１−アダマンタンの芳香族誘導体の調製方法
【課題】１−アダマンタン（トリシクロ［３．３．１．１（３，７）］デカン）誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩の調製方法の提供。
【解決手段】好適な離脱基を有する前駆体化合物の、メタル化を経たカルボキシル化反応に基づく方法。更に、対応するホウ素、マグネシウム又は亜鉛誘導体と、対応する二置換芳香族誘導体との選択的なカップリングによる、前記前駆体化合物の調製方法を含んでなる。特に良好な収率及び高純度で、産業スケールによるアダプレネの調製に有用である。
【解決手段】好適な離脱基を有する前駆体化合物の、メタル化を経たカルボキシル化反応に基づく方法。更に、対応するホウ素、マグネシウム又は亜鉛誘導体と、対応する二置換芳香族誘導体との選択的なカップリングによる、前記前駆体化合物の調製方法を含んでなる。特に良好な収率及び高純度で、産業スケールによるアダプレネの調製に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中間体であるハロゲン化芳香族化合物からの、１−アダマンタンの芳香族誘導体（特にアダプレネ）を得る方法の提供に関する。また、前記中間体の調製方法の提供にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アダプレネは、製薬成分としての国際一般名（ＩＮＮ）であり、その化学名は６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸であり、式（Ｉａ）で表される。
【０００３】
【化１】
【０００４】
アダプレネは、ナフトエ酸に由来する、抗炎症特性及び角質溶解特性を有する抗ざ瘡剤である。
【０００５】
特許文献１は、ベンゾナフタレン誘導体、並びにそれらの治療用と及び美顔用途を記載している。また、それらの調製方法も記載している。記載されている幾つかの１−アダマンタン誘導体化合物（アダプレネなど）は、２−（アダマンチル）−４−ハロゲンアニソールをそのマグネシウム、リチウム又は亜鉛誘導体に変換し、更にメチル６−ブロモ−２−ナフトエートとカップリングさせ、塩基性条件下で、得られたエステルを加水分解することにより得られる。但しこの工程には、メチルナフトエートのハロゲン化誘導体の調製が困難であり、その収率が低いという欠点が存在する。
【０００６】
一方では、特許文献２は、１−アダマンタンの幾つかの芳香族誘導体（アダプレネなど）、並びにその癌の治療及び／又は予防への使用に関して記載している。
【特許文献１】欧州特許出願公開第１９９６３６Ａ１号
【特許文献２】国際公開第０１／５６５６３Ａ１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
以上より、効率的かつ工業化が簡便な１−アダマンタンの芳香族誘導体の調製工程を提供することは、これらの化合物の産業的な調製にとって大きな注目の的といえる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明者らは鋭意研究の結果、合成の終了時に、ハロゲン化された１−アダマンタンの芳香族誘導体にカルボキシル基を導入することを特徴とする、新規かつ簡便な１−アダマンタン誘導体の調製方法を見出し、本発明を完成させるに至った。当該方法は特に、市販の、及び公知のハロゲン化ナフタレンから得られる、新規な１−アダマンチルベンゾナフタレン誘導体からのアダプレネの調製に有利である。なぜなら、調製が困難であり、かつ費用のかかるナフタレンカルボン酸誘導体の調製が必要ないからである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
すなわち、本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の調製方法の提供に関する。
【００１０】
【化２】
式中、Ｗは以下からなる群：−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるビラジカルであり、Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なる基であり、独立に水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基からなる群から選択され、Ｒ３は、ヒドロキシル、アシル、アミド基、ハロゲン、１つ以上のヒドロキシル基又はアシル基によって任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び任意に１つ以上のヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基又はアミドにより置換されてもよく、及び／又は１つ以上の酸素原子によって任意に中断されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基からなる群から選択される基であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から選択される基であるか、又は、Ｒ３及びＲ４は共にビラジカル−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される基であり、Ｓは以下の（Ｓ）−１及び（Ｓ）−２から選択される基であり、
【００１１】
【化３】
式中、Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びハロゲンから選択される基であり、Ｒ７は水素、ヒドロキシル基及びハロゲンから選択される基であり、Ｖはビラジカル−ＣＨ−でありＶ’はＯ原子であるか、又は、ＶはＮ原子でありＶ’はビラジカル−ＮＨ−であり、前記方法は、式（ＩＩ）の化合物
【００１２】
【化４】
（式中、Ｕは（Ｕ）−１及び（Ｕ）−２から選択される基であり、
【００１３】
【化５】
式中、Ｘは、メタル化（ｍｅｔａｌａｔｉｏｎ）／カルボキシル化の実施に十分な離脱基であり、Ｗ、Ｖ、Ｖ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記定義と同じ意味を有する）を、メタル化剤を使用して、式（ＩＩ）の前記化合物をメタル化し、更にカーボンジオキシドで処理することを含んでなるカルボキシル化反応を実施し、更に任意に酸処理を実施し、当該酸処理の後、得られた化合物を任意にその薬理学的に許容できる塩に変換させる工程を含んでなる。
【００１４】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物はアダプレネ（Ｉａ）であり、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物であり、式中、Ｘはメタル化／カルボキシル化の実施に適する離脱基である。
【００１５】
【化６】
より好ましい態様では、ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、好ましくはＸはＢｒである。
【００１６】
例えば、反応式１は、式（ＩＩａ）の化合物（Ｘ＝Ｂｒ）からのアダプレネ（Ｉａ）の調製方法を要約するものである。任意に水素化ナトリウムを反応溶媒に添加してもよい。アダプレネは、カルボキシル化された生成物の酸処理によって調製できる。
【００１７】
反応式１：
【００１８】
【化７】
【００１９】
他の好ましい実施形態では、当該メタル化剤は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−リチウム又はマグネシウムである。より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルリチウムであり、好ましくはｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）及びｔｅｒ−ブチルリチウム（ｔ−ＢｕＬｉ）から選択される。
【００２０】
好ましくは、当該メタル化及びその後のＣＯ２処理（ガス又は固体）は、−４０℃〜−７８℃の温度で実施する。好ましくは、前記工程は−４０℃〜−６０℃の温度で実施する。また、好ましくは、当該カルボキシル化は、十分な溶媒（例えばエーテル、（Ｃ６−Ｃ８）炭化水素又はそれらの混合物）の存在下で実施する。好ましくは、当該溶媒はテトラヒドロフランである。
【００２１】
反応の実施に適する条件は、例えば使用する溶媒、メタル化剤、温度、メタル化時間などの当業者により考慮されるパラメータを適宜変化させて調整する。これらの条件は、ルーチン試験、及びこの明細書に存在する実施例の教示内容を基に、本技術分野の当業者であれば容易に決定できる。
【００２２】
最後に、本発明の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物を、その薬理学的に許容できる塩に変換させることができ、また当該薬理学的に許容できる塩を用いて、フリーの化合物に変換させてもよく、又は従来技術において公知の方法を用いて他の薬理学的に許容できる塩に変換させてもよい。
【００２３】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の中間体化合物の調製方法の提供に関する。当該方法は、式（ＩＩＩ）の化合物と、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＩＶ）の化合物のいずれかをカップリング反応させることを含んでなる。
【００２４】
【化８】
式中、Ｒ８はＭｇＺ、ＺｎＺ及び以下の群から選択される式で表される基であり、
【００２５】
【化９】
式中、Ｚはハロゲン（好ましくはＣｌ及びＢｒ）であり、Ｔ１及びＴ２はヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基及びフェノキシ基からなる群から各々独立に選択され、最後の基は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基又はハロゲンで任意に置換されてもよいか、又は、Ｔ１及びＴ２はホウ素原子と共に以下から選択される環状構造を形成してもよく、
【００２６】
【化１０】
Ｍが（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｒＣＲｕＲｖ（ＣＨ２）ｓ及びＣＲｕＲｖ（ＣＨ２）ｔＣＲｕＲｖからなる群から選択され、ｎは２から４の整数であり、ｒ及びｓは０から４の整数であり、但しｒ及びｓが両方とも０でなく、ｔは０から１の整数であり、Ｒｕ及びＲｖは水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル及び一置換若しくは二置換フェニル基（当該置換基はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基である）からなる群から各々独立に選択される。
【００２７】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｕ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は上記の定義と同じ意味を有し、Ｙはカップリングの実施に適する離脱基である。
【００２８】
ホウ素誘導体の場合、この反応はスズキカップリングとして公知である。通常、十分な溶媒の存在下、好ましくは遷移金属化合物及び塩基の存在下で実施する。Ｚｎ誘導体の場合、当該反応はネギシカップリングとして公知である。
【００２９】
