１０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチル１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤
【課題】細胞毒性と抗腫瘍活性をもつ１０−デアセチルバッカチンIIIおよび１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIIIの新規誘導体の提供。
【解決手段】いわゆるシントンまたは天然起源の他のタキサンから出発して、位置１０におけるヒドロキシルのケト官能基への選択的酸化、そして必要ならば、種々に置換されたイソセリン鎖による位置１３における続いてのエステル化によって調製される。本発明の生成物は、適切に製剤化された場合、注射または経口的に投与することができる。
【解決手段】いわゆるシントンまたは天然起源の他のタキサンから出発して、位置１０におけるヒドロキシルのケト官能基への選択的酸化、そして必要ならば、種々に置換されたイソセリン鎖による位置１３における続いてのエステル化によって調製される。本発明の生成物は、適切に製剤化された場合、注射または経口的に投与することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（タキソール（ｔａｘｏｌ））、それは既に周知であって、種々の形態のヒトの腫瘍に対して抗がん形成活性をもつイチイ属（Ｔａｘｕｓ）の植物から抽出されたジテルペノイドである。
【背景技術】
【０００２】
その臨床使用は、その投与を複雑にする低い水への溶解性、ならびに重い副作用の発生の原因になる若干の弱点をまだ伴っている。さらに、パクリタキセルは、耐性を速やかに誘導する。これらの理由により、親分子と較べて悪影響をより少なくさせる新規パクリタキセル同族体を合成することを目的として、ここ数年、研究が続けられてきた。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、顕著な抗腫瘍活性を付与されたタキサン（ｔａｘａｎｅ）骨格をもつ新規誘導体に関する。新規誘導体は、一般構造１をもつ。
【０００４】
【化１】
【０００５】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であるか、またはＲ１が、水素原子であり、そしてＲ２が、ヒドロキシルもしくはアセチルオキシ基であるか、またはＯＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
【０００６】
【化２】
【０００７】
の環状炭酸エステル基を形成し；
Ｒ３は、αまたはβ配向することができて、水素原子もしくはアルキルシリル基、好ましくはトリエチルシリル（ＴＥＳ）であり；
Ｒ４は、水素、または残基
【０００８】
【化３】
【０００９】
か、または式Ａ：
【００１０】
【化４】
【００１１】
［式中、Ｒ１’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール残基であり；Ｒ２’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基、またはアリール残基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である］のイソセリン残基である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一般式（１）の新規誘導体は、天然のシントン（ｓｙｎｔｏｎ）１０−デアセチルバッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎｅ）III（２）および１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（３）から出発して、半合成によって調製される。この目的のために、それらは、位置１０において選択的に酸化され、次いで、位置１３において、適切なアシル化剤を用いてエステル化されて、基Ｒ４が導入される。
【００１３】
【化５】
【００１４】
既に、位置１３に所望のイソセリン鎖を含有している天然または合成起源のタキサンの場合には、構造１の分子は、該タキサンから位置１０における選択的酸化によって得ることができる。本明細書で以下に記されるように、２，３の、そして既に位置１３にイソセリン鎖を含有しているタキサンの、位置１０における選択的酸化は、銅（II）塩による処理によって得ることができる。
【００１５】
１０−デアセチルバッカチンIII（２）およびその１４β−ヒドロキシ（３）同族体は。適切に選択された植物材料から回収することができる（IndenaPatentUS-5,269,591、参照）。
【００１６】
しかしながら、そして本発明の目的の１つであるが、位置１４に酸素化された官能基を含有しているタキサンシントンを合成することは、可能であって、それ故、１０−デアセチルバッカチンIII（２）から出発する、位置１４に酸素化された官能基を含有している構造１の化合物の調製のために有用である。事実、驚くべきことに、化合物２の位置７におけるヒドロキシルをシリルエーテルとして保護した後、１３の炭素のケトンへの酸化、そして１４の炭素におけるβ−配向されたアルコール官能基の導入が、二酸化マンガンによる処理によって起きることが発見された。１０と１４のヒドロキシルを、例えば酢酸エステルとして保護した後、水素化物を用いる処理によって、１３−ケト官能基は、１３α−ヒドロキシに還元される。
【００１７】
以下に図で示される方法は、構造１をもつ化合物の調製のために有用なシントン４の形成へと導く。
【００１８】
【化６】
【００１９】
シントン４から、文献記載の既知の方法で、例えば、塩酸を用いてシリル基を除去し、そして塩基を用いて酢酸エステル基を除去するような保護基除去の後、１０−デアセチルー１４β−ヒドロキシバッカチンIII（３）が得られる。したがって、既に述べたように、式１の化合物を調製するためには、１０−デアセチルバッカチンIII（２）、１０−デアセチルー１４β−ヒドロキシバッカチンIII（３）、天然または半合成か、または１０にヒドロキシル官能基をもち、そして位置１３に基Ｒ４で表されるイソセリン鎖を既に含有している他のタキサンが、利用されるに違いない。
【００２０】
驚くべきことに、すべてこれらのシントンが、銅（II）塩、好ましくは酢酸銅による処理によって、他のヒドロキシル官能基の保護を必要とせずに、位置１０における選択的酸化を受けることが発見された。例えば、１０−デアセチルバッカチンIII（２）、１０−デアセチルー１４β−ヒドロキシバッカチンIII（３）および天然タキサン１０−デアセチル−セファロマンニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）は、それぞれの１０−ケト誘導体５〜７を、７５〜８５％の収率で生成する。酸化は、一般に、長い時間（１００〜１４０時間）と過剰量の酸化剤を必要とし、そして室温においてアルコール系溶媒中で実施される。
【００２１】
【化７】
【００２２】
調製されるべき式１の化合物において、位置１と１４の間に環状炭酸エステル基の存在が要求される場合は、シントン３は、予めピリジン中ホスゲンで処理され、次いで、得られる炭酸エステルが、位置１０において酢酸銅（II）で酸化されて炭酸エステルシントン８を生成する。
【００２３】
塩基による処理によって、ジケトン５〜８は、位置７における反転を受ける、すなわち、位置７のヒドロキシルがα配向になる。したがって、シントン５，６および８、または場合によってはそれらの位置７におけるエピマーは、存在するアルコール官能基の保護の後、構造１のタキサンの調製に使用される。１３のアルコール官能基は、他のヒドロキシアルコール官能基とは反対に、シリル化に対する反応性は低く、それ故、誘導体化を受けない。
【００２４】
位置１３におけるエステル化では、適切に活性化されたイソセリン鎖が、パクリタキセルおよびその同族体の半合成に関する文献に報告された方法にしたがって、使用される（例えば、欧州特許出願第400,971号,1992； Fr. Dem. 86, 10400； E. Didier et al. TetrahedronLetters 35, 2349, 1994; E. Didier et al., ibid. 35, 3063、 1994、参照）。好ましくは、イソセリン鎖は、オキサゾリジンカルボン酸の活性化型９ａおよび９ｂにおいて使用される。
【００２５】
【化８】
【００２６】
式９ａおよび９ｂにおいて、Ｒ１’およびＲ２’は、先に記された意味をもつ。タキサンシントンによるオキサゾリジンカルボン酸のエステル化、そして続く保護基の除去は、パクリタキセルおよびその同族体の合成に関する文献に記載されているように実施される。
【００２７】
