１−ビニルピロリジン−２−オン／エステル共重合体
本発明は、ポリビニルピロリドンのセグメント”Ａ”と、ポリエステルのセグメントＢとを有するセグメント共重合体並びにこのセグメント共重合体の調製方法及びその利用方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−ビニルピロリジン−２−オン／エステル共重合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
薄層、ニードル状、マイクロスフェア及びナノスフェアの形態の生物分解性ポリマーに基づいた制御された薬物放出システムは、使用の容易性及び薬物の枯渇後の移植の問題が消失することを理由に、より重要となっている。この点、そのマトリックスは、特定の時間の経過後、通常の排出経路を介した体部からの連続した完全な消失を伴った、消失可能で非毒性の生体の生成物へと分解するように、設計され得る。
【０００３】
この技術は、投与されると体内で極度に短い平均寿命を有するような治療的な効果が大きいペプチドやタンパク質に主として使用され、これにより実用的に適用可能な範囲に影響を及ぼす。
【０００４】
しかしながら、これらのタンパク性の薬物のうち、制御された放出システムに導入されると、優れた効果を発揮する薬物が多く存在し、従って、生体内において消失率を一定にするような制御された薬物動態で放出することが確実となり、従って、長期間に渡って体液中で適切な濃度が維持されることとなる。
【０００５】
制御された放出システムに最も頻繁に使用される生物分解性ポリマーは、特に重要なグリコール酸と乳酸との共重合体のうち、現在ＰＬＧＡとして公知のポリマーをベースとしたものである。ＰＬＧＡ、ポリカーボネート、酸無水物、ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ）等と異なり、ポリエステルは、それほど考慮されていない。
【０００６】
タンパク性の薬物を導入した生物分解性の制御された放出システムにおいてしばしば現存する一つの問題として、化学的又は物理的相互作用を示さないかこれらの作用をほとんど示さない、導入されるマトリックスに対する薬物の親和性の低さが挙げられる。このことにより、マトリックス中での均一な分散性能が困難となり、薬物放出動態が不規則になる。特に、生物分解性デバイスの本体（ｂｏｄｙ）に取り込まれた後薬物の一部が実質的に急速に放出されるという「アウトバースト（ｏｕｔ−ｂｕｒｓｔ）」と称される現象が発生する。
【０００７】
アウトバーストは、２つの方法で障害を与える。その一つとしては、急速に脱離することにより急速に消失するので、経時的に適切な治療レベルを維持するように、実質的な薬物の一部が消失する。他方、生体に相対的に実質的なレベルの薬物が急速に取り込まれることにより、所望しない副作用が惹起される可能性がある。
【０００８】
アウトバースト現象は、マトリックスに非常に適合されたもの（混和性）ではない薬物の一部が、デバイス内に均一に分散されずにデバイスの表面近傍に蓄積し急速に表面近傍から脱離することによるものである。ペプチド性又はタンパク性の薬物とより高い親和性を有しつつ、生体で消失可能で完全に非毒性の生産物に変化する新規の生体分解性マトリックスを検索する必要性が未だ現存する。
【０００９】
公知であるポリ−Ｎ−ビニルピロリドン又はポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと称する。）が多くの物質と複合体を形成し且つＰＶＰが非毒性であることは、周知である。この特性故、このポリマーは、外的又は経口用に、多くの食品や医薬品に原料として広く知られている。
【００１０】
このポリマーは、以下の式を有することを特に特徴とする。
【００１１】
【化１】
【００１２】
高分子量のＰＶＰは、過去に、全身的な使用を目的として広く使用されていた。
【００１３】
しかしながら、このポリマーが生物分解性を有さないことが発見され、高分子量（つまり、腎臓での濾過閾値以上（ＰＶＰの分子量で４０，０００以上））である場合、消失されず、種々の毒性を発揮することとなり体部に残存することが発見されたため、高分子量のＰＶＰの使用は中止された。
【００１４】
しかしながら、近年、腎臓での消失閾値以下の分子量である１，０００〜１０，０００で、一つのカルボキシ末端（メチルエステル又はエチルエステル体）を有し、或いは水酸基を有する、ＰＶＰオリゴマーの合成方法が確立された（非特許文献１乃至３）。
【００１５】
これらの共重合体は、特に以下の式を有することを特に特徴とする。
【００１６】
【化２】
【００１７】
【化３】
【００１８】
加えて、ラクトン基は、同様の技術を用いて、導入されてもいる（非特許文献４）。
【非特許文献１】Ｆ．Ｍ．Ｖｅｒｏｎｅｓｅ、Ｌ．Ｓａｒｔｏｒｅ、Ｐ．Ｃａｌｉｃｅｔｉ、Ｏ．Ｓｃｈｉａｖｏｎ、Ｅ．Ｒａｎｕｃｃｉ、Ｐ．Ｆｅｒｒｕｔｉ著、Ｊ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｃｏｍｐａｔ．Ｐｏｌｙｍ．、１９９０年、５巻、ｐ．１６７
【非特許文献２】Ｐ．Ｃａｌｉｃｅｔｉ、Ｏ．Ｓｃｈｉａｖｏｎ、Ｆ．Ｍ．Ｖｅｒｏｎｅｓｅ、Ｌ．Ｓａｒｔｏｒｅ、Ｅ．Ｒａｎｕｃｃｉ、Ｒ．Ｆｅｒｒｕｔｉ著、Ｊ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｃｏｍｐａｔ．Ｐｏｌｙｍ．、１９９５年、１０巻、ｐ．１０３
【非特許文献３】Ｅ．Ｒａｎｕｃｃｉ、Ｇ．Ｓｐａｇｎｏｌｉ、Ｆ．Ｂｉｇｎｏｔｔｉ、Ｌ．Ｓａｒｔｏｒｅ、Ｐ．Ｆｅｒｒｕｔｉ、Ｐ．Ｃａｌｉｃｅｔｉ、Ｏ．Ｓｃｈｉａｖｏｎ、Ｆ．Ｍ．Ｖｅｒｏｎｅｓｅ著、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．、１９９５年、１９６巻、ｐ．７６３
【非特許文献４】Ｍ．Ｔａｒａｂｉｃ、Ｅ．Ｒａｎｕｃｃｉ著、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．、２００１年、１巻、ｐ．１２６
【非特許文献５】Ｇ．Ｏｄｉａｎ著、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ”、１９９１年、３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
【非特許文献６】Ｅ．Ｒａｎｕｃｃｉ、Ｍ．Ｔａｒａｂｉｃ、Ｍ．Ｇｉｌｂｅｒｔｉ、Ａ．−Ｃ．Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ著、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．、２００１年、１２１９巻、ｐ．２０１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本願の一態様では、ＰＶＰの短鎖を導入して改変したポリエステル型の生物分解性且つ生体で完全に消失可能なポリマーを有し、従来の種々の薬物又はタンパク性薬物と高い親和性を確保するものに関する。特に、本発明は、ＰＶＰオリゴマーがエステル結合で架橋されたポリエステルに関する。なお、このポリエステルは、生体内で完全に溶解する。これにより、ひとたび体内に導入されると、この新規の材料は、経時的に単純な酸とアルコールとに変換され、且つ出発物質であるＰＶＰオリゴマーに変換され、これらが簡単に生体で消失可能で、完全な生物分解性を示す。
【００２０】
本発明は、この共重合体及びこれを有する組成物の調製方法にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
従って、本発明は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）構造のセグメント”Ａ”と、ポリエステル構造のセグメント”Ｂ”とを有するセグメント共重合体を提供する。
【００２２】
この共重合体は、ＰＶＰ−ＣＯＯ−（Ｒ３−ＣＯＯ）ｎＨ型の構造を有するＡ−Ｂタイプの２つのブロックにおいて直鎖の共重合体の形態で例示される種々の配列と想定され、ｎは、５〜５００であり、好ましくは１５〜５０であり、Ｒ３は、炭素数１〜１２、好ましくは１〜６の直鎖又は分岐炭化水素鎖である。また、この共重合体は、ＰＶＰ−（ＯＯＣ−Ｒ３）ｎＯＨ構造を有し、ｎは、５〜５００であり、好ましくは１５〜５０であり、Ｒ３は、炭素数１〜１２、好ましくは１〜６の直鎖又は分岐炭化水素鎖である。
【００２３】
代替的に、本発明による共重合体は、ＰＶＰ−ＣＯＯ−（Ｒ１−ＯＯＣＲ２ＣＯＯ）ｎ−Ｒ１−ＯＯＣ−ＰＶＰの構造式を有するＡ−Ｂ−Ａ型の３つのブロックの直鎖型であってもよく、ここで、ｎは、５〜３００、好ましくは１０〜１００であり、Ｒ１及びＲ２は、独立に、炭素数１〜２５、好ましくは１〜８の直鎖又は分岐の炭化水素鎖である。また、本発明による共重合体は、ＰＶＰ−（ＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＲ２）ｎＯＯＣＲ１ＣＯＯ−ＰＶＰの構造式を有するものであってもよく、ここで、ｎは、５〜３００、好ましくは１０〜１００であり、Ｒ１及びＲ２は、上述と同様の炭化水素鎖である。
【００２４】
本発明による共重合体は、分岐鎖の端部に配置されたセグメントが分岐又は高度に分岐されてもよい。この種の共重合体の概略図又は例示図は、図１に示した通りであって、Ａは、ポリビニルピロリドンであり、Ｄは、ポリカルボン酸又はポリオール由来の残基であり、この水酸基又はカルボキシル基は、少なくとも３個であり、（ＢＣ）は、Ｂポリエステルセグメントの繰り返し単位を示し、ｎは、２〜２００である。この分岐鎖の端部には、モノカルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ又は単一の水酸基を有するＲ−ＯＨ（Ｒは、炭素数１〜２５、好ましくは１〜８の直鎖又は分岐炭化水素鎖）型のアルコールに由来のＰＶＰセグメント又は残基のいずれかが配置されてもよい。この種類の共重合体の概略図又は例示図は、図２に示す通りであって、Ａは、ポリビニルピロリドン鎖であり、Ｄは、ポリカルボン酸又はポリオール由来の残基であり、この水酸基又はカルボキシル基は、少なくとも３個であり、（ＢＣ）は、Ｂポリエステルセグメントの繰り返し単位を示し、ｎは、２〜２００であり、Ｅは、単機能性アルコールの残基である。
【００２５】
また、分岐鎖の端部には、ジカルボン酸であるＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨ又はジヒドロキシアルコールであるＨＯ−Ｒ−ＯＨ由来のＰＶＰセグメント又は残基が配置されてもよく、ここで、Ｒは、上述の直鎖又は分岐炭化水素鎖である。
【００２６】
この分岐部位は、３〜１２個、好ましくは３〜６個の置換基（それぞれ、水酸基又はカルボキシル基）を有するポリオール又はポリカルボン酸残基から好ましくなる。
【００２７】
分岐部位の数と、ポリエステルフラグメントの数とのモル比は、０．０１〜２、好ましくは０．１〜１．５であり、分岐部位の数と、ＰＶＰフラグメントの数とのモル比は、０．０１〜１００、好ましくは０．１〜１０である。
【００２８】
所望であれば、本発明による共重合体は、上記の分岐又は高度に分岐した状態が上記の各鎖の特定の数の接続を形成することにより、架橋されてもよく、これにより、不溶解性とする。
【００２９】
最後に、本発明による共重合体は、ポリエステル鎖の一つの端部に櫛状にグラフトされた（ｃｏｍｂ−ｇｒａｆｔｅｄ）ＰＶＰセグメントを有してもよい。
【００３０】
本発明による共重合体は、６００〜１５，０００、好ましくは１，０００〜６，０００の分子量で、重量比が５〜９５％、好ましくは１０〜５０％のＰＶＰセグメントを好ましく有する。
【００３１】
この共重合体の平均分子量は、１０，０００〜１，０００，０００、好ましくは２０，０００〜２００，０００である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明による共重合体は、公知の方法で調製すればよい。例えば、調製方法は、水酸化又はカルボキシル化ＰＶＰを用いて、単機能性化合物のモノマー混合物に導入することによる従来の多機能性重縮合工程を改変することからなり、特に、ＰＶＰオリゴマーは、上述の通り、その一端部で機能化される。
【００３３】
この工程の基礎となる理論的考察は、以下の通りである。
【００３４】
例えば二酸及びジオールなどの相補的な置換基ａ及びｂを有するモノマーを包含する重縮合において、反応の進行を決定する（ｇｏｖｅｒｎ）２つのパラメーターを定義し得る。その一つとしては、これら２つの置換基間の初期の二段燃焼率（ｉｎｉｔｉａｌ ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ ｒａｔｉｏ）（ｒと表記）があり、ここで、慣例により、欠陥置換基（ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）をａと表記し、これは、分子として配置されている。
【００３５】
ｒ＝Ｎａ０／Ｎｂ０
【００３６】
ここで、下付文字”０”は、初期状態に関連するものであることを示す。ｒは、定義により、１以下である。
【００３７】
