２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールを含む固体分散体
【課題】２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールの溶出率を増加させる作用効果を有する、固体分散体を提供すること。
【解決手段】本発明は、薬理学的活性成分としての２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール、及び脂質マトリクスとしての飽和ポリグリコール化グリセリドを含んでなる、固体分散体を提供する。
【解決手段】本発明は、薬理学的活性成分としての２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール、及び脂質マトリクスとしての飽和ポリグリコール化グリセリドを含んでなる、固体分散体を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールを含む固体分散体に関する。
【背景技術】
【０００２】
２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール(20-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol)は、ジンセノサイド(ginsenoside)の腸内微生物による代謝体の中でも抗癌効果の大きい物質である。
【０００３】
現在、癌の治療に使われている抗癌剤の大部分は、化学療法剤であって、癌細胞の各種代謝経路に介入して主にＤＮＡと直接作用し、ＤＮＡの複製、転写、翻訳過程を遮断し或いは核酸前駆体の合成を妨害し細胞分裂を阻害することにより、抗癌活性、すなわち癌細胞に対する細胞毒性を示す。ところが、この化学療法剤は、癌細胞のみならず、正常細胞に対しても毒性を示している。よって、正常細胞などの所望しない部分に悪影響を及ぼす副作用を示す。正常細胞より旺盛に増殖する癌細胞に対してさらに多くの毒性を示すが、人体内には新しい細胞の増殖が旺盛に起こる部分があって、これらに及ぼす副作用が激しい。盛んに細胞の増殖が起こる骨髄、毛嚢、胃腸管内皮細胞などは化学療法剤に多く影響されるため、薬物治療を受ける患者では骨髄で作られる免疫関連細胞への副作用が大きい。すなわち、免疫に関わる白血球の減少や、血液凝固に関わる赤血球、白血球及び血小板の減少などにより細菌感染、自然出血、脱毛、ムカツキ及び嘔吐などの副作用を示す。
【０００４】
化学療法剤のかかる副作用を改善するために様々な抗癌剤が開発されているが、天然物由来抗癌剤がそれらの中でも最も盛んに開発されている。
【０００５】
ジンセノサイド(ginsenoside)の代謝体である２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールは、このような天然物由来抗癌剤の一つとして開発された物質であって、副作用が少なく、既存の抗癌剤と同等以上の薬効を示すものとして知られており、株式会社一和を特許権者とする特許文献１及び特許文献２により抗癌用途と製造方法などが知られており、同特許権者の特許文献３、特許文献４などでＩＨ−９０１と略称されている。
【０００６】
前記ジンセノサイドは、コレステロール代謝の増加、血清タンパク質合成促進、免疫増強効果、抗炎症活性などを示す朝鮮人参の重要な活性物質であって、ジンセノサイドＲｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃなどがヒト腸内微生物によって２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール（以下、ＩＨ−９０１という）に転換される。前記ＩＨ−９０１は抗転移又は癌細胞侵入抑制、腫瘍形成抑制及び染色体異常抑制によるメカニズムによって優れた癌細胞転移抑制効果を示す。
【０００７】
ところが、前記ＩＨ−９０１の経口投与の際に、生体利用率は３．５％と非常に低いため（非特許文献１参照）、経口投与の後に十分な抗癌作用を期待することができない。これは、この薬物が水に対して非常に難溶性であるから、経口投与の後にその薬物の溶出率が低いためである。これを解決するために、この薬物の水に対する溶解度と溶出率を向上させるための研究が行われてきた。
【０００８】
難溶性のＩＨ−９０１の水に対する溶解度を向上させるために代表的な可溶化剤としての補助溶媒（エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン）、界面活性剤（ポリソルベート８０、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０硬化ヒマシ油、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７）、包接化合物形成剤（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）を使用した場合、補助溶媒を４０％、界面活性剤又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを１０％と高濃度で含有する水溶液の中でも、ＩＨ−９０１の溶解度がいずれも１０ｍｇ／ｍＬ以下であるという報告がある（非特許文献２参照）。前記結果はＩＨ−９０１の経口製剤化に必要な十分な溶解度とは認められない。
【０００９】
また、包接化合物形成剤としてのβ−シクロデキストリンを用いてＩＨ−９０１の包接化合物を製造し、水を溶出液として溶出試験をした研究では、ＩＨ−９０１の溶出率が６時間経過後に１０％程度に過ぎないため、可溶化が十分ではなかったとともに、この包接化合物を用いて経口投与時の生体利用率を測定したところ、 生体利用率がＩＨ−９０１粉末投与時より約２倍程度増加したが、依然として生体利用率が６．６％と低いことを確認した（非特許文献１参照）。
【００１０】
したがって、ＩＨ−９０１の経口投与の際に十分な薬効を得るためには、この薬物の溶出率を増加させる技術の開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】韓国登録特許第０１６４２６６号明細書
【特許文献２】韓国登録特許第０１７８８６３号明細書
【特許文献３】韓国登録特許第０４１２２１８号明細書