式１の化合物の中で、化合物１０，１１および１２が、特に活性があることが分かった。化合物１０は、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デアセチル−１０−デヒドロ−バッカチンIIIである。したがって、一般式１に関して、化合物１０は、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ＯＲ３＝β−ＯＨ、Ｒ１’＝ｉｓｏ−Ｂｕｔ、Ｒ２’＝ｔ−ＢｕＯをもつ。化合物１１は、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII １，１４−炭酸エステルである。したがって、１１は、一般式１に関して、Ｒ１，Ｒ２＝−ＣＯ−Ｏ、ＯＲ３＝β−ＯＨ、Ｒ１’＝ｉｓｏ−Ｂｕｔ、Ｒ２’＝ｔ−ＢｕＯをもつ。
【００２８】
化合物１２は、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII １，１４−炭酸エステルである。したがって、１２は、一般式１に関して、Ｒ１，Ｒ２＝−ＣＯ−Ｏ、ＯＲ３＝β−ＯＨ、Ｒ１’＝ｉｓｏ−Ｂｕｔ、Ｒ２’＝Ｃ５Ｈ１１をもつ。
【００２９】
【化９】
【００３０】
パクリタキセルと較べられた化合物１０および１１の細胞毒性データが、次の表において報告される。
【００３１】
【表１】
【００３２】
式１の化合物は、他の抗腫瘍性物質、例えばアドリアマイシンもしくはシス−プラチナに対して耐性な細胞系において、パクリタキセルに較べて驚くべき優位性を示す。パクリ
タキセルとこれらの生成物の差異は、イン・ビボのモデル、例えば、ヒト腫瘍を移植された無胸腺ヌードマウスにおいて、一層明白である。さらにまた、Ｒ２’が、アルキルもしくはアルケニル基である本発明の化合物は、驚くべきことに、タキソール（ｔａｘｏｌ）およびその既知誘導体とは異なって、心毒活性を消失しており、それ故、タキソール（ｔａｘｏｌ）およびその既知誘導体によっては治療できない心臓病患者における腫瘍の治療において有利に使用できることが見出された。
【００３３】
本発明の目的生成物は、生成物の非経口および経口投与の両方に適切な医薬製剤中に組み入れることができる。静脈内投与では、クレモホルムＬとエタノールの混合物、天然または合成ホスファチジルコリンを用いて調製されるポリソルベートもしくはリポソーム製剤、またはコレステロール存在下の天然リン脂質混合物が、主として使用される。
【００３４】
次の実施例は、本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００３５】
実施例１ １０−デアセチル−１０−デヒドロバッカチンIII（５）の調製。
１０−デアセチルバッカチンIII（２）（G. Chauviere etal., C.R. Acad. Sci. Ser. II 293. 591. 1981記載のように単離された）１０ｇを、メタノール３５０ｍｌ中に懸濁し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）２６５ｇを添加する。その懸濁液を、室温で１２０時間撹拌する。その塩を濾別し、そして溶液を、ヘキサン／酢酸エチル６：４混合液を用いて溶出するシリカゲル１００ｇでクロマトグラフィーを行う。リグロインから結晶化して、（５）の９．５ｇを得る、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ５４２。
【００３６】
実施例２ １０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII
１，１４−炭酸エステル（８）の調製。
G. Appendino et al., J. Chem. Soc. PerkinTransI, 2925. 1992記載のように単離された１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（３）１０ｇを、無水ピリジン５０ｍｌ中に溶解し、そしてトルエン中５％ホスゲンの１．５当量を用いて１時間，−１０℃で処理する。反応混合液を氷上に注ぎ、そして水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、その有機相を、希ＨＣｌで徹底的に洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固する。１，１４−炭酸エステル９ｇを得るが、それを、メタノール３５０ｍｌに懸濁し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）２５０ｇを用いて、室温で１２０時間撹拌下で処理する。その懸濁液を濾過し、そして溶液を蒸発乾固する。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル１：１混合液を用いて溶出するシリカゲル１００ｇでのクロマトグラフィーを行う。（８）の８ｇを得る、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ５８４。
【００３７】
実施例３ １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル−１０−デヒドロバッカチンIII（１０）の調製。
J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100. 5917. 1988に記載の方法を用いる位置７におけるシリル化によって、化合物（５）（実施例１）から得られた７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１０−デヒドロバッカチンIIIのトルエン６０ｍｌ中３００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸５００ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド２４０ｍｇ（１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２４ｍｇ（０．２当量）を添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保ち、次いで、濾過し、水で洗浄する；その有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃において、Ｈ２ＳＯ４０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。（１０）の３
５０ｍｇを得る、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ７８５。
【００３８】
実施例４ １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−炭酸エステル（１１）の調製。
J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100. 5917. 1988に記載の方法にしたがって、位置７におけるシリル化によって化合物（８）（実施例２）から得られた７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−炭酸エステル０．５ｇを、トルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸８００ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保ち、次いで、濾過し、水で洗浄し、そしてその有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃においてＨ２ＳＯ４０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。（１１）の５８０ｍｇを得る、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ８２７。
【００３９】
実施例５ １０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（６）の調製。
１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（３）１０ｇを、メタノール３５０ｍｌ中に懸濁し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）２６５ｇを添加する。その懸濁液を、室温で１２０時間撹拌下で維持する。その塩を濾別し、溶液を蒸発乾固し、そして残渣を、ヘキサン／酢酸エチル６：４混合液を用いて溶出するシリカゲル１００ｇでのクロマトグラフィーを行う。リグロインから結晶化して、（６）の９．３ｇを得る、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ５５８。
【００４０】
実施例６ １０−デアセチル−１０−デヒドロ−セファロマンニン（７）の調製。
１０−デアセチルセファロマンニン（J. L. Laughlin et al.,J. Nat. Prod. 44. 312.