その他のパラメーターとしては、反応の範囲（ｅｘｔｅｎｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ）（ｐと表記）が挙げられ、これは、欠陥置換基から算出され、以下の通り定義される。
【００３８】
ｐ＝Ｎａ０−Ｎａ０／Ｎａ０
【００３９】
ここで、Ｎａは、観測時に存在する置換基ａの数を示す。従って、パラメーターｐは、定義により、１以下である。
【００４０】
２以上の置換基を有するモノマーを全体的又は部分的に包含する重縮合は、”反応の臨界的な範囲”（ｐｃと表記）として公知の特定のｐ値以上で、架橋反応及び不溶性の生成物を生じさせ得る。この反応の範囲以上で、反応系は、流動性を失い、従って、ｐｃは、「ゲル化点（ｇｅｌａｔｉｏｎ ｐｏｉｎｔ）」とも称される。
【００４１】
ゲル化点に対応する反応の臨界的な範囲ｐｃは、Ｆｌｏｒｙ及びＳｔｏｃｋｍａｙｅｒの式として、以下の通り与えられる。
【００４２】
【数３】
【００４３】
ここで、ρは、２以上の置換基を有するモノマー（ａｆ）に属する置換基ａの画分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）の、同種類の全置換基（ａ０）に対する割合を示し、以下の通り定義される。
【００４４】
【数４】
【００４５】
また、ｒは、上述した通り、初期の二段燃焼率であって、多数の置換基を有するかどうかに拘わらず、より少ない置換基を分子として配置することで通常算出されるものである。
【００４６】
式（１）において、ｐ（及びｐｃ）並びにｒは、共に共通である。特に、臨界的な二段燃焼率ｒｃは、反応系がゲル化し得る以上で存在し、反応系がゲル化し得ない以下では存在しない。ｐ値の如何にかかわらずｒ＜ｒｃでは、分岐して架橋していないポリマーが得られ、従って、原則として、適切な溶媒中で混和性と溶解性とを示す。
【００４７】
ｒｃ値は、理論的には、ｐｃに１を代入して得られる。この点、定義によると、ｐ（及びｐｃ）が１を越える場合には、与えられない。従って、ｐ＝１を代入して、ｒに関して式（１）を解くと、以下の通りとなる。
【００４８】
【数５】
【００４９】
またρ＝１である場合、つまり、多機能性モノマーがその種類の置換基を有するただ一つのものである場合、式（３）は、以下の通りに変形される。
【００５０】
【数６】
【００５１】
式（１）は、単機能性化合物が存在する場合には、適用しないことを認識されるべきである。これらの系に関し、単機能性化合物が存在する場合にも有効な代替的な式について、以下の通り述べる。
【００５２】
【数７】
【００５３】
ここで、ｆｗＡ及びｆｗＢは、単機能性置換基を有する、存在するモノマーの置換基の「重量（ｗｅｉｇｈｔ）」平均であって、以下の通り、定義される。
【００５４】
【数８】
【００５５】
ｆＡｊ及びｆＢｊは、タイプ”Ａ”及びタイプ”Ｂ”の各モノマーの置換基を示し、ＮＡｊ及びＮＢｊは、反応系におけるそれぞれのモル数を示す（非特許文献５参照）。
【００５６】
この場合、反応系がゲル化する以上で臨界値ｒｃを定義し得、反応系がゲル化し得ない以下では、定義し得ない。これは、ｐｃに１を代入して、以下の通り、決定され得る。
【００５７】
【数９】
【００５８】
本発明の一態様は、単機能性のＰＶＰオリゴマーから出発して、反応の最大範囲において、高度に分岐しているが架橋されておらず依然として混和性と溶解とを有するか、或いは事実上架橋されているＰＶＰで改変された重縮合反応に関する。
【００５９】
この結果は、この目的で単機能性化合物（必要ではないが排他的でなく、ＰＶＰオリゴマー端部で機能性化されているもの）を多機能性重縮合系（例えば、排他的でなく、多機能性ポリエステル化反応など）に用いて式（６）で定義したｒｃよりもｒ値がそれぞれ低く、或いは高くなるように、試薬を適切に測定して、得られる。
【００６０】
これらの系において、本発明の目的で、水酸基又はカルボキシル基（また、メチル又はエチルエステルの形態）でその端部が機能性化されたＰＶＰオリゴマーは、単機能性コモノマー（マクロモノマー）として使用され、ジオール又はジカルボン酸は、二機能性コモノマーとして使用され、且つ、ポリオール又はポリカルボン酸は、多機能性コモノマーとして使用される。
【００６１】
この技術により、生成物は、高度に分岐された分子構造を有するポリエステル−ＰＶＰブロック共重合体の性質を有するようになり、これにより、ポリビニルピロリドン構造のセグメントは、これらを「閉鎖（ｃｌｏｓｉｎｇ）」するように、分岐鎖の端部に配置される。
【００６２】
従って、端部が単機能性化されたＰＶＰオリゴマーから出発して、分子当たり多くのＰＶＰセグメントを有しつつ、同様のオリゴマーからジオールやジカルボン酸を含む従来の線形重縮合において一本のポリマー鎖当たり２つのＰＶＰセグメントのみが導入され得る共重合体を得ることが可能となる。
【００６３】
単機能性ＰＶＰオリゴマーの次に、コモノマーとしてモノ酸及びモノアルコールを導入することにより、いくつかの分岐鎖の終端は、残基を有し、いくつかは、ＰＶＰセグメントとなる。このことは、生成物のＰＶＰの重量が広範な限度で変化し得ることを意味する。
【００６４】
この技術に関して、溶解性と混和性とを有しつつ、非常に大きな分子量を有する生成物が容易に得られる。これは、モノマー間の初期のモル比が臨界比ｒｃを越えることなくこの比率に近づくことにより、得られる。
【００６５】
また、ＰＶＰにより水中で不溶性であり膨潤性を有する架橋生成物は、モノマー間の初期のモル比が臨界比ｒｃを越えることにより、得られる。
【００６６】
特に、分岐鎖の端部に配置されたＰＶＰセグメントを有する分岐又は高度に分岐された共重合体は、以下の比率の混合物の重縮合により、調製される。
【００６７】
つまり、
ａ）任意でメチル体又はエチルエステル体の、水酸基又はカルボキシル基で端部を単機能性化されたＰＶＰと；
ｂ）ジカルボン酸及びジオールと；
ｃ）以下のｉ）及びｉｉ）を条件とした、少なくとも３個の水酸基又はカルボキシル基を有するポリオール又はポリカルボン酸と；
である。
【００６８】
ｉ）上記の共重合体が架橋されていない場合は、ｒ＜ｒｃ
ｉｉ）上記の共重合体が架橋されている場合は、ｒ＞ｒｃ
【００６９】
特に、ＰＶＰセグメントと、Ｒが、炭素数１〜２５で直鎖又は分岐の炭化水素鎖であり、モノカルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ又は単一の水酸基を有するアルコールＲ−ＯＨに由来する残基とを分岐鎖の端部に配置された分岐鎖又は高度に分岐した共重合体は、以下の比率の混合物の重縮合を行うことを有する工程により、調製される。
【００７０】
つまり、
ａ）任意でメチル体又はエチルエステル体の、水酸基又はカルボキシル基で端部を機能性化されたＰＶＰと；
ｂ）ジカルボン酸及びジオールと；
ｃ）少なくとも３つの水酸基又はカルボキシル基を有するポリオール又はポリカルボン酸と；
ｄ）以下の条件であり、Ｒが上述の置換基を意味する、モノカルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ又は単一の水酸基を有するアルコールＲＯＨと；
である。
【００７１】
ｉ）上記の共重合体が架橋されていない場合、ｒ＜ｒｃであり
ｉｉ）上記の共重合体が架橋されている場合、ｒ＞ｒｃである。
【００７２】
好ましくは、上記の工程において、ジオール及び二酸は、以下の一般式
ＨＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＨ及びＨＯ−Ｒ２−ＯＨ（Ｒ１及びＲ２は、独立に、炭素数１〜２５、好ましくは１〜８の、直鎖又は分岐の炭化水素鎖）
を有し、ジオール又はポリカルボン酸は、分子当たり３〜１２、好ましくは３〜６の水酸基又はカルボキシル基を有する。
【００７３】
分岐の程度が少ない生成物を得るように、ρ比を漸次減少させることにより、反対の反応を行うことも可能である。
【００７４】
多機能性モノマーが反応混合物に導入されていない場合、ρは、０となる。これは、二機能性重縮合の存在を意味し、得られるポリマーは、分岐鎖を有さず、従って直鎖であることを意味する。モノマー混合物にいくつかの単機能性ＰＶＰオリゴマーを導入することにより、これらは、鎖の末端を構成することになり、２つのセグメントを有するＡ−Ｂ型の直鎖の共重合体が得られ、そのうちの一つ（Ａ）は、ＰＶＰの特性を有し、他の一つ（Ｂ）は、ポリエステルの特性を有する。また、二つの端部に配置されたＰＶＰセグメントを有する３つのセグメントを有するＡＢＡ型の共重合体が得られる。
【００７５】
特に、本発明によるＡ−Ｂ型の共重合体は、一端が水酸基又はカルボキシル基で終了するＰＶＰに以下の成分で重縮合反応を行うことを有する工程で調製される：
モノアルコール又はモノカルボン酸の存在下で二酸又はジアルコール；
ヒドロキシカルボン酸又は任意でその環状誘導体。
【００７６】
なお、ＣＯＯＨの全モル数に対するＯＨ基の全モル数の比率は、１である。
【００７７】
例えば、ＰＶＰ−ＣＯＯ−（Ｒ３−ＣＯＯ）ｎＨ又はＰＶＰ−（ＯＯＣ−Ｒ３）ｎＯＨの共重合体を調製するには、末端に水酸基又はカルボキシル基（また、メチル体又はエチルエステル体）で単機能性化されたＰＶＰと、ＨＯ−Ｒ３ＣＯＯＨ型のヒドロキシカルボン酸との間で重縮合を行う。なお、Ｒ３は、炭素数１〜１２、好ましくは１〜６の直鎖又は分岐の酸化水素鎖である。
【００７８】
また、末端が水酸基又はカルボキシル基（また、メチル体又はエチルエステル体）、及びＨＯ−Ｒ３−ＣＯＯＨのラクトン、グリコライド、ラクチドなどの環状誘導体で単機能性化されたＰＶＰで開始する開環重縮合を行う。
【００７９】
特に、ＡＢＡ型の共重合体は、端部に水酸基又はカルボキシル基を有するＰＶＰを二酸又はジアルコールで重縮合反応を行うことを有する工程で調製される。なお、ＣＯＯＨの全モル数に対するＯＨの全モル数の比率は、１である。
【００８０】
例えば、ＰＶＰ−ＣＯＯ−（Ｒ１−ＯＯＣＲ２−ＣＯＯ）ｎ−Ｒ１−ＯＯＣ−ＰＶＰ型又はＰＶＰ−（ＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＲ２）ｎＯＯＣＲ１ＣＯＯ−ＰＶＰ型の構造の共重合体で、ｎは、５〜３００、好ましくは１０〜１００であり、Ｒ１及びＲ２は、独立で、炭素数１〜２５、好ましくは１〜８の直鎖又は分岐の炭化水素鎖である共重合体を調製するには、任意でメチル体又はエチルエステル体であり、水酸基又はカルボキシル基を端部に有するＰＶＰと、ジカルボン酸ＨＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＨ及びジオールＨＯ−Ｒ２−ＯＨの混合物との間で重縮合反応を行う。なお、Ｒ１及びＲ２は、上述と同様の置換基である。
【００８１】
端部にラクトン基を有するＰＶＰの場合、上述の調製工程は、マクロモノマーとして機能性化されたＰＶＰを単独又は他のラクトン類と混和したものを用いて、従来の開環ラクトン重合工程を改変することからなる。この工程により櫛状の共重合体が得られ、ここで、ＰＶＰ鎖は、直鎖のポリエステル鎖から突出し、得られた生成物は、ＰＶＰ量に依存して、水に溶解又は不溶である。この種の工程を、下述の例２で示しており、その開環重合は、γ−ブチロラクトン存在下で、γ−ブチロラクトンを端部に有するＰＶＰに対して行われる。
【００８２】
本願出願人は、本発明による共重合体をグラフトされた櫛状のものを調製する新規の方法を見出した。この方法により、既に形成されたポリエステル鎖、特に市販のＰＬＧＡに、ＰＶＰセグメントを挿入することが可能となる。
【００８３】
この方法は、重合反応のみを行うことにより所望の共重合体を得ることが可能であるので、従来の方法よりも明らかに経済的である。
【００８４】
この方法は、連鎖移動剤として同様のＰＬＧＡを用いて、Ｎ−ビニルピロリドンで連鎖移動反応を行うことを有する。
【００８５】
加えて、本願出願人は、この方法に関して、平均分子量が１０，０００未満の多くのポリビニルピロリドン鎖を挿入し得ることを予期せぬことに見出した。
【００８６】
斯かる優れた結果は、メチルイソブチル酸などの第二の移動剤の存在下で上述の重合反応を行うことで、達成される。
【００８７】
本発明は、治療学的若しくは化粧上の活性成分、又は栄養補助食品と組み合わせによるセグメント共重合体を有する組成物に関する。
【００８８】
以下の例は、示すことを目的とするものであって、限定的な目的を有するものではない。
【００８９】
（例）
（例１）
数平均分子量（ａｖｅｒａｇｅ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ）が３５００のＰＶＰ、コハク酸、グリセロール及び１，６−ヘキサンジオールに基づいた重縮合物の調製
１．１ カルボキシル基を末端に有するポリビニルピロリドンオリゴマー（以下、ＰＶＰ２ＣＯＯＨと称する。）の合成
出発物質：
使用した出発材料及びその量を表１に示す。
【００９０】
表１ カルボキシル化ＰＶＰオリゴマーの合成に使用した出発材料
【００９１】
【表１】
【００９２】
方法
ａ）カルボキシル化ＰＶＰメチルエステル（ＰＶＰ２ＣＯＯＭｅ）の調製
メチルプロピオン酸及びＶＰを、タップ及びマグネティックスターラーを装備した２Ｌの１つ口のフラスコに導入し、吸引／Ｎ２のサイクルを４回繰り返して、脱気する。窒素を流入させながら、ＡＩＢＮを添加し、７０℃に保つ。この反応を、これらの条件で、１８時間行う。
