１７−（３−ヒドロキシプロピル）−３，１７−ジヒドロキシアンドロスタンの無金属酸化による３−オキソ−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトンの生成方法
本発明は、式（I）の17（３−ヒドロキシプロピル）−３、17−ジヒドロキシアンドロスタンの無金属酸化による式（II）の３−オキソ−プレグナン−21, 17−カルボラクトン及び式（III）の３−オキソ−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの生成方法に関する。さらに、本発明は、6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトン（IV）のジクロロメタン・1/2溶媒化合物、及びドロスピレノンの生成方法にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−オキソ−プレグナン−21, 17−カルボラクトン及び３−オキソ−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの生成方法、特に３−オキソ−17α−プレグナン−21, 17−カルボラクトン及び３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの生成方法に関する。さらに、本発明は、6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトンのジクロロメタン・1/2溶媒化合物に関する。
【０００２】
薬理学的活性のステロイド−21, 17−カルボラクトンの例は、エプレノン(9α、11α−エポキシ−7α−メトキシカルボニル−3−オキソ−17α−プレグン−4−エン−21、17−カルボラクトン)、ドロスピレノン(6β,7β; 15β, 16β-ジメチレン-3-オキソ-17α-プレグン-4-エン-21 , 17-カルボラクトン)、スピロノラクトン (7α-アシルチオ-3-オキソ-17α-プレグン-4-エン-21 ,17-カルボラクトン)、 カンレノン (3- オキソ-17α-プレグナ-4,6-ジエン-21 ,17-カルボラクトン)、 及びプロレノン (6β,7β-メチレン-3- オキソ-17α-プレグナ-4,6-ジエン-21 ,17-カルボラクトン)である。
【０００３】
ステロイド−21, 17−スピロラクトンの構築は、下記のように、適切な酸化剤、例えばクロム酸（Sam など. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528）、ピリジニウムクロロクロメート（EP075189号）、ピリジニウムジクロメート（Bittler など; Angew. Chem. [Applied Chem.] 1982, 94, 718-719; Nickisch など. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584）、又はルテニウム触媒の存在下での臭酸カリウム（EP918791号）による、その対応する17−ヒドロキシ−17−（３−ヒドロキシプロピル）ステロイドの酸化により実施され得る：
【０００４】
【化１】
【０００５】
多くの二次反応による副生成物の明確に著しい形成は、純粋な生成物の単離が阻害され、そして収率が低められる、クロム（VI）誘導体による従来技術の酸化工程において好都合ではない。副生成物のプロフィールは、ルテニウム−触媒された酸化により改良され（EP918791号）、そして従ってまた、収率が高まる。しかしながら、医薬的活性成分の生成への遷移金属の使用は一般的に、重金属痕跡の除去がすでに、高められた費用に関連している欠点に関連している。さらに、多量の重金属含有廃棄物がその生成において蓄積し、前記廃棄物は集中した及び費用のかかる手段によってのみ除去され得る。
【０００６】
従って、本発明の目的は、より高い収率及び純度を有する標的化合物の生成を可能にする、３−オキソ−プレグナン−21, 17−カルボラクトン及び３−オキソ−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの、その対応する17−（３−ヒドロキシプロピル）−3, 17−ジヒドロキシ−アンドロスタンからの生成方法を入手することから成る。
【０００７】
この目的は、下記一般式I:
【化２】
【０００８】
[式中、R5は、水素、ヒドロキシであり；
R6aは、水素、R5と共に二重結合、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-チオアシル、又はR6aと共に-CH2基であり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素、メチル又はエチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R13は、水素、メチル又はエチルであり；
R15は、水素、C1-C4-アルキル、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される17−（３−ヒドロキシプロピル）−3, 17−ヒドロキシアンドロスタンが、触媒量の2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で、酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩と反応せしめられ、下記式II：
【０００９】
【化３】
【００１０】
で表される３−オキソープレグナン−カルボラクトン形成されることにより達成される。R5がヒドロキシ基である場合、式IIの化合物は、排除される水と共に、pH<5で酸の存在下で下記式III ：
【００１１】
【化４】
で表される化合物に転換され得る。
【００１２】
アルコールのその対応するアルデヒド、ケトン、カルボン酸、ラクトール及びラクトンンへの無金属酸化が、W. Adam など., Chem. Rev. 2001 , 101 , 3499-3548の研究文献に集合的に言及されている。2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド（TEMPO）の存在下での無金属酸化が、Van Bekkumなど. Symthesis 1996, 1153-1174により記載されている。
【００１３】
第一アルコールは、TEMPO誘導体の存在下でナトリウムブロマイト（NaBrO2）又は次亜塩素酸カルシウム[Ca（OCl2）]によりアルデヒドに酸化され得る（S. Torii など. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466）。次亜塩素酸ナトリウム（NaOCl）はまた、酸化剤としても使用され得る（Org. Synch. 69, 212）。
【００１４】
第二アルコールのケトンへの酸化、及び特に第一アルコールのカルボン酸への酸化（又は適切なジオールによりラクトンへの）は、助触媒を必要とする（P. L. Anelliなど., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562）。助触媒として、臭酸塩（一般的に、KBr又はNaBr）が使用される。臭酸塩イオンの添加は、アルデヒドへの第一アルコールの酸化においてさえ有用であり得る（P. L. Anelli など., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562）。
【００１５】
酸化条件下での臭素含有副生成物の形成の危険性は、助触媒としての臭化物の使用において好都合ではない。この酸化方法は特に、第一アルコールのその対応するアルデヒドへの酸化のために適切である。
臭化物の添加を伴わない場合、第二アルコールのその対応するケトンへのTEMPO−触媒された酸化は、より高い過剰の次亜塩素酸と必要とする[３〜４モル当量のCa(OCl)2、従って６〜８モル当量のOCl-（S. Tori など. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466）。
【００１６】
１，４−ジオールの酸化ラクトン化は、アルデヒドを通して多くの段階において進行し（最初に、中間段階においてラクトールを形成する）；次に、前記ラクトールの準−第二ヒドロキシ基がさらに、酸化されるべきである。従って、１，４−ジオールの酸化ラクトン化は、さらに強い条件を必要とする（少なくとも等モル量のTEMPO誘導体（J. M. Bobbitt など., J. Org. Chem. 1991, 56, 6110-6114）、又は高められた量のTEMPO触媒と共に他の酸化剤（J. Einhorn, J. Org. Chem. 1996, 61, 7452-7454；臭化物添加の存在下で：S. D. Rychnovsky, J. Org. Chem. 1999, 64, 310-312；酸化剤ナトリウムブロマイトから現場生成される臭化物イオンの存在下で：S. Torii, J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466）。
【００１７】
従来技術の観点においては、従って、D−環に対する酸化ラクトン化及び一般式Iの17−（３−ヒドロキシプロピル）−3, 17−ジヒドロキシアンドロスタンの第二の３−ヒドロキシ基の酸化（３種の酸化段階であるが）が、触媒量のTEMPO誘導体の存在下で穏やかな条件下で同じ時間で好結果を伴って実施され得ることは驚くべきことであった。さらに、本発明の方法が、酸化段階当たりわずか1.0〜2.0モル当量の次亜塩素酸塩、従って全体的に、助触媒臭化物の添加を伴わないで、3.0〜6.0モルの当量の次亜塩素酸塩により実施され得ることは驚くべきことであった。
【００１８】
本発明の方法は、酸化剤としての合計少なくとも３モル当量のアルカリ次亜塩素酸塩、有機次亜塩素酸塩、又は少なくとも1.5モル当量のアルカリ土類次亜塩素酸塩；好ましくは３〜６モル当量のアルカリ次亜塩素酸塩、又は1.5〜３モルの当量のアルカリ土類次亜塩素酸塩、特に好ましくは３〜４モル当量のアルカリ次亜塩素酸塩又は1.5〜２モル当量のアルカリ土類次亜塩素酸塩により行われる。