1981）０．４ｇを、ＭｅＯＨ５ｍｌ中に溶解し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）２６００ｍｇを添加する。反応混合液を、室温で５４時間撹拌下で放置する。
塩を濾別し、溶液を蒸発乾固し、そして、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル１：１混合液を用いるシリカゲル（１０ｇ）でのクロマトグラフィーを行う。（７）の２２０ｍｇを得る、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ８２９。
【００４１】
実施例７ ７−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（４）の調製。
J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100. 5917. 1988による方法にしたがって調製された７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIII ５００ｍｇを、酢酸エチル−塩化メチレン９：１混合液１５ｍｌに溶解する。その溶液に、ＭｎＯ２ １０ｇを添加し、懸濁液を、室温で２４時間撹拌下で放置する。濾過後、溶液を蒸発乾固し、残渣を、ヘキサン−酢酸エチル８：２混合液を用いて溶出するシリカゲル（２０ｇ）でのクロマトグラフィーを行う。７−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIIIの３１０ｍｇを得る（Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ６７２）。
この生成物３００ｍｇを、ピリジン２ｍｌに溶解する。その溶液に、Ａｃ２Ｏ ９１０ｍｇを添加する。１６時間後、反応混合液を氷上に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出する。その有機相を、希ＨＣｌで、次に水で洗浄して、中性にする。溶媒を蒸発後、残渣を、エーテルから結晶化する（２２０ｍｇ、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ７５６）。その固形物を、無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し；その溶液に、水素化ナトリウムビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウム（６５％溶液）１６０μｌを添加する。約１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液
１０ｍｌを添加し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発乾固する。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル７：３混合液を用いて溶出するシリカゲル（１５ｇ）で精製する。（４）の８０ｍｇを得る、Ｍ＋ａ ７１６。
【００４２】
実施例８ （４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−カプロイル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステルの調製。
Ｎ−カプロイル−β−イソブチル−イソセリン メチルエステル５ｇを、無水ＴＨＦおよびベンゼン混合液２００ｍｌ中に溶解し、そして溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１２０ｍｇ存在下で、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド ジメチルアセタールの２当量を用いて処理する。その溶液を１時間還流する。溶媒を蒸留し、そして残渣を、酢酸エチル／ヘキサン８：２混合液を用いて主化合物を溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。所望の異性体を含む画分から溶媒を真空下で除去した後、残渣を、ヘキサン／イソプロピルエーテルから結晶化する。ｍ．ｐ．９８℃をもつ化合物２．５ｇを得る。
【００４３】
実施例９ （４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−カプロイル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジン カルボン酸の調製。
実施例８の化合物２ｇを、Ｋ２ＣＯ３５ｇを含有しているメタノール、水（８：２）混合液５０ｍｌ中に懸濁する。反応混合液を、イソセリン誘導体の完全溶解まで撹拌下で放置する。反応混合液を、酢酸エチルの存在下撹拌しつつ、注意してｐＨ５まで酸性化する。水相を捨て、一方、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして低温で真空下、濃縮乾固する。残渣を、トルエン／塩化メチレン混合液に溶解し、そして選らばれたタキサンとの反応に使われる。
【００４４】
実施例１０ １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII １，１４−炭酸エステル（１２）の調製。
１，１４−炭酸−７−ＴＥＳ−１０−デヒドロ−バッカチンIII ５ｇを、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−カプロイル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジン カルボン酸６ｇとともに、トルエンと塩化メチレン８．２比の混合液１００ｍｌ中に溶解する。その反応混合液に、４−ジメチルアミノピリジン５００ｍｇと１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．５ｇを添加し、次いで、試薬が消失するまで、弱い還流下で２時間加熱する。その媒体に不溶の化合物を濾別し、そして溶液を濃縮乾固する。残渣を、メタノール／ＨＣｌ（０．０１％）５０ｍｌを用いて採取し、そして反応混合液を、室温で１時間放置する。溶液を、ｐＨ５までアルカリ化し、そして真空下で濃縮乾固する。残渣を、塩化メチレン／メタノール９８：２混合液を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。酢酸エチルから結晶化して、化合物（１２）の１．２ｇを得る。
【００４５】
実施例１１ 非経口投与のための化合物（１０）の液剤
化合物 １０ ２ ｍｇ
クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ １７５ ｍｇ
無水アルコール 十分量を加えて ０．４ ｍｌ
【００４６】
実施例１２ 非経口投与のための化合物（１１）の液剤
化合物 １１ ２ ｍｇ
クレモフォルＥＬ １７５ ｍｇ
無水アルコール 十分量を加えて ０．４ ｍｌ
【００４７】
実施例１３ 化合物（１０）を含有する錠剤
化合物 １０ １０ ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース １５ ｍｇ
ラクトース（噴霧乾燥） ４１．５ｍｇ
微結晶セルロース ４０ ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
【００４８】
実施例１４ 化合物（１１）を含有する錠剤
化合物 １１ １０ ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース １５ ｍｇ
ラクトース（噴霧乾燥） ４１．５ｍｇ
微結晶セルロース ４０ ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
【００４９】
実施例１５ 化合物（１０）を含有するカプセル剤
化合物 １０ １０ ｍｇ
ラクトース（噴霧乾燥） ３０ ｍｇ
微結晶セルロース ４８．５ｍｇ
予めゲル化された澱粉 １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５ｍｇ
【００５０】
実施例１６ 化合物（１１）を含有するカプセル剤
化合物 １１ １０ ｍｇ
ラクトース（噴霧乾燥） ３０ ｍｇ
微結晶セルロース ４８．５ｍｇ
予めゲル化された澱粉 １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５ｍｇ
【００５１】
以下に本発明の主な特徴及び態様を列挙する。
【００５２】
