水（６７．５ｍｌ）で洗浄した後、減圧下、約６０℃で乾燥し、表題化合物（２８．８ｇ）を白色結晶として得た。収率９３．２％ 純度９８．６％
物性値：1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ: 0.62(3H, t, J=7.0Hz), 1.11(1H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.63(1H, dd, J=5.2, 6.0Hz), 2.25(1H, m), 3.18(1H, m), 3.30-3.43(3H, m), 3.67(1H, m), 4.07(1H, dd, J=5.0, 14.2Hz), 7.21-7.34(5H, m), 7.80-7.89(4H, m).
【００３８】
実施例２：（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩
（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパン（１８．２ｋｇ，４８．４ｍｏｌ）に、水（３５．０ｋｇ）およびトルエン（７９．０ｋｇ）を加え、この混合物に４０重量％モノメチルアミン水溶液（３７．７ｋｇ，４８５ｍｏｌ）を滴下し、２０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を分液後、水層をトルエンで２回抽出した。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（６７．１ｋｇ）およびイソプロピルアルコール（９．０ｋｇ）を加えた溶液に４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（１２．５ｋｇ，５５．９ｍｏｌ）を滴下した。得られた結晶を濾過、酢酸エチルで洗浄、乾燥を行うことにより、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の白色粉末（１１．９ｋｇ）を得た。収率８６．９％
物性値：1H-NMR(D2O, 400MHz) δ:0.87(3H, t, J=7.0Hz), 1.08(3H, t, J=7.0Hz), 1.72-1.84(3H, m), 2.43(1H, m), 3.25-3.44(4H, m), 3.71(1H, m), 7.13-7.28(5H, m), 8.80(3H, br-s).
【００３９】
実施例３：Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム メタンスルホネート
実施例１と同様の方法により得られたフタルイミド化前の濃縮液より一部を採取し、減圧乾固した。残渣にｎ−ヘプタンを加え、デカンテーションする操作を数度繰り返し、さらに減圧乾固することにより、表題化合物を水溶性の淡黄色オイルとして得た。（純度：９８．６％）
物性値：1H-NMR(D2O, 400MHz) δ: 0.26(3H, t, J=7.2Hz), 0.71(3H, t, J=7.2Hz), 1.14(1H, m), 1.90(1H, m), 2.18(1H, m), 2.24(3H, s), 2.75(1H, m), 2.95(1H, m), 3.13(2H, m), 4.30(1H, d, J=9.6Hz), 4.57(1H, dd, J=4.8, 9.6Hz), 6.93-7.00(5H, m).
LC-MS(ESI, 移動相: アセトニトリル/ 0.1% aq. CF3CO2H) M+1: 344 (トリフルオロ酢酸塩として検出)
CI-MS: M+1 326
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させた後、フタルイミド化剤と反応させることを特徴とする、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法。
【請求項２】
（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩を生成させ、これとフタルイミド化剤と反応させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ブロンステッド酸がメタンスルホン酸である請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
オルトエステル類がオルト蟻酸アルキルエステルである、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
オルト蟻酸アルキルエステルがオルト蟻酸トリエチルまたはオルト蟻酸トリメチルである請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
フタルイミド化剤がフタルイミドカリウムまたはフタルイミドと塩基である請求項１〜５いずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
塩基がｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメチラート、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンから選ばれる１種以上である請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させて得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを使用する請求項１〜７いずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の方法によって製造される（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンをメチルアミン水溶液と反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパンを得、これを塩化水素で処理する工程を含む、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ａ−はブロンステッド酸の共役塩基を示す。）で表されるＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩。
【請求項１１】
メタンスルホン酸塩である、請求項１０記載のＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩。
【請求項１】
（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させた後、フタルイミド化剤と反応させることを特徴とする、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法。
【請求項２】
（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩を生成させ、これとフタルイミド化剤と反応させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ブロンステッド酸がメタンスルホン酸である請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
オルトエステル類がオルト蟻酸アルキルエステルである、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
オルト蟻酸アルキルエステルがオルト蟻酸トリエチルまたはオルト蟻酸トリメチルである請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
フタルイミド化剤がフタルイミドカリウムまたはフタルイミドと塩基である請求項１〜５いずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
塩基がｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメチラート、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンから選ばれる１種以上である請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させて得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを使用する請求項１〜７いずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の方法によって製造される（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンをメチルアミン水溶液と反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパンを得、これを塩化水素で処理する工程を含む、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ａ−はブロンステッド酸の共役塩基を示す。）で表されるＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩。
【請求項１１】
メタンスルホン酸塩である、請求項１０記載のＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩。
【公開番号】特開２００６−２３２８０２（Ｐ２００６−２３２８０２Ａ）
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１４５８７５（Ｐ２００５−１４５８７５）
【出願日】平成１７年５月１８日（２００５．５．１８）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１８日（２００５．５．１８）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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