【００９３】
熱源を取り除き、加温しながらｔ−ブチルパラクレゾールを添加し、このフラスコを、外気温まで冷却する。
【００９４】
ポリマーを回収するため、ロタベーパー（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で反応混合物の容量を、約２００ｍＬにまで減少させ、攪拌下で６００ｍＬの冷エーテル中で沈殿させた。これを、ブフナー漏斗で濾過し、１００ｍＬのメチレンクロライドに溶解し、３００ｍＬの冷Ｅｔ２Ｏ中で攪拌下、再沈殿させる。これを、ブフナー漏斗で濾過し、窒素を流入させながら、得られたＰＶＰ−ＣＯＯＭｅポリマーを乾燥し、粗生成物の特性を、ＳＥＣで検討する（データを表１に示す）。
【００９５】
ｂ）カルボキシル化ＰＶＰ（ＰＶＰ２ＣＯＯＨ）の調製
ＰＶＰ２ＣＯＯＭｅを、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に、５：１を越える比率で溶解し、攪拌下、１６時間載置する。その後、ｐＨが２．５となるまで、０．１Ｍの塩酸溶液を添加する。
【００９６】
Ａｍｉｃｏｎ社製の限外濾過装置（公称のカットオフ値が３０００のセルロース製メンブレンで３回通過）で生成物を精製し、凍結乾燥する。最終生成物の特性を、ＳＥＣで検討した（データを表２に示す）。収率は、８０．５％。
【００９７】
表２ ＳＥＣで得たＰＶＰ２ＣＯＯＭｅ及びＰＶＰ２ＣＯＯＨの分子量データ
【００９８】
【表２】
【００９９】
１．２ 重縮合物の調製
出発材料：
使用した出発材料及びその量を表３に示す。
【０１００】
表３ 重縮合物の調製に用いた出発材料及びその量
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
全ての条件が完全な場合、反応系は、１．２００３モルのＣＯＯＨと、三機能性（グリセロール）に対応する０．６モルを含む１．８モルのＯＨとを有する。Ｓｔｏｃｋｍｅｙｅｒの式において、ρは、０．３３２であり、従って、ｒｃは、０．７５１である。初期の二段燃焼率は、０．６６７であり、これは、ｒｃよりも低いものである。従って、この反応系は、高度に分岐はしているが架橋されていない生成物を提供する。
【０１０３】
方法
ａ）グリセロール及びＰＶＰ２ＣＯＯＨを反応器に導入し、９８％の硫酸を滴下し、この混合物を、１１０℃に加熱して、密閉容器で５時間載置する。この方法で、ＰＶＰ２ＣＯＯＨは、対応するグリセロールエステル体となる。
【０１０４】
ｂ）冷却後、上述の混合物に無水コハク酸を添加し、反応系に、若干圧の窒素を導入する。１００℃に加熱して２時間載置し、再度９８％の硫酸を滴下する。この方法により、存在する生成物（過剰なグリセロール、ＰＶＰ２ＣＯＯＨ、グリセロールエステル）は、ヘミコハク酸となる。この時、窒素を流入させながら、ヘキサンジオールを導入する。
【０１０５】
この反応系は、グリセロールヘミコハク酸（０．１９７モル）、ＰＶＰ２ＣＯＯＨグリセロールエステルジコハク酸（０．００３モル）及び１，６−ヘキサンジオール（０．６０モル）の混合物からなる。
【０１０６】
エステル化反応とともにトランスエステル化反応（ｔｒａｎｓ−ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）が活性的に起こるので、添加手段は、計算値に影響は与えないが、初期相でのグリセロールの消失が阻止され、従って、ＰＶＰ２ＣＯＯＨの、形成するポリマー構造への完全な挿入が有利に進行する。
【０１０７】
ｃ）ヘキサンジオールを添加した後、温度を１００℃とし、若干圧の窒素下で１６時間載置する。さらに、１００℃で１時間窒素を流入させ、その後、吸引（０．２トール）下、１００℃で４時間載置した。この方法は、副生成物（水）を消失させ、反応を完了する機能を有する。
【０１０８】
ｄ）最終的に、溶融状態のまま、反応器から生成物を回収する。これを経時的に冷却して、ワックス様の固形物に固化する。
【０１０９】
生成物を、水中で再膨潤させ、溶解させない。代わって、これを、メタノール、エタノール、クロロホルム及び酢酸エチル中に溶解する。クロロホルム中での固有粘度は、３０℃で、０．２３ｄｌ／ｇである。
【０１１０】
（例２）
平均分子量３５００のＰＶＰセグメントがポリエステル鎖の端部にグラフトされた櫛状共重合体の調製
２．１ ラクトン基を末端に有するＰＶＰオリゴマー（ＰＶＰ−γ−ブチロラクトン）の調製
マグネティックスターラー、冷蔵装置及び窒素注入用チューブを装着した２口のフラスコ内で、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン（２ｇ、１８．０２ミリモル）、γ−ブチロラクトン（３２ｍＬ、３６０ミリモル）及びＡＩＢＮ（２０ｍｇ）を混和する。この溶液を、２５ｍｍＨｇの圧力となるまで３回の連続した脱気サイクルを介して、脱気し、その後、窒素を流入させる。この反応を、その後、窒素雰囲気下、一定の攪拌下、７０℃で、２４時間保持する。この後、外気温度に冷却して反応を停止し、得た固形残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で溶解して粗生成物を回収し、これをＥｔ２Ｏで沈殿する。得た白色の粉末状沈殿をデカンテーションで回収し、減圧乾固する。その後、再蒸留水（１００ｍＬ）にこの乾燥生成物を溶解し、３０００のカットオフ値を有するメンブレン限外濾過（Ａｍｉｃｏｎ社製）を繰り返して、モノマー及びラクチド残渣から生成物を精製する。より低い分子量画分を廃棄し、より大きい分子量画分（２０ｍＬの残渣溶液）を、凍結乾燥で回収し、外気温度で保存する。収量は、１．８ｇ。
【０１１１】
ＳＥＣで同定した平均分子量は、３５００である。伝達係数（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｃｏｎｓｔａｎｔ）ＣＴは、以下の式で同定した。
【０１１２】
【数１０】
【０１１３】
ここで、Ｙｔ（訳者注：この文字列は、上記数１０に記載の代数のひとつであり、この文字列の上部には、線が付されている。以下、同様。）は、変換（ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）、［Ｍ］０は、開始時間におけるモノマー濃度、［Ｔ］０は、開始時間における伝達物（ｔｒａｎｓｆｅｒｅｒ）（つまり、Ｄ，Ｌ−ラクチド）の濃度、Ｘｎ（訳者注：この文字列は、上記数１０に記載の代数のひとつであり、この文字列の上部には、線が付されている。以下、同様。）は、重合反応の平均累積集中度（ａｖｅｒａｇｅ ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｄｅｇｒｅｅ）である。得た値は、１．７×１０−２である。
【０１１４】
２．２ 開環重合による、γ−ブチロラクトンを用いたＰＶＰ−γ−ブチロラクトンの共重合
ＰＶＰ−γ（２ｇ）、γ−ブチロラクトン（４ｇ）及びジオクタン酸スズ（２０ｍｇ）を、シリコン隔膜を介して、２５ｍＬのガラスバイアルに注入する。なお、このガラスバイアルには、シリコン隔膜、横方向に接続されたアルゴン流入用チューブ及びマグネティックスターラーが装備され、アルゴンが一定量流入するように保持されている。その後、一定に攪拌しながら、アルゴン雰囲気下、１００℃で２４時間、この反応を維持する。この後、外気温度に冷却して反応を停止し、得た半固形の残渣を、最小量のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解して、粗生成物を回収し、これを、Ｅｔ２Ｏで沈殿する。得た白色の粉末状の沈殿物を、デカンテーションで回収し、減圧乾固で乾燥する。Ｅｔ２Ｏ中でのＣＨ２Ｃｌ２沈殿を、２回繰り返す。最終的に得た生成物は、白色の固形物であって、塩化系溶媒に可溶であり、水に再膨潤可能なものである。収量は、４．５ｇである。ＳＥＣで同定した平均分子量は、３５，０００である。ＰＶＰ鎖の含量は、３３ｗ／ｗ％である。
【０１１５】
（例３）
ＰＬＧＡサンプル（数平均分子量Ｍｎ＝８００００）（１０ｇ）を、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、ＶＰ（２０ｍＬ）に溶解した。ＡＩＢＮ（モノマーに対して０．０１ｗ／ｗ％）を、得た粘性を有する溶液に添加した。この反応混合物を、ゆっくり７０℃に加熱し、これを、時折攪拌しながら、この温度で２４時間載置した。この後、これを、ジクロロメタンに溶解し、得た固形物を、４倍容量のエーテルで沈殿して、回収した。乾燥後、グラフトされていないＰＶＰが水性抽出物中に観測されなくなるまで、大量の水で複数回、この粗生成物を抽出した。各洗浄ステップの間、生成物を、攪拌しながら４５℃に保った。収量は、１２ｇである。
【０１１６】
最終生成物の特性は、ＦＴ−ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲで検討した。これら全ての観測データは、予測した構造と一致した。さらに、１Ｈ−ＮＭＲの定量分析により、ＰＶＰ含量は、２７．２％であった。
【０１１７】
窒素含量（元素分析）は、３．２８％であり、これは、実験誤差の範囲内でＮＭＲによる同定と一致した。
【０１１８】
みかけ分子量（ＳＥＣ）は、Ｍｎで９６０００であり、Ｍｗで１０３０００であった。
【０１１９】
（例４）
例１に従って調製した微細粉末状のＰＬＧＡ／ＰＶＰグラフト共重合体を、１００ｍＬの１ＭＮａＯＨ水溶液に懸濁した。この懸濁液を、室温で７日間攪拌した。このポリマーは、徐々に溶解した。得た溶液を、希塩酸でｐＨ３にまで酸性化し、凍結乾燥した。これにより、ジクロロメタンで複数回抽出した白色粉末を得た。このジクロロメタン抽出物を、濾過し、全量が５０ｍＬとなるまで、吸引下で蒸発させた。最終的に、２５０ｍＬのエーテルを添加して、０．７３ｇのＰＶＰの沈殿物を得た。なお、この量は、ＩＲ及びＮＭＲで同定したものである。
【０１２０】
ＳＥＣ分析により、Ｍｎ＝３６，０００、Ｍｗ＝５８，０００なる結果を得た。
【０１２１】
（例５）
追加の連鎖移動剤として４０ｍＬのメチルイソブチル酸を添加した以外は、例３と同様の処理を行った（非特許文献６）。２４時間後、反応混合物を、ジクロロメタンで溶解し、例１と同様に処理した。
【０１２２】
窒素含量（原子分析）は、２．６５％であり、この値は、実験誤差範囲内で、ＮＭＲによる同定（２７ｗ／ｗ％）と一致した。
【０１２３】
みかけの分子量（ＳＥＣ）は、Ｍｎ＝８２，０００、Ｍｗ＝１０３，０００であった。
【０１２４】
（例６）
例４で得た生成物を出発物質として、例４と同様に処理した。最終的に単離したＰＶＰ（１ｇ）をＳＥＣ分析したところ、Ｍｎ＝３２００、Ｍｗ＝７０００であった。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】本発明による分岐又は高度に分岐した構造式の概略図を示し、ＰＶＰセグメントは、分岐鎖の末端に配置されている。
【図２】モノカルボン酸又は単一の水酸基を有するアルコールに由来するＰＶＰセグメント又は残基を有する本発明による分岐又は高度に分岐された共重合体の概略図を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−ビニルピロリジン−２−オン／エステル共重合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
薄層、ニードル状、マイクロスフェア及びナノスフェアの形態の生物分解性ポリマーに基づいた制御された薬物放出システムは、使用の容易性及び薬物の枯渇後の移植の問題が消失することを理由に、より重要となっている。この点、そのマトリックスは、特定の時間の経過後、通常の排出経路を介した体部からの連続した完全な消失を伴った、消失可能で非毒性の生体の生成物へと分解するように、設計され得る。
【０００３】
この技術は、投与されると体内で極度に短い平均寿命を有するような治療的な効果が大きいペプチドやタンパク質に主として使用され、これにより実用的に適用可能な範囲に影響を及ぼす。
【０００４】
しかしながら、これらのタンパク性の薬物のうち、制御された放出システムに導入されると、優れた効果を発揮する薬物が多く存在し、従って、生体内において消失率を一定にするような制御された薬物動態で放出することが確実となり、従って、長期間に渡って体液中で適切な濃度が維持されることとなる。
【０００５】
制御された放出システムに最も頻繁に使用される生物分解性ポリマーは、特に重要なグリコール酸と乳酸との共重合体のうち、現在ＰＬＧＡとして公知のポリマーをベースとしたものである。ＰＬＧＡ、ポリカーボネート、酸無水物、ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ）等と異なり、ポリエステルは、それほど考慮されていない。
【０００６】
タンパク性の薬物を導入した生物分解性の制御された放出システムにおいてしばしば現存する一つの問題として、化学的又は物理的相互作用を示さないかこれらの作用をほとんど示さない、導入されるマトリックスに対する薬物の親和性の低さが挙げられる。このことにより、マトリックス中での均一な分散性能が困難となり、薬物放出動態が不規則になる。特に、生物分解性デバイスの本体（ｂｏｄｙ）に取り込まれた後薬物の一部が実質的に急速に放出されるという「アウトバースト（ｏｕｔ−ｂｕｒｓｔ）」と称される現象が発生する。