１． 式（１）の１０−デアセチルバッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎｅ）IIIおよび１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体。
【００５３】
【化１０】
【００５４】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であるか、またはＲ１が、水素原子であり、そしてＲ２が、ヒドロキシルもしくはアセチルオキシ基であるか、またはＯＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
【００５５】
【化１１】
【００５６】
の環状炭酸エステル基を形成し；
Ｒ３は、αまたはβ配向することができて、水素原子もしくはアルキルシリル基、好ましくはトリエチルシリル（ＴＥＳ）であり；
Ｒ４は、水素、または残基
【００５７】
【化１２】
【００５８】
か、または式Ａ：
【００５９】
【化１３】
【００６０】
［式中、Ｒ１’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール残基であり；Ｒ２’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基、またはアリール残基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である］のイソセリン残基である。
【００６１】
２． 次のものからなる群より選ばれる１項記載の化合物：
１０−デアセチル−１０−デヒドロバッカチンIII；
１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII；
１０−デアセチル−１０−デヒドロセファロマンニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）；
１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−炭酸エステル；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル−１０−デヒドロ−バッカチンIII；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−炭酸エステル；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−炭酸エステル。
【００６２】
３． １項記載の１０−デアセチルバッカチンIIIおよび１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体の調製方法であって、式Ｂ：
【００６３】
【化１４】
【００６４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、先に定義された意味をもつ］のシントン（ｓｙｎｔｏｎ）が、ａ）Ｒ２＝ＨもしくはＯＨか、またはＯＲ１およびＲ２が一緒になって炭酸基であり、そしてＲ４≠Ｈの場合には、銅（II）塩による処理によって位置１０において酸化され；そして場合によっては位置７において脱保護され；
ｂ）Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈの場合には、銅（II）塩による処理によって位置１０において酸化され、そして場合によっては（Ｒ３＝Ｈの場合、７において予めシリル化されて）、基Ｒ４≠Ｈを導入させるアシル化剤によって位置１３においてエステル化されることを特徴とする方法。
【００６５】
４． Ｒ２＝ＯＨおよびＲ４＝Ｈである３項記載の式Ｂのシントンの調製方法であって、その７−トリアルキルシリル−１０−デアセチルバッカチンIII（または７−エピマー）が、二酸化マンガンを用いる処理によって位置１３における選択的酸化、そして位置１４における同時β−ヒドロキシル化にかけられ、得られる７−トリアルキルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（またはその７−エピマー）が、１０および１４においてアセチル化され、そして７−トリアルキルシリル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−１４−アセチルバッカチンIII（またはその７−エピマー）が、水素化物による還元にかけられて、対応する１３β−ヒドロキシ誘導体を得ることを特徴とする方法。
【００６６】
５． ３項記載の式Ｂのシントン。
【００６７】
６． 式９ｂ：
【００６８】
【化１５】
【００６９】
［式中、Ｒ２’は、前記意味をもつ］の中間体。
【００７０】
７． Ｒ３＝Ｈである１項記載の１種以上の式１の化合物を、有効成分として含有する医薬組成物。
【００７１】
８． 非経口または経口投与できる、７項記載の医薬組成物。
【００７２】
９． 抗腫瘍剤としての１〜２項の化合物。
【００７３】
１０．心臓病患者における腫瘍の治療に有用な薬物の調製のための、Ｒ２’がアルキルもしくはアルケニル基である１項のタキサン（ｔａｘａｎｅ）の使用。
【技術分野】
【０００１】
パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（タキソール（ｔａｘｏｌ））、それは既に周知であって、種々の形態のヒトの腫瘍に対して抗がん形成活性をもつイチイ属（Ｔａｘｕｓ）の植物から抽出されたジテルペノイドである。
【背景技術】
【０００２】
その臨床使用は、その投与を複雑にする低い水への溶解性、ならびに重い副作用の発生の原因になる若干の弱点をまだ伴っている。さらに、パクリタキセルは、耐性を速やかに誘導する。これらの理由により、親分子と較べて悪影響をより少なくさせる新規パクリタキセル同族体を合成することを目的として、ここ数年、研究が続けられてきた。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、顕著な抗腫瘍活性を付与されたタキサン（ｔａｘａｎｅ）骨格をもつ新規誘導体に関する。新規誘導体は、一般構造１をもつ。
【０００４】
【化１】
【０００５】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であるか、またはＲ１が、水素原子であり、そしてＲ２が、ヒドロキシルもしくはアセチルオキシ基であるか、またはＯＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
【０００６】
【化２】
【０００７】
の環状炭酸エステル基を形成し；
Ｒ３は、αまたはβ配向することができて、水素原子もしくはアルキルシリル基、好ましくはトリエチルシリル（ＴＥＳ）であり；
Ｒ４は、水素、または残基
【０００８】
【化３】
【０００９】
か、または式Ａ：
【００１０】
【化４】
【００１１】
［式中、Ｒ１’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール残基であり；Ｒ２’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基、またはアリール残基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である］のイソセリン残基である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一般式（１）の新規誘導体は、天然のシントン（ｓｙｎｔｏｎ）１０−デアセチルバッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎｅ）III（２）および１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（３）から出発して、半合成によって調製される。この目的のために、それらは、位置１０において選択的に酸化され、次いで、位置１３において、適切なアシル化剤を用いてエステル化されて、基Ｒ４が導入される。
【００１３】
【化５】
【００１４】
既に、位置１３に所望のイソセリン鎖を含有している天然または合成起源のタキサンの場合には、構造１の分子は、該タキサンから位置１０における選択的酸化によって得ることができる。本明細書で以下に記されるように、２，３の、そして既に位置１３にイソセリン鎖を含有しているタキサンの、位置１０における選択的酸化は、銅（II）塩による処理によって得ることができる。
【００１５】
１０−デアセチルバッカチンIII（２）およびその１４β−ヒドロキシ（３）同族体は。適切に選択された植物材料から回収することができる（IndenaPatentUS-5,269,591、参照）。
【００１６】