【００１９】
酸化の間、次亜塩素酸塩水溶液の濃度は好ましくは、0.8〜1.1モルの次亜塩素酸塩/kgであるよう調節される。
次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム又はtert−ブチル次亜塩素酸塩が好ましくは、酸化剤として使用される。
2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド誘導体（TEMPO誘導体）が触媒量で使用され、それによりその量は好ましくは、１〜５モル％、特に好ましくは１〜1.5モル％である。
【００２０】
適切なTEMPO誘導体は、例えば2, 2, 6, 6−テトラピペリジン−N−オキシド（TEMPO）、４−メトキシ−2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド（４−MeO−TEMPO）、及び４−ベンジルオキシ−2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド（４−BnO−TEMPO）である。TEMPOは好ましくは、本発明に従って、特に好ましくは１〜５モル％、特に好ましくは１〜1.5モル％の量で使用される。酸化は、有機溶媒又は２相溶媒−水混合物において実施され、ここで溶媒は、TEMPO誘導体及び式Iの化合物の両者がそれに十分に溶解され得るように選択される。反応は好ましくは、２相システムにおいて実施される。本発明の方法は、好ましくはジクロロメタン−水混合物において実施される。
【００２１】
酸化は、０〜20℃、好ましくは10〜20℃の温度で、本発明に従って行われる。酸化の間、反応溶液のpHは、少なくとも8.0、好ましくは8.5〜10.0、特に好ましくは9.0〜9.5であるべきである。pHは、適切なBronsted酸、例えば有機酸（例えば、酢酸）又は無機酸（HCl、H2SO4, H3PO4）、又は多価酸の酸性塩（炭酸水素塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、等）により適切に調節され得る。アルカリ炭酸水素塩、特に好ましくは炭酸水素カルシウムが好ましくは使用される。酸化反応は、過剰の次亜塩素酸塩試薬を急冷するために還元剤を添加することにより停止される。このためには、当業者に知られている、対応するレドックス能力を有するいずれかの還元剤が適切である。アルカリ亜硫酸水素塩水溶液が好ましくは、本発明に従って使用される。亜硫酸水素ナトリウム又はカリウム（NaHSO3又はKHSO3）、すなわち二硫化ナトリウム又はカリウム（Na, SO2O5又はK2S2O5）の水溶液が好ましくは使用される。
【００２２】
pH<5で反応混合物における過剰の次亜塩素酸塩試薬が、塩基又は塩基性緩衝液の添加を伴わないで、又は追加の酸添加物の存在下で冷却される場合、式II（R5＝OHである場合）の３−オキソ−プレグナン−21, 17−カルボラクトンが水を排除し、そして同様に、式III の３−オキソ−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンが反応混合物に形成される。５以下のpHでの酸化反応の完結が、ワン−ポット工程において式III の化合物の生成を可能にする。反応混合物における過剰の次亜塩素酸塩試薬がpH＞5で塩基又は塩基性緩衝液の添加により急冷される場合、式IIの３−オキソ−プレグナン−21, 17−カルボラクトンが単離され得る。
【００２３】
R5＝OHの場合、有機溶媒における式III の化合物に比較して式IIの化合物の溶解性は低いので、式III の化合物への進行上の中間体としての式IIの化合物の特定の単離が、より効果的な精製（例えば、結晶化による）の可能性の特定の利点を提供する。精製された中間体は、適切な酸（例えば、硫酸、塩酸、パラ−トルエンスルホン酸、等）により、文献において知られている方法に従って反応され、式III の化合物が形成される（EP0918791号）。
【００２４】
pHを調節するためには、いずれかの適切な無機又は有機塩基、又はいずれかの適切な緩衝液、又はいずれかの適切なシステムが使用され得る。塩基又は緩衝液は好ましくは、添加され、混合され、又は還元剤と同時に、反応混合物に添加され、混合される。本発明によれば、リン酸ナトリウム（Na3PO4）が好ましくは、塩基性緩衝液として使用される。
【００２５】
一般式Iの17−（３−ヒドロキシプロピル）−３、17−ジヒドロキシアンドロスタンは、例えばC−17でのプロパルギルアルコールの添加及び三重結合の続く水素化により、その相応じて置換された３−ヒドロキシ−17−ケトアンドロスタンから出発して（EP918791号、EP51143号、DE3026783号）又はN. W. Atwater in J. Org. Chem. 1961 , 26, 3077及びアメリカ特許第4,069,219号又はそこに引用される文献に記載のようにして得られる。その対応する３−ヒドロキシ−17−ケトアンドロスタンは、相応じて置換された３−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−17−オンから生成され得る（EP51143号、DE3026783号。
【００２６】
【化５】
【００２７】
本発明の方法は、下記式IIa：
【化６】
【００２８】
[式中、R6aは、水素、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルコキシカルボニル、又はC1-C4-チオアシルであり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素又はメチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R15は、水素、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される３−オキソ−17α−プレグナン−21, 17−カルボラクトン、及び下記式III a：
【化７】
[式中、R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R15及びR16は上記の通りである]
で表される３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの生成のために特に適切であり、ここで出発材料として、下記一般式Ia：
【００２９】
【化８】
【００３０】
[式中、R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R15及びR16は上記の通りである]
で表される17−（３−ヒドロキシプロピル）−3, 17−ジヒドロキシアンドロスタンが使用される。
式IIa及びIII a[式中、R6a, R7a, R9, R11が水素であり；
R6b及びR7bが共に、-CH2基であり；
R10がメチルであり；
R15及びR16が共に-CH2基である]
の化合物の生成が特に適切であり、ここで式Ibの化合物が出発材料として使用される。
【００３１】
【化９】
【００３２】
本発明のもう１つの観点は、本発明の方法がジクロロメタンにおいて実施され、そして５以上のpHでの塩基性下で作業される場合、驚くべきことには化合物IIbから十分に形成される低溶解性ジクロロメタン−1/2溶媒化合物IVである。酸化の間、この低溶解性生成物は沈殿し、そしてしたがって、副生成物の形成をもたらすことができる、酸化剤の影響及び従って、可能性ある追加の反応が回避される。
【００３３】
ジクロロメタン−1/2溶媒化合物IVは、121℃である厳格且つ一定した融点により区別され、ところが化合物IIbは188℃で溶融する。DSC（示差走査熱量法）測定は、化合物IVが融点まで安定していることを示している。
【００３４】
反応が完結された後、非極性溶媒、好ましくはエーテル、特に好ましくはジイソプロピルエーテルの添加による反応溶液からの化合物IVの沈殿が完結される。酸化により生成される非極性酸化及び排除生成物は、エーテル−ジクロロメタン混合物に大部分、溶解されたまま存在し、これが、高純度での化合物IVの非常にわずかな単離を可能にする。この場合、82％の収率で化合物IVが得られる。このようにして得られた生成物は、6％以下のステロイド性汚染物を含み、そして適切な酸と、既知方法に従っての精製を伴わないで、容易に反応せしめられ、ドロスピレノンIII bが形成される（EP918791号）。単離された化合物IVを通して作動する合成変法は、最終段階においてより単純で且つより効果的な精製により、III bでの相当高い全体的収率の追加の利点を提供する。III bでの合計収率は、77％であり、Ru−触媒された酸化工程及び続く水排除に従ってよりも約7％高く、そしてEP075189号のワン−ポット工程に従ってよりも約21％高い（表１）。
他方では、IbはIIbに酸化され得、そしてpH<5で酸性条件下での作業される反応混合物による同じポットにおいてIII bに直接的に転換され得る。
【００３５】
【表１】
【００３６】
本発明は、下記例に基づいて、より詳細に説明されるが、それらは本発明を制限するものではない。
生成方法：
一般的操作方法１（GOP1）：式IIの化合物の合成：
式Iの化合物76.9mモルを、135mlのジクロロメタンに溶解するか又は懸濁する。最初に、0.15g（1mモル）のTEMPOを、15℃で前記混合物に添加した。114mlの水中、134gの15.25％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（230.7mモル）及び8.20g（82mモル）の炭酸水素カリウムから成る溶液の添加を実施し、ここで9.1のpH値を設定する。反応の完結の後、過剰の酸化剤を、12.5g（76.5mモル）のリン酸ナトリウム及び10.6g（55.8mモル）の二硫化ナトリウム（Na2S2O5）及び121mlの水から成る水溶液を添加することにより、15℃で急冷する。
【００３７】
