２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法
【課題】工業的規模での製造に適した２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルの製造方法を提供する。
【解決手段】フェニルアセチルクロリドを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを得る。次いで、得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを得る。次いで得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを、アルコールと反応させ、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルを得る。
【解決手段】フェニルアセチルクロリドを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを得る。次いで、得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを得る。次いで得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを、アルコールと反応させ、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルを得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の重要中間体である、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬の活性の強化、副作用の軽減などを目的として特定部位にフッ素原子を導入する手法は新薬開発では多く用いられており、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルならびその誘導体は特異的な薬効が期待できる医薬中間体化合物である。
【０００３】
従来の２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法としては、非特許文献１に、フェニル基の隣接部位にカルボニル基を持つ化合物に、フッ素化剤であるジメチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）を反応させる方法（スキーム１）がある。
【０００４】
【化６】
【０００５】
特許文献１にはジフェニルセレニドと１−ブロモ−２，２−ジフルオロアセト酢酸エステルを反応させた後、得られたα、α−ジフルオロ−α−フェニルセレノ酢酸エステルを光照射させる方法（スキーム２）がある。
【０００６】
【化７】
【０００７】
また、非特許文献２にはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＢＳ）などのフッ素化試薬により求核的にフッ素化させる方法が開示されている。
【特許文献１】特開２００５−１４５９１３号公報
【非特許文献１】Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃ．，２１，１９８８，５１３．
【非特許文献２】横松 力，渋谷 皓，有機合成化学協会誌，Ｖｏｌ．６０ ＮＯ．８ ２００２，１２.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
非特許文献１の方法は、ＤＡＳＴを用いた方法であるが、反応を良好に進める為には大過剰に使用する必要がある。更に非常に高価で、かつＤＡＳＴ自体、爆発性があることから、大量の取り扱いが非常に危険である。
【０００９】
特許文献１の方法は、光照射により該目的物を得る方法であり、室温でも容易に進行することからも、非常に有用な方法である。しかしながら、原料のジフェニルセレニドが非常に高価であることや、さらにラジカル反応を必要とする為、工業的な製造という点でいくぶん難があった。
【００１０】
また、非特許文献２の方法は、ＮＦＢＳによる方法はＮＦＢＳが高価であること、また反応を−７８℃で行なう必要があることから、大量合成には幾分不向きであった。
【００１１】
これらのことから、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造に関して、該目的物を工業的規模で、かつ製造コスト、安全性、簡便性において有利である製造方法の確立が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。この結果、安価なフェニルアセチルクロリドを出発物質とし、安価かつ安定な原料物質を用い、これを短工程で非常に高選択率、高収率にて上記課題が解決することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
本発明の製造方法は、以下の工程からなる、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法である。
【００１４】
第１工程：式［１］で表されるフェニルアセチルクロリド
【００１５】
【化８】
【００１６】
を塩素（Ｃｌ2）と反応させ、式［２］で表される２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド
【００１７】
【化９】
【００１８】
を得る工程。
第２工程：第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、式［３］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド
【００１９】
【化１０】
【００２０】
を得る工程。
第３工程：第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを、式［４］で表されるアルコール
【００２１】
【化１１】
【００２２】
（式中、ｎは炭素数１〜１０の整数を表す。）
と反応させ、式［５］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステル
【００２３】
【化１２】
【００２４】
（式中、ｎは前記に同じ。）
を得る工程。
【００２５】
本発明者らは、フェニルアセチルクロリドを塩素（Ｃｌ2）と反応させると、（例えば、９５％以上の選択率で、さらに９０％以上の収率で）２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドが得られる（第１工程）という知見を得た。
【００２６】
さらに、得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセト酢酸エステルに対し、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させたところ、２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドが効率良く（例えば、８５％以上の選択率で）得られる（第２工程）ことがわかった。
【００２７】
また、得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドを、アルコール（詳細は後述するが、例えばエタノールなど）と反応させることで、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルが収率良く（例えば、９０％以上の選択率で、蒸留精製後でも７８％以上の収率で）得られる（第３工程）ことがわかった。
【００２８】
本発明者らはさらに、上記第１工程、第２工程、第３工程の各工程が、ある特定の条件及び操作によって特に好ましく達成できる知見も見出した。
【００２９】
本発明者らはまた、本研究を通じて、簡便な方法を展開させることで、従来の２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法と比べ、安価かつ容易に供給することが可能となった。該目的物を工業的規模で効率良く製造する上で非常に優れた方法である。
【００３０】
すなわち本発明は、以下の［発明１］〜［発明５］に記載する、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法である。
［発明１］次の３工程からなる、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法。
第１工程：式［１］で表されるフェニルアセチルクロリドを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、式［２］で表される２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを得る工程。
第２工程：第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、式［３］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを得る工程。
第３工程：第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを、式［４］で表されるアルコールと反応させ、式［５］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルを得る工程。
［発明２］
第３工程の式［３］で表されるアルコールがメタノール、エタノール、またはプロパノールである、発明１に記載の方法。
［発明３］
第２工程の２，２−ジクロロ−フェニルアセト酢酸エステルとフッ化水素（ＨＦ）との反応を、無溶媒で行うことを特徴とする、発明１又は２に記載の方法。
［発明４］
第１工程後に得られた化合物を、精製せずにそのまま第２工程に用いることを特徴とする、発明１乃至３の何れかに記載の方法。
［発明５］
第２工程後に得られた化合物を、精製せずにそのまま第３工程に用いることを特徴とする、発明１乃至４の何れかに記載の方法。
【発明の効果】
【００３１】
本発明によれば、工業的に入手が容易なフェニルアセチルクロリドを原料として、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルを従来よりも安価で、高選択率かつ高収率で、容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下、本発明につき、さらに詳細に説明する。本発明では式［１］で表されるフェニルアセチルクロリドを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、式［２］で表される２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを得（第１工程）、第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、式［３］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを得（第２工程）、第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを、式［４］で表されるアルコールと反応させ、式［５］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルを得る（第３工程）工程によってなる。
【００３３】
なお、本発明の出発原料である、式［１］で表されるフェニルアセチルクロリドについては、従来公知の方法により、当業者が容易に製造することができる。また、市販されたものを用いることもできる。
【００３４】
以下、第１工程について説明する。第１工程は、フェニルアセチルクロリドを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを得る工程である。
【００３５】