好ましい実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は化合物（ＩＩａ）であり、当該カップリング反応は、式（ＩＩＩａ）の化合物と、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＩＶａ）の化合物のいずれかとの反応により実施し、式中、Ｒ８は上記と同じ意味を有する。
【００３０】
【化１１】
【００３１】
式（ＩＩＩａ）において、Ｘはメタル化／カルボキシル化の実施に適する離脱基を意味し、Ｙは例えばＣｌ、Ｂｒ及びＩであるか、又は式−ＯＳＯ２Ｒ９のスルホネートなどの、カップリングの実施に適する離脱基であり、式中、Ｒ９はＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、フェニル基、並びに（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、ハロゲン及びニトロ基から選択される基で一置換若しくは二置換されてもよいフェニルから選択される基である。好ましくは、当該スルホネートは、メシレート（Ｒ９＝−ＣＨ３）、トシレート（Ｒ９＝−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）、ベシレート（Ｒ９＝−Ｃ６Ｈ５）及びトリフレート（Ｒ９＝−ＣＦ３）から選択され、最後の基が最も好ましい。
【００３２】
より好ましい実施形態では、式（ＩＩＩａ）の開始化合物は、ＹがＢｒである化合物である。他の好ましい実施形態では、式（ＩＩＩａ）の開始化合物は、Ｙがトリフルオロメタンスルホネートである。他の好ましい実施形態では、式（ＩＩＩ）の開始化合物は、ＸがＢｒである化合物である。好ましくは、アダプレネの調製の場合、２，６−ジブロモナフタレン（市販品）、又は６−ブロモ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネートを用いる。最後の化合物は、６−ブロモ−２−ナフトールから、通常第３級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、トリフレート無水物と反応させることにより容易に調製される。
【００３３】
好ましくは、式（ＩＩＩａ）の化合物（Ｙ＝Ｂｒ又はトリフルオロメタンスルホネート、及びＸ＝Ｂｒ）を、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン、又は、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸、［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン及び３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン塩化亜鉛から選択される式（ＩＶａ）の化合物とカップリングさせる。
【００３４】
例えば、市販品の３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼンのリチウム化、それに続くトリイソプロピルボレート（Ｂ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３）による処理及び酸加水分解を行い、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸を調製する。この生成物は、約６０℃で加熱することにより環状生成物２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンに変換させることができ、又は、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素（Ｃ６−Ｃ８）を用いて処理することにより、低温（０〜５℃）で反応させてもよい。
【００３５】
［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンなどの式（ＩＶａ）の他のホウ素誘導体の調製は、例えば生成物２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンと、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールとの、芳香族炭化水素（Ｃ６−Ｃ８）などの適切な溶媒中における、高温下での反応によって実施できる。
【００３６】
３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン塩化亜鉛などの式（ＶＩａ）の亜鉛誘導体の調製は、例えば３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼンの低温でのリチウム化、続くＺｎＣｌ２による処理によって実施できる。
【００３７】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのカップリングにより式（ＩＩ）の化合物を調製する際に用いる遷移金属化合物は、パラジウム及びニッケルの金属塩及び金属錯体から選択される。好適な金属化合物の例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｂ））、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｃ−ブチルホスフィン）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐ））、パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２及び上述した触媒とホスフィンとの混合物、並びにパラジウム触媒／ポリマー支持体が挙げられる。好ましくは、当該金属化合物はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）である。
【００３８】
好ましくは、スズキカップリングに使用する塩基は、ナトリウム又は炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、並びにアルカリ金属リン酸塩（例えばリン酸ナトリウム又はリン酸カリウム）から選択される。好ましくは、当該塩基はリン酸カリウムである。好ましくは、室温〜使用する溶媒の還流温度で反応を実施する。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物は、１−アダマンタン誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩の調製に有用な中間体である。特に式（ＩＩａ）の化合物は、特にアダプレネの調製に有用である。
【００４０】
本発明の第３の態様は、式（ＩＩａ）の化合物の提供に関し、式中、Ｘはメタル化／カルボキシル化の実施に適する離脱基であり、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。好ましくは、式（ＩＩａ）の化合物は、ＸがＢｒである。
【００４１】
【化１２】
【００４２】
本発明の利点としては、この１−アダマンタン誘導体の調製工程により、迅速かる効率的かつ選択性の高い合成が可能となる点が挙げられる。この工程によるアダプレネの調製は、特に産業レベルでの実用化にとり有利である。なぜなら、これらのベンゾナフタレン中間体は、一般的に用いられる市販のハロゲン化ナフタレン中間体から調製されるからであり、言い換えると、高コストで調製が困難なナフタレンのカルボン酸誘導体の使用が必要ないからである。更に、最終製品が高い化学純度で得られるという利点も挙げられる。また本発明の方法の更なる効果として、カルボキシル基の保護／脱保護処理が必要ないという点も挙げられる。
【００４３】
本発明の更なる課題、効果及び特徴は、本願明細書中の記載の検討により当業者にとり明らかとなり、また本発明の実施によって習得されうる。本願明細書及び特許請求の範囲における用語「含んでなる」という用語、並びにその活用形は、他の技術的特徴、添加物、構成要素又は処理を除外することを目的として用いられる用語ではない。本発明に添付される要約書の開示内容は、参考として本願明細書に援用される。以下に実施例及び図面を例示するが、それらは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００４４】
特に明記しない限り、化学品業者から市販されている化合物を反応物質として用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジオキサンはＮａ／ベンゾフェノンで生成し、トルエンはＮａで精製した。Ｋ３ＰＯ４は、使用前に微粉末化した。乾燥ＣＯ２フローは、ＣａＣｌ２を含有するチューブで粗ＣＯ２を純化して調製した。
【００４５】
＜実施例１：６−ブロモ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネートの調製＞
トリフレート無水物［（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ、１．８ｍｌ、３．０３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ］を、６−ブロモ−２−ナフトール（２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ３）（１．５２ｍｌ、１．０９ｇ、１０，８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（４０ｍｌ）中溶液に、−１０℃で不活性雰囲気下で添加した。−１０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍｌ）で抽出した。全ての有機相をＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ、０．１Ｍ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、更にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、無色の油状物として標題化合物（３．２５ｇ）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３０９０、１５９０、１５０１、１４２５、１３６３、１２５１、１２１２、１１８２、１１４１、１１１１、１０６５、９６０、９１５、８８２、８５０、８０１、７８６、７６７、７１４、６５３ ｙ ６０９。Ｍ／Ｚ（ＩＱ、ＮＨ３）３５６［Ｍ＋（８１Ｂｒ）５３％］３５４［Ｍ＋（７９Ｂｒ）６３］２２３［Ｍ−ＳＯ２ＣＦ３＋（８１Ｂｒ）６３］ｙ ２２１［Ｍ−ＳＯ２ＣＦ３＋（７９Ｂｒ）１００］
【００４６】
＜実施例２：２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンの調製＞