【０００７】
アウトバーストは、２つの方法で障害を与える。その一つとしては、急速に脱離することにより急速に消失するので、経時的に適切な治療レベルを維持するように、実質的な薬物の一部が消失する。他方、生体に相対的に実質的なレベルの薬物が急速に取り込まれることにより、所望しない副作用が惹起される可能性がある。
【０００８】
アウトバースト現象は、マトリックスに非常に適合されたもの（混和性）ではない薬物の一部が、デバイス内に均一に分散されずにデバイスの表面近傍に蓄積し急速に表面近傍から脱離することによるものである。ペプチド性又はタンパク性の薬物とより高い親和性を有しつつ、生体で消失可能で完全に非毒性の生産物に変化する新規の生体分解性マトリックスを検索する必要性が未だ現存する。
【０００９】
公知であるポリ−Ｎ−ビニルピロリドン又はポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと称する。）が多くの物質と複合体を形成し且つＰＶＰが非毒性であることは、周知である。この特性故、このポリマーは、外的又は経口用に、多くの食品や医薬品に原料として広く知られている。
【００１０】
このポリマーは、以下の式を有することを特に特徴とする。
【００１１】
【化１】
【００１２】
高分子量のＰＶＰは、過去に、全身的な使用を目的として広く使用されていた。
【００１３】
しかしながら、このポリマーが生物分解性を有さないことが発見され、高分子量（つまり、腎臓での濾過閾値以上（ＰＶＰの分子量で４０，０００以上））である場合、消失されず、種々の毒性を発揮することとなり体部に残存することが発見されたため、高分子量のＰＶＰの使用は中止された。
【００１４】
しかしながら、近年、腎臓での消失閾値以下の分子量である１，０００〜１０，０００で、一つのカルボキシ末端（メチルエステル又はエチルエステル体）を有し、或いは水酸基を有する、ＰＶＰオリゴマーの合成方法が確立された（非特許文献１乃至３）。
【００１５】
これらの共重合体は、特に以下の式を有することを特に特徴とする。
【００１６】
【化２】
【００１７】
【化３】
【００１８】
加えて、ラクトン基は、同様の技術を用いて、導入されてもいる（非特許文献４）。
【非特許文献１】Ｆ．Ｍ．Ｖｅｒｏｎｅｓｅ、Ｌ．Ｓａｒｔｏｒｅ、Ｐ．Ｃａｌｉｃｅｔｉ、Ｏ．Ｓｃｈｉａｖｏｎ、Ｅ．Ｒａｎｕｃｃｉ、Ｐ．Ｆｅｒｒｕｔｉ著、Ｊ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｃｏｍｐａｔ．Ｐｏｌｙｍ．、１９９０年、５巻、ｐ．１６７
【非特許文献２】Ｐ．Ｃａｌｉｃｅｔｉ、Ｏ．Ｓｃｈｉａｖｏｎ、Ｆ．Ｍ．Ｖｅｒｏｎｅｓｅ、Ｌ．Ｓａｒｔｏｒｅ、Ｅ．Ｒａｎｕｃｃｉ、Ｒ．Ｆｅｒｒｕｔｉ著、Ｊ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｃｏｍｐａｔ．Ｐｏｌｙｍ．、１９９５年、１０巻、ｐ．１０３
【非特許文献３】Ｅ．Ｒａｎｕｃｃｉ、Ｇ．Ｓｐａｇｎｏｌｉ、Ｆ．Ｂｉｇｎｏｔｔｉ、Ｌ．Ｓａｒｔｏｒｅ、Ｐ．Ｆｅｒｒｕｔｉ、Ｐ．Ｃａｌｉｃｅｔｉ、Ｏ．Ｓｃｈｉａｖｏｎ、Ｆ．Ｍ．Ｖｅｒｏｎｅｓｅ著、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．、１９９５年、１９６巻、ｐ．７６３
【非特許文献４】Ｍ．Ｔａｒａｂｉｃ、Ｅ．Ｒａｎｕｃｃｉ著、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．、２００１年、１巻、ｐ．１２６
【非特許文献５】Ｇ．Ｏｄｉａｎ著、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ”、１９９１年、３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
【非特許文献６】Ｅ．Ｒａｎｕｃｃｉ、Ｍ．Ｔａｒａｂｉｃ、Ｍ．Ｇｉｌｂｅｒｔｉ、Ａ．−Ｃ．Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ著、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．、２００１年、１２１９巻、ｐ．２０１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本願の一態様では、ＰＶＰの短鎖を導入して改変したポリエステル型の生物分解性且つ生体で完全に消失可能なポリマーを有し、従来の種々の薬物又はタンパク性薬物と高い親和性を確保するものに関する。特に、本発明は、ＰＶＰオリゴマーがエステル結合で架橋されたポリエステルに関する。なお、このポリエステルは、生体内で完全に溶解する。これにより、ひとたび体内に導入されると、この新規の材料は、経時的に単純な酸とアルコールとに変換され、且つ出発物質であるＰＶＰオリゴマーに変換され、これらが簡単に生体で消失可能で、完全な生物分解性を示す。
【００２０】
本発明は、この共重合体及びこれを有する組成物の調製方法にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
従って、本発明は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）構造のセグメント”Ａ”と、ポリエステル構造のセグメント”Ｂ”とを有するセグメント共重合体を提供する。
【００２２】
この共重合体は、ＰＶＰ−ＣＯＯ−（Ｒ３−ＣＯＯ）ｎＨ型の構造を有するＡ−Ｂタイプの２つのブロックにおいて直鎖の共重合体の形態で例示される種々の配列と想定され、ｎは、５〜５００であり、好ましくは１５〜５０であり、Ｒ３は、炭素数１〜１２、好ましくは１〜６の直鎖又は分岐炭化水素鎖である。また、この共重合体は、ＰＶＰ−（ＯＯＣ−Ｒ３）ｎＯＨ構造を有し、ｎは、５〜５００であり、好ましくは１５〜５０であり、Ｒ３は、炭素数１〜１２、好ましくは１〜６の直鎖又は分岐炭化水素鎖である。
【００２３】
代替的に、本発明による共重合体は、ＰＶＰ−ＣＯＯ−（Ｒ１−ＯＯＣＲ２ＣＯＯ）ｎ−Ｒ１−ＯＯＣ−ＰＶＰの構造式を有するＡ−Ｂ−Ａ型の３つのブロックの直鎖型であってもよく、ここで、ｎは、５〜３００、好ましくは１０〜１００であり、Ｒ１及びＲ２は、独立に、炭素数１〜２５、好ましくは１〜８の直鎖又は分岐の炭化水素鎖である。また、本発明による共重合体は、ＰＶＰ−（ＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＲ２）ｎＯＯＣＲ１ＣＯＯ−ＰＶＰの構造式を有するものであってもよく、ここで、ｎは、５〜３００、好ましくは１０〜１００であり、Ｒ１及びＲ２は、上述と同様の炭化水素鎖である。
【００２４】
本発明による共重合体は、分岐鎖の端部に配置されたセグメントが分岐又は高度に分岐されてもよい。この種の共重合体の概略図又は例示図は、図１に示した通りであって、Ａは、ポリビニルピロリドンであり、Ｄは、ポリカルボン酸又はポリオール由来の残基であり、この水酸基又はカルボキシル基は、少なくとも３個であり、（ＢＣ）は、Ｂポリエステルセグメントの繰り返し単位を示し、ｎは、２〜２００である。この分岐鎖の端部には、モノカルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ又は単一の水酸基を有するＲ−ＯＨ（Ｒは、炭素数１〜２５、好ましくは１〜８の直鎖又は分岐炭化水素鎖）型のアルコールに由来のＰＶＰセグメント又は残基のいずれかが配置されてもよい。この種類の共重合体の概略図又は例示図は、図２に示す通りであって、Ａは、ポリビニルピロリドン鎖であり、Ｄは、ポリカルボン酸又はポリオール由来の残基であり、この水酸基又はカルボキシル基は、少なくとも３個であり、（ＢＣ）は、Ｂポリエステルセグメントの繰り返し単位を示し、ｎは、２〜２００であり、Ｅは、単機能性アルコールの残基である。
【００２５】
また、分岐鎖の端部には、ジカルボン酸であるＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨ又はジヒドロキシアルコールであるＨＯ−Ｒ−ＯＨ由来のＰＶＰセグメント又は残基が配置されてもよく、ここで、Ｒは、上述の直鎖又は分岐炭化水素鎖である。
【００２６】
この分岐部位は、３〜１２個、好ましくは３〜６個の置換基（それぞれ、水酸基又はカルボキシル基）を有するポリオール又はポリカルボン酸残基から好ましくなる。
【００２７】
分岐部位の数と、ポリエステルフラグメントの数とのモル比は、０．０１〜２、好ましくは０．１〜１．５であり、分岐部位の数と、ＰＶＰフラグメントの数とのモル比は、０．０１〜１００、好ましくは０．１〜１０である。
【００２８】
所望であれば、本発明による共重合体は、上記の分岐又は高度に分岐した状態が上記の各鎖の特定の数の接続を形成することにより、架橋されてもよく、これにより、不溶解性とする。
【００２９】
最後に、本発明による共重合体は、ポリエステル鎖の一つの端部に櫛状にグラフトされた（ｃｏｍｂ−ｇｒａｆｔｅｄ）ＰＶＰセグメントを有してもよい。
【００３０】
本発明による共重合体は、６００〜１５，０００、好ましくは１，０００〜６，０００の分子量で、重量比が５〜９５％、好ましくは１０〜５０％のＰＶＰセグメントを好ましく有する。
【００３１】
この共重合体の平均分子量は、１０，０００〜１，０００，０００、好ましくは２０，０００〜２００，０００である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明による共重合体は、公知の方法で調製すればよい。例えば、調製方法は、水酸化又はカルボキシル化ＰＶＰを用いて、単機能性化合物のモノマー混合物に導入することによる従来の多機能性重縮合工程を改変することからなり、特に、ＰＶＰオリゴマーは、上述の通り、その一端部で機能化される。
【００３３】
この工程の基礎となる理論的考察は、以下の通りである。
【００３４】
例えば二酸及びジオールなどの相補的な置換基ａ及びｂを有するモノマーを包含する重縮合において、反応の進行を決定する（ｇｏｖｅｒｎ）２つのパラメーターを定義し得る。その一つとしては、これら２つの置換基間の初期の二段燃焼率（ｉｎｉｔｉａｌ ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ ｒａｔｉｏ）（ｒと表記）があり、ここで、慣例により、欠陥置換基（ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）をａと表記し、これは、分子として配置されている。
【００３５】
ｒ＝Ｎａ０／Ｎｂ０
【００３６】
ここで、下付文字”０”は、初期状態に関連するものであることを示す。ｒは、定義により、１以下である。
【００３７】
その他のパラメーターとしては、反応の範囲（ｅｘｔｅｎｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ）（ｐと表記）が挙げられ、これは、欠陥置換基から算出され、以下の通り定義される。
【００３８】
ｐ＝Ｎａ０−Ｎａ０／Ｎａ０
【００３９】
ここで、Ｎａは、観測時に存在する置換基ａの数を示す。従って、パラメーターｐは、定義により、１以下である。
【００４０】
２以上の置換基を有するモノマーを全体的又は部分的に包含する重縮合は、”反応の臨界的な範囲”（ｐｃと表記）として公知の特定のｐ値以上で、架橋反応及び不溶性の生成物を生じさせ得る。この反応の範囲以上で、反応系は、流動性を失い、従って、ｐｃは、「ゲル化点（ｇｅｌａｔｉｏｎ ｐｏｉｎｔ）」とも称される。
【００４１】
ゲル化点に対応する反応の臨界的な範囲ｐｃは、Ｆｌｏｒｙ及びＳｔｏｃｋｍａｙｅｒの式として、以下の通り与えられる。
【００４２】
【数３】
【００４３】
ここで、ρは、２以上の置換基を有するモノマー（ａｆ）に属する置換基ａの画分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）の、同種類の全置換基（ａ０）に対する割合を示し、以下の通り定義される。
【００４４】
【数４】
【００４５】
また、ｒは、上述した通り、初期の二段燃焼率であって、多数の置換基を有するかどうかに拘わらず、より少ない置換基を分子として配置することで通常算出されるものである。
【００４６】
式（１）において、ｐ（及びｐｃ）並びにｒは、共に共通である。特に、臨界的な二段燃焼率ｒｃは、反応系がゲル化し得る以上で存在し、反応系がゲル化し得ない以下では存在しない。ｐ値の如何にかかわらずｒ＜ｒｃでは、分岐して架橋していないポリマーが得られ、従って、原則として、適切な溶媒中で混和性と溶解性とを示す。
【００４７】
ｒｃ値は、理論的には、ｐｃに１を代入して得られる。この点、定義によると、ｐ（及びｐｃ）が１を越える場合には、与えられない。従って、ｐ＝１を代入して、ｒに関して式（１）を解くと、以下の通りとなる。
【００４８】
【数５】
【００４９】
またρ＝１である場合、つまり、多機能性モノマーがその種類の置換基を有するただ一つのものである場合、式（３）は、以下の通りに変形される。
【００５０】
【数６】
【００５１】