式IIの生成物を、240mlのジイソプロピルエーテルを添加し、25℃で３時間、撹拌し続けることにより反応溶液から沈殿し、濾過し、そして乾燥することにより、有機相から単離する。他方では、ジクロロメタンにおける溶解性に依存して、反応の間、すでに一部、沈殿される生成物を、ジクロロメタンの添加により再び溶解し、そして有機相を分離し、そしてジイソプロピルエーテルにおいて再蒸留する。この場合、沈殿される生成物を濾過し、300mlの水により洗浄し、そして乾燥する。
【００３８】
一般的操作方法２（GOP2）：ワン−ポット方法での式III の化合物の合成：
式Iの化合物76.9mモルを、135mlのジクロロメタンに溶解するか又は懸濁する。最初に、0.15g（1mモル）のTEMPOを、15℃で前記混合物に添加した。114mlの水中、134gの15.25％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（230.7mモル）及び8.20g（82mモル）の炭酸水素カリウムから成る溶液の添加を実施し、ここで9.1のpH値を設定する。反応の完結の後、過剰の酸化剤を、121mlの水中、10.6g（55.8mモル）の二硫化ナトリウム（Na2S2O5）の水溶液を添加することにより、15℃で急冷する。
【００３９】
反応溶液のpHを、水性希硫酸の添加によりpH<5で設定し、そして撹拌を、反応の完結まで、室温で続ける。式III の生成物の単離を、GOP1に従っての式IIの化合物の単離に類似して行い、ここで洗浄された中性有機相を、ジイソプロピルエーテル上で再蒸留する。この場合、沈殿される生成物を濾過し、300mlの水により洗浄し、そして乾燥する。
【００４０】
一般操作方法3(GOP3)：式II（R5＝OH）の化合物から出発しての式III の化合物の合成：
GPO1に従って得られた式II（R5＝OH）の化合物0.1モルを、65mlのテトラヒドロフラン又はジオキサンに懸濁し、そして5mlの20％硫酸の添加により、pH＝１に酸性化する。室温で、反応混合物の撹拌を、脱水の完結まで、続ける。
式III の生成物の単離を、90mlの水の添加による沈殿により実施する。沈殿された生成物を、濾過し、水により中性に洗浄し、そして乾燥する。
【実施例】
【００４１】
例１：6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトン−ジクロロメタン・1/2溶媒化合物（IV）：
GOP1に従って、30g（0.0769モル）の17α−（３−ヒドロキシプロピル）−6β、７β；15β、16β−ジメチレン−アンドロスタン−3β、5β、17β−トリオールを反応せしめる。反応の間、生成物6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトンが、そのジクロロメタン・1/2溶媒化合物の形で蓄積する。過剰の酸化剤を破壊した後、及びGOP1に従って作業した後、27gの6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトン−ジクロロメタン・1/2溶媒化合物（0.0630モル）（82％の理論値）を単離する。[α]D20＝-61°（C＝1.0；CHCl3）；融点＝121℃；
【００４２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 0.52 (q J = 5.5 Hz, 1 H, 21 α-H [15,16-メチレン架橋の]), 0.68-0.78 (m, 2H, 20-H [6,7-メチレン架橋の]), 0.89-0.97 (m, 1 H, 6-H), 0.93 (S, 3H, 19-H), 0.99 (s, 3H, 18-H), 1.19-1.52 (m, 7H), 1.54-1.85 (m, 6H), 1.92 (dd J = 3.8 and 11.8 Hz, 1 H, 14-H), 2.06-2.16 (m, 1 H, 22-H), 2.17-2.27 (m, 1 H, 2α-H), 2.32- 2.69 (m, 5H), 2.96 (d J = 15.6 Hz, 1 H, 4α-H), 5.30 (s, 1 H, CH2Cl2)。
【００４３】
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 9.97 (CH2, C-21), 11.63 (CH2, C-20), 16.74 (CH, C- 15), 16.79 (CH, C-7), 17.29 (CH3, C-19), 19.83 (CH3, C-18), 21.75 (CH2, C-11), 24.31 (CH, C-16), 24.76 (CH, C-6), 29.35 (CH2, C-23), 30.70 (CH2, C-22), 33.96 (CH, C-8), 34.47 (CH2, C-1), 36.26 (CH2, C-2), 37.31 (CH2, C-12), 40.25 (C, C-10), 41.81 (C, C- 13), 47.59 (CH, C-9), 52.18 (CH, C-14), 53.44 (CH2Cl2), 53.48 (CH2, C-4), 75.57 (C, C- 5), 96.24 (C, C-17), 176.63 (C, C-24), 210.56 (C, C-3)。
【００４４】
MS (El, 7OeV) m/e = 384 (M+); m/e = 366 (M+-H2O); m/e = 314 (M+-C4H6O); m/e = 111 (C7C11O+); m/e = 91 (C6H11O+); m/e = 55 (C3H3O+); m/e = 43 (C2H3O+)。
IR: θ= 3483 cm-1 (OH); θ= 1757 cm-1 (C=O, ラクトン);θ = 1708 cm-1 (C=O);θ= 1200 cm-1 (0-C=O); θ= 1011 cm-1 (C-O)。
【００４５】
例２：6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグ−4−エン−21, 17−カルボラクトン（III b）：
GOP2に従って、30g（0.0769モル）の17α−（３−ヒドロキシプロピル）−6β、７β；15β、16β−ジメチレン−アンドロスタン−3β、5β、17β−トリオールを反応せしめる。過剰の酸化剤を、GOP2に従って破壊した後、その反応混合物を、10％硫酸溶液により、pH＝１に酸性化し、そして25℃で30分間、撹拌する。GOP2に従って作業した後、21.5gの6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグ−4−エン−21, 17−カルボラクトン（0.059モル）（76.7％の理論値）を単離する。
【００４６】
[α]D22＝-182°（c＝0.5；CHCl3）：融点＝201.3℃：UV（MeOH）：ε265＝19,000；最も重要な1H-NMR データ(CDCl3):δ= 0.40-0.67 (m, 1 H, シクロプロピル H), 1.01 (s, 3H, 18- H), 1.11 (s, 3H, 19-H), 6.04 (s, 1 H, 4-H) (D. Bittler, H. Hofmeister, H. Laurent, K. Nickisch, R. Nickolson, K. Petzoldt, R. Wiechert; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21 , 696-697];
【００４７】
MS (El, 7OeV) m/e = 366 (M+); m/e = 338 (M+-CO); m/e = 351 (M+-CH3); 有意なフラグメント: m/e = 111 ; m/e = 136; m/e = 199, m/e = 217; m/e = 242; m/e = 255; m/e = 268; m/e = 293 [W. Krause, G. Kuehne; Steroids 1982, 40, 81-90を参照のこと]
【００４８】
例３：6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグ−4−エン−21, 17−カルボラクトン（III b）：
GOP3に従って、30g（70.25mモル）の6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトンジクロロメタン・1/2溶媒化合物（例１からの）を反応し、24.30gのドロスピレノン（収率：94.5％）を得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−オキソ−プレグナン−21, 17−カルボラクトン及び３−オキソ−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの生成方法、特に３−オキソ−17α−プレグナン−21, 17−カルボラクトン及び３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの生成方法に関する。さらに、本発明は、6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトンのジクロロメタン・1/2溶媒化合物に関する。
【０００２】
薬理学的活性のステロイド−21, 17−カルボラクトンの例は、エプレノン(9α、11α−エポキシ−7α−メトキシカルボニル−3−オキソ−17α−プレグン−4−エン−21、17−カルボラクトン)、ドロスピレノン(6β,7β; 15β, 16β-ジメチレン-3-オキソ-17α-プレグン-4-エン-21 , 17-カルボラクトン)、スピロノラクトン (7α-アシルチオ-3-オキソ-17α-プレグン-4-エン-21 ,17-カルボラクトン)、 カンレノン (3- オキソ-17α-プレグナ-4,6-ジエン-21 ,17-カルボラクトン)、 及びプロレノン (6β,7β-メチレン-3- オキソ-17α-プレグナ-4,6-ジエン-21 ,17-カルボラクトン)である。
【０００３】