【特許文献４】韓国登録特許第０４１２２１８号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Physicochemical characteristics and bioavailability of a novel intestinal metabolite of ginseng saponin(IH901) complexed with β-cyclodextrin, International Journal of Pharmaceutics 2006, 316, 29-36
【非特許文献２】朝鮮人参サポニンの小腸内最終代謝産物であるＩＨ−９０１の水溶液中の可溶化、薬剤学会誌、２００４、３４、３８５〜３９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールの溶出率に優れた固体分散体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、薬理学的活性成分としての２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール（以下、ＩＨ−９０１という）と、脂質マトリクスとしての飽和ポリグリコール化グリセリドとを含んでなる、固体分散体を提供する。
【００１５】
前記飽和ポリグリコール化グリセリドは、相対分子量２００〜２０００のポリエチレングリコールを用いて水素化植物性油(vegetable oil)を部分アルコール分解し、或いは相対分子量２００〜２０００のポリエチレングリコール及びグリセロールを用いて飽和脂肪酸をエステル化させて得たモノ−、ジ−及びトリ−グリセリドとポリエチレングリコールのモノ−及びジ−エステルとの混合物である（Ｆｒｅｎｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ １０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、国際公開公報ＷＯ９５／０７６９６で再引用）。前記飽和ポリグリコール化グリセリドの代表的な商品としては、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（販売元：Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ ｓ．ａ．、Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ、Ｆｒａｎｃｅ）、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ ３５／１０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４６／０７、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５３／１０などがあり、それぞれは融点とＨＬＢ(Hydrophilic-Lipophilic Balance)値で特徴付けられる。それぞれのＧｅｌｕｃｉｒｅは、融点を示す前２桁、スラッシュ、及びＨＬＢ値を示す後ろ２桁で命名される。例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４は、融点が４４℃であり、ＨＬＢ(Hydrophilic-Lipophilic Balance)値が１４である。
【００１６】
前記Ｇｅｌｕｃｉｒｅそれぞれの滴下点、水酸基価、鹸化価及び脂肪酸組成は下記のとおりである。
【００１７】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３５／１０
滴下点(drop point)：２９〜３４℃（好ましくは３１．２℃）
水酸基価(hydroxyl value)：７０〜９０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは７４ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
鹸化価(saponification value)：１２０〜１３４ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは１３４ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
脂肪酸組成：
カプリル酸（Ｃ８）：１〜７％（好ましくは２．１％）
カプリン酸（Ｃ１０）：１〜７％（好ましくは２．２％）
ラウリン酸（Ｃ１２）：３１〜４１％（好ましくは３５．４％）
ミリスチン酸（Ｃ１４）：７〜１７％（好ましくは１２．９％）
パルミチン酸（Ｃ１６）：１２〜２２％（好ましくは２０．７％）
ステアリン酸（Ｃ１８）：２３〜３３％（好ましくは２６．２％）
【００１８】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４
滴下点：４２．５〜４７．５℃
水酸基価：３０〜５０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ
鹸化価：７６〜９０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ
脂肪酸組成：
カプリル酸（Ｃ８）：４〜１０％
カプリン酸（Ｃ１０）：３〜９％
ラウリン酸（Ｃ１２）：４０〜５０％
ミリスチン酸（Ｃ１４）：１４〜２４％
パルミチン酸（Ｃ１６）：４〜１４％
ステアリン酸（Ｃ１８）：５〜１５％
【００１９】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４６／０７
滴下点：４７〜５２℃（好ましくは４９．３℃）
水酸基価：６５〜８５ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは７４ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
鹸化価：１２６〜１４０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは１３９ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