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を、３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中の溶液に、−７８℃で１０分間、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を１時間、同じ温度で撹拌し、その間、白い沈殿物が形成された。沈殿物にＢ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３（１５ｍｌ、６５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、溶解させた。−７８℃で１時間撹拌させた後、反応混合物を室温にし、更に１６時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）及びＨＣｌ（６ｍｌ、２Ｍ）を添加した。５分後に、ＨＣｌ（１２０ｍｌ、２Ｍ）を再度添加し、１０分間に激しく撹拌した。最後に、ＡｃＯＥｔ（３×１００ｍｌ）で抽出した。全ての有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた後、黄色の固体として粗３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸を得た（６．４６ｇ）。若干の三量体を含有していた。得られた固体をヘキサン（６０ｍｌ）に懸濁し、得られた懸濁液を５０℃で３０分間加熱した。次に、懸濁液を室温に冷却し、濾過し、固体をヘキサン（３０ｍｌ）で洗浄した。真空乾燥した後、標題化合物が白色固体として得られ（５．５３ｇ）、それを事前精製を行わずに以下のスズキカップリングに供した。ＩＲ（ＫＢｒ）３２２８、２９０２、２８４６、１５９７、１４５３、１４００、１３３９、１２８１、１２３５、１１８１、１１３８、１１００、１０２２、８２０、７５８ ｙ ７２４。１Ｈ ＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８，１５（ｓ、１Ｈ）８，０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７，００（ｄ、Ｊ＝８，４Ｈｚ、１Ｈ）３，９２（ｓ、３Ｈ）２，２１（ｓ、６Ｈ）２，１０（ｓ、３Ｈ）ｙ １．８２（ｓ、６Ｈ）。
【００４７】
＜実施例３：［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル１−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール（３８８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋシステムを用い、不活性雰囲気下で６時間還流加熱した。トルエンを減圧蒸発させ、シクロヘキサン（２ｍｌ）を添加した。溶液を１０分間還流加熱した後、室温に冷却し、濾過し、標記生成物を白色固体（９０４ｍｇ、６８％）として得、更に事前精製をせずに以下のスズキカップリングに供した。ＩＲ（ＫＢｒ）３２１７、２９５８、２９００、１５９６、１４７７、１４１６、１３７７、１３１０、１２８３、１２３３、１１７７、１１３６、１１００、１０３２、９９０、８１６、６９４、６７６ ｙ ６３３。Ｍ／Ｚ（エレクトロスプレー）３５５（Ｍ＋）。
【００４８】
＜実施例４：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル１−２−ブロモナフタレンの調製＞
３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフタレニル トリフルオロメタンスルホネート（９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加した。次に、反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結／解凍サイクル）。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結／解凍サイクル）。１８時間還流加熱した後、混合物を室温にし、ＣＨＣｌ３（５ｍｌ）で希釈した。溶液をセライトで濾過し、ＣＨＣｌ３（２×５ｍｌ）で洗浄した。全ての有機相を蒸発させ、得られた残余物をＣＨＣｌ３（５ｍｌ）に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固の後、粗製の油状物を得（９７ｍｇ）、更に還流しながら最小量のトルエンを用いて再結晶させた。標題化合物を淡黄色の粉末として得た（６８ｍｇ、５８％）。ＩＲ（ＫＢｒ）２９００、２８４７、１６００、１４８９、１４５６、１４４２、１２６２、１２３７、１１７８、１１４２、１１０３、１０６１、１０２６、８７７、８０９ ｙ ４７０。ＩＷＺ（Ｅｌ）４４８［Ｍ＋（８１Ｂｒ）７６％］ｙ ４４６［Ｍ＋（７９Ｂｒ）１００］
【００４９】
＜実施例５：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル１−２−ブロモナフタレンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加した。次に、反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結／解凍サイクル）。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結／解凍サイクル）。１５時間還流加熱した後、まだ熱いうちに混合物をトルエン（５ｍｌ）で希釈した。溶液をセライトで濾過し、高温のトルエン（２×５ｍｌ）で洗浄した。全ての有機相を加熱したＨ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させ、粗製の油状物（２０１ｍｇ）を得、更に最小量のトルエン（１．２ｍｌ）で還流して再結晶化させ、淡黄色の粉末として標題化合物（１０７ｍｇ、８５％）を得た。分光測定データは、実施例４のデータと一致した。
【００５０】
＜実施例６：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレンの調製＞
［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加した。次に、反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結／解凍サイクル）。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結／解凍サイクル）。１７時間還流加熱した後、まだ熱いうちに混合物をトルエン（５ｍｌ）で希釈した。溶液をセライトで濾過し、高温のトルエン（２×５ｍｌ）で洗浄した。全ての有機相を加熱したＨ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させ、粗製の油状物（５９ｍｇ）を得、更に最小量のトルエン（０．５５ｍｌ）で還流して再結晶化させ、淡黄色の粉末として標題化合物（２０ｍｇ、２４％）を得た。分光測定データは、実施例４のデータと一致した。
【００５１】
＜実施例７：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル１−２−ブロモナフタレンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１８７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモナフタレン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）は、Ｓｃｈｌｅｎｋ管に添加した。次に、反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結／解凍サイクル）。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結／解凍サイクル）。１５時間還流加熱した後、まだ熱いうちに混合物をトルエン（５ｍｌ）で希釈した。混合液をセライトで濾過し、高温のトルエン（２×５ｍｌ）で洗浄した。全ての有機相を加熱したＨ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させ、粗製の油状物（１２８ｍｇ）を得、更に最小量のトルエン（０．７５ｍｌ）で還流して再結晶化させ、淡黄色の粉末として標題化合物（３９ｍｇ、２５％）を得た。分光測定データは、実施例４のデータと一致した。
【００５２】
＜実施例８：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレンの調製＞
常圧下及び−７８℃において、ｔ−ＢｕＬｉ（１５９μｌ、１．４Ｍ、０．２２ｍｍｏｌ）を、滴下して３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物へ添加し、混合液を１時間撹拌した。その後、反応液を室温にし、ＺｎＣＩ２（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の溶液を添加し、更に１時間撹拌した。次に、６−ブロモナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（０．２ｍｌ）の混合溶液を添加し、反応液を１６時間室温に維持した。最後に、反応液をＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、Ｅｔ２Ｏ（３×２ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ（３×３ｍｌ）水溶液及びＨ２Ｏ（３×３ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。黄色の固体状の粗生成物（５８ｍｇ）が得られ、更に最小量のトルエン（０．２ｍｌ）で還流させ、再結晶化させ、淡黄色の粉末として標題化合物（２０ｍｇ、２９％）を得た。分光測定データは、実施例４のデータと一致した。
【００５３】
＜実施例９：アダプレネの調製＞
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加し、完全に溶解するまで加熱した。次に、ＮａＨ（４，５ｍｇ、鉱油中６０％分散、０．１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加し、当該混合液を１０分間撹拌した。得られた混合液を−６０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、０．２２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下して添加した。次に、反応液に同じ温度でＣＯ２（無水ガス）を１時間にわたり連続供給した。ＣＯ２の連続供給をしながら３０分間かけて反応液を室温にした後、混合液をＨＣｌ水溶液（５ｍｌ、２Ｍ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。得られる混合物をＣＨＣｌ３（３×５ｍｌ）で抽出し、全ての有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥蒸発させ、粗製の油状のアダプレネを得た。
【００５４】
得られた粗製の油状物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（７５μＬ、１当量、１．５Ｍ）を添加した。混合物を５５℃に加温し、２０分間還流させた。次に、Ｈ２Ｏ（２×３ｍＬ）で抽出を行った。水性相をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（３ｍＬ）を再び添加し、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて混合液をｐＨ＝３〜４に酸性化し、１０分間還流しながら撹拌した。最後に、相を分離させ、水性相をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。全ての有機相をＮａ２ＳＯ４で蒸発乾燥させ、アダプレネ（１９ｍｇ、４１％）を得た。