ステロイド−21, 17−スピロラクトンの構築は、下記のように、適切な酸化剤、例えばクロム酸（Sam など. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528）、ピリジニウムクロロクロメート（EP075189号）、ピリジニウムジクロメート（Bittler など; Angew. Chem. [Applied Chem.] 1982, 94, 718-719; Nickisch など. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584）、又はルテニウム触媒の存在下での臭酸カリウム（EP918791号）による、その対応する17−ヒドロキシ−17−（３−ヒドロキシプロピル）ステロイドの酸化により実施され得る：
【０００４】
【化１】
【０００５】
多くの二次反応による副生成物の明確に著しい形成は、純粋な生成物の単離が阻害され、そして収率が低められる、クロム（VI）誘導体による従来技術の酸化工程において好都合ではない。副生成物のプロフィールは、ルテニウム−触媒された酸化により改良され（EP918791号）、そして従ってまた、収率が高まる。しかしながら、医薬的活性成分の生成への遷移金属の使用は一般的に、重金属痕跡の除去がすでに、高められた費用に関連している欠点に関連している。さらに、多量の重金属含有廃棄物がその生成において蓄積し、前記廃棄物は集中した及び費用のかかる手段によってのみ除去され得る。
【０００６】
従って、本発明の目的は、より高い収率及び純度を有する標的化合物の生成を可能にする、３−オキソ−プレグナン−21, 17−カルボラクトン及び３−オキソ−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの、その対応する17−（３−ヒドロキシプロピル）−3, 17−ジヒドロキシ−アンドロスタンからの生成方法を入手することから成る。
【０００７】
この目的は、下記一般式I:
【化２】
【０００８】
[式中、R5は、水素、ヒドロキシであり；
R6aは、水素、R5と共に二重結合、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-チオアシル、又はR6aと共に-CH2基であり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素、メチル又はエチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R13は、水素、メチル又はエチルであり；
R15は、水素、C1-C4-アルキル、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される17−（３−ヒドロキシプロピル）−3, 17−ヒドロキシアンドロスタンが、触媒量の2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で、酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩と反応せしめられ、下記式II：
【０００９】
【化３】
【００１０】
で表される３−オキソープレグナン−カルボラクトン形成されることにより達成される。R5がヒドロキシ基である場合、式IIの化合物は、排除される水と共に、pH<5で酸の存在下で下記式III ：
【００１１】
【化４】
で表される化合物に転換され得る。
【００１２】
アルコールのその対応するアルデヒド、ケトン、カルボン酸、ラクトール及びラクトンンへの無金属酸化が、W. Adam など., Chem. Rev. 2001 , 101 , 3499-3548の研究文献に集合的に言及されている。2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド（TEMPO）の存在下での無金属酸化が、Van Bekkumなど. Symthesis 1996, 1153-1174により記載されている。
【００１３】
第一アルコールは、TEMPO誘導体の存在下でナトリウムブロマイト（NaBrO2）又は次亜塩素酸カルシウム[Ca（OCl2）]によりアルデヒドに酸化され得る（S. Torii など. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466）。次亜塩素酸ナトリウム（NaOCl）はまた、酸化剤としても使用され得る（Org. Synch. 69, 212）。
【００１４】
第二アルコールのケトンへの酸化、及び特に第一アルコールのカルボン酸への酸化（又は適切なジオールによりラクトンへの）は、助触媒を必要とする（P. L. Anelliなど., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562）。助触媒として、臭酸塩（一般的に、KBr又はNaBr）が使用される。臭酸塩イオンの添加は、アルデヒドへの第一アルコールの酸化においてさえ有用であり得る（P. L. Anelli など., J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562）。
【００１５】
酸化条件下での臭素含有副生成物の形成の危険性は、助触媒としての臭化物の使用において好都合ではない。この酸化方法は特に、第一アルコールのその対応するアルデヒドへの酸化のために適切である。
臭化物の添加を伴わない場合、第二アルコールのその対応するケトンへのTEMPO−触媒された酸化は、より高い過剰の次亜塩素酸と必要とする[３〜４モル当量のCa(OCl)2、従って６〜８モル当量のOCl-（S. Tori など. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466）。
【００１６】
１，４−ジオールの酸化ラクトン化は、アルデヒドを通して多くの段階において進行し（最初に、中間段階においてラクトールを形成する）；次に、前記ラクトールの準−第二ヒドロキシ基がさらに、酸化されるべきである。従って、１，４−ジオールの酸化ラクトン化は、さらに強い条件を必要とする（少なくとも等モル量のTEMPO誘導体（J. M. Bobbitt など., J. Org. Chem. 1991, 56, 6110-6114）、又は高められた量のTEMPO触媒と共に他の酸化剤（J. Einhorn, J. Org. Chem. 1996, 61, 7452-7454；臭化物添加の存在下で：S. D. Rychnovsky, J. Org. Chem. 1999, 64, 310-312；酸化剤ナトリウムブロマイトから現場生成される臭化物イオンの存在下で：S. Torii, J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466）。
【００１７】
従来技術の観点においては、従って、D−環に対する酸化ラクトン化及び一般式Iの17−（３−ヒドロキシプロピル）−3, 17−ジヒドロキシアンドロスタンの第二の３−ヒドロキシ基の酸化（３種の酸化段階であるが）が、触媒量のTEMPO誘導体の存在下で穏やかな条件下で同じ時間で好結果を伴って実施され得ることは驚くべきことであった。さらに、本発明の方法が、酸化段階当たりわずか1.0〜2.0モル当量の次亜塩素酸塩、従って全体的に、助触媒臭化物の添加を伴わないで、3.0〜6.0モルの当量の次亜塩素酸塩により実施され得ることは驚くべきことであった。
【００１８】
本発明の方法は、酸化剤としての合計少なくとも３モル当量のアルカリ次亜塩素酸塩、有機次亜塩素酸塩、又は少なくとも1.5モル当量のアルカリ土類次亜塩素酸塩；好ましくは３〜６モル当量のアルカリ次亜塩素酸塩、又は1.5〜３モルの当量のアルカリ土類次亜塩素酸塩、特に好ましくは３〜４モル当量のアルカリ次亜塩素酸塩又は1.5〜２モル当量のアルカリ土類次亜塩素酸塩により行われる。
【００１９】
酸化の間、次亜塩素酸塩水溶液の濃度は好ましくは、0.8〜1.1モルの次亜塩素酸塩/kgであるよう調節される。
次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム又はtert−ブチル次亜塩素酸塩が好ましくは、酸化剤として使用される。
2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド誘導体（TEMPO誘導体）が触媒量で使用され、それによりその量は好ましくは、１〜５モル％、特に好ましくは１〜1.5モル％である。
【００２０】
適切なTEMPO誘導体は、例えば2, 2, 6, 6−テトラピペリジン−N−オキシド（TEMPO）、４−メトキシ−2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド（４−MeO−TEMPO）、及び４−ベンジルオキシ−2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド（４−BnO−TEMPO）である。TEMPOは好ましくは、本発明に従って、特に好ましくは１〜５モル％、特に好ましくは１〜1.5モル％の量で使用される。酸化は、有機溶媒又は２相溶媒−水混合物において実施され、ここで溶媒は、TEMPO誘導体及び式Iの化合物の両者がそれに十分に溶解され得るように選択される。反応は好ましくは、２相システムにおいて実施される。本発明の方法は、好ましくはジクロロメタン−水混合物において実施される。
【００２１】
酸化は、０〜20℃、好ましくは10〜20℃の温度で、本発明に従って行われる。酸化の間、反応溶液のpHは、少なくとも8.0、好ましくは8.5〜10.0、特に好ましくは9.0〜9.5であるべきである。pHは、適切なBronsted酸、例えば有機酸（例えば、酢酸）又は無機酸（HCl、H2SO4, H3PO4）、又は多価酸の酸性塩（炭酸水素塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、等）により適切に調節され得る。アルカリ炭酸水素塩、特に好ましくは炭酸水素カルシウムが好ましくは使用される。酸化反応は、過剰の次亜塩素酸塩試薬を急冷するために還元剤を添加することにより停止される。このためには、当業者に知られている、対応するレドックス能力を有するいずれかの還元剤が適切である。アルカリ亜硫酸水素塩水溶液が好ましくは、本発明に従って使用される。亜硫酸水素ナトリウム又はカリウム（NaHSO3又はKHSO3）、すなわち二硫化ナトリウム又はカリウム（Na, SO2O5又はK2S2O5）の水溶液が好ましくは使用される。