脂肪酸組成：
カプリル酸（Ｃ８）：＜３％（好ましくは＜０．１％）
カプリン酸（Ｃ１０）：＜３％（好ましくは＜０．１％）
ラウリン酸（Ｃ１２）：＜５％（好ましくは０．９％）
ミリスチン酸（Ｃ１４）：＜５％（好ましくは１．４％）
パルミチン酸（Ｃ１６）：４０〜５０％（好ましくは４４％）
ステアリン酸（Ｃ１８）：４８〜５８％（好ましくは５２．８％）
【００２０】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３
滴下点：４６〜５１℃（好ましくは４８．７℃）
水酸基価：３６〜５６ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは５２ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
鹸化価：６７〜８１ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは７４ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
脂肪酸組成：
カプリル酸（Ｃ８）：＜３％（好ましくは０．２％）
カプリン酸（Ｃ１０）：＜３％（好ましくは０．２％）
ラウリン酸（Ｃ１２）：＜５％（好ましくは２．２％）
ミリスチン酸（Ｃ１４）：＜５％（好ましくは１．８％）
パルミチン酸（Ｃ１６）：４０〜５０％（好ましくは４２．５％）
ステアリン酸（Ｃ１８）：４８〜５８％（好ましくは５２．６％）
【００２１】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５３／１０
滴下点：４９〜５４℃（好ましくは５２．５℃）
水酸基価：２５〜４５ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは３５ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
鹸化価：９８〜１１２ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは１０４ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
脂肪酸組成：
カプリル酸（Ｃ８）：＜３％（好ましくは＜０．１％）
カプリン酸（Ｃ１０）：＜３％（好ましくは＜０．１％）
ラウリン酸（Ｃ１２）：＜５％（好ましくは０．４％）
ミリスチン酸（Ｃ１４）：＜５％（好ましくは１．０％）
パルミチン酸（Ｃ１６）：４０〜５０％（好ましくは４３％）
ステアリン酸（Ｃ１８）：４８〜５８％（好ましくは５４．２％）
【００２２】
本発明の固体分散体は、ＩＨ−９０１が脂質マトリックスとしての飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した形で得られる。
【００２３】
前記固体分散体中の前記ＩＨ−９０１ １００重量部に対して前記飽和ポリグリコール化グリセリド２００〜５０００重量部を含むことができ、２００重量部未満ではＩＨ−９０１の可溶化が十分ではなく、５０００重量部超過では過多使用により最終製剤化が難しいおそれがある。
【００２４】
本発明の固体分散体中の飽和ポリグリコール化グリセリドの好ましい例は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４であり、この添加剤は、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドという名称で米国薬局方／国民医薬品集（ＵＳＰ／ＮＦ）に収載されている。
【００２５】
本発明の固体分散体は、固体分散体を製造するときに用いる通常の方法、例えば溶媒法、溶融法、混合法などの方法によって、ＩＨ−９０１を飽和ポリグリコール化グリセリドに分散させて製造することができる。
【００２６】
さらに、前記固体分散体は、そのまま或いは薬学的に許容される添加剤を添加しカプセルに充填してカプセル剤に製剤化し、或いは薬学的に許容される添加剤と混合し打錠して錠剤に製剤化することができる。これらの添加剤の例は、澱粉、乳糖、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤、及び／またはタルク、二酸化珪素、ステアリン酸及びその金属塩、ケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの滑沢剤などである。
【００２７】
前記固体分散剤は、例えばカプセル剤及び／または錠剤などとして製剤化することができ、前記固体分散体のみを或いは添加剤と共に軟質カプセル又は硬質カプセルに充填してカプセル剤として製剤化し、或いは添加剤と共に打錠して錠剤として製剤化することができる。
【００２８】
具体的に、固体分散体をそのまま或いは添加剤を添加し一般カプセル充填機又は液体充填機などの充填機によって硬質カプセル又は軟質カプセルに充填して、カプセル剤として製造し、或いは固体分散体に賦形剤や滑沢剤などの添加剤を添加して粉末化した後、この粉末を通常の添加剤と混合し打錠して錠剤に製造し、或いはこの粉末を硬質カプセル又は軟質カプセルに充填してカプセル剤として製造することができる。
【００２９】
したがって、本発明は、剤形がカプセル剤の固体分散体を提供する。
また、本発明は前記固体分散体と、薬学的に許容される添加剤とを含んでなる薬学的製剤を提供し、前記製剤は例えばカプセル剤又は錠剤である。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の固体分散体は、ＩＨ−９０１の溶出率を増加させる作用効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】実施例２で製造した固体分散体の溶出試験結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の理解を助けるために実施例を提示する。下記の実施例は本発明をより容易に理解するために提供されるもので、本発明の内容を限定するものではない。
【００３３】
＜実施例１＞溶媒法によるＩＨ−９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ−９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ２００重量部