しかしながら、そして本発明の目的の１つであるが、位置１４に酸素化された官能基を含有しているタキサンシントンを合成することは、可能であって、それ故、１０−デアセチルバッカチンIII（２）から出発する、位置１４に酸素化された官能基を含有している構造１の化合物の調製のために有用である。事実、驚くべきことに、化合物２の位置７におけるヒドロキシルをシリルエーテルとして保護した後、１３の炭素のケトンへの酸化、そして１４の炭素におけるβ−配向されたアルコール官能基の導入が、二酸化マンガンによる処理によって起きることが発見された。１０と１４のヒドロキシルを、例えば酢酸エステルとして保護した後、水素化物を用いる処理によって、１３−ケト官能基は、１３α−ヒドロキシに還元される。
【００１７】
以下に図で示される方法は、構造１をもつ化合物の調製のために有用なシントン４の形成へと導く。
【００１８】
【化６】
【００１９】
シントン４から、文献記載の既知の方法で、例えば、塩酸を用いてシリル基を除去し、そして塩基を用いて酢酸エステル基を除去するような保護基除去の後、１０−デアセチルー１４β−ヒドロキシバッカチンIII（３）が得られる。したがって、既に述べたように、式１の化合物を調製するためには、１０−デアセチルバッカチンIII（２）、１０−デアセチルー１４β−ヒドロキシバッカチンIII（３）、天然または半合成か、または１０にヒドロキシル官能基をもち、そして位置１３に基Ｒ４で表されるイソセリン鎖を既に含有している他のタキサンが、利用されるに違いない。
【００２０】
驚くべきことに、すべてこれらのシントンが、銅（II）塩、好ましくは酢酸銅による処理によって、他のヒドロキシル官能基の保護を必要とせずに、位置１０における選択的酸化を受けることが発見された。例えば、１０−デアセチルバッカチンIII（２）、１０−デアセチルー１４β−ヒドロキシバッカチンIII（３）および天然タキサン１０−デアセチル−セファロマンニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）は、それぞれの１０−ケト誘導体５〜７を、７５〜８５％の収率で生成する。酸化は、一般に、長い時間（１００〜１４０時間）と過剰量の酸化剤を必要とし、そして室温においてアルコール系溶媒中で実施される。
【００２１】
【化７】
【００２２】
調製されるべき式１の化合物において、位置１と１４の間に環状炭酸エステル基の存在が要求される場合は、シントン３は、予めピリジン中ホスゲンで処理され、次いで、得られる炭酸エステルが、位置１０において酢酸銅（II）で酸化されて炭酸エステルシントン８を生成する。
【００２３】
塩基による処理によって、ジケトン５〜８は、位置７における反転を受ける、すなわち、位置７のヒドロキシルがα配向になる。したがって、シントン５，６および８、または場合によってはそれらの位置７におけるエピマーは、存在するアルコール官能基の保護の後、構造１のタキサンの調製に使用される。１３のアルコール官能基は、他のヒドロキシアルコール官能基とは反対に、シリル化に対する反応性は低く、それ故、誘導体化を受けない。
【００２４】
位置１３におけるエステル化では、適切に活性化されたイソセリン鎖が、パクリタキセルおよびその同族体の半合成に関する文献に報告された方法にしたがって、使用される（例えば、欧州特許出願第400,971号,1992； Fr. Dem. 86, 10400； E. Didier et al. TetrahedronLetters 35, 2349, 1994; E. Didier et al., ibid. 35, 3063、 1994、参照）。好ましくは、イソセリン鎖は、オキサゾリジンカルボン酸の活性化型９ａおよび９ｂにおいて使用される。
【００２５】
【化８】
【００２６】
式９ａおよび９ｂにおいて、Ｒ１’およびＲ２’は、先に記された意味をもつ。タキサンシントンによるオキサゾリジンカルボン酸のエステル化、そして続く保護基の除去は、パクリタキセルおよびその同族体の合成に関する文献に記載されているように実施される。
【００２７】
式１の化合物の中で、化合物１０，１１および１２が、特に活性があることが分かった。化合物１０は、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デアセチル−１０−デヒドロ−バッカチンIIIである。したがって、一般式１に関して、化合物１０は、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ＯＲ３＝β−ＯＨ、Ｒ１’＝ｉｓｏ−Ｂｕｔ、Ｒ２’＝ｔ−ＢｕＯをもつ。化合物１１は、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII １，１４−炭酸エステルである。したがって、１１は、一般式１に関して、Ｒ１，Ｒ２＝−ＣＯ−Ｏ、ＯＲ３＝β−ＯＨ、Ｒ１’＝ｉｓｏ−Ｂｕｔ、Ｒ２’＝ｔ−ＢｕＯをもつ。
【００２８】
化合物１２は、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII １，１４−炭酸エステルである。したがって、１２は、一般式１に関して、Ｒ１，Ｒ２＝−ＣＯ−Ｏ、ＯＲ３＝β−ＯＨ、Ｒ１’＝ｉｓｏ−Ｂｕｔ、Ｒ２’＝Ｃ５Ｈ１１をもつ。
【００２９】
【化９】
【００３０】
パクリタキセルと較べられた化合物１０および１１の細胞毒性データが、次の表において報告される。
【００３１】
【表１】
【００３２】
式１の化合物は、他の抗腫瘍性物質、例えばアドリアマイシンもしくはシス−プラチナに対して耐性な細胞系において、パクリタキセルに較べて驚くべき優位性を示す。パクリ
タキセルとこれらの生成物の差異は、イン・ビボのモデル、例えば、ヒト腫瘍を移植された無胸腺ヌードマウスにおいて、一層明白である。さらにまた、Ｒ２’が、アルキルもしくはアルケニル基である本発明の化合物は、驚くべきことに、タキソール（ｔａｘｏｌ）およびその既知誘導体とは異なって、心毒活性を消失しており、それ故、タキソール（ｔａｘｏｌ）およびその既知誘導体によっては治療できない心臓病患者における腫瘍の治療において有利に使用できることが見出された。
【００３３】
本発明の目的生成物は、生成物の非経口および経口投与の両方に適切な医薬製剤中に組み入れることができる。静脈内投与では、クレモホルムＬとエタノールの混合物、天然または合成ホスファチジルコリンを用いて調製されるポリソルベートもしくはリポソーム製剤、またはコレステロール存在下の天然リン脂質混合物が、主として使用される。
【００３４】
次の実施例は、本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００３５】
実施例１ １０−デアセチル−１０−デヒドロバッカチンIII（５）の調製。
１０−デアセチルバッカチンIII（２）（G. Chauviere etal., C.R. Acad. Sci. Ser. II 293. 591. 1981記載のように単離された）１０ｇを、メタノール３５０ｍｌ中に懸濁し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）２６５ｇを添加する。その懸濁液を、室温で１２０時間撹拌する。その塩を濾別し、そして溶液を、ヘキサン／酢酸エチル６：４混合液を用いて溶出するシリカゲル１００ｇでクロマトグラフィーを行う。リグロインから結晶化して、（５）の９．５ｇを得る、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ５４２。
【００３６】
実施例２ １０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII
１，１４−炭酸エステル（８）の調製。
G. Appendino et al., J. Chem. Soc. PerkinTransI, 2925. 1992記載のように単離された１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（３）１０ｇを、無水ピリジン５０ｍｌ中に溶解し、そしてトルエン中５％ホスゲンの１．５当量を用いて１時間，−１０℃で処理する。反応混合液を氷上に注ぎ、そして水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、その有機相を、希ＨＣｌで徹底的に洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固する。１，１４−炭酸エステル９ｇを得るが、それを、メタノール３５０ｍｌに懸濁し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）２５０ｇを用いて、室温で１２０時間撹拌下で処理する。その懸濁液を濾過し、そして溶液を蒸発乾固する。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル１：１混合液を用いて溶出するシリカゲル１００ｇでのクロマトグラフィーを行う。（８）の８ｇを得る、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ５８４。