式（１）は、単機能性化合物が存在する場合には、適用しないことを認識されるべきである。これらの系に関し、単機能性化合物が存在する場合にも有効な代替的な式について、以下の通り述べる。
【００５２】
【数７】
【００５３】
ここで、ｆｗＡ及びｆｗＢは、単機能性置換基を有する、存在するモノマーの置換基の「重量（ｗｅｉｇｈｔ）」平均であって、以下の通り、定義される。
【００５４】
【数８】
【００５５】
ｆＡｊ及びｆＢｊは、タイプ”Ａ”及びタイプ”Ｂ”の各モノマーの置換基を示し、ＮＡｊ及びＮＢｊは、反応系におけるそれぞれのモル数を示す（非特許文献５参照）。
【００５６】
この場合、反応系がゲル化する以上で臨界値ｒｃを定義し得、反応系がゲル化し得ない以下では、定義し得ない。これは、ｐｃに１を代入して、以下の通り、決定され得る。
【００５７】
【数９】
【００５８】
本発明の一態様は、単機能性のＰＶＰオリゴマーから出発して、反応の最大範囲において、高度に分岐しているが架橋されておらず依然として混和性と溶解とを有するか、或いは事実上架橋されているＰＶＰで改変された重縮合反応に関する。
【００５９】
この結果は、この目的で単機能性化合物（必要ではないが排他的でなく、ＰＶＰオリゴマー端部で機能性化されているもの）を多機能性重縮合系（例えば、排他的でなく、多機能性ポリエステル化反応など）に用いて式（６）で定義したｒｃよりもｒ値がそれぞれ低く、或いは高くなるように、試薬を適切に測定して、得られる。
【００６０】
これらの系において、本発明の目的で、水酸基又はカルボキシル基（また、メチル又はエチルエステルの形態）でその端部が機能性化されたＰＶＰオリゴマーは、単機能性コモノマー（マクロモノマー）として使用され、ジオール又はジカルボン酸は、二機能性コモノマーとして使用され、且つ、ポリオール又はポリカルボン酸は、多機能性コモノマーとして使用される。
【００６１】
この技術により、生成物は、高度に分岐された分子構造を有するポリエステル−ＰＶＰブロック共重合体の性質を有するようになり、これにより、ポリビニルピロリドン構造のセグメントは、これらを「閉鎖（ｃｌｏｓｉｎｇ）」するように、分岐鎖の端部に配置される。
【００６２】
従って、端部が単機能性化されたＰＶＰオリゴマーから出発して、分子当たり多くのＰＶＰセグメントを有しつつ、同様のオリゴマーからジオールやジカルボン酸を含む従来の線形重縮合において一本のポリマー鎖当たり２つのＰＶＰセグメントのみが導入され得る共重合体を得ることが可能となる。
【００６３】
単機能性ＰＶＰオリゴマーの次に、コモノマーとしてモノ酸及びモノアルコールを導入することにより、いくつかの分岐鎖の終端は、残基を有し、いくつかは、ＰＶＰセグメントとなる。このことは、生成物のＰＶＰの重量が広範な限度で変化し得ることを意味する。
【００６４】
この技術に関して、溶解性と混和性とを有しつつ、非常に大きな分子量を有する生成物が容易に得られる。これは、モノマー間の初期のモル比が臨界比ｒｃを越えることなくこの比率に近づくことにより、得られる。
【００６５】
また、ＰＶＰにより水中で不溶性であり膨潤性を有する架橋生成物は、モノマー間の初期のモル比が臨界比ｒｃを越えることにより、得られる。
【００６６】
特に、分岐鎖の端部に配置されたＰＶＰセグメントを有する分岐又は高度に分岐された共重合体は、以下の比率の混合物の重縮合により、調製される。
【００６７】
つまり、
ａ）任意でメチル体又はエチルエステル体の、水酸基又はカルボキシル基で端部を単機能性化されたＰＶＰと；
ｂ）ジカルボン酸及びジオールと；
ｃ）以下のｉ）及びｉｉ）を条件とした、少なくとも３個の水酸基又はカルボキシル基を有するポリオール又はポリカルボン酸と；
である。
【００６８】
ｉ）上記の共重合体が架橋されていない場合は、ｒ＜ｒｃ
ｉｉ）上記の共重合体が架橋されている場合は、ｒ＞ｒｃ
【００６９】
特に、ＰＶＰセグメントと、Ｒが、炭素数１〜２５で直鎖又は分岐の炭化水素鎖であり、モノカルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ又は単一の水酸基を有するアルコールＲ−ＯＨに由来する残基とを分岐鎖の端部に配置された分岐鎖又は高度に分岐した共重合体は、以下の比率の混合物の重縮合を行うことを有する工程により、調製される。
【００７０】
つまり、
ａ）任意でメチル体又はエチルエステル体の、水酸基又はカルボキシル基で端部を機能性化されたＰＶＰと；
ｂ）ジカルボン酸及びジオールと；
ｃ）少なくとも３つの水酸基又はカルボキシル基を有するポリオール又はポリカルボン酸と；
ｄ）以下の条件であり、Ｒが上述の置換基を意味する、モノカルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ又は単一の水酸基を有するアルコールＲＯＨと；
である。
【００７１】
ｉ）上記の共重合体が架橋されていない場合、ｒ＜ｒｃであり
ｉｉ）上記の共重合体が架橋されている場合、ｒ＞ｒｃである。
【００７２】
好ましくは、上記の工程において、ジオール及び二酸は、以下の一般式
ＨＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＨ及びＨＯ−Ｒ２−ＯＨ（Ｒ１及びＲ２は、独立に、炭素数１〜２５、好ましくは１〜８の、直鎖又は分岐の炭化水素鎖）
を有し、ジオール又はポリカルボン酸は、分子当たり３〜１２、好ましくは３〜６の水酸基又はカルボキシル基を有する。
【００７３】
分岐の程度が少ない生成物を得るように、ρ比を漸次減少させることにより、反対の反応を行うことも可能である。
【００７４】
多機能性モノマーが反応混合物に導入されていない場合、ρは、０となる。これは、二機能性重縮合の存在を意味し、得られるポリマーは、分岐鎖を有さず、従って直鎖であることを意味する。モノマー混合物にいくつかの単機能性ＰＶＰオリゴマーを導入することにより、これらは、鎖の末端を構成することになり、２つのセグメントを有するＡ−Ｂ型の直鎖の共重合体が得られ、そのうちの一つ（Ａ）は、ＰＶＰの特性を有し、他の一つ（Ｂ）は、ポリエステルの特性を有する。また、二つの端部に配置されたＰＶＰセグメントを有する３つのセグメントを有するＡＢＡ型の共重合体が得られる。
【００７５】
特に、本発明によるＡ−Ｂ型の共重合体は、一端が水酸基又はカルボキシル基で終了するＰＶＰに以下の成分で重縮合反応を行うことを有する工程で調製される：
モノアルコール又はモノカルボン酸の存在下で二酸又はジアルコール；
ヒドロキシカルボン酸又は任意でその環状誘導体。
【００７６】
なお、ＣＯＯＨの全モル数に対するＯＨ基の全モル数の比率は、１である。
【００７７】
例えば、ＰＶＰ−ＣＯＯ−（Ｒ３−ＣＯＯ）ｎＨ又はＰＶＰ−（ＯＯＣ−Ｒ３）ｎＯＨの共重合体を調製するには、末端に水酸基又はカルボキシル基（また、メチル体又はエチルエステル体）で単機能性化されたＰＶＰと、ＨＯ−Ｒ３ＣＯＯＨ型のヒドロキシカルボン酸との間で重縮合を行う。なお、Ｒ３は、炭素数１〜１２、好ましくは１〜６の直鎖又は分岐の酸化水素鎖である。
【００７８】
また、末端が水酸基又はカルボキシル基（また、メチル体又はエチルエステル体）、及びＨＯ−Ｒ３−ＣＯＯＨのラクトン、グリコライド、ラクチドなどの環状誘導体で単機能性化されたＰＶＰで開始する開環重縮合を行う。
【００７９】
特に、ＡＢＡ型の共重合体は、端部に水酸基又はカルボキシル基を有するＰＶＰを二酸又はジアルコールで重縮合反応を行うことを有する工程で調製される。なお、ＣＯＯＨの全モル数に対するＯＨの全モル数の比率は、１である。
【００８０】
例えば、ＰＶＰ−ＣＯＯ−（Ｒ１−ＯＯＣＲ２−ＣＯＯ）ｎ−Ｒ１−ＯＯＣ−ＰＶＰ型又はＰＶＰ−（ＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＲ２）ｎＯＯＣＲ１ＣＯＯ−ＰＶＰ型の構造の共重合体で、ｎは、５〜３００、好ましくは１０〜１００であり、Ｒ１及びＲ２は、独立で、炭素数１〜２５、好ましくは１〜８の直鎖又は分岐の炭化水素鎖である共重合体を調製するには、任意でメチル体又はエチルエステル体であり、水酸基又はカルボキシル基を端部に有するＰＶＰと、ジカルボン酸ＨＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＨ及びジオールＨＯ−Ｒ２−ＯＨの混合物との間で重縮合反応を行う。なお、Ｒ１及びＲ２は、上述と同様の置換基である。
【００８１】
端部にラクトン基を有するＰＶＰの場合、上述の調製工程は、マクロモノマーとして機能性化されたＰＶＰを単独又は他のラクトン類と混和したものを用いて、従来の開環ラクトン重合工程を改変することからなる。この工程により櫛状の共重合体が得られ、ここで、ＰＶＰ鎖は、直鎖のポリエステル鎖から突出し、得られた生成物は、ＰＶＰ量に依存して、水に溶解又は不溶である。この種の工程を、下述の例２で示しており、その開環重合は、γ−ブチロラクトン存在下で、γ−ブチロラクトンを端部に有するＰＶＰに対して行われる。
【００８２】
本願出願人は、本発明による共重合体をグラフトされた櫛状のものを調製する新規の方法を見出した。この方法により、既に形成されたポリエステル鎖、特に市販のＰＬＧＡに、ＰＶＰセグメントを挿入することが可能となる。
【００８３】
この方法は、重合反応のみを行うことにより所望の共重合体を得ることが可能であるので、従来の方法よりも明らかに経済的である。
【００８４】
この方法は、連鎖移動剤として同様のＰＬＧＡを用いて、Ｎ−ビニルピロリドンで連鎖移動反応を行うことを有する。
【００８５】
加えて、本願出願人は、この方法に関して、平均分子量が１０，０００未満の多くのポリビニルピロリドン鎖を挿入し得ることを予期せぬことに見出した。
【００８６】
斯かる優れた結果は、メチルイソブチル酸などの第二の移動剤の存在下で上述の重合反応を行うことで、達成される。
【００８７】
本発明は、治療学的若しくは化粧上の活性成分、又は栄養補助食品と組み合わせによるセグメント共重合体を有する組成物に関する。
【００８８】
以下の例は、示すことを目的とするものであって、限定的な目的を有するものではない。
【００８９】
（例）
（例１）
数平均分子量（ａｖｅｒａｇｅ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ）が３５００のＰＶＰ、コハク酸、グリセロール及び１，６−ヘキサンジオールに基づいた重縮合物の調製
１．１ カルボキシル基を末端に有するポリビニルピロリドンオリゴマー（以下、ＰＶＰ２ＣＯＯＨと称する。）の合成
出発物質：
使用した出発材料及びその量を表１に示す。
【００９０】
表１ カルボキシル化ＰＶＰオリゴマーの合成に使用した出発材料
【００９１】
【表１】
【００９２】
方法
ａ）カルボキシル化ＰＶＰメチルエステル（ＰＶＰ２ＣＯＯＭｅ）の調製
メチルプロピオン酸及びＶＰを、タップ及びマグネティックスターラーを装備した２Ｌの１つ口のフラスコに導入し、吸引／Ｎ２のサイクルを４回繰り返して、脱気する。窒素を流入させながら、ＡＩＢＮを添加し、７０℃に保つ。この反応を、これらの条件で、１８時間行う。
【００９３】
熱源を取り除き、加温しながらｔ−ブチルパラクレゾールを添加し、このフラスコを、外気温まで冷却する。
【００９４】
ポリマーを回収するため、ロタベーパー（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で反応混合物の容量を、約２００ｍＬにまで減少させ、攪拌下で６００ｍＬの冷エーテル中で沈殿させた。これを、ブフナー漏斗で濾過し、１００ｍＬのメチレンクロライドに溶解し、３００ｍＬの冷Ｅｔ２Ｏ中で攪拌下、再沈殿させる。これを、ブフナー漏斗で濾過し、窒素を流入させながら、得られたＰＶＰ−ＣＯＯＭｅポリマーを乾燥し、粗生成物の特性を、ＳＥＣで検討する（データを表１に示す）。
【００９５】
ｂ）カルボキシル化ＰＶＰ（ＰＶＰ２ＣＯＯＨ）の調製
ＰＶＰ２ＣＯＯＭｅを、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に、５：１を越える比率で溶解し、攪拌下、１６時間載置する。その後、ｐＨが２．５となるまで、０．１Ｍの塩酸溶液を添加する。
【００９６】
Ａｍｉｃｏｎ社製の限外濾過装置（公称のカットオフ値が３０００のセルロース製メンブレンで３回通過）で生成物を精製し、凍結乾燥する。最終生成物の特性を、ＳＥＣで検討した（データを表２に示す）。収率は、８０．５％。
【００９７】
表２ ＳＥＣで得たＰＶＰ２ＣＯＯＭｅ及びＰＶＰ２ＣＯＯＨの分子量データ
【００９８】
【表２】
【００９９】
１．２ 重縮合物の調製
出発材料：
使用した出発材料及びその量を表３に示す。
【０１００】
表３ 重縮合物の調製に用いた出発材料及びその量
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
全ての条件が完全な場合、反応系は、１．２００３モルのＣＯＯＨと、三機能性（グリセロール）に対応する０．６モルを含む１．８モルのＯＨとを有する。Ｓｔｏｃｋｍｅｙｅｒの式において、ρは、０．３３２であり、従って、ｒｃは、０．７５１である。初期の二段燃焼率は、０．６６７であり、これは、ｒｃよりも低いものである。従って、この反応系は、高度に分岐はしているが架橋されていない生成物を提供する。
【０１０３】
方法