【００５５】
＜実施例１０：アダプレネの調製＞
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の混合液をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加し、完全に溶解するまで加熱した。次に、ＮａＨ（４，５ｍｇ、鉱油中６０％分散、０．１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加し、混合液を１０分間撹拌した。溶液を−４０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１３９．５μｌヘキサン中１．６Ｍ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下して３０分間にわたり添加した。次に、反応液に同じ温度でＣＯ２（無水ガス）を１時間にわたり連続供給した。ＣＯ２の連続供給をしながら３０分間かけて反応液を室温にした後、混合液をＨＣｌ水溶液（５ｍｌ、２Ｍ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。得られる混合物をＣＨＣｌ３（３×５ｍｌ）で抽出し、全ての有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥蒸発させ、粗製の油状のアダプレネを得た。実施例８と同様に粗製の油状物を精製した。白色固体として１５ｍｇのアダプレネ（３０％）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中間体であるハロゲン化芳香族化合物からの、１−アダマンタンの芳香族誘導体（特にアダプレネ）を得る方法の提供に関する。また、前記中間体の調製方法の提供にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アダプレネは、製薬成分としての国際一般名（ＩＮＮ）であり、その化学名は６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸であり、式（Ｉａ）で表される。
【０００３】
【化１】
【０００４】
アダプレネは、ナフトエ酸に由来する、抗炎症特性及び角質溶解特性を有する抗ざ瘡剤である。
【０００５】
特許文献１は、ベンゾナフタレン誘導体、並びにそれらの治療用と及び美顔用途を記載している。また、それらの調製方法も記載している。記載されている幾つかの１−アダマンタン誘導体化合物（アダプレネなど）は、２−（アダマンチル）−４−ハロゲンアニソールをそのマグネシウム、リチウム又は亜鉛誘導体に変換し、更にメチル６−ブロモ−２−ナフトエートとカップリングさせ、塩基性条件下で、得られたエステルを加水分解することにより得られる。但しこの工程には、メチルナフトエートのハロゲン化誘導体の調製が困難であり、その収率が低いという欠点が存在する。
【０００６】
一方では、特許文献２は、１−アダマンタンの幾つかの芳香族誘導体（アダプレネなど）、並びにその癌の治療及び／又は予防への使用に関して記載している。
【特許文献１】欧州特許出願公開第１９９６３６Ａ１号
【特許文献２】国際公開第０１／５６５６３Ａ１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
以上より、効率的かつ工業化が簡便な１−アダマンタンの芳香族誘導体の調製工程を提供することは、これらの化合物の産業的な調製にとって大きな注目の的といえる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明者らは鋭意研究の結果、合成の終了時に、ハロゲン化された１−アダマンタンの芳香族誘導体にカルボキシル基を導入することを特徴とする、新規かつ簡便な１−アダマンタン誘導体の調製方法を見出し、本発明を完成させるに至った。当該方法は特に、市販の、及び公知のハロゲン化ナフタレンから得られる、新規な１−アダマンチルベンゾナフタレン誘導体からのアダプレネの調製に有利である。なぜなら、調製が困難であり、かつ費用のかかるナフタレンカルボン酸誘導体の調製が必要ないからである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
すなわち、本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の調製方法の提供に関する。
【００１０】
【化２】
式中、Ｗは以下からなる群：−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるビラジカルであり、Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なる基であり、独立に水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基からなる群から選択され、Ｒ３は、ヒドロキシル、アシル、アミド基、ハロゲン、１つ以上のヒドロキシル基又はアシル基によって任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び任意に１つ以上のヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基又はアミドにより置換されてもよく、及び／又は１つ以上の酸素原子によって任意に中断されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基からなる群から選択される基であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から選択される基であるか、又は、Ｒ３及びＲ４は共にビラジカル−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される基であり、Ｓは以下の（Ｓ）−１及び（Ｓ）−２から選択される基であり、
【００１１】
【化３】
式中、Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びハロゲンから選択される基であり、Ｒ７は水素、ヒドロキシル基及びハロゲンから選択される基であり、Ｖはビラジカル−ＣＨ−でありＶ’はＯ原子であるか、又は、ＶはＮ原子でありＶ’はビラジカル−ＮＨ−であり、前記方法は、式（ＩＩ）の化合物
【００１２】
【化４】
（式中、Ｕは（Ｕ）−１及び（Ｕ）−２から選択される基であり、
【００１３】
【化５】
式中、Ｘは、メタル化（ｍｅｔａｌａｔｉｏｎ）／カルボキシル化の実施に十分な離脱基であり、Ｗ、Ｖ、Ｖ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記定義と同じ意味を有する）を、メタル化剤を使用して、式（ＩＩ）の前記化合物をメタル化し、更にカーボンジオキシドで処理することを含んでなるカルボキシル化反応を実施し、更に任意に酸処理を実施し、当該酸処理の後、得られた化合物を任意にその薬理学的に許容できる塩に変換させる工程を含んでなる。
【００１４】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物はアダプレネ（Ｉａ）であり、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物であり、式中、Ｘはメタル化／カルボキシル化の実施に適する離脱基である。
【００１５】
【化６】
より好ましい態様では、ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、好ましくはＸはＢｒである。
【００１６】
例えば、反応式１は、式（ＩＩａ）の化合物（Ｘ＝Ｂｒ）からのアダプレネ（Ｉａ）の調製方法を要約するものである。任意に水素化ナトリウムを反応溶媒に添加してもよい。アダプレネは、カルボキシル化された生成物の酸処理によって調製できる。
【００１７】
反応式１：
【００１８】
【化７】
【００１９】
他の好ましい実施形態では、当該メタル化剤は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−リチウム又はマグネシウムである。より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルリチウムであり、好ましくはｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）及びｔｅｒ−ブチルリチウム（ｔ−ＢｕＬｉ）から選択される。
【００２０】
好ましくは、当該メタル化及びその後のＣＯ２処理（ガス又は固体）は、−４０℃〜−７８℃の温度で実施する。好ましくは、前記工程は−４０℃〜−６０℃の温度で実施する。また、好ましくは、当該カルボキシル化は、十分な溶媒（例えばエーテル、（Ｃ６−Ｃ８）炭化水素又はそれらの混合物）の存在下で実施する。好ましくは、当該溶媒はテトラヒドロフランである。
【００２１】
反応の実施に適する条件は、例えば使用する溶媒、メタル化剤、温度、メタル化時間などの当業者により考慮されるパラメータを適宜変化させて調整する。これらの条件は、ルーチン試験、及びこの明細書に存在する実施例の教示内容を基に、本技術分野の当業者であれば容易に決定できる。
【００２２】
最後に、本発明の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物を、その薬理学的に許容できる塩に変換させることができ、また当該薬理学的に許容できる塩を用いて、フリーの化合物に変換させてもよく、又は従来技術において公知の方法を用いて他の薬理学的に許容できる塩に変換させてもよい。
【００２３】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の中間体化合物の調製方法の提供に関する。当該方法は、式（ＩＩＩ）の化合物と、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＩＶ）の化合物のいずれかをカップリング反応させることを含んでなる。
【００２４】
【化８】
式中、Ｒ８はＭｇＺ、ＺｎＺ及び以下の群から選択される式で表される基であり、
【００２５】
【化９】
式中、Ｚはハロゲン（好ましくはＣｌ及びＢｒ）であり、Ｔ１及びＴ２はヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基及びフェノキシ基からなる群から各々独立に選択され、最後の基は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基又はハロゲンで任意に置換されてもよいか、又は、Ｔ１及びＴ２はホウ素原子と共に以下から選択される環状構造を形成してもよく、
【００２６】
【化１０】
Ｍが（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｒＣＲｕＲｖ（ＣＨ２）ｓ及びＣＲｕＲｖ（ＣＨ２）ｔＣＲｕＲｖからなる群から選択され、ｎは２から４の整数であり、ｒ及びｓは０から４の整数であり、但しｒ及びｓが両方とも０でなく、ｔは０から１の整数であり、Ｒｕ及びＲｖは水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル及び一置換若しくは二置換フェニル基（当該置換基はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基である）からなる群から各々独立に選択される。