反応容器としてはガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。一方、ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合、金属が塩化物に変換され（例えば鉄（Ｆｅ）の場合、塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3）、これがルイス酸触媒となりフリーデル−クラフツ型の副反応を起こし、ベンゼン核（フェニル基）に塩素原子（Ｃｌ）が直接結合した化合物が生成しやすくなるので、好ましくない。
【００３６】
本工程において、塩素を加える方法は特に限定されず、流通系またはバッチ式あるいは半バッチ式で行うことができる。例を挙げれば、予め反応容器に仕込まれたフェニルアセチルクロリドに塩素ガスを吹き込むことで反応を行うのが一般的であり、好適に採用される。反応に伴い発生する塩化水素（ＨＣｌ）ガスは、未反応の塩素ガスとともに、反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。
【００３７】
本反応を進行させるためには反応温度を１６０℃以上にすることで、系内にラジカルを発生させ行なわれる。通常、反応温度は１００℃〜３００℃であり、１３０〜２５０℃が好ましく、１５０〜２２０℃がより好ましい。１００℃未満では系内に水が溜まり触媒を失活させ反応は殆ど進まず、３００℃を超えると分解などにより反応収率が低下するので好ましくない。
【００３８】
反応に使用する塩素量はフェニルアセチルクロリド１モルに対し２モル以上であればよいが、おおよそ２〜４モル程度であり、反応装置あるいは反応操作を最適化することで２〜３モル程度とすることができる。最適化は反応条件を設定するとともに、塩素化反応が気−液接触反応であることから、接触効率を高めるための慣用の手段、例えば、ガスの導入速度の調節、撹拌装置、ガス吹き込み装置、スパージャーなどの使用、または多段塩素化反応装置による方法を適宜採用することは有効である。
【００３９】
本工程の塩素化反応における反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。
【００４０】
また、本工程は、溶媒の存在下で行うこともできる。溶媒を用いる場合、使用される溶媒としては原料および生成物を溶解することができ、塩素化反応で不活性な溶媒であり、さらに生成物と充分な沸点差を有することが好ましく、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、テトラクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−、ｍ−、ｐ−ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、モノブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジクロロベンゾトリフルオリド、３，４，５−トリクロロベンゾトリフルオリドまたはビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。
【００４１】
しかしながら、反応原料のフェニルアセチルクロリドは液体であり、また、生成物の２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドも反応条件下において液体であり、かつ塩素を十分に溶解させ、溶媒の役割を兼ねるので、敢えて別途溶媒を使用する必要はなく、その方が工業的にも負荷がかからず、また経済的にも好ましい。
【００４２】
本反応を進行させるためにはラジカル開始剤、例えば、２，２'−アゾビス(４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル)、２，２'−アゾビス(２，４−ジメチルバレロニトリル)、(１−フェニルエチル)アゾジフェニルメタン、２，２'−アゾビスイソブチロニトリル、２，２'−アゾビスイソブチル酸ジメチル、１，１'−アゾビス(１−シクロヘキサンカルボニトリル)、２，２'−アゾビス(２−メチルプロパン)、２，２'−アゾビス(２−アミジノプロパン)２塩酸塩、４，４'−アゾビス(４−シアノペンタン酸)等のアゾ系化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ドデカノイル、過酸化ジラウロイル、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ジ−ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ｔ−ブチル−クミル−パーオキサイド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（ｔ−ブチルパーオキシ）ヘキシン、イソブチリルパーオキサイド、３，５，５−トリメチルヘキサノイルパーオキサイドなどの過酸化物などのラジカル開始剤、赤燐、五塩化燐、三塩化燐、トリフェニルフォスフィン、亜リン酸トリフェニルなどの燐化合物などを使用することができ、また、光を照射することでも行うことでも可能である。さらにこれらのラジカル開始の手法を適宜組み合わせて用いても良い。
【００４３】
ラジカル開始剤を用いる場合、ラジカル開始剤は通常、原料１モルに対して０．０００１〜１ｍｏｌ添加するが、０．００１〜０．１モルが好ましく、０．００１〜０．０５モルがより好ましい。ラジカル開始剤は反応の進行状況を観察して、適宜追加することもできる。ラジカル開始剤の量が原料１モルに対して０．０００１モル未満では反応が途中で停止しやすく、収率が低下する恐れがあるため好ましくなく、１モルを超えると経済的に好ましくない。また、ラジカル開始剤は必要に応じて、反応の途中で追加することもできる。
【００４４】
光照射を行う場合、その光源は高圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、各種ハロゲン灯、タングステンランプ、発光ダイオード等からなる群より選ばれる少なくとも一種であるが、これらのうち高圧水銀ランプ、タングステンランプが好ましい。
【００４５】
しかしながら、本塩素化反応の実施に際して、上述したラジカル開始剤を添加、又は光を照射しなくても、高温（概ね１６０℃以上）に加熱することで、それらを用いたのと同様の反応を起こすことも可能である（系内にラジカルが発生しているものと推定される）ことから、操作上の簡便さ、反応の選択性などを考慮すると、ラジカル開始剤等を必要とするメリットは少ない。
【００４６】
本工程は、目的物である２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドの他に、別の部位に塩素原子が置換した位置異性体（詳細は後述の実施例参照）や、他の化合物を含む混合物が得られることがある（スキーム３）。
【００４７】
【化１３】
【００４８】
この時点（第１工程）で精製することも可能ではあるが、これら位置異性体は沸点が近いために、蒸留などの精製操作で分離することが非常に困難であり、製造的にも精製操作は非常に負荷がかかる。そこで本発明者らは、一般的に分離が非常に困難であるこれらの混合物を、この第１工程の時点で精製操作をせずに、第１工程で得られた混合物のまま、後述する次の第２工程における出発原料として使用することでも、第２工程を高い選択率で良好に進行する知見を得た。
【００４９】
このことからも、反応後得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドは、精製をせずにそのまま第２工程（フッ素化）の原料として使用することは、生産性という観点からも好ましい態様である。
【００５０】
以下、第２工程について説明する。第２工程は、第１工程で得られた２，２−ジクロロフェニルアセチルクロリドを、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、式［３］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを得る工程である。
【００５１】
反応容器としては、モネル、ハステロイ、ニッケルまたはこれらの金属やポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロポリエーテル樹脂などのフッ素樹脂でライニングされた耐圧反応容器中で攪拌機を使用して行われ、バッチ式反応、連続式反応または半連続式反応の形式が採られる。
【００５２】
液相フッ素化反応で慣用される金属ハロゲン化物、例えば、五塩化アンチモン、四塩化スズなどを触媒として使用することもできるが、無触媒でもよい。
【００５３】
無触媒の場合、反応温度は通常４０〜８０℃であり、５０〜７０℃が好ましい。４０℃未満では反応が遅く、８０℃を超えるとタール化が起こり、２，２−ジフルオロフェニルアセチルフロリドの収率、純度を低下させるので好ましくない。例えば、本実施例において５５℃で反応を行うことは、特に好ましい態様の一つである。
【００５４】
本工程におけるフッ素化反応は可逆的であり、反応の進行は平衡に依存するので副生する塩化水素が過剰に存在するとフッ素化が進まなくなるので、反応圧力を調整しながら系内の塩化水素を系外に排気させる必要がある。反応圧力は通常０．２ＭＰａ〜１．０ＭＰａで、好ましくは０．４ＭＰａ〜０.８ＭＰａで調整することが好ましい。
【００５５】
フッ化水素量は、２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド１モルに対し通常は８〜３０モル、好ましくは１０〜２５モルを、さらに好ましくは１５〜２３モルを使用する。８モル未満だと収率が低下するので好ましくなく、また３０モルを超えて用いると、反応性の上では問題ないが、フッ化水素の量が増えることにより生産性を悪くするなどの工業的な問題が生じるので好ましくない。
【００５６】
本工程では、不活性な溶媒を使用することもできる。溶媒としては、例えば、トルエン、フルオロベンゼン、ジフルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、１，４−ビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、本工程の原料、生成物ともに液体であり、溶媒が存在しなくとも反応は円滑に進むので、経済性、操作性の観点から、無溶媒の方が好ましい。
【００５７】
本工程のフッ素化反応については、該目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドの他に、フッ素原子が２つのみ導入された２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドが生成することがある。この混合物から酸処理操作や有機溶媒による洗浄、再結晶、カラム精製等の精製手段を用いても、該目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドのみを選択的に得るのが非常に困難である。
【００５８】
また、前第１工程後で精製操作をせずに本工程の原料として用いた場合、第１工程後の位置異性体を含む混合物（前述スキーム３参照）、又はそれ自身が本工程にてフッ素化反応を受けた化合物も随伴することがある。
【００５９】
本工程で生成したこれら不純物についてはカラムクロマトグラフィー等の精製処理により分離することもできるが、工業的にも煩雑な操作を必要とする。そこで、後述する次の第３工程においてもこれら不純物を蒸留操作で簡便に精製することが可能となることから、分離操作への工程が削減でき、生産性が向上するという本工程の利点を生かすためにも、第２工程終了後の反応混合物は敢えて精製せずに、そのまま第３工程（エステル化反応）の原料として使用する方が好ましい。
【００６０】
得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドは通常の方法で処理される。すなわち、未反応のフッ化水素を分離除去した後、水で洗浄を行い、塩化カルシウムでフッ化水素、水分を系内から除去する。水又はアルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、フッ化水素を系内から除去する。その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。