【００３７】
実施例３ １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル−１０−デヒドロバッカチンIII（１０）の調製。
J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100. 5917. 1988に記載の方法を用いる位置７におけるシリル化によって、化合物（５）（実施例１）から得られた７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１０−デヒドロバッカチンIIIのトルエン６０ｍｌ中３００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸５００ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド２４０ｍｇ（１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２４ｍｇ（０．２当量）を添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保ち、次いで、濾過し、水で洗浄する；その有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃において、Ｈ２ＳＯ４０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。（１０）の３
５０ｍｇを得る、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ７８５。
【００３８】
実施例４ １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−炭酸エステル（１１）の調製。
J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100. 5917. 1988に記載の方法にしたがって、位置７におけるシリル化によって化合物（８）（実施例２）から得られた７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−炭酸エステル０．５ｇを、トルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸８００ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保ち、次いで、濾過し、水で洗浄し、そしてその有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃においてＨ２ＳＯ４０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。（１１）の５８０ｍｇを得る、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ８２７。
【００３９】
実施例５ １０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（６）の調製。
１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（３）１０ｇを、メタノール３５０ｍｌ中に懸濁し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）２６５ｇを添加する。その懸濁液を、室温で１２０時間撹拌下で維持する。その塩を濾別し、溶液を蒸発乾固し、そして残渣を、ヘキサン／酢酸エチル６：４混合液を用いて溶出するシリカゲル１００ｇでのクロマトグラフィーを行う。リグロインから結晶化して、（６）の９．３ｇを得る、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ５５８。
【００４０】
実施例６ １０−デアセチル−１０−デヒドロ−セファロマンニン（７）の調製。
１０−デアセチルセファロマンニン（J. L. Laughlin et al.,J. Nat. Prod. 44. 312.
1981）０．４ｇを、ＭｅＯＨ５ｍｌ中に溶解し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）２６００ｍｇを添加する。反応混合液を、室温で５４時間撹拌下で放置する。
塩を濾別し、溶液を蒸発乾固し、そして、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル１：１混合液を用いるシリカゲル（１０ｇ）でのクロマトグラフィーを行う。（７）の２２０ｍｇを得る、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ８２９。
【００４１】
実施例７ ７−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（４）の調製。
J. Denis et al., J. Am. Chem. Soc. 100. 5917. 1988による方法にしたがって調製された７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIII ５００ｍｇを、酢酸エチル−塩化メチレン９：１混合液１５ｍｌに溶解する。その溶液に、ＭｎＯ２ １０ｇを添加し、懸濁液を、室温で２４時間撹拌下で放置する。濾過後、溶液を蒸発乾固し、残渣を、ヘキサン−酢酸エチル８：２混合液を用いて溶出するシリカゲル（２０ｇ）でのクロマトグラフィーを行う。７−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIIIの３１０ｍｇを得る（Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ６７２）。
この生成物３００ｍｇを、ピリジン２ｍｌに溶解する。その溶液に、Ａｃ２Ｏ ９１０ｍｇを添加する。１６時間後、反応混合液を氷上に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出する。その有機相を、希ＨＣｌで、次に水で洗浄して、中性にする。溶媒を蒸発後、残渣を、エーテルから結晶化する（２２０ｍｇ、Ｍ＋ａ ｍ／ｚ ７５６）。その固形物を、無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し；その溶液に、水素化ナトリウムビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウム（６５％溶液）１６０μｌを添加する。約１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液
１０ｍｌを添加し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発乾固する。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル７：３混合液を用いて溶出するシリカゲル（１５ｇ）で精製する。（４）の８０ｍｇを得る、Ｍ＋ａ ７１６。
【００４２】
実施例８ （４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−カプロイル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステルの調製。
Ｎ−カプロイル−β−イソブチル−イソセリン メチルエステル５ｇを、無水ＴＨＦおよびベンゼン混合液２００ｍｌ中に溶解し、そして溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１２０ｍｇ存在下で、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド ジメチルアセタールの２当量を用いて処理する。その溶液を１時間還流する。溶媒を蒸留し、そして残渣を、酢酸エチル／ヘキサン８：２混合液を用いて主化合物を溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。所望の異性体を含む画分から溶媒を真空下で除去した後、残渣を、ヘキサン／イソプロピルエーテルから結晶化する。ｍ．ｐ．９８℃をもつ化合物２．５ｇを得る。
【００４３】
実施例９ （４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−カプロイル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジン カルボン酸の調製。