ＩＨ−９０１（株式会社一和、韓国九里市）１００ｇとＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社、フランス）２００ｇを、ジクロロメタン：エタノール（６０：４０）の混合液８００ｍＬに加え、完全に溶解させた。この溶液を６０℃に加温して溶媒を揮散させることにより、固体分散体を製造した。
【００３４】
＜実施例２＞溶融法によるＩＨ−９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ−９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ５００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ５００ｇを６０℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ−９０１ １００ｇを加え、１５０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を室温に冷却して固体分散体を製造した。
【００３５】
＜実施例３＞溶融法によるＩＨ−９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ−９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ １０００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ １０００ｇを６０℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ−９０１ １００ｇを加え、１３０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を室温に冷却して固体分散体を製造した。
【００３６】
＜実施例４＞溶融法によるＩＨ−９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ−９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ２０００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ２００ｇを６０℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ−９０１ １０ｇを加え、１３０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を室温に冷却して固体分散体を製造した。
【００３７】
＜実施例５＞溶融法によるＩＨ−９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ−９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ５０００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ５００ｇを６０℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ−９０１ １０ｇを加え、１３０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を室温に冷却して固体分散体を製造した。
【００３８】
＜実施例６＞溶融法によるＩＨ−９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ−９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ５００重量部
ケイ酸アルミン酸マグネシウム ３００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社、フランス）５００ｇを６０℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ−９０１ １００ｇを加え、１５０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を６０℃に冷却し、ケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン、日本富士ケミカル社）３００ｇを加えて混合した後、室温に冷却させることにより、流動性に優れた固体分散体を製造した。
【００３９】
＜実施例７＞溶融法によるＩＨ９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ ２０００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社、フランス）２００ｇを６５℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ９０１ １０ｇを加え、１３０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を室温に冷却して固体分散体を製造した。
【００４０】
＜実施例８＞溶融法によるＩＨ９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ ５０００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社、フランス）５００ｇを６５℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ９０１ １０ｇを加え、１３０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を室温に冷却して固体分散体を製造した。
【００４１】
＜実施例９＞カプセル剤の製造
実施例２で製造した固体分散体を、硬質カプセル３号に液体充填機（日本ノサカテック社、ＦＳ０３−ＳＮ００８）によりカプセル当たり１５０ｍｇ充填して、カプセル剤を製造した。
【００４２】
＜実施例１０＞カプセル剤の製造