【００６１】
次に、第３工程について説明する。第３工程は、第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを、式［４］で表されるアルコールと反応させ、式［５］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルを得る工程である。
【００６２】
本工程で用いられる、式［４］で表されるアルコールは、炭素数１〜１０の直鎖、分岐鎖、あるいは環状のアルキル基が挙げられる。
【００６３】
この中で、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖、あるいは環状のアルコールが、生成物の有用性や、共存させることの効果が特に顕著であることから好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖、分岐鎖、あるいは環状のアルコールである。
【００６４】
具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｉｓｏ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等を挙げることができるが、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、さらに好ましくはメタノール、エタノールである。
【００６５】
本工程の反応は、無溶媒で行っても溶媒中で行ってもよい。溶媒を使用する場合、溶媒としては、反応基質そのものを使用できる他、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ピリジンなどの第三アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）などの酸アミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホランなどの含硫黄化合物等が使用することができる。本発明においては上述したように、反応試剤としてアルコールを使用しており、これらが溶媒としても機能できることから、通常は特に他の溶媒を使用する必要はない。
【００６６】
溶媒の使用量としては、２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドに対して通常１倍容量〜１０倍容量、好ましくは１〜６倍容量の範囲、より好ましくは２〜４倍容量の範囲から適宜選択される。
【００６７】
本工程は、塩基の存在下で行っても良い。塩基を用いる場合、水に１ｍｏｌ・ｄｍ-3の濃度で溶解したときのｐＨが８以上となる強度を有するものが好ましい。使用する塩基は無機塩基及び有機塩基、共に制限はない。塩基として無機塩基を用いる場合、具体的にはアンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが使用できる。これらのうち、反応が円滑に進行することから、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが好ましい。塩基として有機塩基を用いる場合、具体的には有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−コリジンがより好ましい。塩基の量は、２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドの１モルに対して通常等モル以上であるが、１〜２倍モルが好ましく、１〜１．５倍モルがより好ましい。
【００６８】
本工程では、エステル化反応でもあるが、反応するにつれて、フッ化水素（ＨＦ）ガスが発生する。この発生するフッ化水素は通常、反応系内に共存している塩基などを用いて中和させることが多いが、本工程では窒素など不活性ガスを用いてフッ化水素を系外から除去させながら反応させることも可能である。これにより、塩基を特に必要としなくても、良好に反応が進行することが可能である知見を得た。不活性ガスとしては、窒素（Ｎ2）、ヘリウム（Ｈｅ）、アルゴン（Ａｒ）などが挙げられる。
【００６９】
また、本工程の出発原料である２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドの他に、フッ素原子が２つ導入された２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドが含まれている場合は、反応するにつれて、フッ化水素の他に塩化水素（ＨＣｌ）ガスが発生することになるが、塩化水素に関しても前述した方法で除去することも可能である。
【００７０】
本工程の反応温度に特別に制限はないが、好ましくは０〜２２０℃で、さらに好ましくは５０〜１２０℃である。０℃未満であると反応が遅い。一方、１２０℃を超えると、副生物が生じやすく、また過剰な加熱はエネルギー効率が悪く、経済性の面からも好ましくない。この範囲より低い温度の場合には、反応が充分に進行せず、収率低下の原因となり、経済的に不利となる、あるいは、反応速度が低下して反応終了までに長時間を要するなどの問題を生ずる場合があり、好ましくない。また、反応時間は１〜４８時間が好ましい。
【００７１】
反応で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルは通常の方法で処理される。すなわち、水、酸性水溶液（塩酸水溶液）での洗浄を行い、エチルアルコール、塩、塩基を除去する。その後、乾燥剤等で水分を除去することで、式［５］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルが得られる。
【００７２】
２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの精製操作として、蒸留することができる。蒸留を行う場合には、常圧（０．１ＭＰａ）でも良いが、減圧条件にすることが好ましい。通常、前記の後処理によってフッ化水素を除去したものを用いる。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を、用いることができる。蒸留等中には、充填剤を詰めることもできる。蒸留は、減圧条件下で行うと、比較的低い温度で達成できるため、簡便であり、好ましい。この蒸留に要求される蒸留搭の段数に制限はないが、５〜１００段が好ましく、さらに好ましくは１０〜５０段である。
【００７３】
本蒸留操作によって、無色透明の２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルを高純度で得られる。
【００７４】
なお、本工程は、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの他に、本工程の出発原料に含有していた、第１工程及び第２工程由来の混合物が不純物、もしくは第１工程及び第２工程由来の混合物が本工程によりエステル化された化合物が不純物として随伴することがある（後述の実施例参照）。そこで本工程において蒸留操作を行うことにより、容易に分離できることから、前工程における精製操作に手間をかけずに容易に該目的物を高純度かつ高収率で供給することが可能である。該目的物を工業的規模で製造する上で非常に優れた方法である。
【００７５】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。ここで、組成分析値の「％」とは、反応混合物を直接ガスクロマトグラフィー（ＧＣ。特に記述のない場合、検出器はＦＩＤ）によって測定して得られた組成の「面積％」を表す。
【実施例１】
【００７６】
（第１工程：塩素化）
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコにフェニルアセチルクロリド：１５４．５ｇ（１．０ｍｏｌ）仕込み、攪拌しながら内温を１６０℃に昇温し、塩素ガスを約０．５ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し、反応を開始した。内温を１６０℃に保ちながら、塩素ガスを６時間供給した。その結果、反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドが９７．６％（選択率）であった。その他の副生成物として、過塩素化体である２，２−ジクロロ−（２−クロロ−フェニル）アセチルクロリド及び２，２−ジクロロ−（３−クロロ−フェニル）アセチルクロリド及び２，２−ジクロロ−（４−クロロ−フェニル）アセチルクロリドの合計が１．８％、ベンゾイルクロリドが０．２％であった。反応液の重量は２２３．５ｇであった。この反応液（塩素化混合物）は精製することなく、続く第２工程（フッ素化）に使用した。
（第２工程：フッ素化）
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌ耐圧反応容器に、第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド：２１７．０ｇ（０．９７ｍｏｌ）及び無水フッ化水素：３８８．４ｇ（１９．４ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を８５℃に昇温し、反応を開始した。内圧が０．７ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、３時間反応した。３時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリが８８．０％（選択率）であった。その他に２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドが０．４％であった。反応終了後、窒素で押出しながら無水フッ化水素を排気した。無水フッ化水素を排気して得られた反応液の重量は１４１．９ｇであった。この反応液（フッ素化混合物）は精製することなく、続く第３工程（エステル化）に使用した。
（第３工程：エステル化）
ジムロート冷却管、温度計および滴下ロートを備えた１０００ｍｌ四つ口フラスコにエタノール：７５．４ｇ（１．６４ｍｏｌ）及びピリジン：９６．５ｇ（１．２２ｍｏｌ）および滴下ロートに第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド：１４１．９ｇ（０．８２ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら内温を８℃に冷却した。滴下ロートより２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドの滴下を開始し、反応を開始した。内温を30℃以下に保ちながら、２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド：１４１．０ｇを３０分掛けて滴下した。２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド滴下終了後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルが９６．０％（選択率）であった。その他に２−クロロ−２−フルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルが０．１％であった。
【００７７】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄１回、１０％−ＨＣｌ洗浄1回した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１１４．３であった。
【００７８】
得られた反応液を、Ｄｉｘｏｎパッキン（Ｄｉｘｏｎ ｐａｃｋｉｎｇ）を充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって１７３３Ｐａ、温度９６℃の留分を分取したところ、純度９９．７％の目的物が８５．３得られた。原料のフェニルアセチルクロリドからの総合収率は４４．６％であった。
【実施例２】
【００７９】
（第１工程：塩素化）