【００２７】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｕ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は上記の定義と同じ意味を有し、Ｙはカップリングの実施に適する離脱基である。
【００２８】
ホウ素誘導体の場合、この反応はスズキカップリングとして公知である。通常、十分な溶媒の存在下、好ましくは遷移金属化合物及び塩基の存在下で実施する。Ｚｎ誘導体の場合、当該反応はネギシカップリングとして公知である。
【００２９】
好ましい実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は化合物（ＩＩａ）であり、当該カップリング反応は、式（ＩＩＩａ）の化合物と、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＩＶａ）の化合物のいずれかとの反応により実施し、式中、Ｒ８は上記と同じ意味を有する。
【００３０】
【化１１】
【００３１】
式（ＩＩＩａ）において、Ｘはメタル化／カルボキシル化の実施に適する離脱基を意味し、Ｙは例えばＣｌ、Ｂｒ及びＩであるか、又は式−ＯＳＯ２Ｒ９のスルホネートなどの、カップリングの実施に適する離脱基であり、式中、Ｒ９はＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、フェニル基、並びに（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、ハロゲン及びニトロ基から選択される基で一置換若しくは二置換されてもよいフェニルから選択される基である。好ましくは、当該スルホネートは、メシレート（Ｒ９＝−ＣＨ３）、トシレート（Ｒ９＝−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）、ベシレート（Ｒ９＝−Ｃ６Ｈ５）及びトリフレート（Ｒ９＝−ＣＦ３）から選択され、最後の基が最も好ましい。
【００３２】
より好ましい実施形態では、式（ＩＩＩａ）の開始化合物は、ＹがＢｒである化合物である。他の好ましい実施形態では、式（ＩＩＩａ）の開始化合物は、Ｙがトリフルオロメタンスルホネートである。他の好ましい実施形態では、式（ＩＩＩ）の開始化合物は、ＸがＢｒである化合物である。好ましくは、アダプレネの調製の場合、２，６−ジブロモナフタレン（市販品）、又は６−ブロモ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネートを用いる。最後の化合物は、６−ブロモ−２−ナフトールから、通常第３級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、トリフレート無水物と反応させることにより容易に調製される。
【００３３】
好ましくは、式（ＩＩＩａ）の化合物（Ｙ＝Ｂｒ又はトリフルオロメタンスルホネート、及びＸ＝Ｂｒ）を、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン、又は、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸、［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン及び３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン塩化亜鉛から選択される式（ＩＶａ）の化合物とカップリングさせる。
【００３４】
例えば、市販品の３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼンのリチウム化、それに続くトリイソプロピルボレート（Ｂ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３）による処理及び酸加水分解を行い、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸を調製する。この生成物は、約６０℃で加熱することにより環状生成物２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンに変換させることができ、又は、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素（Ｃ６−Ｃ８）を用いて処理することにより、低温（０〜５℃）で反応させてもよい。
【００３５】
［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンなどの式（ＩＶａ）の他のホウ素誘導体の調製は、例えば生成物２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンと、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールとの、芳香族炭化水素（Ｃ６−Ｃ８）などの適切な溶媒中における、高温下での反応によって実施できる。
【００３６】
３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン塩化亜鉛などの式（ＶＩａ）の亜鉛誘導体の調製は、例えば３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼンの低温でのリチウム化、続くＺｎＣｌ２による処理によって実施できる。
【００３７】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのカップリングにより式（ＩＩ）の化合物を調製する際に用いる遷移金属化合物は、パラジウム及びニッケルの金属塩及び金属錯体から選択される。好適な金属化合物の例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｂ））、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｃ−ブチルホスフィン）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐ））、パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２及び上述した触媒とホスフィンとの混合物、並びにパラジウム触媒／ポリマー支持体が挙げられる。好ましくは、当該金属化合物はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）である。
【００３８】
好ましくは、スズキカップリングに使用する塩基は、ナトリウム又は炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、並びにアルカリ金属リン酸塩（例えばリン酸ナトリウム又はリン酸カリウム）から選択される。好ましくは、当該塩基はリン酸カリウムである。好ましくは、室温〜使用する溶媒の還流温度で反応を実施する。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物は、１−アダマンタン誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩の調製に有用な中間体である。特に式（ＩＩａ）の化合物は、特にアダプレネの調製に有用である。
【００４０】
本発明の第３の態様は、式（ＩＩａ）の化合物の提供に関し、式中、Ｘはメタル化／カルボキシル化の実施に適する離脱基であり、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。好ましくは、式（ＩＩａ）の化合物は、ＸがＢｒである。
【００４１】
【化１２】
【００４２】
本発明の利点としては、この１−アダマンタン誘導体の調製工程により、迅速かる効率的かつ選択性の高い合成が可能となる点が挙げられる。この工程によるアダプレネの調製は、特に産業レベルでの実用化にとり有利である。なぜなら、これらのベンゾナフタレン中間体は、一般的に用いられる市販のハロゲン化ナフタレン中間体から調製されるからであり、言い換えると、高コストで調製が困難なナフタレンのカルボン酸誘導体の使用が必要ないからである。更に、最終製品が高い化学純度で得られるという利点も挙げられる。また本発明の方法の更なる効果として、カルボキシル基の保護／脱保護処理が必要ないという点も挙げられる。
【００４３】
本発明の更なる課題、効果及び特徴は、本願明細書中の記載の検討により当業者にとり明らかとなり、また本発明の実施によって習得されうる。本願明細書及び特許請求の範囲における用語「含んでなる」という用語、並びにその活用形は、他の技術的特徴、添加物、構成要素又は処理を除外することを目的として用いられる用語ではない。本発明に添付される要約書の開示内容は、参考として本願明細書に援用される。以下に実施例及び図面を例示するが、それらは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００４４】
特に明記しない限り、化学品業者から市販されている化合物を反応物質として用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジオキサンはＮａ／ベンゾフェノンで生成し、トルエンはＮａで精製した。Ｋ３ＰＯ４は、使用前に微粉末化した。乾燥ＣＯ２フローは、ＣａＣｌ２を含有するチューブで粗ＣＯ２を純化して調製した。
【００４５】
＜実施例１：６−ブロモ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネートの調製＞
トリフレート無水物［（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ、１．８ｍｌ、３．０３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ］を、６−ブロモ−２−ナフトール（２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ３）（１．５２ｍｌ、１．０９ｇ、１０，８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（４０ｍｌ）中溶液に、−１０℃で不活性雰囲気下で添加した。−１０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍｌ）で抽出した。全ての有機相をＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ、０．１Ｍ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、更にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、無色の油状物として標題化合物（３．２５ｇ）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３０９０、１５９０、１５０１、１４２５、１３６３、１２５１、１２１２、１１８２、１１４１、１１１１、１０６５、９６０、９１５、８８２、８５０、８０１、７８６、７６７、７１４、６５３ ｙ ６０９。Ｍ／Ｚ（ＩＱ、ＮＨ３）３５６［Ｍ＋（８１Ｂｒ）５３％］３５４［Ｍ＋（７９Ｂｒ）６３］２２３［Ｍ−ＳＯ２ＣＦ３＋（８１Ｂｒ）６３］ｙ ２２１［Ｍ−ＳＯ２ＣＦ３＋（７９Ｂｒ）１００］
【００４６】
＜実施例２：２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンの調製＞