ａ）グリセロール及びＰＶＰ２ＣＯＯＨを反応器に導入し、９８％の硫酸を滴下し、この混合物を、１１０℃に加熱して、密閉容器で５時間載置する。この方法で、ＰＶＰ２ＣＯＯＨは、対応するグリセロールエステル体となる。
【０１０４】
ｂ）冷却後、上述の混合物に無水コハク酸を添加し、反応系に、若干圧の窒素を導入する。１００℃に加熱して２時間載置し、再度９８％の硫酸を滴下する。この方法により、存在する生成物（過剰なグリセロール、ＰＶＰ２ＣＯＯＨ、グリセロールエステル）は、ヘミコハク酸となる。この時、窒素を流入させながら、ヘキサンジオールを導入する。
【０１０５】
この反応系は、グリセロールヘミコハク酸（０．１９７モル）、ＰＶＰ２ＣＯＯＨグリセロールエステルジコハク酸（０．００３モル）及び１，６−ヘキサンジオール（０．６０モル）の混合物からなる。
【０１０６】
エステル化反応とともにトランスエステル化反応（ｔｒａｎｓ−ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）が活性的に起こるので、添加手段は、計算値に影響は与えないが、初期相でのグリセロールの消失が阻止され、従って、ＰＶＰ２ＣＯＯＨの、形成するポリマー構造への完全な挿入が有利に進行する。
【０１０７】
ｃ）ヘキサンジオールを添加した後、温度を１００℃とし、若干圧の窒素下で１６時間載置する。さらに、１００℃で１時間窒素を流入させ、その後、吸引（０．２トール）下、１００℃で４時間載置した。この方法は、副生成物（水）を消失させ、反応を完了する機能を有する。
【０１０８】
ｄ）最終的に、溶融状態のまま、反応器から生成物を回収する。これを経時的に冷却して、ワックス様の固形物に固化する。
【０１０９】
生成物を、水中で再膨潤させ、溶解させない。代わって、これを、メタノール、エタノール、クロロホルム及び酢酸エチル中に溶解する。クロロホルム中での固有粘度は、３０℃で、０．２３ｄｌ／ｇである。
【０１１０】
（例２）
平均分子量３５００のＰＶＰセグメントがポリエステル鎖の端部にグラフトされた櫛状共重合体の調製
２．１ ラクトン基を末端に有するＰＶＰオリゴマー（ＰＶＰ−γ−ブチロラクトン）の調製
マグネティックスターラー、冷蔵装置及び窒素注入用チューブを装着した２口のフラスコ内で、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン（２ｇ、１８．０２ミリモル）、γ−ブチロラクトン（３２ｍＬ、３６０ミリモル）及びＡＩＢＮ（２０ｍｇ）を混和する。この溶液を、２５ｍｍＨｇの圧力となるまで３回の連続した脱気サイクルを介して、脱気し、その後、窒素を流入させる。この反応を、その後、窒素雰囲気下、一定の攪拌下、７０℃で、２４時間保持する。この後、外気温度に冷却して反応を停止し、得た固形残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で溶解して粗生成物を回収し、これをＥｔ２Ｏで沈殿する。得た白色の粉末状沈殿をデカンテーションで回収し、減圧乾固する。その後、再蒸留水（１００ｍＬ）にこの乾燥生成物を溶解し、３０００のカットオフ値を有するメンブレン限外濾過（Ａｍｉｃｏｎ社製）を繰り返して、モノマー及びラクチド残渣から生成物を精製する。より低い分子量画分を廃棄し、より大きい分子量画分（２０ｍＬの残渣溶液）を、凍結乾燥で回収し、外気温度で保存する。収量は、１．８ｇ。
【０１１１】
ＳＥＣで同定した平均分子量は、３５００である。伝達係数（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｃｏｎｓｔａｎｔ）ＣＴは、以下の式で同定した。
【０１１２】
【数１０】
【０１１３】
ここで、Ｙｔ（訳者注：この文字列は、上記数１０に記載の代数のひとつであり、この文字列の上部には、線が付されている。以下、同様。）は、変換（ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）、［Ｍ］０は、開始時間におけるモノマー濃度、［Ｔ］０は、開始時間における伝達物（ｔｒａｎｓｆｅｒｅｒ）（つまり、Ｄ，Ｌ−ラクチド）の濃度、Ｘｎ（訳者注：この文字列は、上記数１０に記載の代数のひとつであり、この文字列の上部には、線が付されている。以下、同様。）は、重合反応の平均累積集中度（ａｖｅｒａｇｅ ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｄｅｇｒｅｅ）である。得た値は、１．７×１０−２である。
【０１１４】
２．２ 開環重合による、γ−ブチロラクトンを用いたＰＶＰ−γ−ブチロラクトンの共重合
ＰＶＰ−γ（２ｇ）、γ−ブチロラクトン（４ｇ）及びジオクタン酸スズ（２０ｍｇ）を、シリコン隔膜を介して、２５ｍＬのガラスバイアルに注入する。なお、このガラスバイアルには、シリコン隔膜、横方向に接続されたアルゴン流入用チューブ及びマグネティックスターラーが装備され、アルゴンが一定量流入するように保持されている。その後、一定に攪拌しながら、アルゴン雰囲気下、１００℃で２４時間、この反応を維持する。この後、外気温度に冷却して反応を停止し、得た半固形の残渣を、最小量のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解して、粗生成物を回収し、これを、Ｅｔ２Ｏで沈殿する。得た白色の粉末状の沈殿物を、デカンテーションで回収し、減圧乾固で乾燥する。Ｅｔ２Ｏ中でのＣＨ２Ｃｌ２沈殿を、２回繰り返す。最終的に得た生成物は、白色の固形物であって、塩化系溶媒に可溶であり、水に再膨潤可能なものである。収量は、４．５ｇである。ＳＥＣで同定した平均分子量は、３５，０００である。ＰＶＰ鎖の含量は、３３ｗ／ｗ％である。
【０１１５】
（例３）
ＰＬＧＡサンプル（数平均分子量Ｍｎ＝８００００）（１０ｇ）を、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、ＶＰ（２０ｍＬ）に溶解した。ＡＩＢＮ（モノマーに対して０．０１ｗ／ｗ％）を、得た粘性を有する溶液に添加した。この反応混合物を、ゆっくり７０℃に加熱し、これを、時折攪拌しながら、この温度で２４時間載置した。この後、これを、ジクロロメタンに溶解し、得た固形物を、４倍容量のエーテルで沈殿して、回収した。乾燥後、グラフトされていないＰＶＰが水性抽出物中に観測されなくなるまで、大量の水で複数回、この粗生成物を抽出した。各洗浄ステップの間、生成物を、攪拌しながら４５℃に保った。収量は、１２ｇである。
【０１１６】
最終生成物の特性は、ＦＴ−ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲで検討した。これら全ての観測データは、予測した構造と一致した。さらに、１Ｈ−ＮＭＲの定量分析により、ＰＶＰ含量は、２７．２％であった。
【０１１７】
窒素含量（元素分析）は、３．２８％であり、これは、実験誤差の範囲内でＮＭＲによる同定と一致した。
【０１１８】
みかけ分子量（ＳＥＣ）は、Ｍｎで９６０００であり、Ｍｗで１０３０００であった。
【０１１９】
（例４）
例１に従って調製した微細粉末状のＰＬＧＡ／ＰＶＰグラフト共重合体を、１００ｍＬの１ＭＮａＯＨ水溶液に懸濁した。この懸濁液を、室温で７日間攪拌した。このポリマーは、徐々に溶解した。得た溶液を、希塩酸でｐＨ３にまで酸性化し、凍結乾燥した。これにより、ジクロロメタンで複数回抽出した白色粉末を得た。このジクロロメタン抽出物を、濾過し、全量が５０ｍＬとなるまで、吸引下で蒸発させた。最終的に、２５０ｍＬのエーテルを添加して、０．７３ｇのＰＶＰの沈殿物を得た。なお、この量は、ＩＲ及びＮＭＲで同定したものである。
【０１２０】
ＳＥＣ分析により、Ｍｎ＝３６，０００、Ｍｗ＝５８，０００なる結果を得た。
【０１２１】
（例５）
追加の連鎖移動剤として４０ｍＬのメチルイソブチル酸を添加した以外は、例３と同様の処理を行った（非特許文献６）。２４時間後、反応混合物を、ジクロロメタンで溶解し、例１と同様に処理した。
【０１２２】
窒素含量（原子分析）は、２．６５％であり、この値は、実験誤差範囲内で、ＮＭＲによる同定（２７ｗ／ｗ％）と一致した。
【０１２３】
みかけの分子量（ＳＥＣ）は、Ｍｎ＝８２，０００、Ｍｗ＝１０３，０００であった。
【０１２４】
（例６）
例４で得た生成物を出発物質として、例４と同様に処理した。最終的に単離したＰＶＰ（１ｇ）をＳＥＣ分析したところ、Ｍｎ＝３２００、Ｍｗ＝７０００であった。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】本発明による分岐又は高度に分岐した構造式の概略図を示し、ＰＶＰセグメントは、分岐鎖の末端に配置されている。
【図２】モノカルボン酸又は単一の水酸基を有するアルコールに由来するＰＶＰセグメント又は残基を有する本発明による分岐又は高度に分岐された共重合体の概略図を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）構造を有するセグメント”Ａ”と、ポリエステル構造を有するセグメント”Ｂ”とを有することを特徴とするセグメント共重合体。
【請求項２】
直鎖のＡ−Ｂ型共重合体であることを特徴とする請求項１に記載のセグメント共重合体。
【請求項３】
前記構造は、ＰＶＰ−ＣＯＯ−（Ｒ３−ＣＯＯ）ｎＨ型又はＰＶＰ−（ＯＯＣ−Ｒ３）ｎＯＨ型であって、ｎは、５〜５００であり、Ｒは、炭素数１〜１２で直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項２に記載のセグメント共重合体。
【請求項４】
前記ｎは、１５〜１５０であり、
Ｒ３は、１〜６の炭素原子を有することを特徴とする請求項３に記載のセグメント共重合体。
【請求項５】
Ａ−Ｂ−Ａ型の直鎖の共重合体であることを特徴とする請求項１に記載のセグメント共重合体。
【請求項６】
前記構造は、ＰＶＰ−ＣＯＯ−（Ｒ１−ＯＯＣＲ２ＣＯＯ）ｎ−Ｒ１−ＯＯＣ−ＰＶＰ型又はＰＶＰ−（ＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＲ２）ｎＯＯＣＲ１ＣＯＯ−ＰＶＰ型であって、ｎは、５〜３００であり、Ｒ１及びＲ２は、独立に、１〜２５の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項５に記載のセグメント共重合体。
【請求項７】
ｎは、１０〜１００であり、
Ｒ１及びＲ２は、１〜８の炭素原子を有することを特徴とする請求項６に記載のセグメント共重合体。
【請求項８】
当該セグメント共重合体は、分岐又は高度に分岐されており、
前記ＰＶＰセグメントは、分岐鎖の端部に配置されていることを特徴とする請求項１に記載のセグメント共重合体。
【請求項９】
図１に記載の一般式を有し、
Ａは、ポリビニルピロリドンであり、
Ｄは、ポリカルボン酸又はポリオールに由来し、その水酸基又はカルボキシル基は、３個以上有し、
（ＢＣ）は、ポリエステルのセグメントＢの繰り返し単位を示し、
ｎは、２〜２００であることを特徴とする請求項８に記載のセグメント共重合体。
【請求項１０】
ＰＶＰセグメント、並びにＲが１〜２５の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖である、モノカルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ又は単一の水酸基を有するアルコールＲ−ＯＨに由来の残基と；
ＰＶＰセグメント、並びにＲが上述と同義の直鎖又は分岐の炭化水素鎖である、ジカルボン酸ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨ又は２つの水酸基を有するアルコールＯＨ−Ｒ−ＯＨに由来の残基と；
を分岐鎖の端部に有する分岐又は高度に分岐した共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の共重合体。
【請求項１１】
Ｒは、１〜８の炭素原子を有することを特徴とする請求項１０に記載のセグメント共重合体。
【請求項１２】
図２に示すセグメント共重合体であって、
Ａは、ポリビニルピロリドン鎖を示し、
Ｄは、ポリカルボン酸又はポリオールに由来の残基であり、その水酸基又はカルボキシル基は、３個以上有し、
（ＢＣ）は、ポリエステルのセグメントＢの繰り返し単位を示し、
ｎは、２〜２００であり、
Ｅは、単機能性アルコールの残基であることを特徴とする請求項１０又は１１に記載のセグメント共重合体。
【請求項１３】
分岐部位は、３〜１２の置換基（水酸基又はカルボキシル基）を有するポリオール又はポリカルボン酸残基からなることを特徴とする請求項８乃至１３のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項１４】
前記ポリオール又は前記ポリカルボン酸の置換基数は、３〜６であることを特徴とする請求項１３に記載のセグメント共重合体。
【請求項１５】
前記の分岐部位の数と、ポリエステルフラグメントの数との比率は、０．０１〜２であることを特徴とする請求項８乃至１４のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項１６】
前記比率は、０．１〜１．５であることを特徴とする請求項１５に記載のセグメント共重合体。