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコにフェニルアセチルクロリド：１５４．５ｇ（１．０ｍｏｌ）仕込み、攪拌しながら内温を１８０℃に昇温し、塩素ガスを約０．５ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し、反応を開始した。内温を１８０℃に保ちながら、塩素ガスを５時間供給した。その結果、反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドが９６．３％（選択率）であった。その他の副生成物として、過塩素化体である２，２−ジクロロ−（２−クロロ−フェニル）アセチルクロリド及び２，２−ジクロロ−（３−クロロ−フェニル）アセチルクロリド及び２，２−ジクロロ−（４−クロロ−フェニル）アセチルクロリドの合計が２．３％、ベンゾイルクロリドが０．３％であった。反応液の重量は２２１．５ｇであった。この反応液（塩素化混合物）は精製することなく、続く第２工程（フッ素化）に使用した。
（第２工程：フッ素化）
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌ耐圧反応容器に、第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド：２１７．０ｇ（０．９７ｍｏｌ）及び無水フッ化水素：３８８．４ｇ（１９．４ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を７５℃に昇温し、反応を開始した。内圧が０．６ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、７時間反応した。７時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドが８４．３％（選択率）であった。その他に２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドが４．７％であった。反応終了後、窒素で押出しながら無水フッ化水素を排気した。無水フッ化水素を排気して得られた反応液の重量は１３２．２ｇであった。この反応液（フッ素化混合物）は精製することなく、続く第３工程（エステル化）に使用した。
（第３工程：エステル化）
ジムロート冷却管、温度計および滴下ロートを備えた１０００ｍｌ四つ口フラスコにエタノール：１３９．８ｇ（３．０４ｍｏｌ）及び炭酸カリウム：７８．８ｇ（０．５７ｍｏｌ）および滴下ロートに第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド：１３２．２ｇ（０．７６ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら内温を９℃に冷却した。滴下ロートより２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドの滴下を開始し、反応を開始した。内温を３０℃以下に保ちながら、２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド：１３２．２ｇを１時間掛けて滴下した。２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド滴下終了後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルが９３．８％（選択率）であった。その他に２−クロロ−２−フルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルが１．９％であった。
【００８０】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄１回、１０％−ＨＣｌ洗浄1回した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１０４．７ｇであった。
【００８１】
得られた反応液を、Ｄｉｘｏｎパッキン（Ｄｉｘｏｎ ｐａｃｋｉｎｇ）を充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって１７３３〜１４６７Ｐａ、温度９３℃の留分を分取したところ、純度９９．４％の目的物が７５．９得られた。原料のフェニルアセチルクロリドからの総合収率は３９．６％であった。
【実施例３】
【００８２】
（第1工程：塩素化）
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコにフェニルアセチルクロライド：１５４．５ｇ（１．０ｍｏｌ）仕込み、攪拌しながら内温を２００℃に昇温し、塩素ガスを約０．５ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し、反応を開始した。内温を２００℃に保ちながら、塩素ガスを４．５時間供給した。その結果、反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドが９１．１％（選択率）であった。その他の副生成物として、過塩素化体である２，２−ジクロロ−（１−クロロ−フェニル）アセチルクロライド及び２，２−ジクロロ−（２−クロロ−フェニル）アセチルクロライド及び２，２−ジクロロ−（3−クロロ−フェニル）アセチルクロライドの合計が４．１％、ベンゾイルクロライドが０．１％であった。反応液の重量は２１３．５ｇであった。この反応液（塩素化混合物）は精製することなく、続く第２工程（フッ素化）に使用した。
（第２工程：フッ素化）
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌ耐圧反応容器に、第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド：２１０．０ｇ（０．９４ｍｏｌ）及び無水フッ化水素：３７５．８ｇ（１８．８ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を７５℃に昇温し、反応を開始した。内圧が０．６ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、７時間反応した。７時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドが８４．３％（選択率）であった。その他に２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドが４．７％であった。反応終了後、窒素で押出しながら無水フッ化水素を排気した。無水フッ化水素を排気して得られた反応液の重量は１３２．２ｇであった。この反応液（フッ素化混合物）は精製することなく、続く第３工程（エステル化）に使用した。
（第３工程：エステル化）
ジムロート冷却管、温度計および滴下ロートを備えた１０００ｍｌ四つ口フラスコにエタノール：１３８．０ｇ（３．００ｍｏｌ）及びトリエチルアミン：１１３．１ｇ（１．１２ｍｏｌ）および滴下ロートに第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド：１３０．０ｇ（０．７５ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら内温を９℃に冷却した。滴下ロートより２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドの滴下を開始し、反応を開始した。内温を30℃以下に保ちながら、２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド：１３０．０ｇを３０分掛けて滴下した。２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド滴下終了後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルが９６．０％（選択率）であった。その他に２−クロロ−２−フルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルが０．１％であった。
【００８３】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄１回、１０％−ＨＣｌ洗浄1回した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１０４．５であった。
【００８４】
得られた反応液を、Ｄｉｘｏｎパッキン（Ｄｉｘｏｎ ｐａｃｋｉｎｇ）を充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって１７３３Ｐａ、温度９６℃の留分を分取したところ、純度９９．７％の目的物が７８．０ｇ得られた。原料のフェニルアセチルクロリドからの総合収率は３９．０％であった。
〈２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドの物性データ〉
1H−NMR（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．５８（ｍｌｕｔ，1Ｈ）．
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２２２（Ｍ+，０．８）、１６３（１０．４）、１６１（６３．６）、１５９（１００．０）、１２４（１０．５）、８９（２７．１）、６３（１４．８）．
〈２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドの物性データ〉
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：１７４（Ｍ+，２６．７）、１２７（１０．４）、７７（２５．２）．
〈２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルの物性データ〉
1H−NMR（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．５１（ｍｌｕｔ、1Ｈ）、４．２９（ｑ、７．１３、２Ｈ）、１．２９（ｔ、７．１３、３Ｈ）．
19Ｆ−NMR（基準物質：ＣＣｌ3Ｆ，溶媒：ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：−１０４．３４（ｓ、２Ｆ）．
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２００（Ｍ+、８．０）、１２７（１００．０）１０７（２．０）、７７（９．５）．
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の重要中間体である、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬の活性の強化、副作用の軽減などを目的として特定部位にフッ素原子を導入する手法は新薬開発では多く用いられており、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルならびその誘導体は特異的な薬効が期待できる医薬中間体化合物である。
【０００３】
従来の２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法としては、非特許文献１に、フェニル基の隣接部位にカルボニル基を持つ化合物に、フッ素化剤であるジメチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）を反応させる方法（スキーム１）がある。
【０００４】
【化６】
【０００５】
特許文献１にはジフェニルセレニドと１−ブロモ−２，２−ジフルオロアセト酢酸エステルを反応させた後、得られたα、α−ジフルオロ−α−フェニルセレノ酢酸エステルを光照射させる方法（スキーム２）がある。
【０００６】
【化７】
【０００７】
また、非特許文献２にはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＢＳ）などのフッ素化試薬により求核的にフッ素化させる方法が開示されている。
【特許文献１】特開２００５−１４５９１３号公報