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を、３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中の溶液に、−７８℃で１０分間、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を１時間、同じ温度で撹拌し、その間、白い沈殿物が形成された。沈殿物にＢ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３（１５ｍｌ、６５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、溶解させた。−７８℃で１時間撹拌させた後、反応混合物を室温にし、更に１６時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）及びＨＣｌ（６ｍｌ、２Ｍ）を添加した。５分後に、ＨＣｌ（１２０ｍｌ、２Ｍ）を再度添加し、１０分間に激しく撹拌した。最後に、ＡｃＯＥｔ（３×１００ｍｌ）で抽出した。全ての有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた後、黄色の固体として粗３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸を得た（６．４６ｇ）。若干の三量体を含有していた。得られた固体をヘキサン（６０ｍｌ）に懸濁し、得られた懸濁液を５０℃で３０分間加熱した。次に、懸濁液を室温に冷却し、濾過し、固体をヘキサン（３０ｍｌ）で洗浄した。真空乾燥した後、標題化合物が白色固体として得られ（５．５３ｇ）、それを事前精製を行わずに以下のスズキカップリングに供した。ＩＲ（ＫＢｒ）３２２８、２９０２、２８４６、１５９７、１４５３、１４００、１３３９、１２８１、１２３５、１１８１、１１３８、１１００、１０２２、８２０、７５８ ｙ ７２４。１Ｈ ＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８，１５（ｓ、１Ｈ）８，０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７，００（ｄ、Ｊ＝８，４Ｈｚ、１Ｈ）３，９２（ｓ、３Ｈ）２，２１（ｓ、６Ｈ）２，１０（ｓ、３Ｈ）ｙ １．８２（ｓ、６Ｈ）。
【００４７】
＜実施例３：［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル１−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール（３８８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋシステムを用い、不活性雰囲気下で６時間還流加熱した。トルエンを減圧蒸発させ、シクロヘキサン（２ｍｌ）を添加した。溶液を１０分間還流加熱した後、室温に冷却し、濾過し、標記生成物を白色固体（９０４ｍｇ、６８％）として得、更に事前精製をせずに以下のスズキカップリングに供した。ＩＲ（ＫＢｒ）３２１７、２９５８、２９００、１５９６、１４７７、１４１６、１３７７、１３１０、１２８３、１２３３、１１７７、１１３６、１１００、１０３２、９９０、８１６、６９４、６７６ ｙ ６３３。Ｍ／Ｚ（エレクトロスプレー）３５５（Ｍ＋）。
【００４８】
＜実施例４：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル１−２−ブロモナフタレンの調製＞
３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフタレニル トリフルオロメタンスルホネート（９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加した。次に、反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結／解凍サイクル）。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結／解凍サイクル）。１８時間還流加熱した後、混合物を室温にし、ＣＨＣｌ３（５ｍｌ）で希釈した。溶液をセライトで濾過し、ＣＨＣｌ３（２×５ｍｌ）で洗浄した。全ての有機相を蒸発させ、得られた残余物をＣＨＣｌ３（５ｍｌ）に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固の後、粗製の油状物を得（９７ｍｇ）、更に還流しながら最小量のトルエンを用いて再結晶させた。標題化合物を淡黄色の粉末として得た（６８ｍｇ、５８％）。ＩＲ（ＫＢｒ）２９００、２８４７、１６００、１４８９、１４５６、１４４２、１２６２、１２３７、１１７８、１１４２、１１０３、１０６１、１０２６、８７７、８０９ ｙ ４７０。ＩＷＺ（Ｅｌ）４４８［Ｍ＋（８１Ｂｒ）７６％］ｙ ４４６［Ｍ＋（７９Ｂｒ）１００］
【００４９】
＜実施例５：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル１−２−ブロモナフタレンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加した。次に、反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結／解凍サイクル）。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結／解凍サイクル）。１５時間還流加熱した後、まだ熱いうちに混合物をトルエン（５ｍｌ）で希釈した。溶液をセライトで濾過し、高温のトルエン（２×５ｍｌ）で洗浄した。全ての有機相を加熱したＨ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させ、粗製の油状物（２０１ｍｇ）を得、更に最小量のトルエン（１．２ｍｌ）で還流して再結晶化させ、淡黄色の粉末として標題化合物（１０７ｍｇ、８５％）を得た。分光測定データは、実施例４のデータと一致した。
【００５０】
＜実施例６：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレンの調製＞
［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加した。次に、反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結／解凍サイクル）。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結／解凍サイクル）。１７時間還流加熱した後、まだ熱いうちに混合物をトルエン（５ｍｌ）で希釈した。溶液をセライトで濾過し、高温のトルエン（２×５ｍｌ）で洗浄した。全ての有機相を加熱したＨ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させ、粗製の油状物（５９ｍｇ）を得、更に最小量のトルエン（０．５５ｍｌ）で還流して再結晶化させ、淡黄色の粉末として標題化合物（２０ｍｇ、２４％）を得た。分光測定データは、実施例４のデータと一致した。
【００５１】
＜実施例７：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル１−２−ブロモナフタレンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１８７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモナフタレン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）は、Ｓｃｈｌｅｎｋ管に添加した。次に、反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結／解凍サイクル）。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結／解凍サイクル）。１５時間還流加熱した後、まだ熱いうちに混合物をトルエン（５ｍｌ）で希釈した。混合液をセライトで濾過し、高温のトルエン（２×５ｍｌ）で洗浄した。全ての有機相を加熱したＨ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させ、粗製の油状物（１２８ｍｇ）を得、更に最小量のトルエン（０．７５ｍｌ）で還流して再結晶化させ、淡黄色の粉末として標題化合物（３９ｍｇ、２５％）を得た。分光測定データは、実施例４のデータと一致した。
【００５２】
＜実施例８：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレンの調製＞
常圧下及び−７８℃において、ｔ−ＢｕＬｉ（１５９μｌ、１．４Ｍ、０．２２ｍｍｏｌ）を、滴下して３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物へ添加し、混合液を１時間撹拌した。その後、反応液を室温にし、ＺｎＣＩ２（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の溶液を添加し、更に１時間撹拌した。次に、６−ブロモナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（０．２ｍｌ）の混合溶液を添加し、反応液を１６時間室温に維持した。最後に、反応液をＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、Ｅｔ２Ｏ（３×２ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ（３×３ｍｌ）水溶液及びＨ２Ｏ（３×３ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。黄色の固体状の粗生成物（５８ｍｇ）が得られ、更に最小量のトルエン（０．２ｍｌ）で還流させ、再結晶化させ、淡黄色の粉末として標題化合物（２０ｍｇ、２９％）を得た。分光測定データは、実施例４のデータと一致した。
【００５３】
＜実施例９：アダプレネの調製＞
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加し、完全に溶解するまで加熱した。次に、ＮａＨ（４，５ｍｇ、鉱油中６０％分散、０．１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加し、当該混合液を１０分間撹拌した。得られた混合液を−６０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、０．２２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下して添加した。次に、反応液に同じ温度でＣＯ２（無水ガス）を１時間にわたり連続供給した。ＣＯ２の連続供給をしながら３０分間かけて反応液を室温にした後、混合液をＨＣｌ水溶液（５ｍｌ、２Ｍ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。得られる混合物をＣＨＣｌ３（３×５ｍｌ）で抽出し、全ての有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥蒸発させ、粗製の油状のアダプレネを得た。
【００５４】