【請求項１７】
前記の分岐部位の数と、ＰＶＰセグメントの数とのモル比は、０．０１〜１００であることを特徴とする請求項８乃至１５のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項１８】
前記モル比は、０．１〜１０であることを特徴とする請求項１７に記載のセグメント共重合体。
【請求項１９】
架橋されていることを特徴とする請求項８乃至１８のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項２０】
前記ＰＶＰセグメントは、ポリエステル鎖の端部で櫛状にグラフトされていることを特徴とする請求項１に記載のセグメント共重合体。
【請求項２１】
前記ＰＶＰセグメントは、６００〜１５，０００の重量平均分子量を有することを特徴とする請求項１乃至２０のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項２２】
前記セグメントＡ（ＰＶＰ）は、１，０００〜６，０００の重量平均分子量を有することを特徴とする請求項２１に記載のセグメント共重合体。
【請求項２３】
ＰＶＰ含量は、重量比で、５％〜９５％であることを特徴とする請求項１乃至２２のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項２４】
前記ＰＶＰ含量は、１０％〜５０％であることを特徴とする請求項２３に記載のセグメント共重合体。
【請求項２５】
１０，０００〜１，０００，０００の重量平均分子量を有することを特徴とする請求項１乃至２４のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項２６】
前記重量平均分子量は、２０，０００〜２００，０００であることを特徴とする請求項２５に記載のセグメント共重合体。
【請求項２７】
請求項２に記載の共重合体の調製方法であって、
水酸基又はカルボキシル基を有する端部で終了するＰＶＰに：
モノアルコール又はモノカルボン酸の存在下、二酸又は２つの水酸基を有するアルコールと；
ヒドロキシカルボン酸、又はその環状誘導体と；
のそれぞれで重縮合反応を行う工程であって、ＣＯＯＨ基の全モル数に対するＯＨ基の全モル数の比率が、１である工程を有することを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項３に記載の共重合体の調製方法であって、ＨＯ−Ｒ３−ＣＯＯＨ型のヒドロキシカルボン酸の存在下で、任意でメチル体又はエチルエステル体である、水酸基又はカルボキシル基を端部に有するＰＶＰ間で重縮合反応を行う工程を有し、
Ｒ３は、１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｒ３は、１〜６の炭素原子を有することを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項３に記載の共重合体の調製方法であって、任意でメチル体又はエチルエステル体である、水酸基又はカルボキシル基を端部に有するＰＶＰを、ラクトン、グリコライド又はＨＯ−Ｒ３−ＣＯＯＨの一般式を有するヒドロキシ酸であるラクチドから選択された環状誘導体で開環重縮合を行う工程を有し、
Ｒ３は、１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｒ３は、１〜６の炭素原子を有することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項５に記載の共重合体の調製方法であって、
水酸基又はカルボキシル基を端部に有するＰＶＰを、ＣＯＯＨ基の全モル数に対するＯＨ基の全モル数の比率が、１である二酸又は２つの水酸基を有するアルコールで重縮合反応を行う工程を有することを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項６又は７に記載の共重合体の調製方法であって、
任意でメチル体又はエチルエステル体である、水酸基又はカルボキシル基を末端に有するＰＶＰと、ＨＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＨの一般式を有するジカルボン酸及びＨＯ−Ｒ２−ＯＨの一般式を有するジオールの混合物とで重縮合反応を行う工程を有し、
Ｒ１及びＲ２は、独立で、１〜２５の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１及びＲ２は、１〜８の炭素原子を有することを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項８又は９に記載の共重合体の調製方法であって、
ａ）任意でメチル体又はエチルエステル体である、水酸基又はカルボキシル基を末端に有するＰＶＰ；
ｂ）ジカルボン酸及びジオール；並びに
ｃ）３個の水酸基又はカルボキシル基を有し、
ｉ）前記共重合体が架橋されていない場合、ｒ＜ｒｃであり、
ｉｉ）前記共重合体が架橋されている場合、ｒ＞ｒｃである、
ポリオール又はポリカルボン酸；
の混合物の重縮合反応を行う工程を有し、
前記ｒは、Ｎａ０／Ｎｂ０であり、
前記Ｎａ０は、欠乏状態の水酸基又はカルボキシル基の初期の全数を示し、
前記Ｎｂ０は、過剰状態のカルボキシル基又は水酸基の初期の全数を示し、
ｒｃは、
【数１】
であり、ここで、ｆｗＡ及びｆｗＢは、モノアルコール又はモノカルボン酸を含む存在するモノマーの置換基の「重量」平均であることを特徴とする方法。
【請求項３６】
前記ジオール及び前記二酸は、それぞれ、ＨＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＨ及びＨＯ−Ｒ２−ＯＨの一般式をそれぞれ有し、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、１〜２５の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｒ１及びＲ２は、１〜８の炭素原子を有することを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ポリオール又はポリカルボン酸は、分子当たり、３〜１２個の水酸基又はカルボキシル基を有することを特徴とする請求項３５乃至３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ポリオール又はポリカルボン酸は、分子当たり、３〜６個の水酸基又はカルボキシル基を有することを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１０乃至１２のいずれか一項に記載の共重合体の調製方法であって、
ａ）任意でメチル体又はエチルエステル体である、水酸基又はカルボキシル基を末端に有するＰＶＰ；
ｂ）ジカルボン酸及びジオール；
ｃ）３個以上の水酸基又はカルボキシル基を有するポリオール又はポリカルボン酸；
ｄ）Ｒ−ＣＯＯＨ型のモノカルボン酸又はＲＯＨ型の単一の水酸基を有するアルコールであって、Ｒは、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）
ｉ）前記共重合体が架橋されていない場合、ｒ＜ｒｃであり、
ｉｉ）前記共重合体が架橋されている場合、ｒ＞ｒｃである、
を条件とした上述と同様の定義を有し、
前記ｒは、Ｎａ０／Ｎｂ０であり、
前記Ｎａ０は、欠乏状態の水酸基又はカルボキシル基の初期の全数を示し、
前記Ｎｂ０は、過剰状態のカルボキシル基又は水酸基の初期の全数を示し、
ｒｃは、
【数２】
であり、ここで、ｆｗＡ及びｆｗＢは、モノアルコール又はモノカルボン酸を含む存在するモノマーの置換基の「重量」平均であることを特徴とする方法。
【請求項４１】
前記ジオール及び前記二酸は、それぞれ、ＨＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＨ及びＨＯ−Ｒ２−ＯＨの一般式をそれぞれ有し、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、１〜２５の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記Ｒ１及びＲ２は、１〜８の炭素原子を有することを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ポリオール又はポリカルボン酸は、分子当たり、３〜１２個の水酸基又はカルボキシル基を有することを特徴とする請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリオール又はポリカルボン酸は、分子当たり、３〜６個の水酸基又はカルボキシル基を有することを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ラクトン単独又はこれと同様若しくはことなるラクトンを任意で端部に有するＰＶＰの混合物の開環重合を行う工程を有することを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項４６】
γ−ブチロラクトンの存在下、γ−ブチロラクトンで終了するＰＶＰに対して実行することを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
連鎖移動剤としてＰＬＧＡの存在下、Ｎ−ビニルピロリドンで連鎖移動重合を行う工程を有することを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項４８】
第２の連鎖移動重合を行う工程を有し、
該連鎖移動重合を行う連鎖移動剤は、メチルイソブチレートであることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１乃至２０のいずれか一項に記載のセグメント共重合体と、
治療的若しくは美容上の活性を有する成分又は栄養補助食品と、
を有することを特徴とする組成物。
【請求項５０】
種々の分子量のポリ（酪酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）の共重合体を有するブレンドを調製するための、請求項１乃至２６のいずれか一項に記載の共重合体の使用。
【請求項１】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）構造を有するセグメント”Ａ”と、ポリエステル構造を有するセグメント”Ｂ”とを有することを特徴とするセグメント共重合体。
【請求項２】
直鎖のＡ−Ｂ型共重合体であることを特徴とする請求項１に記載のセグメント共重合体。
【請求項３】
前記構造は、ＰＶＰ−ＣＯＯ−（Ｒ３−ＣＯＯ）ｎＨ型又はＰＶＰ−（ＯＯＣ−Ｒ３）ｎＯＨ型であって、ｎは、５〜５００であり、Ｒは、炭素数１〜１２で直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項２に記載のセグメント共重合体。
【請求項４】
前記ｎは、１５〜１５０であり、
Ｒ３は、１〜６の炭素原子を有することを特徴とする請求項３に記載のセグメント共重合体。
【請求項５】
Ａ−Ｂ−Ａ型の直鎖の共重合体であることを特徴とする請求項１に記載のセグメント共重合体。
【請求項６】
前記構造は、ＰＶＰ−ＣＯＯ−（Ｒ１−ＯＯＣＲ２ＣＯＯ）ｎ−Ｒ１−ＯＯＣ−ＰＶＰ型又はＰＶＰ−（ＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＲ２）ｎＯＯＣＲ１ＣＯＯ−ＰＶＰ型であって、ｎは、５〜３００であり、Ｒ１及びＲ２は、独立に、１〜２５の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項５に記載のセグメント共重合体。
【請求項７】
ｎは、１０〜１００であり、
Ｒ１及びＲ２は、１〜８の炭素原子を有することを特徴とする請求項６に記載のセグメント共重合体。
【請求項８】
当該セグメント共重合体は、分岐又は高度に分岐されており、
前記ＰＶＰセグメントは、分岐鎖の端部に配置されていることを特徴とする請求項１に記載のセグメント共重合体。
【請求項９】
図１に記載の一般式を有し、
Ａは、ポリビニルピロリドンであり、
Ｄは、ポリカルボン酸又はポリオールに由来し、その水酸基又はカルボキシル基は、３個以上有し、
（ＢＣ）は、ポリエステルのセグメントＢの繰り返し単位を示し、
ｎは、２〜２００であることを特徴とする請求項８に記載のセグメント共重合体。
【請求項１０】
ＰＶＰセグメント、並びにＲが１〜２５の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖である、モノカルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ又は単一の水酸基を有するアルコールＲ−ＯＨに由来の残基と；
ＰＶＰセグメント、並びにＲが上述と同義の直鎖又は分岐の炭化水素鎖である、ジカルボン酸ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨ又は２つの水酸基を有するアルコールＯＨ−Ｒ−ＯＨに由来の残基と；