【非特許文献１】Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃ．，２１，１９８８，５１３．
【非特許文献２】横松 力，渋谷 皓，有機合成化学協会誌，Ｖｏｌ．６０ ＮＯ．８ ２００２，１２.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
非特許文献１の方法は、ＤＡＳＴを用いた方法であるが、反応を良好に進める為には大過剰に使用する必要がある。更に非常に高価で、かつＤＡＳＴ自体、爆発性があることから、大量の取り扱いが非常に危険である。
【０００９】
特許文献１の方法は、光照射により該目的物を得る方法であり、室温でも容易に進行することからも、非常に有用な方法である。しかしながら、原料のジフェニルセレニドが非常に高価であることや、さらにラジカル反応を必要とする為、工業的な製造という点でいくぶん難があった。
【００１０】
また、非特許文献２の方法は、ＮＦＢＳによる方法はＮＦＢＳが高価であること、また反応を−７８℃で行なう必要があることから、大量合成には幾分不向きであった。
【００１１】
これらのことから、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造に関して、該目的物を工業的規模で、かつ製造コスト、安全性、簡便性において有利である製造方法の確立が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。この結果、安価なフェニルアセチルクロリドを出発物質とし、安価かつ安定な原料物質を用い、これを短工程で非常に高選択率、高収率にて上記課題が解決することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
本発明の製造方法は、以下の工程からなる、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法である。
【００１４】
第１工程：式［１］で表されるフェニルアセチルクロリド
【００１５】
【化８】
【００１６】
を塩素（Ｃｌ2）と反応させ、式［２］で表される２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド
【００１７】
【化９】
【００１８】
を得る工程。
第２工程：第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、式［３］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド
【００１９】
【化１０】
【００２０】
を得る工程。
第３工程：第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを、式［４］で表されるアルコール
【００２１】
【化１１】
【００２２】
（式中、ｎは炭素数１〜１０の整数を表す。）
と反応させ、式［５］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステル
【００２３】
【化１２】
【００２４】
（式中、ｎは前記に同じ。）
を得る工程。
【００２５】
本発明者らは、フェニルアセチルクロリドを塩素（Ｃｌ2）と反応させると、（例えば、９５％以上の選択率で、さらに９０％以上の収率で）２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドが得られる（第１工程）という知見を得た。
【００２６】
さらに、得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセト酢酸エステルに対し、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させたところ、２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドが効率良く（例えば、８５％以上の選択率で）得られる（第２工程）ことがわかった。
【００２７】
また、得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドを、アルコール（詳細は後述するが、例えばエタノールなど）と反応させることで、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルが収率良く（例えば、９０％以上の選択率で、蒸留精製後でも７８％以上の収率で）得られる（第３工程）ことがわかった。
【００２８】
本発明者らはさらに、上記第１工程、第２工程、第３工程の各工程が、ある特定の条件及び操作によって特に好ましく達成できる知見も見出した。
【００２９】
本発明者らはまた、本研究を通じて、簡便な方法を展開させることで、従来の２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法と比べ、安価かつ容易に供給することが可能となった。該目的物を工業的規模で効率良く製造する上で非常に優れた方法である。
【００３０】
すなわち本発明は、以下の［発明１］〜［発明５］に記載する、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法である。
［発明１］次の３工程からなる、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法。
第１工程：式［１］で表されるフェニルアセチルクロリドを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、式［２］で表される２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを得る工程。
第２工程：第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、式［３］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを得る工程。
第３工程：第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを、式［４］で表されるアルコールと反応させ、式［５］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルを得る工程。
［発明２］
第３工程の式［３］で表されるアルコールがメタノール、エタノール、またはプロパノールである、発明１に記載の方法。
［発明３］
第２工程の２，２−ジクロロ−フェニルアセト酢酸エステルとフッ化水素（ＨＦ）との反応を、無溶媒で行うことを特徴とする、発明１又は２に記載の方法。
［発明４］
第１工程後に得られた化合物を、精製せずにそのまま第２工程に用いることを特徴とする、発明１乃至３の何れかに記載の方法。
［発明５］
第２工程後に得られた化合物を、精製せずにそのまま第３工程に用いることを特徴とする、発明１乃至４の何れかに記載の方法。
【発明の効果】
【００３１】
本発明によれば、工業的に入手が容易なフェニルアセチルクロリドを原料として、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルを従来よりも安価で、高選択率かつ高収率で、容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下、本発明につき、さらに詳細に説明する。本発明では式［１］で表されるフェニルアセチルクロリドを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、式［２］で表される２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを得（第１工程）、第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、式［３］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを得（第２工程）、第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを、式［４］で表されるアルコールと反応させ、式［５］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルを得る（第３工程）工程によってなる。
【００３３】
なお、本発明の出発原料である、式［１］で表されるフェニルアセチルクロリドについては、従来公知の方法により、当業者が容易に製造することができる。また、市販されたものを用いることもできる。
【００３４】
以下、第１工程について説明する。第１工程は、フェニルアセチルクロリドを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを得る工程である。
【００３５】
反応容器としてはガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。一方、ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合、金属が塩化物に変換され（例えば鉄（Ｆｅ）の場合、塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3）、これがルイス酸触媒となりフリーデル−クラフツ型の副反応を起こし、ベンゼン核（フェニル基）に塩素原子（Ｃｌ）が直接結合した化合物が生成しやすくなるので、好ましくない。
【００３６】
本工程において、塩素を加える方法は特に限定されず、流通系またはバッチ式あるいは半バッチ式で行うことができる。例を挙げれば、予め反応容器に仕込まれたフェニルアセチルクロリドに塩素ガスを吹き込むことで反応を行うのが一般的であり、好適に採用される。反応に伴い発生する塩化水素（ＨＣｌ）ガスは、未反応の塩素ガスとともに、反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。
【００３７】
本反応を進行させるためには反応温度を１６０℃以上にすることで、系内にラジカルを発生させ行なわれる。通常、反応温度は１００℃〜３００℃であり、１３０〜２５０℃が好ましく、１５０〜２２０℃がより好ましい。１００℃未満では系内に水が溜まり触媒を失活させ反応は殆ど進まず、３００℃を超えると分解などにより反応収率が低下するので好ましくない。
【００３８】
反応に使用する塩素量はフェニルアセチルクロリド１モルに対し２モル以上であればよいが、おおよそ２〜４モル程度であり、反応装置あるいは反応操作を最適化することで２〜３モル程度とすることができる。最適化は反応条件を設定するとともに、塩素化反応が気−液接触反応であることから、接触効率を高めるための慣用の手段、例えば、ガスの導入速度の調節、撹拌装置、ガス吹き込み装置、スパージャーなどの使用、または多段塩素化反応装置による方法を適宜採用することは有効である。
【００３９】
本工程の塩素化反応における反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。
【００４０】
また、本工程は、溶媒の存在下で行うこともできる。溶媒を用いる場合、使用される溶媒としては原料および生成物を溶解することができ、塩素化反応で不活性な溶媒であり、さらに生成物と充分な沸点差を有することが好ましく、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、テトラクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−、ｍ−、ｐ−ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、モノブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジクロロベンゾトリフルオリド、３，４，５−トリクロロベンゾトリフルオリドまたはビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。
【００４１】