【００２２】
pH<5で反応混合物における過剰の次亜塩素酸塩試薬が、塩基又は塩基性緩衝液の添加を伴わないで、又は追加の酸添加物の存在下で冷却される場合、式II（R5＝OHである場合）の３−オキソ−プレグナン−21, 17−カルボラクトンが水を排除し、そして同様に、式III の３−オキソ−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンが反応混合物に形成される。５以下のpHでの酸化反応の完結が、ワン−ポット工程において式III の化合物の生成を可能にする。反応混合物における過剰の次亜塩素酸塩試薬がpH＞5で塩基又は塩基性緩衝液の添加により急冷される場合、式IIの３−オキソ−プレグナン−21, 17−カルボラクトンが単離され得る。
【００２３】
R5＝OHの場合、有機溶媒における式III の化合物に比較して式IIの化合物の溶解性は低いので、式III の化合物への進行上の中間体としての式IIの化合物の特定の単離が、より効果的な精製（例えば、結晶化による）の可能性の特定の利点を提供する。精製された中間体は、適切な酸（例えば、硫酸、塩酸、パラ−トルエンスルホン酸、等）により、文献において知られている方法に従って反応され、式III の化合物が形成される（EP0918791号）。
【００２４】
pHを調節するためには、いずれかの適切な無機又は有機塩基、又はいずれかの適切な緩衝液、又はいずれかの適切なシステムが使用され得る。塩基又は緩衝液は好ましくは、添加され、混合され、又は還元剤と同時に、反応混合物に添加され、混合される。本発明によれば、リン酸ナトリウム（Na3PO4）が好ましくは、塩基性緩衝液として使用される。
【００２５】
一般式Iの17−（３−ヒドロキシプロピル）−３、17−ジヒドロキシアンドロスタンは、例えばC−17でのプロパルギルアルコールの添加及び三重結合の続く水素化により、その相応じて置換された３−ヒドロキシ−17−ケトアンドロスタンから出発して（EP918791号、EP51143号、DE3026783号）又はN. W. Atwater in J. Org. Chem. 1961 , 26, 3077及びアメリカ特許第4,069,219号又はそこに引用される文献に記載のようにして得られる。その対応する３−ヒドロキシ−17−ケトアンドロスタンは、相応じて置換された３−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−17−オンから生成され得る（EP51143号、DE3026783号。
【００２６】
【化５】
【００２７】
本発明の方法は、下記式IIa：
【化６】
【００２８】
[式中、R6aは、水素、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルコキシカルボニル、又はC1-C4-チオアシルであり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素又はメチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R15は、水素、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される３−オキソ−17α−プレグナン−21, 17−カルボラクトン、及び下記式III a：
【化７】
[式中、R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R15及びR16は上記の通りである]
で表される３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの生成のために特に適切であり、ここで出発材料として、下記一般式Ia：
【００２９】
【化８】
【００３０】
[式中、R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R15及びR16は上記の通りである]
で表される17−（３−ヒドロキシプロピル）−3, 17−ジヒドロキシアンドロスタンが使用される。
式IIa及びIII a[式中、R6a, R7a, R9, R11が水素であり；
R6b及びR7bが共に、-CH2基であり；
R10がメチルであり；
R15及びR16が共に-CH2基である]
の化合物の生成が特に適切であり、ここで式Ibの化合物が出発材料として使用される。
【００３１】
【化９】
【００３２】
本発明のもう１つの観点は、本発明の方法がジクロロメタンにおいて実施され、そして５以上のpHでの塩基性下で作業される場合、驚くべきことには化合物IIbから十分に形成される低溶解性ジクロロメタン−1/2溶媒化合物IVである。酸化の間、この低溶解性生成物は沈殿し、そしてしたがって、副生成物の形成をもたらすことができる、酸化剤の影響及び従って、可能性ある追加の反応が回避される。
【００３３】
ジクロロメタン−1/2溶媒化合物IVは、121℃である厳格且つ一定した融点により区別され、ところが化合物IIbは188℃で溶融する。DSC（示差走査熱量法）測定は、化合物IVが融点まで安定していることを示している。
【００３４】
反応が完結された後、非極性溶媒、好ましくはエーテル、特に好ましくはジイソプロピルエーテルの添加による反応溶液からの化合物IVの沈殿が完結される。酸化により生成される非極性酸化及び排除生成物は、エーテル−ジクロロメタン混合物に大部分、溶解されたまま存在し、これが、高純度での化合物IVの非常にわずかな単離を可能にする。この場合、82％の収率で化合物IVが得られる。このようにして得られた生成物は、6％以下のステロイド性汚染物を含み、そして適切な酸と、既知方法に従っての精製を伴わないで、容易に反応せしめられ、ドロスピレノンIII bが形成される（EP918791号）。単離された化合物IVを通して作動する合成変法は、最終段階においてより単純で且つより効果的な精製により、III bでの相当高い全体的収率の追加の利点を提供する。III bでの合計収率は、77％であり、Ru−触媒された酸化工程及び続く水排除に従ってよりも約7％高く、そしてEP075189号のワン−ポット工程に従ってよりも約21％高い（表１）。
他方では、IbはIIbに酸化され得、そしてpH<5で酸性条件下での作業される反応混合物による同じポットにおいてIII bに直接的に転換され得る。
【００３５】
【表１】
【００３６】
本発明は、下記例に基づいて、より詳細に説明されるが、それらは本発明を制限するものではない。
生成方法：
一般的操作方法１（GOP1）：式IIの化合物の合成：
式Iの化合物76.9mモルを、135mlのジクロロメタンに溶解するか又は懸濁する。最初に、0.15g（1mモル）のTEMPOを、15℃で前記混合物に添加した。114mlの水中、134gの15.25％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（230.7mモル）及び8.20g（82mモル）の炭酸水素カリウムから成る溶液の添加を実施し、ここで9.1のpH値を設定する。反応の完結の後、過剰の酸化剤を、12.5g（76.5mモル）のリン酸ナトリウム及び10.6g（55.8mモル）の二硫化ナトリウム（Na2S2O5）及び121mlの水から成る水溶液を添加することにより、15℃で急冷する。
【００３７】
式IIの生成物を、240mlのジイソプロピルエーテルを添加し、25℃で３時間、撹拌し続けることにより反応溶液から沈殿し、濾過し、そして乾燥することにより、有機相から単離する。他方では、ジクロロメタンにおける溶解性に依存して、反応の間、すでに一部、沈殿される生成物を、ジクロロメタンの添加により再び溶解し、そして有機相を分離し、そしてジイソプロピルエーテルにおいて再蒸留する。この場合、沈殿される生成物を濾過し、300mlの水により洗浄し、そして乾燥する。
【００３８】
一般的操作方法２（GOP2）：ワン−ポット方法での式III の化合物の合成：
式Iの化合物76.9mモルを、135mlのジクロロメタンに溶解するか又は懸濁する。最初に、0.15g（1mモル）のTEMPOを、15℃で前記混合物に添加した。114mlの水中、134gの15.25％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（230.7mモル）及び8.20g（82mモル）の炭酸水素カリウムから成る溶液の添加を実施し、ここで9.1のpH値を設定する。反応の完結の後、過剰の酸化剤を、121mlの水中、10.6g（55.8mモル）の二硫化ナトリウム（Na2S2O5）の水溶液を添加することにより、15℃で急冷する。
【００３９】
反応溶液のpHを、水性希硫酸の添加によりpH<5で設定し、そして撹拌を、反応の完結まで、室温で続ける。式III の生成物の単離を、GOP1に従っての式IIの化合物の単離に類似して行い、ここで洗浄された中性有機相を、ジイソプロピルエーテル上で再蒸留する。この場合、沈殿される生成物を濾過し、300mlの水により洗浄し、そして乾燥する。
【００４０】
一般操作方法3(GOP3)：式II（R5＝OH）の化合物から出発しての式III の化合物の合成：
GPO1に従って得られた式II（R5＝OH）の化合物0.1モルを、65mlのテトラヒドロフラン又はジオキサンに懸濁し、そして5mlの20％硫酸の添加により、pH＝１に酸性化する。室温で、反応混合物の撹拌を、脱水の完結まで、続ける。
式III の生成物の単離を、90mlの水の添加による沈殿により実施する。沈殿された生成物を、濾過し、水により中性に洗浄し、そして乾燥する。
【実施例】
【００４１】
例１：6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトン−ジクロロメタン・1/2溶媒化合物（IV）：