を分岐鎖の端部に有する分岐又は高度に分岐した共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の共重合体。
【請求項１１】
Ｒは、１〜８の炭素原子を有することを特徴とする請求項１０に記載のセグメント共重合体。
【請求項１２】
図２に示すセグメント共重合体であって、
Ａは、ポリビニルピロリドン鎖を示し、
Ｄは、ポリカルボン酸又はポリオールに由来の残基であり、その水酸基又はカルボキシル基は、３個以上有し、
（ＢＣ）は、ポリエステルのセグメントＢの繰り返し単位を示し、
ｎは、２〜２００であり、
Ｅは、単機能性アルコールの残基であることを特徴とする請求項１０又は１１に記載のセグメント共重合体。
【請求項１３】
分岐部位は、３〜１２の置換基（水酸基又はカルボキシル基）を有するポリオール又はポリカルボン酸残基からなることを特徴とする請求項８乃至１３のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項１４】
前記ポリオール又は前記ポリカルボン酸の置換基数は、３〜６であることを特徴とする請求項１３に記載のセグメント共重合体。
【請求項１５】
前記の分岐部位の数と、ポリエステルフラグメントの数との比率は、０．０１〜２であることを特徴とする請求項８乃至１４のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項１６】
前記比率は、０．１〜１．５であることを特徴とする請求項１５に記載のセグメント共重合体。
【請求項１７】
前記の分岐部位の数と、ＰＶＰセグメントの数とのモル比は、０．０１〜１００であることを特徴とする請求項８乃至１５のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項１８】
前記モル比は、０．１〜１０であることを特徴とする請求項１７に記載のセグメント共重合体。
【請求項１９】
架橋されていることを特徴とする請求項８乃至１８のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項２０】
前記ＰＶＰセグメントは、ポリエステル鎖の端部で櫛状にグラフトされていることを特徴とする請求項１に記載のセグメント共重合体。
【請求項２１】
前記ＰＶＰセグメントは、６００〜１５，０００の重量平均分子量を有することを特徴とする請求項１乃至２０のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項２２】
前記セグメントＡ（ＰＶＰ）は、１，０００〜６，０００の重量平均分子量を有することを特徴とする請求項２１に記載のセグメント共重合体。
【請求項２３】
ＰＶＰ含量は、重量比で、５％〜９５％であることを特徴とする請求項１乃至２２のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項２４】
前記ＰＶＰ含量は、１０％〜５０％であることを特徴とする請求項２３に記載のセグメント共重合体。
【請求項２５】
１０，０００〜１，０００，０００の重量平均分子量を有することを特徴とする請求項１乃至２４のいずれか一項に記載のセグメント共重合体。
【請求項２６】
前記重量平均分子量は、２０，０００〜２００，０００であることを特徴とする請求項２５に記載のセグメント共重合体。
【請求項２７】
請求項２に記載の共重合体の調製方法であって、
水酸基又はカルボキシル基を有する端部で終了するＰＶＰに：
モノアルコール又はモノカルボン酸の存在下、二酸又は２つの水酸基を有するアルコールと；
ヒドロキシカルボン酸、又はその環状誘導体と；
のそれぞれで重縮合反応を行う工程であって、ＣＯＯＨ基の全モル数に対するＯＨ基の全モル数の比率が、１である工程を有することを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項３に記載の共重合体の調製方法であって、ＨＯ−Ｒ３−ＣＯＯＨ型のヒドロキシカルボン酸の存在下で、任意でメチル体又はエチルエステル体である、水酸基又はカルボキシル基を端部に有するＰＶＰ間で重縮合反応を行う工程を有し、
Ｒ３は、１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｒ３は、１〜６の炭素原子を有することを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項３に記載の共重合体の調製方法であって、任意でメチル体又はエチルエステル体である、水酸基又はカルボキシル基を端部に有するＰＶＰを、ラクトン、グリコライド又はＨＯ−Ｒ３−ＣＯＯＨの一般式を有するヒドロキシ酸であるラクチドから選択された環状誘導体で開環重縮合を行う工程を有し、
Ｒ３は、１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｒ３は、１〜６の炭素原子を有することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項５に記載の共重合体の調製方法であって、
水酸基又はカルボキシル基を端部に有するＰＶＰを、ＣＯＯＨ基の全モル数に対するＯＨ基の全モル数の比率が、１である二酸又は２つの水酸基を有するアルコールで重縮合反応を行う工程を有することを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項６又は７に記載の共重合体の調製方法であって、
任意でメチル体又はエチルエステル体である、水酸基又はカルボキシル基を末端に有するＰＶＰと、ＨＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＨの一般式を有するジカルボン酸及びＨＯ−Ｒ２−ＯＨの一般式を有するジオールの混合物とで重縮合反応を行う工程を有し、
Ｒ１及びＲ２は、独立で、１〜２５の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１及びＲ２は、１〜８の炭素原子を有することを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項８又は９に記載の共重合体の調製方法であって、
ａ）任意でメチル体又はエチルエステル体である、水酸基又はカルボキシル基を末端に有するＰＶＰ；
ｂ）ジカルボン酸及びジオール；並びに
ｃ）３個の水酸基又はカルボキシル基を有し、
ｉ）前記共重合体が架橋されていない場合、ｒ＜ｒｃであり、
ｉｉ）前記共重合体が架橋されている場合、ｒ＞ｒｃである、
ポリオール又はポリカルボン酸；
の混合物の重縮合反応を行う工程を有し、
前記ｒは、Ｎａ０／Ｎｂ０であり、
前記Ｎａ０は、欠乏状態の水酸基又はカルボキシル基の初期の全数を示し、
前記Ｎｂ０は、過剰状態のカルボキシル基又は水酸基の初期の全数を示し、
ｒｃは、
【数１】
であり、ここで、ｆｗＡ及びｆｗＢは、モノアルコール又はモノカルボン酸を含む存在するモノマーの置換基の「重量」平均であることを特徴とする方法。
【請求項３６】
前記ジオール及び前記二酸は、それぞれ、ＨＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＨ及びＨＯ−Ｒ２−ＯＨの一般式をそれぞれ有し、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、１〜２５の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｒ１及びＲ２は、１〜８の炭素原子を有することを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ポリオール又はポリカルボン酸は、分子当たり、３〜１２個の水酸基又はカルボキシル基を有することを特徴とする請求項３５乃至３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ポリオール又はポリカルボン酸は、分子当たり、３〜６個の水酸基又はカルボキシル基を有することを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１０乃至１２のいずれか一項に記載の共重合体の調製方法であって、
ａ）任意でメチル体又はエチルエステル体である、水酸基又はカルボキシル基を末端に有するＰＶＰ；
ｂ）ジカルボン酸及びジオール；
ｃ）３個以上の水酸基又はカルボキシル基を有するポリオール又はポリカルボン酸；
ｄ）Ｒ−ＣＯＯＨ型のモノカルボン酸又はＲＯＨ型の単一の水酸基を有するアルコールであって、Ｒは、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）
ｉ）前記共重合体が架橋されていない場合、ｒ＜ｒｃであり、
ｉｉ）前記共重合体が架橋されている場合、ｒ＞ｒｃである、
を条件とした上述と同様の定義を有し、
前記ｒは、Ｎａ０／Ｎｂ０であり、
前記Ｎａ０は、欠乏状態の水酸基又はカルボキシル基の初期の全数を示し、
前記Ｎｂ０は、過剰状態のカルボキシル基又は水酸基の初期の全数を示し、
ｒｃは、
【数２】
であり、ここで、ｆｗＡ及びｆｗＢは、モノアルコール又はモノカルボン酸を含む存在するモノマーの置換基の「重量」平均であることを特徴とする方法。
【請求項４１】
前記ジオール及び前記二酸は、それぞれ、ＨＯＯＣ−Ｒ１−ＣＯＯＨ及びＨＯ−Ｒ２−ＯＨの一般式をそれぞれ有し、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、１〜２５の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記Ｒ１及びＲ２は、１〜８の炭素原子を有することを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ポリオール又はポリカルボン酸は、分子当たり、３〜１２個の水酸基又はカルボキシル基を有することを特徴とする請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリオール又はポリカルボン酸は、分子当たり、３〜６個の水酸基又はカルボキシル基を有することを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ラクトン単独又はこれと同様若しくはことなるラクトンを任意で端部に有するＰＶＰの混合物の開環重合を行う工程を有することを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項４６】
γ−ブチロラクトンの存在下、γ−ブチロラクトンで終了するＰＶＰに対して実行することを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
連鎖移動剤としてＰＬＧＡの存在下、Ｎ−ビニルピロリドンで連鎖移動重合を行う工程を有することを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項４８】
第２の連鎖移動重合を行う工程を有し、
該連鎖移動重合を行う連鎖移動剤は、メチルイソブチレートであることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１乃至２０のいずれか一項に記載のセグメント共重合体と、
治療的若しくは美容上の活性を有する成分又は栄養補助食品と、
を有することを特徴とする組成物。
【請求項５０】
種々の分子量のポリ（酪酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）の共重合体を有するブレンドを調製するための、請求項１乃至２６のいずれか一項に記載の共重合体の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００７−５０７５６８（Ｐ２００７−５０７５６８Ａ）
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３０２２６（Ｐ２００６−５３０２２６）
【出願日】平成１６年７月２８日（２００４．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５１６４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０８３２
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５０１２２９５３９）メディオラヌム ファルマチェウティチ ソシエタ ペル アチオニ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２８日（２００４．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５１６４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０８３２
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５０１２２９５３９）メディオラヌム ファルマチェウティチ ソシエタ ペル アチオニ (1)
【Ｆターム（参考）】
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