しかしながら、反応原料のフェニルアセチルクロリドは液体であり、また、生成物の２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドも反応条件下において液体であり、かつ塩素を十分に溶解させ、溶媒の役割を兼ねるので、敢えて別途溶媒を使用する必要はなく、その方が工業的にも負荷がかからず、また経済的にも好ましい。
【００４２】
本反応を進行させるためにはラジカル開始剤、例えば、２，２'−アゾビス(４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル)、２，２'−アゾビス(２，４−ジメチルバレロニトリル)、(１−フェニルエチル)アゾジフェニルメタン、２，２'−アゾビスイソブチロニトリル、２，２'−アゾビスイソブチル酸ジメチル、１，１'−アゾビス(１−シクロヘキサンカルボニトリル)、２，２'−アゾビス(２−メチルプロパン)、２，２'−アゾビス(２−アミジノプロパン)２塩酸塩、４，４'−アゾビス(４−シアノペンタン酸)等のアゾ系化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ドデカノイル、過酸化ジラウロイル、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ジ−ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ｔ−ブチル−クミル−パーオキサイド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（ｔ−ブチルパーオキシ）ヘキシン、イソブチリルパーオキサイド、３，５，５−トリメチルヘキサノイルパーオキサイドなどの過酸化物などのラジカル開始剤、赤燐、五塩化燐、三塩化燐、トリフェニルフォスフィン、亜リン酸トリフェニルなどの燐化合物などを使用することができ、また、光を照射することでも行うことでも可能である。さらにこれらのラジカル開始の手法を適宜組み合わせて用いても良い。
【００４３】
ラジカル開始剤を用いる場合、ラジカル開始剤は通常、原料１モルに対して０．０００１〜１ｍｏｌ添加するが、０．００１〜０．１モルが好ましく、０．００１〜０．０５モルがより好ましい。ラジカル開始剤は反応の進行状況を観察して、適宜追加することもできる。ラジカル開始剤の量が原料１モルに対して０．０００１モル未満では反応が途中で停止しやすく、収率が低下する恐れがあるため好ましくなく、１モルを超えると経済的に好ましくない。また、ラジカル開始剤は必要に応じて、反応の途中で追加することもできる。
【００４４】
光照射を行う場合、その光源は高圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、各種ハロゲン灯、タングステンランプ、発光ダイオード等からなる群より選ばれる少なくとも一種であるが、これらのうち高圧水銀ランプ、タングステンランプが好ましい。
【００４５】
しかしながら、本塩素化反応の実施に際して、上述したラジカル開始剤を添加、又は光を照射しなくても、高温（概ね１６０℃以上）に加熱することで、それらを用いたのと同様の反応を起こすことも可能である（系内にラジカルが発生しているものと推定される）ことから、操作上の簡便さ、反応の選択性などを考慮すると、ラジカル開始剤等を必要とするメリットは少ない。
【００４６】
本工程は、目的物である２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドの他に、別の部位に塩素原子が置換した位置異性体（詳細は後述の実施例参照）や、他の化合物を含む混合物が得られることがある（スキーム３）。
【００４７】
【化１３】
【００４８】
この時点（第１工程）で精製することも可能ではあるが、これら位置異性体は沸点が近いために、蒸留などの精製操作で分離することが非常に困難であり、製造的にも精製操作は非常に負荷がかかる。そこで本発明者らは、一般的に分離が非常に困難であるこれらの混合物を、この第１工程の時点で精製操作をせずに、第１工程で得られた混合物のまま、後述する次の第２工程における出発原料として使用することでも、第２工程を高い選択率で良好に進行する知見を得た。
【００４９】
このことからも、反応後得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドは、精製をせずにそのまま第２工程（フッ素化）の原料として使用することは、生産性という観点からも好ましい態様である。
【００５０】
以下、第２工程について説明する。第２工程は、第１工程で得られた２，２−ジクロロフェニルアセチルクロリドを、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、式［３］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを得る工程である。
【００５１】
反応容器としては、モネル、ハステロイ、ニッケルまたはこれらの金属やポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロポリエーテル樹脂などのフッ素樹脂でライニングされた耐圧反応容器中で攪拌機を使用して行われ、バッチ式反応、連続式反応または半連続式反応の形式が採られる。
【００５２】
液相フッ素化反応で慣用される金属ハロゲン化物、例えば、五塩化アンチモン、四塩化スズなどを触媒として使用することもできるが、無触媒でもよい。
【００５３】
無触媒の場合、反応温度は通常４０〜８０℃であり、５０〜７０℃が好ましい。４０℃未満では反応が遅く、８０℃を超えるとタール化が起こり、２，２−ジフルオロフェニルアセチルフロリドの収率、純度を低下させるので好ましくない。例えば、本実施例において５５℃で反応を行うことは、特に好ましい態様の一つである。
【００５４】
本工程におけるフッ素化反応は可逆的であり、反応の進行は平衡に依存するので副生する塩化水素が過剰に存在するとフッ素化が進まなくなるので、反応圧力を調整しながら系内の塩化水素を系外に排気させる必要がある。反応圧力は通常０．２ＭＰａ〜１．０ＭＰａで、好ましくは０．４ＭＰａ〜０.８ＭＰａで調整することが好ましい。
【００５５】
フッ化水素量は、２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド１モルに対し通常は８〜３０モル、好ましくは１０〜２５モルを、さらに好ましくは１５〜２３モルを使用する。８モル未満だと収率が低下するので好ましくなく、また３０モルを超えて用いると、反応性の上では問題ないが、フッ化水素の量が増えることにより生産性を悪くするなどの工業的な問題が生じるので好ましくない。
【００５６】
本工程では、不活性な溶媒を使用することもできる。溶媒としては、例えば、トルエン、フルオロベンゼン、ジフルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、１，４−ビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、本工程の原料、生成物ともに液体であり、溶媒が存在しなくとも反応は円滑に進むので、経済性、操作性の観点から、無溶媒の方が好ましい。
【００５７】
本工程のフッ素化反応については、該目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドの他に、フッ素原子が２つのみ導入された２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドが生成することがある。この混合物から酸処理操作や有機溶媒による洗浄、再結晶、カラム精製等の精製手段を用いても、該目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドのみを選択的に得るのが非常に困難である。
【００５８】
また、前第１工程後で精製操作をせずに本工程の原料として用いた場合、第１工程後の位置異性体を含む混合物（前述スキーム３参照）、又はそれ自身が本工程にてフッ素化反応を受けた化合物も随伴することがある。
【００５９】
本工程で生成したこれら不純物についてはカラムクロマトグラフィー等の精製処理により分離することもできるが、工業的にも煩雑な操作を必要とする。そこで、後述する次の第３工程においてもこれら不純物を蒸留操作で簡便に精製することが可能となることから、分離操作への工程が削減でき、生産性が向上するという本工程の利点を生かすためにも、第２工程終了後の反応混合物は敢えて精製せずに、そのまま第３工程（エステル化反応）の原料として使用する方が好ましい。
【００６０】
得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドは通常の方法で処理される。すなわち、未反応のフッ化水素を分離除去した後、水で洗浄を行い、塩化カルシウムでフッ化水素、水分を系内から除去する。水又はアルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、フッ化水素を系内から除去する。その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。
【００６１】
次に、第３工程について説明する。第３工程は、第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを、式［４］で表されるアルコールと反応させ、式［５］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルを得る工程である。
【００６２】
本工程で用いられる、式［４］で表されるアルコールは、炭素数１〜１０の直鎖、分岐鎖、あるいは環状のアルキル基が挙げられる。
【００６３】
この中で、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖、あるいは環状のアルコールが、生成物の有用性や、共存させることの効果が特に顕著であることから好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖、分岐鎖、あるいは環状のアルコールである。
【００６４】
具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｉｓｏ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等を挙げることができるが、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、さらに好ましくはメタノール、エタノールである。
【００６５】
本工程の反応は、無溶媒で行っても溶媒中で行ってもよい。溶媒を使用する場合、溶媒としては、反応基質そのものを使用できる他、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ピリジンなどの第三アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）などの酸アミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホランなどの含硫黄化合物等が使用することができる。本発明においては上述したように、反応試剤としてアルコールを使用しており、これらが溶媒としても機能できることから、通常は特に他の溶媒を使用する必要はない。
【００６６】
溶媒の使用量としては、２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドに対して通常１倍容量〜１０倍容量、好ましくは１〜６倍容量の範囲、より好ましくは２〜４倍容量の範囲から適宜選択される。
【００６７】
本工程は、塩基の存在下で行っても良い。塩基を用いる場合、水に１ｍｏｌ・ｄｍ-3の濃度で溶解したときのｐＨが８以上となる強度を有するものが好ましい。使用する塩基は無機塩基及び有機塩基、共に制限はない。塩基として無機塩基を用いる場合、具体的にはアンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが使用できる。これらのうち、反応が円滑に進行することから、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが好ましい。塩基として有機塩基を用いる場合、具体的には有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−コリジンがより好ましい。塩基の量は、２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドの１モルに対して通常等モル以上であるが、１〜２倍モルが好ましく、１〜１．５倍モルがより好ましい。