GOP1に従って、30g（0.0769モル）の17α−（３−ヒドロキシプロピル）−6β、７β；15β、16β−ジメチレン−アンドロスタン−3β、5β、17β−トリオールを反応せしめる。反応の間、生成物6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトンが、そのジクロロメタン・1/2溶媒化合物の形で蓄積する。過剰の酸化剤を破壊した後、及びGOP1に従って作業した後、27gの6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトン−ジクロロメタン・1/2溶媒化合物（0.0630モル）（82％の理論値）を単離する。[α]D20＝-61°（C＝1.0；CHCl3）；融点＝121℃；
【００４２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 0.52 (q J = 5.5 Hz, 1 H, 21 α-H [15,16-メチレン架橋の]), 0.68-0.78 (m, 2H, 20-H [6,7-メチレン架橋の]), 0.89-0.97 (m, 1 H, 6-H), 0.93 (S, 3H, 19-H), 0.99 (s, 3H, 18-H), 1.19-1.52 (m, 7H), 1.54-1.85 (m, 6H), 1.92 (dd J = 3.8 and 11.8 Hz, 1 H, 14-H), 2.06-2.16 (m, 1 H, 22-H), 2.17-2.27 (m, 1 H, 2α-H), 2.32- 2.69 (m, 5H), 2.96 (d J = 15.6 Hz, 1 H, 4α-H), 5.30 (s, 1 H, CH2Cl2)。
【００４３】
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 9.97 (CH2, C-21), 11.63 (CH2, C-20), 16.74 (CH, C- 15), 16.79 (CH, C-7), 17.29 (CH3, C-19), 19.83 (CH3, C-18), 21.75 (CH2, C-11), 24.31 (CH, C-16), 24.76 (CH, C-6), 29.35 (CH2, C-23), 30.70 (CH2, C-22), 33.96 (CH, C-8), 34.47 (CH2, C-1), 36.26 (CH2, C-2), 37.31 (CH2, C-12), 40.25 (C, C-10), 41.81 (C, C- 13), 47.59 (CH, C-9), 52.18 (CH, C-14), 53.44 (CH2Cl2), 53.48 (CH2, C-4), 75.57 (C, C- 5), 96.24 (C, C-17), 176.63 (C, C-24), 210.56 (C, C-3)。
【００４４】
MS (El, 7OeV) m/e = 384 (M+); m/e = 366 (M+-H2O); m/e = 314 (M+-C4H6O); m/e = 111 (C7C11O+); m/e = 91 (C6H11O+); m/e = 55 (C3H3O+); m/e = 43 (C2H3O+)。
IR: θ= 3483 cm-1 (OH); θ= 1757 cm-1 (C=O, ラクトン);θ = 1708 cm-1 (C=O);θ= 1200 cm-1 (0-C=O); θ= 1011 cm-1 (C-O)。
【００４５】
例２：6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグ−4−エン−21, 17−カルボラクトン（III b）：
GOP2に従って、30g（0.0769モル）の17α−（３−ヒドロキシプロピル）−6β、７β；15β、16β−ジメチレン−アンドロスタン−3β、5β、17β−トリオールを反応せしめる。過剰の酸化剤を、GOP2に従って破壊した後、その反応混合物を、10％硫酸溶液により、pH＝１に酸性化し、そして25℃で30分間、撹拌する。GOP2に従って作業した後、21.5gの6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグ−4−エン−21, 17−カルボラクトン（0.059モル）（76.7％の理論値）を単離する。
【００４６】
[α]D22＝-182°（c＝0.5；CHCl3）：融点＝201.3℃：UV（MeOH）：ε265＝19,000；最も重要な1H-NMR データ(CDCl3):δ= 0.40-0.67 (m, 1 H, シクロプロピル H), 1.01 (s, 3H, 18- H), 1.11 (s, 3H, 19-H), 6.04 (s, 1 H, 4-H) (D. Bittler, H. Hofmeister, H. Laurent, K. Nickisch, R. Nickolson, K. Petzoldt, R. Wiechert; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21 , 696-697];
【００４７】
MS (El, 7OeV) m/e = 366 (M+); m/e = 338 (M+-CO); m/e = 351 (M+-CH3); 有意なフラグメント: m/e = 111 ; m/e = 136; m/e = 199, m/e = 217; m/e = 242; m/e = 255; m/e = 268; m/e = 293 [W. Krause, G. Kuehne; Steroids 1982, 40, 81-90を参照のこと]
【００４８】
例３：6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグ−4−エン−21, 17−カルボラクトン（III b）：
GOP3に従って、30g（70.25mモル）の6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトンジクロロメタン・1/2溶媒化合物（例１からの）を反応し、24.30gのドロスピレノン（収率：94.5％）を得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式II：
【化１】
[式中、R5は、水素、ヒドロキシであり；
R6aは、水素、R5と共に二重結合、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7aと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-チオアシル、又はR6aと共に-CH2基であり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素、メチル又はエチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R13は、水素、メチル又はエチルであり；
R15は、水素、C1-C4-アルキル、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される３−オキソ−プレグナン−21, 17−カルボラクトンの生成方法であって、下記式I：
【化２】
[式中、R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R13, R15及びR16は上記の通りである]
で表される化合物と、少なくとも３モル当量の酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩とを、触媒量の2，2，6，6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で少なくとも8.0のpHで反応せしめることを含んで成る方法。
【請求項２】
下記式IIa：
【化３】
[式中、R6aは、水素、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルコキシカルボニル、又はC1-C4-チオアシルであり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素又はメチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R15は、水素、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される３−オキソ−17α−プレグナン−21, 17−カルボラクトンの生成のために、下記式Ia：
【化４】
[式中、R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R15及びR16は上記の通りである]
で表される化合物が反応せしめられる請求項１記載の方法。
【請求項３】
下記式IIb：
【化５】
で表される化合物の生成のために、下記式Ib：
【化６】
で表される化合物が、出発材料として使用される請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
下記式III ：
【化７】
[式中、R6aは、水素、R5と共に二重結合、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-チオアシル、又はR6aと共に-CH2基であり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素、メチル又はエチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R13は、水素、メチル又はエチルであり；
R15は、水素、C1-C4-アルキル、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である］
で表される３−オキソ−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの生成方法であって、
ａ）下記一般式Ｉ：
【化８】
[式中、R5はヒドロキシであり；
R6a, R6b, R7a, R7b, R10, R11, R13, R15, R16は一般式III におけるのと同じ意味を有する]
で表される化合物と、少なくとも３モル当量の酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩とを、ジクロロメタン又は２相ジクロロメタン−水混合物中、１〜５モル％の2, 2, 6, 6−テトラメチル−ピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で、少なくとも8.0のpH及び0〜15℃の温度で反応せしめ、下記式II：