得られた粗製の油状物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（７５μＬ、１当量、１．５Ｍ）を添加した。混合物を５５℃に加温し、２０分間還流させた。次に、Ｈ２Ｏ（２×３ｍＬ）で抽出を行った。水性相をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（３ｍＬ）を再び添加し、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて混合液をｐＨ＝３〜４に酸性化し、１０分間還流しながら撹拌した。最後に、相を分離させ、水性相をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。全ての有機相をＮａ２ＳＯ４で蒸発乾燥させ、アダプレネ（１９ｍｇ、４１％）を得た。
【００５５】
＜実施例１０：アダプレネの調製＞
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の混合液をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加し、完全に溶解するまで加熱した。次に、ＮａＨ（４，５ｍｇ、鉱油中６０％分散、０．１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加し、混合液を１０分間撹拌した。溶液を−４０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１３９．５μｌヘキサン中１．６Ｍ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下して３０分間にわたり添加した。次に、反応液に同じ温度でＣＯ２（無水ガス）を１時間にわたり連続供給した。ＣＯ２の連続供給をしながら３０分間かけて反応液を室温にした後、混合液をＨＣｌ水溶液（５ｍｌ、２Ｍ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。得られる混合物をＣＨＣｌ３（３×５ｍｌ）で抽出し、全ての有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥蒸発させ、粗製の油状のアダプレネを得た。実施例８と同様に粗製の油状物を精製した。白色固体として１５ｍｇのアダプレネ（３０％）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の調製方法
【化１】
（式中、Ｗは−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−からなる群から選択されるビラジカルであり、Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なる基であり、独立に水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基からなる群から選択され、Ｒ３は、ヒドロキシル、アシル、アミド基、ハロゲン、１つ以上のヒドロキシル基又はアシル基によって任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び任意に１つ以上のヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基又はアミドにより置換されてもよく、及び／又は１つ以上の酸素原子によって任意に中断されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基からなる群から選択される基であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から選択される基であるか、又は、Ｒ３及びＲ４は共にビラジカル−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される基であり、Ｓは、以下の式から選択される基であり、
【化２】
式中、Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びハロゲンから選択される基であり、Ｒ７は水素、ヒドロキシル基及びハロゲンから選択される基であり、Ｖはビラジカル−ＣＨ−でありＶ’はＯ原子であるか、又は、ＶはＮ原子でありＶ’はビラジカル−ＮＨ−である）
であって、式（ＩＩ）の化合物
【化３】
（式中、Ｕは、以下の式から選択される基であり、
【化４】
式中、Ｘは、メタル化／カルボキシル化の実施に適する離脱基であり、Ｗ、Ｖ、Ｖ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は式（Ｉ）の化合物において定義したのと同じ意味を有する）
を、メタル化剤を使用してメタル化し、更に二酸化炭素で処理することを含んでなるカルボキシル化反応を実施し、更に任意に酸処理を実施し、当該酸処理の後、得られた化合物を任意にその薬理学的に許容できる塩に変換させる工程を含んでなる方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物であって、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）の化合物
（式中、Ｘがメタル化／カルボキシル化の実施に適する離脱基である）
である、請求項１記載の調製方法。
【化５】
【化６】
【請求項３】
ＸがＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されるハロゲンである、請求項１又は２記載の調製方法。
【請求項４】
前記ハロゲンがＢｒである、請求項３記載の調製方法。
【請求項５】
前記メタル化剤が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルリチウム又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルマグネシウムである、請求項１から４のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項６】
前記メタル化剤が（Ｃ４）−アルキルリチウムである、請求項５記載の調製方法。
【請求項７】
請求項１記載の式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物と、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＩＶ）の化合物のいずれかをカップリング反応させることを含んでなる方法。
【化７】
（式中、Ｕ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は上記の定義と同じ意味を有し、Ｙはカップリングの実施に適する離脱基であり、Ｒ８は式のＭｇＺ、ＺｎＺ及び以下の群から選択される基であり、
【化８】
式中、ＺはＣｌ及びＢｒから選択されるハロゲンであり、Ｔ１及びＴ２はヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基及びフェノキシ基からなる群から各々独立に選択され、最後の基は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基又はハロゲンで任意に置換されてもよいか、又は、Ｔ１及びＴ２はホウ素原子と共に以下から選択される環状構造を形成してもよく、
【化９】
Ｍが（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｒＣＲｕＲｖ（ＣＨ２）ｓ及びＣＲｕＲｖ（ＣＨ２）ｔＣＲｕＲｖからなる群から選択され、ｎは２から４の整数であり、ｒ及びｓは０から４の整数であり、但しｒ及びｓが両方とも０でなく、ｔは０から１の整数であり、Ｒｕ及びＲｖは水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル及び一置換若しくは二置換フェニル基（当該置換基はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基である）からなる群から各々独立に選択される。）
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）の化合物であり、前記カップリング反応が、式（ＩＩＩａ）の化合物と、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＩＶａ）の化合物のいずれかとの間で行われ、Ｒ８が請求項７の記載のそれと同じ意味を有する、請求項７記載の調製方法。
【化１０】
【請求項９】
ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン、式−ＯＳＯ２Ｒ９のスルホネートから選択され、式中、Ｒ９がＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、フェニル基、並びに（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、ハロゲン及びニトロ基から選択される基で一置換若しくは二置換されてもよいフェニルから選択される基である、請求項７又は８記載の調製方法。
【請求項１０】
前記ハロゲンがＢｒである、請求項９記載の調製方法。
【請求項１１】
前記スルホネートが式ＯＳＯ２ＣＦ３のトリフルオロメタンスルホネートである、請求項９記載の調製方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩａ）の化合物を、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン、又は、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸、［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン及び３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン塩化亜鉛から選択される式（ＩＶａ）の化合物とカップリングさせる、請求項８から１１のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項１３】
前記カップリングが、遷移金属化合物の存在下で実施される、請求項７から１２のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項１４】
前記遷移金属化合物がパラジウム化合物及びニッケル化合物から選択される、請求項１３記載の調製方法。
【請求項１５】
前記遷移金属化合物がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である、請求項１４記載の調製方法。
【請求項１６】
前記カップリングが、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＩＶ）の化合物（Ｒ８が以下の式で表される基
【化１１】
で表され、式中、Ｔ１及びＴ２は請求項７で定義したそれらと同じ意味を有する）
を用いて行われ、前記カップリングがアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属リン酸塩からなる群から選択される塩基の存在下で実施される、請求項１５記載の調製方法。
【請求項１７】
更に、請求項１から９のいずれか１項記載の方法により、式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物及び、任意に、その薬理学的に許容できる塩へ転換する工程を含んでなる、請求項７から１６のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項１８】
式（ＩＩａ）の化合物。