実施例８の化合物２ｇを、Ｋ２ＣＯ３５ｇを含有しているメタノール、水（８：２）混合液５０ｍｌ中に懸濁する。反応混合液を、イソセリン誘導体の完全溶解まで撹拌下で放置する。反応混合液を、酢酸エチルの存在下撹拌しつつ、注意してｐＨ５まで酸性化する。水相を捨て、一方、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして低温で真空下、濃縮乾固する。残渣を、トルエン／塩化メチレン混合液に溶解し、そして選らばれたタキサンとの反応に使われる。
【００４４】
実施例１０ １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII １，１４−炭酸エステル（１２）の調製。
１，１４−炭酸−７−ＴＥＳ−１０−デヒドロ−バッカチンIII ５ｇを、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−カプロイル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジン カルボン酸６ｇとともに、トルエンと塩化メチレン８．２比の混合液１００ｍｌ中に溶解する。その反応混合液に、４−ジメチルアミノピリジン５００ｍｇと１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．５ｇを添加し、次いで、試薬が消失するまで、弱い還流下で２時間加熱する。その媒体に不溶の化合物を濾別し、そして溶液を濃縮乾固する。残渣を、メタノール／ＨＣｌ（０．０１％）５０ｍｌを用いて採取し、そして反応混合液を、室温で１時間放置する。溶液を、ｐＨ５までアルカリ化し、そして真空下で濃縮乾固する。残渣を、塩化メチレン／メタノール９８：２混合液を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。酢酸エチルから結晶化して、化合物（１２）の１．２ｇを得る。
【００４５】
実施例１１ 非経口投与のための化合物（１０）の液剤
化合物 １０ ２ ｍｇ
クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ １７５ ｍｇ
無水アルコール 十分量を加えて ０．４ ｍｌ
【００４６】
実施例１２ 非経口投与のための化合物（１１）の液剤
化合物 １１ ２ ｍｇ
クレモフォルＥＬ １７５ ｍｇ
無水アルコール 十分量を加えて ０．４ ｍｌ
【００４７】
実施例１３ 化合物（１０）を含有する錠剤
化合物 １０ １０ ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース １５ ｍｇ
ラクトース（噴霧乾燥） ４１．５ｍｇ
微結晶セルロース ４０ ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
【００４８】
実施例１４ 化合物（１１）を含有する錠剤
化合物 １１ １０ ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース １５ ｍｇ
ラクトース（噴霧乾燥） ４１．５ｍｇ
微結晶セルロース ４０ ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
【００４９】
実施例１５ 化合物（１０）を含有するカプセル剤
化合物 １０ １０ ｍｇ
ラクトース（噴霧乾燥） ３０ ｍｇ
微結晶セルロース ４８．５ｍｇ
予めゲル化された澱粉 １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５ｍｇ
【００５０】
実施例１６ 化合物（１１）を含有するカプセル剤
化合物 １１ １０ ｍｇ
ラクトース（噴霧乾燥） ３０ ｍｇ
微結晶セルロース ４８．５ｍｇ
予めゲル化された澱粉 １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５ｍｇ
【００５１】
以下に本発明の主な特徴及び態様を列挙する。
【００５２】
１． 式（１）の１０−デアセチルバッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎｅ）IIIおよび１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体。
【００５３】
【化１０】
【００５４】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であるか、またはＲ１が、水素原子であり、そしてＲ２が、ヒドロキシルもしくはアセチルオキシ基であるか、またはＯＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
【００５５】
【化１１】
【００５６】
の環状炭酸エステル基を形成し；
Ｒ３は、αまたはβ配向することができて、水素原子もしくはアルキルシリル基、好ましくはトリエチルシリル（ＴＥＳ）であり；
Ｒ４は、水素、または残基
【００５７】
【化１２】
【００５８】
か、または式Ａ：
【００５９】
【化１３】
【００６０】
［式中、Ｒ１’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール残基であり；Ｒ２’は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基、またはアリール残基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である］のイソセリン残基である。
【００６１】
２． 次のものからなる群より選ばれる１項記載の化合物：
１０−デアセチル−１０−デヒドロバッカチンIII；
１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII；
１０−デアセチル−１０−デヒドロセファロマンニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）；
１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−炭酸エステル；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル−１０−デヒドロ−バッカチンIII；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−炭酸エステル；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−炭酸エステル。
【００６２】
３． １項記載の１０−デアセチルバッカチンIIIおよび１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体の調製方法であって、式Ｂ：
【００６３】
【化１４】
【００６４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、先に定義された意味をもつ］のシントン（ｓｙｎｔｏｎ）が、ａ）Ｒ２＝ＨもしくはＯＨか、またはＯＲ１およびＲ２が一緒になって炭酸基であり、そしてＲ４≠Ｈの場合には、銅（II）塩による処理によって位置１０において酸化され；そして場合によっては位置７において脱保護され；
ｂ）Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈの場合には、銅（II）塩による処理によって位置１０において酸化され、そして場合によっては（Ｒ３＝Ｈの場合、７において予めシリル化されて）、基Ｒ４≠Ｈを導入させるアシル化剤によって位置１３においてエステル化されることを特徴とする方法。
【００６５】
４． Ｒ２＝ＯＨおよびＲ４＝Ｈである３項記載の式Ｂのシントンの調製方法であって、その７−トリアルキルシリル−１０−デアセチルバッカチンIII（または７−エピマー）が、二酸化マンガンを用いる処理によって位置１３における選択的酸化、そして位置１４における同時β−ヒドロキシル化にかけられ、得られる７−トリアルキルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（またはその７−エピマー）が、１０および１４においてアセチル化され、そして７−トリアルキルシリル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−１４−アセチルバッカチンIII（またはその７−エピマー）が、水素化物による還元にかけられて、対応する１３β−ヒドロキシ誘導体を得ることを特徴とする方法。
【００６６】
５． ３項記載の式Ｂのシントン。
【００６７】
６． 式９ｂ：
【００６８】