【化９】
[式中、R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R13, R15及びR16は上記の通りである]
で表される化合物を形成し；
ｂ）続いてpH<5で、任意には、酸の存在下で水を排除する、段階を含んで成る方法。
【請求項５】
下記式III ：
【化１０】
[式中、R6aは、水素、R5と共に二重結合、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-チオアシル、又はR6aと共に-CH2基であり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素、メチル又はエチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R13は、水素、メチル又はエチルであり；
R15は、水素、C1-C4-アルキル、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される３−オキソ−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの生成方法であって、
ａ）下記一般式Ｉ：
【化１１】
[式中、R5はヒドロキシであり；R6a, R6b, R7a, R7b, R10, R11, R13, R15, R16は一般式III におけるのと同じ意味を有する]
で表される化合物と、少なくとも３モル当量の酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩とを、ジクロロメタン又は２相ジクロロメタン−水混合物中、触媒量の2, 2, 6, 6−テトラメチル−ピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で、少なくとも8.0のpHで反応せしめ、下記式II：
【化１２】
[式中、R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R13, R15及びR16は上記の通りである]
で表される化合物を形成し；
ｂ）式IIの化合物を単離し；
ｃ）続いてpH<5で、任意には、酸の存在下で水を排除する；
段階を含んで成る方法。
【請求項６】
下記式IIIa：
【化１３】
[式中、R6aは、水素、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルコキシカルボニル、又はC1-C4-チオアシルであり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素又はメチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R15は、水素、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される３−オキソ−17α−プレグン−4−エン−21, 17−カルボラクトンの生成のために、下記式Ia：
【化１４】
[式中、R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R15及びR16は上記の通りである]
で表される化合物が反応せしめられる請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
下記式IIIb：
【化１５】
で表される化合物の生成のために、下記式Ib：
【化１６】
で表される化合物が、出発材料として使用される請求項４、５又は６記載の方法。
【請求項８】
下記式IV：
【化１７】
で表されるジクロロメタン・1/2溶媒化合物の生成方法であって、
ａ）下記一般式Ib：
【化１８】
で表される化合物と、少なくとも３モル当量の酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩とを、ジクロロメタン又は２相ジクロロメタン−水混合物中、触媒量の2, 2, 6, 6−テトラメチル−ピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で、少なくとも8.0のpHで反応せしめ；
ｂ）式IIの化合物を単離する；
段階を含んで成る方法。
【請求項９】
１〜５モル％の2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド誘導体が使用される請求項５〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
１〜1.5モル％の2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシドが使用される請求項５〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
３〜６モル当量のアルカリ次亜塩素酸塩が使用される請求項１〜10のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
３〜４モルの当量の次亜塩素酸ナトリウムが使用される請求項１〜11のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記反応溶液のpHが、8.5〜10.0である請求項１〜12のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記反応溶液のpHが、炭素水素カリウムにより設定される請求項１〜13のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記反応温度が０〜15℃である請求項１〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
酸化反応の完結後、過剰の次亜塩素酸塩試薬を急冷するための還元剤が、反応混合物に添加される請求項１〜15のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記環元剤が、５以上のpHで、塩基又は塩基性緩衝液の添加と共に添加される請求項16記載の方法。
【請求項１８】
アルカリ亜硫酸水素水溶液が、還元剤として使用される請求項16又は17記載の方法。
【請求項１９】
還元剤として、亜硫酸水素ナトリウム又は亜硫酸水素カリウムが、二硫化ナトリウム又は二硫化カリウムの水溶液の形で使用される請求項16〜18のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
リン酸ナトリウム（Na3PO4）が、塩基又は塩基性緩衝液として使用される請求項17〜19のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトン−ジクロロメタン・1/2溶媒化合物。
【請求項２２】
6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトン−ジクロロメタン・1/2溶媒化合物と、酸とを反応することを含んで成る、ドロスピレノンの生成方法。
【請求項２３】
前記酸が、硫酸、エン酸又はパラ−トルエンスルホン酸である請求項22記載の方法。
【請求項１】
下記式II：
【化１】
[式中、R5は、水素、ヒドロキシであり；
R6aは、水素、R5と共に二重結合、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7aと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-チオアシル、又はR6aと共に-CH2基であり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素、メチル又はエチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R13は、水素、メチル又はエチルであり；
R15は、水素、C1-C4-アルキル、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される３−オキソ−プレグナン−21, 17−カルボラクトンの生成方法であって、下記式I：
【化２】
[式中、R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R13, R15及びR16は上記の通りである]
で表される化合物と、少なくとも３モル当量の酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩とを、触媒量の2，2，6，6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で少なくとも8.0のpHで反応せしめることを含んで成る方法。
【請求項２】
下記式IIa：
【化３】
[式中、R6aは、水素、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルコキシカルボニル、又はC1-C4-チオアシルであり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素又はメチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R15は、水素、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される３−オキソ−17α−プレグナン−21, 17−カルボラクトンの生成のために、下記式Ia：
【化４】
[式中、R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R15及びR16は上記の通りである]
で表される化合物が反応せしめられる請求項１記載の方法。
【請求項３】
下記式IIb：
【化５】
で表される化合物の生成のために、下記式Ib：
【化６】
で表される化合物が、出発材料として使用される請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