【００６８】
本工程では、エステル化反応でもあるが、反応するにつれて、フッ化水素（ＨＦ）ガスが発生する。この発生するフッ化水素は通常、反応系内に共存している塩基などを用いて中和させることが多いが、本工程では窒素など不活性ガスを用いてフッ化水素を系外から除去させながら反応させることも可能である。これにより、塩基を特に必要としなくても、良好に反応が進行することが可能である知見を得た。不活性ガスとしては、窒素（Ｎ2）、ヘリウム（Ｈｅ）、アルゴン（Ａｒ）などが挙げられる。
【００６９】
また、本工程の出発原料である２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドの他に、フッ素原子が２つ導入された２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドが含まれている場合は、反応するにつれて、フッ化水素の他に塩化水素（ＨＣｌ）ガスが発生することになるが、塩化水素に関しても前述した方法で除去することも可能である。
【００７０】
本工程の反応温度に特別に制限はないが、好ましくは０〜２２０℃で、さらに好ましくは５０〜１２０℃である。０℃未満であると反応が遅い。一方、１２０℃を超えると、副生物が生じやすく、また過剰な加熱はエネルギー効率が悪く、経済性の面からも好ましくない。この範囲より低い温度の場合には、反応が充分に進行せず、収率低下の原因となり、経済的に不利となる、あるいは、反応速度が低下して反応終了までに長時間を要するなどの問題を生ずる場合があり、好ましくない。また、反応時間は１〜４８時間が好ましい。
【００７１】
反応で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルは通常の方法で処理される。すなわち、水、酸性水溶液（塩酸水溶液）での洗浄を行い、エチルアルコール、塩、塩基を除去する。その後、乾燥剤等で水分を除去することで、式［５］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルが得られる。
【００７２】
２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの精製操作として、蒸留することができる。蒸留を行う場合には、常圧（０．１ＭＰａ）でも良いが、減圧条件にすることが好ましい。通常、前記の後処理によってフッ化水素を除去したものを用いる。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を、用いることができる。蒸留等中には、充填剤を詰めることもできる。蒸留は、減圧条件下で行うと、比較的低い温度で達成できるため、簡便であり、好ましい。この蒸留に要求される蒸留搭の段数に制限はないが、５〜１００段が好ましく、さらに好ましくは１０〜５０段である。
【００７３】
本蒸留操作によって、無色透明の２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルを高純度で得られる。
【００７４】
なお、本工程は、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの他に、本工程の出発原料に含有していた、第１工程及び第２工程由来の混合物が不純物、もしくは第１工程及び第２工程由来の混合物が本工程によりエステル化された化合物が不純物として随伴することがある（後述の実施例参照）。そこで本工程において蒸留操作を行うことにより、容易に分離できることから、前工程における精製操作に手間をかけずに容易に該目的物を高純度かつ高収率で供給することが可能である。該目的物を工業的規模で製造する上で非常に優れた方法である。
【００７５】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。ここで、組成分析値の「％」とは、反応混合物を直接ガスクロマトグラフィー（ＧＣ。特に記述のない場合、検出器はＦＩＤ）によって測定して得られた組成の「面積％」を表す。
【実施例１】
【００７６】
（第１工程：塩素化）
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコにフェニルアセチルクロリド：１５４．５ｇ（１．０ｍｏｌ）仕込み、攪拌しながら内温を１６０℃に昇温し、塩素ガスを約０．５ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し、反応を開始した。内温を１６０℃に保ちながら、塩素ガスを６時間供給した。その結果、反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドが９７．６％（選択率）であった。その他の副生成物として、過塩素化体である２，２−ジクロロ−（２−クロロ−フェニル）アセチルクロリド及び２，２−ジクロロ−（３−クロロ−フェニル）アセチルクロリド及び２，２−ジクロロ−（４−クロロ−フェニル）アセチルクロリドの合計が１．８％、ベンゾイルクロリドが０．２％であった。反応液の重量は２２３．５ｇであった。この反応液（塩素化混合物）は精製することなく、続く第２工程（フッ素化）に使用した。
（第２工程：フッ素化）
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌ耐圧反応容器に、第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド：２１７．０ｇ（０．９７ｍｏｌ）及び無水フッ化水素：３８８．４ｇ（１９．４ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を８５℃に昇温し、反応を開始した。内圧が０．７ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、３時間反応した。３時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリが８８．０％（選択率）であった。その他に２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドが０．４％であった。反応終了後、窒素で押出しながら無水フッ化水素を排気した。無水フッ化水素を排気して得られた反応液の重量は１４１．９ｇであった。この反応液（フッ素化混合物）は精製することなく、続く第３工程（エステル化）に使用した。
（第３工程：エステル化）
ジムロート冷却管、温度計および滴下ロートを備えた１０００ｍｌ四つ口フラスコにエタノール：７５．４ｇ（１．６４ｍｏｌ）及びピリジン：９６．５ｇ（１．２２ｍｏｌ）および滴下ロートに第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド：１４１．９ｇ（０．８２ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら内温を８℃に冷却した。滴下ロートより２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドの滴下を開始し、反応を開始した。内温を30℃以下に保ちながら、２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド：１４１．０ｇを３０分掛けて滴下した。２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド滴下終了後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルが９６．０％（選択率）であった。その他に２−クロロ−２−フルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルが０．１％であった。
【００７７】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄１回、１０％−ＨＣｌ洗浄1回した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１１４．３であった。
【００７８】
得られた反応液を、Ｄｉｘｏｎパッキン（Ｄｉｘｏｎ ｐａｃｋｉｎｇ）を充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって１７３３Ｐａ、温度９６℃の留分を分取したところ、純度９９．７％の目的物が８５．３得られた。原料のフェニルアセチルクロリドからの総合収率は４４．６％であった。
【実施例２】
【００７９】
（第１工程：塩素化）
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコにフェニルアセチルクロリド：１５４．５ｇ（１．０ｍｏｌ）仕込み、攪拌しながら内温を１８０℃に昇温し、塩素ガスを約０．５ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し、反応を開始した。内温を１８０℃に保ちながら、塩素ガスを５時間供給した。その結果、反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドが９６．３％（選択率）であった。その他の副生成物として、過塩素化体である２，２−ジクロロ−（２−クロロ−フェニル）アセチルクロリド及び２，２−ジクロロ−（３−クロロ−フェニル）アセチルクロリド及び２，２−ジクロロ−（４−クロロ−フェニル）アセチルクロリドの合計が２．３％、ベンゾイルクロリドが０．３％であった。反応液の重量は２２１．５ｇであった。この反応液（塩素化混合物）は精製することなく、続く第２工程（フッ素化）に使用した。
（第２工程：フッ素化）
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌ耐圧反応容器に、第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド：２１７．０ｇ（０．９７ｍｏｌ）及び無水フッ化水素：３８８．４ｇ（１９．４ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を７５℃に昇温し、反応を開始した。内圧が０．６ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、７時間反応した。７時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドが８４．３％（選択率）であった。その他に２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドが４．７％であった。反応終了後、窒素で押出しながら無水フッ化水素を排気した。無水フッ化水素を排気して得られた反応液の重量は１３２．２ｇであった。この反応液（フッ素化混合物）は精製することなく、続く第３工程（エステル化）に使用した。
（第３工程：エステル化）
ジムロート冷却管、温度計および滴下ロートを備えた１０００ｍｌ四つ口フラスコにエタノール：１３９．８ｇ（３．０４ｍｏｌ）及び炭酸カリウム：７８．８ｇ（０．５７ｍｏｌ）および滴下ロートに第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド：１３２．２ｇ（０．７６ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら内温を９℃に冷却した。滴下ロートより２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドの滴下を開始し、反応を開始した。内温を３０℃以下に保ちながら、２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド：１３２．２ｇを１時間掛けて滴下した。２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド滴下終了後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルが９３．８％（選択率）であった。その他に２−クロロ−２−フルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルが１．９％であった。