【化１５】
【００６９】
［式中、Ｒ２’は、前記意味をもつ］の中間体。
【００７０】
７． Ｒ３＝Ｈである１項記載の１種以上の式１の化合物を、有効成分として含有する医薬組成物。
【００７１】
８． 非経口または経口投与できる、７項記載の医薬組成物。
【００７２】
９． 抗腫瘍剤としての１〜２項の化合物。
【００７３】
１０．心臓病患者における腫瘍の治療に有用な薬物の調製のための、Ｒ２’がアルキルもしくはアルケニル基である１項のタキサン（ｔａｘａｎｅ）の使用。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物：
【化１】
の製造方法であって、
７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIII（またはその７−エピマー）が、位置１３における酸化に、そして位置１４におけるβ−ヒドロキシル化にかけられ、そして得られる７−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（またはその７−エピマー）がアセチル化されて該化合物が得られる、上記方法。
【請求項２】
以下の化合物：
【化２】
の製造方法であって、以下の化合物：
【化３】
が水素化物による還元を受けて該化合物を得る、上記方法。
【請求項３】
水素化物が、水素化ナトリウムビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
請求項２に記載された化合物が、塩基と反応されて、酢酸エステル基を除去して、
【化４】
の化合物を得る、請求項２記載の方法。
【請求項５】
請求項２に記載された化合物が、酸と反応されて、トリエチルシリル基を除去して、
【化５】
の化合物を得る、請求項２記載の方法。
【請求項６】
該酸が塩酸である、請求項4記載の方法。
【請求項７】
請求項２に記載された化合物が、塩基と反応されて、酢酸エステル基を除去し、酸と反応されて、トリエチルシリル基を除去して、
【化６】
の化合物を得る、請求項２記載の方法。
【請求項８】
該塩基が塩化アンモニウムであり、該酸が塩酸である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
以下の化合物：
【化７】
の製造方法であって、
ａ） ７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIII（またはその７−エピマー）が、位置１３における酸化に、そして位置１４におけるβ−ヒドロキシル化にかけられ、そして得られる７−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（またはその７−エピマー）がアセチル化されて、以下の化合物：
【化８】
を得て、
ｂ） 工程ａ）の化合物が還元にかけられて、以下の化合物：
【化９】
を得て、そして、
ｃ） 工程ｂ）の化合物が、塩基と反応されて、酢酸エステル基を除去し、酸と反応されて、トリエチルシリル基を除去する、
上記方法。
【請求項１０】
化合物の製造方法であって、
ａ） ７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIII（またはその７−エピマー）が、位置１３における酸化に、そして位置１４におけるβ−ヒドロキシル化にかけられ、７−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（またはその７−エピマー）を得て、
ｂ） ７−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（またはその７−エピマー）をアセチル化して、以下の化合物：
【化１０】
を得て、そして、
ｃ） 工程ｂ）の化合物を還元して、以下の化合物：
【化１１】
を得て、そして、
ｄ） 工程ｃ）の化合物を、塩基と反応させて、酢酸エステル基を除去し、酸と反応させて、トリエチルシリル基を除去して、以下の化合物：
【化１２】
を得、工程ｄ）の化合物が該化合物である、上記方法。
【請求項１】
以下の化合物：
【化１】
の製造方法であって、
７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIII（またはその７−エピマー）が、位置１３における酸化に、そして位置１４におけるβ−ヒドロキシル化にかけられ、そして得られる７−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（またはその７−エピマー）がアセチル化されて該化合物が得られる、上記方法。
【請求項２】
以下の化合物：
【化２】
の製造方法であって、以下の化合物：
【化３】
が水素化物による還元を受けて該化合物を得る、上記方法。
【請求項３】
水素化物が、水素化ナトリウムビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
請求項２に記載された化合物が、塩基と反応されて、酢酸エステル基を除去して、
【化４】
の化合物を得る、請求項２記載の方法。
【請求項５】
請求項２に記載された化合物が、酸と反応されて、トリエチルシリル基を除去して、
【化５】
の化合物を得る、請求項２記載の方法。
【請求項６】
該酸が塩酸である、請求項4記載の方法。
【請求項７】
請求項２に記載された化合物が、塩基と反応されて、酢酸エステル基を除去し、酸と反応されて、トリエチルシリル基を除去して、
【化６】
の化合物を得る、請求項２記載の方法。
【請求項８】
該塩基が塩化アンモニウムであり、該酸が塩酸である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
以下の化合物：
【化７】
の製造方法であって、
ａ） ７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIII（またはその７−エピマー）が、位置１３における酸化に、そして位置１４におけるβ−ヒドロキシル化にかけられ、そして得られる７−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（またはその７−エピマー）がアセチル化されて、以下の化合物：
【化８】
を得て、
ｂ） 工程ａ）の化合物が還元にかけられて、以下の化合物：
【化９】
を得て、そして、
ｃ） 工程ｂ）の化合物が、塩基と反応されて、酢酸エステル基を除去し、酸と反応されて、トリエチルシリル基を除去する、
上記方法。
【請求項１０】
化合物の製造方法であって、
ａ） ７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIII（またはその７−エピマー）が、位置１３における酸化に、そして位置１４におけるβ−ヒドロキシル化にかけられ、７−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（またはその７−エピマー）を得て、
ｂ） ７−トリエチルシリル−１０−デアセチル−１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII（またはその７−エピマー）をアセチル化して、以下の化合物：
【化１０】
を得て、そして、
ｃ） 工程ｂ）の化合物を還元して、以下の化合物：
【化１１】
を得て、そして、
ｄ） 工程ｃ）の化合物を、塩基と反応させて、酢酸エステル基を除去し、酸と反応させて、トリエチルシリル基を除去して、以下の化合物：
【化１２】
を得、工程ｄ）の化合物が該化合物である、上記方法。
【公開番号】特開２０１２−１４０４６５（Ｐ２０１２−１４０４６５Ａ）
【公開日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−９１９８５（Ｐ２０１２−９１９８５）
【出願日】平成２４年４月１３日（２０１２．４．１３）
【分割の表示】特願２００７−４９７３８（Ｐ２００７−４９７３８）の分割
【原出願日】平成８年３月４日（１９９６．３．４）
【出願人】（３９７０６８６５４）インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ (20)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年４月１３日（２０１２．４．１３）
【分割の表示】特願２００７−４９７３８（Ｐ２００７−４９７３８）の分割
【原出願日】平成８年３月４日（１９９６．３．４）
【出願人】（３９７０６８６５４）インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ (20)
【Ｆターム（参考）】
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