【化１２】
（式中、Ｘはメタル化／カルボキシル化の実施に適する離脱基である。）
【請求項１９】
ＸがＣｌ、Ｂｒ及びＩから選択される、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＢｒである、請求項１９記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の調製方法
【化１】
（式中、Ｗは−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−からなる群から選択されるビラジカルであり、Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なる基であり、独立に水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基からなる群から選択され、Ｒ３は、ヒドロキシル、アシル、アミド基、ハロゲン、１つ以上のヒドロキシル基又はアシル基によって任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び任意に１つ以上のヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基又はアミドにより置換されてもよく、及び／又は１つ以上の酸素原子によって任意に中断されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基からなる群から選択される基であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から選択される基であるか、又は、Ｒ３及びＲ４は共にビラジカル−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される基であり、Ｓは、以下の式から選択される基であり、
【化２】
式中、Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びハロゲンから選択される基であり、Ｒ７は水素、ヒドロキシル基及びハロゲンから選択される基であり、Ｖはビラジカル−ＣＨ−でありＶ’はＯ原子であるか、又は、ＶはＮ原子でありＶ’はビラジカル−ＮＨ−である）
であって、式（ＩＩ）の化合物
【化３】
（式中、Ｕは、以下の式から選択される基であり、
【化４】
式中、Ｘは、メタル化／カルボキシル化の実施に適する離脱基であり、Ｗ、Ｖ、Ｖ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は式（Ｉ）の化合物において定義したのと同じ意味を有する）
を、メタル化剤を使用してメタル化し、更に二酸化炭素で処理することを含んでなるカルボキシル化反応を実施し、更に任意に酸処理を実施し、当該酸処理の後、得られた化合物を任意にその薬理学的に許容できる塩に変換させる工程を含んでなる方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物であって、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）の化合物
（式中、Ｘがメタル化／カルボキシル化の実施に適する離脱基である）
である、請求項１記載の調製方法。
【化５】
【化６】
【請求項３】
ＸがＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されるハロゲンである、請求項１又は２記載の調製方法。
【請求項４】
前記ハロゲンがＢｒである、請求項３記載の調製方法。
【請求項５】
前記メタル化剤が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルリチウム又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルマグネシウムである、請求項１から４のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項６】
前記メタル化剤が（Ｃ４）−アルキルリチウムである、請求項５記載の調製方法。
【請求項７】
請求項１記載の式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物と、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＩＶ）の化合物のいずれかをカップリング反応させることを含んでなる方法。
【化７】
（式中、Ｕ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は上記の定義と同じ意味を有し、Ｙはカップリングの実施に適する離脱基であり、Ｒ８は式のＭｇＺ、ＺｎＺ及び以下の群から選択される基であり、
【化８】
式中、ＺはＣｌ及びＢｒから選択されるハロゲンであり、Ｔ１及びＴ２はヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基及びフェノキシ基からなる群から各々独立に選択され、最後の基は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基又はハロゲンで任意に置換されてもよいか、又は、Ｔ１及びＴ２はホウ素原子と共に以下から選択される環状構造を形成してもよく、
【化９】
Ｍが（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｒＣＲｕＲｖ（ＣＨ２）ｓ及びＣＲｕＲｖ（ＣＨ２）ｔＣＲｕＲｖからなる群から選択され、ｎは２から４の整数であり、ｒ及びｓは０から４の整数であり、但しｒ及びｓが両方とも０でなく、ｔは０から１の整数であり、Ｒｕ及びＲｖは水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル及び一置換若しくは二置換フェニル基（当該置換基はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基である）からなる群から各々独立に選択される。）
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）の化合物であり、前記カップリング反応が、式（ＩＩＩａ）の化合物と、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＩＶａ）の化合物のいずれかとの間で行われ、Ｒ８が請求項７の記載のそれと同じ意味を有する、請求項７記載の調製方法。
【化１０】
【請求項９】
ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン、式−ＯＳＯ２Ｒ９のスルホネートから選択され、式中、Ｒ９がＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、フェニル基、並びに（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、ハロゲン及びニトロ基から選択される基で一置換若しくは二置換されてもよいフェニルから選択される基である、請求項７又は８記載の調製方法。
【請求項１０】
前記ハロゲンがＢｒである、請求項９記載の調製方法。
【請求項１１】
前記スルホネートが式ＯＳＯ２ＣＦ３のトリフルオロメタンスルホネートである、請求項９記載の調製方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩａ）の化合物を、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン、又は、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸、［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン及び３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン塩化亜鉛から選択される式（ＩＶａ）の化合物とカップリングさせる、請求項８から１１のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項１３】
前記カップリングが、遷移金属化合物の存在下で実施される、請求項７から１２のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項１４】
前記遷移金属化合物がパラジウム化合物及びニッケル化合物から選択される、請求項１３記載の調製方法。
【請求項１５】
前記遷移金属化合物がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である、請求項１４記載の調製方法。
【請求項１６】
前記カップリングが、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＩＶ）の化合物（Ｒ８が以下の式で表される基
【化１１】
で表され、式中、Ｔ１及びＴ２は請求項７で定義したそれらと同じ意味を有する）
を用いて行われ、前記カップリングがアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属リン酸塩からなる群から選択される塩基の存在下で実施される、請求項１５記載の調製方法。
【請求項１７】
更に、請求項１から９のいずれか１項記載の方法により、式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物及び、任意に、その薬理学的に許容できる塩へ転換する工程を含んでなる、請求項７から１６のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項１８】
式（ＩＩａ）の化合物。
【化１２】
（式中、Ｘはメタル化／カルボキシル化の実施に適する離脱基である。）
【請求項１９】
ＸがＣｌ、Ｂｒ及びＩから選択される、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＢｒである、請求項１９記載の化合物。
【公表番号】特表２００９−５１７４５６（Ｐ２００９−５１７４５６Ａ）
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４２９２９（Ｐ２００８−５４２９２９）
【出願日】平成１８年１２月１日（２００６．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５４５４７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６３５２２
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（５０８１６１８９４）フィノルガ ソシエテ パル アクションス シンプリフィ (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１日（２００６．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５４５４７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６３５２２
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（５０８１６１８９４）フィノルガ ソシエテ パル アクションス シンプリフィ (2)
【Ｆターム（参考）】
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