【００８０】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄１回、１０％−ＨＣｌ洗浄1回した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１０４．７ｇであった。
【００８１】
得られた反応液を、Ｄｉｘｏｎパッキン（Ｄｉｘｏｎ ｐａｃｋｉｎｇ）を充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって１７３３〜１４６７Ｐａ、温度９３℃の留分を分取したところ、純度９９．４％の目的物が７５．９得られた。原料のフェニルアセチルクロリドからの総合収率は３９．６％であった。
【実施例３】
【００８２】
（第1工程：塩素化）
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコにフェニルアセチルクロライド：１５４．５ｇ（１．０ｍｏｌ）仕込み、攪拌しながら内温を２００℃に昇温し、塩素ガスを約０．５ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し、反応を開始した。内温を２００℃に保ちながら、塩素ガスを４．５時間供給した。その結果、反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドが９１．１％（選択率）であった。その他の副生成物として、過塩素化体である２，２−ジクロロ−（１−クロロ−フェニル）アセチルクロライド及び２，２−ジクロロ−（２−クロロ−フェニル）アセチルクロライド及び２，２−ジクロロ−（3−クロロ−フェニル）アセチルクロライドの合計が４．１％、ベンゾイルクロライドが０．１％であった。反応液の重量は２１３．５ｇであった。この反応液（塩素化混合物）は精製することなく、続く第２工程（フッ素化）に使用した。
（第２工程：フッ素化）
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌ耐圧反応容器に、第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド：２１０．０ｇ（０．９４ｍｏｌ）及び無水フッ化水素：３７５．８ｇ（１８．８ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を７５℃に昇温し、反応を開始した。内圧が０．６ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、７時間反応した。７時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドが８４．３％（選択率）であった。その他に２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルクロリドが４．７％であった。反応終了後、窒素で押出しながら無水フッ化水素を排気した。無水フッ化水素を排気して得られた反応液の重量は１３２．２ｇであった。この反応液（フッ素化混合物）は精製することなく、続く第３工程（エステル化）に使用した。
（第３工程：エステル化）
ジムロート冷却管、温度計および滴下ロートを備えた１０００ｍｌ四つ口フラスコにエタノール：１３８．０ｇ（３．００ｍｏｌ）及びトリエチルアミン：１１３．１ｇ（１．１２ｍｏｌ）および滴下ロートに第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド：１３０．０ｇ（０．７５ｍｏｌ）を仕込み、攪拌しながら内温を９℃に冷却した。滴下ロートより２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドの滴下を開始し、反応を開始した。内温を30℃以下に保ちながら、２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド：１３０．０ｇを３０分掛けて滴下した。２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド滴下終了後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルが９６．０％（選択率）であった。その他に２−クロロ−２−フルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルが０．１％であった。
【００８３】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄１回、１０％−ＨＣｌ洗浄1回した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１０４．５であった。
【００８４】
得られた反応液を、Ｄｉｘｏｎパッキン（Ｄｉｘｏｎ ｐａｃｋｉｎｇ）を充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって１７３３Ｐａ、温度９６℃の留分を分取したところ、純度９９．７％の目的物が７８．０ｇ得られた。原料のフェニルアセチルクロリドからの総合収率は３９．０％であった。
〈２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドの物性データ〉
1H−NMR（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．５８（ｍｌｕｔ，1Ｈ）．
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２２２（Ｍ+，０．８）、１６３（１０．４）、１６１（６３．６）、１５９（１００．０）、１２４（１０．５）、８９（２７．１）、６３（１４．８）．
〈２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドの物性データ〉
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：１７４（Ｍ+，２６．７）、１２７（１０．４）、７７（２５．２）．
〈２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エチルエステルの物性データ〉
1H−NMR（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．５１（ｍｌｕｔ、1Ｈ）、４．２９（ｑ、７．１３、２Ｈ）、１．２９（ｔ、７．１３、３Ｈ）．
19Ｆ−NMR（基準物質：ＣＣｌ3Ｆ，溶媒：ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：−１０４．３４（ｓ、２Ｆ）．
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２００（Ｍ+、８．０）、１２７（１００．０）１０７（２．０）、７７（９．５）．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の３工程からなる、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法。
第１工程：式［１］で表されるフェニルアセチルクロリド
【化１】
を塩素（Ｃｌ2）と反応させ、式［２］で表される２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド
【化２】
を得る工程。
第２工程：第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、式［３］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド
【化３】
を得る工程。
第３工程：第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを、式［４］で表されるアルコール
【化４】
（式中、ｎは炭素数１〜１０の整数を表す。）
と反応させ、式［５］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステル
【化５】
（式中、ｎは前記に同じ。）
を得る工程。
【請求項２】
第３工程の式［３］で表されるアルコールがメタノール、エタノール、またはプロパノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第２工程の２，２−ジクロロ−フェニルアセト酢酸エステルとフッ化水素（ＨＦ）との反応を、無溶媒で行うことを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
第１工程後に得られた化合物を、精製せずにそのまま第２工程に用いることを特徴とする、請求項１乃至３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
第２工程後に得られた化合物を、精製せずにそのまま第３工程に用いることを特徴とする、請求項１乃至４の何れかに記載の方法。
【請求項１】
次の３工程からなる、２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステルの製造方法。
第１工程：式［１］で表されるフェニルアセチルクロリド
【化１】
を塩素（Ｃｌ2）と反応させ、式［２］で表される２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド
【化２】
を得る工程。
第２工程：第１工程で得られた２，２−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、式［３］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリド
【化３】
を得る工程。
第３工程：第２工程で得られた２，２−ジフルオロ−フェニルアセチルフロリドを、式［４］で表されるアルコール
【化４】
（式中、ｎは炭素数１〜１０の整数を表す。）
と反応させ、式［５］で表される２，２−ジフルオロ−フェニルアセト酢酸エステル
【化５】
（式中、ｎは前記に同じ。）
を得る工程。
【請求項２】
第３工程の式［３］で表されるアルコールがメタノール、エタノール、またはプロパノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第２工程の２，２−ジクロロ−フェニルアセト酢酸エステルとフッ化水素（ＨＦ）との反応を、無溶媒で行うことを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
第１工程後に得られた化合物を、精製せずにそのまま第２工程に用いることを特徴とする、請求項１乃至３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
第２工程後に得られた化合物を、精製せずにそのまま第３工程に用いることを特徴とする、請求項１乃至４の何れかに記載の方法。
【公開番号】特開２００８−１８４４１１（Ｐ２００８−１８４４１１Ａ）
【公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１８４７４（Ｐ２００７−１８４７４）
【出願日】平成１９年１月２９日（２００７．１．２９）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２９日（２００７．１．２９）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
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