下記式III ：
【化７】
[式中、R6aは、水素、R5と共に二重結合、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-チオアシル、又はR6aと共に-CH2基であり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素、メチル又はエチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R13は、水素、メチル又はエチルであり；
R15は、水素、C1-C4-アルキル、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である］
で表される３−オキソ−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの生成方法であって、
ａ）下記一般式Ｉ：
【化８】
[式中、R5はヒドロキシであり；
R6a, R6b, R7a, R7b, R10, R11, R13, R15, R16は一般式III におけるのと同じ意味を有する]
で表される化合物と、少なくとも３モル当量の酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩とを、ジクロロメタン又は２相ジクロロメタン−水混合物中、１〜５モル％の2, 2, 6, 6−テトラメチル−ピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で、少なくとも8.0のpH及び0〜15℃の温度で反応せしめ、下記式II：
【化９】
[式中、R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R13, R15及びR16は上記の通りである]
で表される化合物を形成し；
ｂ）続いてpH<5で、任意には、酸の存在下で水を排除する、段階を含んで成る方法。
【請求項５】
下記式III ：
【化１０】
[式中、R6aは、水素、R5と共に二重結合、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-チオアシル、又はR6aと共に-CH2基であり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素、メチル又はエチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R13は、水素、メチル又はエチルであり；
R15は、水素、C1-C4-アルキル、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される３−オキソ−プレグン−４−エン−21, 17−カルボラクトンの生成方法であって、
ａ）下記一般式Ｉ：
【化１１】
[式中、R5はヒドロキシであり；R6a, R6b, R7a, R7b, R10, R11, R13, R15, R16は一般式III におけるのと同じ意味を有する]
で表される化合物と、少なくとも３モル当量の酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩とを、ジクロロメタン又は２相ジクロロメタン−水混合物中、触媒量の2, 2, 6, 6−テトラメチル−ピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で、少なくとも8.0のpHで反応せしめ、下記式II：
【化１２】
[式中、R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R13, R15及びR16は上記の通りである]
で表される化合物を形成し；
ｂ）式IIの化合物を単離し；
ｃ）続いてpH<5で、任意には、酸の存在下で水を排除する；
段階を含んで成る方法。
【請求項６】
下記式IIIa：
【化１３】
[式中、R6aは、水素、又はR7aと共に-CH2基であり；
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり；
R7aは、水素、C1-C4-アルコキシカルボニル、又はC1-C4-チオアシルであり；
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり；
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり；
R10は、水素又はメチルであり；
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり；
R15は、水素、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり；
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される３−オキソ−17α−プレグン−4−エン−21, 17−カルボラクトンの生成のために、下記式Ia：
【化１４】
[式中、R6a, R6b, R7a, R7b, R9, R10, R11, R15及びR16は上記の通りである]
で表される化合物が反応せしめられる請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
下記式IIIb：
【化１５】
で表される化合物の生成のために、下記式Ib：
【化１６】
で表される化合物が、出発材料として使用される請求項４、５又は６記載の方法。
【請求項８】
下記式IV：
【化１７】
で表されるジクロロメタン・1/2溶媒化合物の生成方法であって、
ａ）下記一般式Ib：
【化１８】
で表される化合物と、少なくとも３モル当量の酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩とを、ジクロロメタン又は２相ジクロロメタン−水混合物中、触媒量の2, 2, 6, 6−テトラメチル−ピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で、少なくとも8.0のpHで反応せしめ；
ｂ）式IIの化合物を単離する；
段階を含んで成る方法。
【請求項９】
１〜５モル％の2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド誘導体が使用される請求項５〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
１〜1.5モル％の2, 2, 6, 6−テトラメチルピペリジン−N−オキシドが使用される請求項５〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
３〜６モル当量のアルカリ次亜塩素酸塩が使用される請求項１〜10のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
３〜４モルの当量の次亜塩素酸ナトリウムが使用される請求項１〜11のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記反応溶液のpHが、8.5〜10.0である請求項１〜12のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記反応溶液のpHが、炭素水素カリウムにより設定される請求項１〜13のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記反応温度が０〜15℃である請求項１〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
酸化反応の完結後、過剰の次亜塩素酸塩試薬を急冷するための還元剤が、反応混合物に添加される請求項１〜15のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記環元剤が、５以上のpHで、塩基又は塩基性緩衝液の添加と共に添加される請求項16記載の方法。
【請求項１８】
アルカリ亜硫酸水素水溶液が、還元剤として使用される請求項16又は17記載の方法。
【請求項１９】
還元剤として、亜硫酸水素ナトリウム又は亜硫酸水素カリウムが、二硫化ナトリウム又は二硫化カリウムの水溶液の形で使用される請求項16〜18のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
リン酸ナトリウム（Na3PO4）が、塩基又は塩基性緩衝液として使用される請求項17〜19のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトン−ジクロロメタン・1/2溶媒化合物。
【請求項２２】
6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21, 17−カルボラクトン−ジクロロメタン・1/2溶媒化合物と、酸とを反応することを含んで成る、ドロスピレノンの生成方法。
【請求項２３】
前記酸が、硫酸、エン酸又はパラ−トルエンスルホン酸である請求項22記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５０１７５３（Ｐ２００９−５０１７５３Ａ）
【公表日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２１９０８（Ｐ２００８−５２１９０８）
【出願日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７２８７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９８２１
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７２８７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９８２１
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
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