実施例４で製造した固体分散体を硬質カプセル１号に液体充填機によりカプセル当たり４２０ｍｇ充填して、カプセル剤を製造した。
【００４３】
＜実施例１１＞カプセル剤の製造
実施例６で製造した固体分散体を硬質カプセル１号に手動カプセル充填機（金星機工社、韓国）によりカプセル当たり４２０ｍｇ充填して、カプセル剤を製造した。
【００４４】
＜実施例１２＞錠剤の製造
実施例６で製造した固体分散体 １８０ｍｇ
無水乳糖 １７６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
実施例６で製造した固体分散体１８０ｇと無水乳糖１７６ｇを２０分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム４ｇを入れて５分間混合した後、１錠当たり３６０ｍｇとなるように打錠機（インドのＲｉｍｅｋ社、Ｍｉｎｉ Ｐｒｅｓｓ−ＩＩ ＳＦ）で打錠した。
【００４５】
＜実験例１＞溶出試験
実施例２で製造された固体分散体から薬物の溶出様相を測定した。対照群として、実施例２の固体分散体の製造の際に使用したＩＨ−９０１原料を使用した。米国薬局方一般試験法の溶出試験法第２法（パドル法）を利用し、試験液としては精製水９００ｍＬを使用した。パドルの回転速度は５０ｒｐｍとした。ＩＨ−９０１ ２５ｍｇの対照群、又はＩＨ−９０１ ２５ｍｇに相当する実施例２の固体分散体を溶出液に入れ、所定の時間に１８０分まで溶出液を取り、濾過した後、濾液中のＩＨ−９０１の含量を高速液体クロマトグラフィー法で測定した。高速液体クロマトグラフィーは、日立社の製品を使用し、次のような分析条件を有する。すなわち、カラムはＣ１８（Ｌｕｎａ、５μｍ、２５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、米国）、移動相はアセトニトリル：水（７０：３０）、流速は１ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２０５ｎｍ、注入量は５０μＬであり、試料数はそれぞれ３個であった。その結果を図１に示す。図１は溶出試験結果を示す。図中のｘ軸は経過時間、ｙ軸は溶出率（％）をそれぞれ示す。図中の○は原料を示し、●は実施例２で製造された固体分散体を示す。
【００４６】
その結果、ＩＨ−９０１原料は薬物溶出が殆ど起こらず、試験開始３時間経過後にも溶出率が約３％に過ぎなかったが、実施例２の固体分散体は試験開始１５分のみで６５％の溶出率を示し、３時間後には約９０％の溶出率を示した。
【００４７】
したがって、本発明の固体分散体は、ＩＨ−９０１の溶出率を顕著に増加させる作用効果を示すことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明は、薬理学的活性成分としての２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールと、脂質マトリクスとしての飽和ポリグリコール化グリセリドとを含んでなる固体分散体を提供し、本発明の固体分散体は、２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールの溶出率を増加させる作用効果を有するので、産業上の利用可能性を有する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールを含む固体分散体に関する。
【背景技術】
【０００２】
２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール(20-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol)は、ジンセノサイド(ginsenoside)の腸内微生物による代謝体の中でも抗癌効果の大きい物質である。
【０００３】
現在、癌の治療に使われている抗癌剤の大部分は、化学療法剤であって、癌細胞の各種代謝経路に介入して主にＤＮＡと直接作用し、ＤＮＡの複製、転写、翻訳過程を遮断し或いは核酸前駆体の合成を妨害し細胞分裂を阻害することにより、抗癌活性、すなわち癌細胞に対する細胞毒性を示す。ところが、この化学療法剤は、癌細胞のみならず、正常細胞に対しても毒性を示している。よって、正常細胞などの所望しない部分に悪影響を及ぼす副作用を示す。正常細胞より旺盛に増殖する癌細胞に対してさらに多くの毒性を示すが、人体内には新しい細胞の増殖が旺盛に起こる部分があって、これらに及ぼす副作用が激しい。盛んに細胞の増殖が起こる骨髄、毛嚢、胃腸管内皮細胞などは化学療法剤に多く影響されるため、薬物治療を受ける患者では骨髄で作られる免疫関連細胞への副作用が大きい。すなわち、免疫に関わる白血球の減少や、血液凝固に関わる赤血球、白血球及び血小板の減少などにより細菌感染、自然出血、脱毛、ムカツキ及び嘔吐などの副作用を示す。
【０００４】
化学療法剤のかかる副作用を改善するために様々な抗癌剤が開発されているが、天然物由来抗癌剤がそれらの中でも最も盛んに開発されている。
【０００５】
ジンセノサイド(ginsenoside)の代謝体である２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールは、このような天然物由来抗癌剤の一つとして開発された物質であって、副作用が少なく、既存の抗癌剤と同等以上の薬効を示すものとして知られており、株式会社一和を特許権者とする特許文献１及び特許文献２により抗癌用途と製造方法などが知られており、同特許権者の特許文献３、特許文献４などでＩＨ−９０１と略称されている。
【０００６】
前記ジンセノサイドは、コレステロール代謝の増加、血清タンパク質合成促進、免疫増強効果、抗炎症活性などを示す朝鮮人参の重要な活性物質であって、ジンセノサイドＲｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃなどがヒト腸内微生物によって２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール（以下、ＩＨ−９０１という）に転換される。前記ＩＨ−９０１は抗転移又は癌細胞侵入抑制、腫瘍形成抑制及び染色体異常抑制によるメカニズムによって優れた癌細胞転移抑制効果を示す。
【０００７】
ところが、前記ＩＨ−９０１の経口投与の際に、生体利用率は３．５％と非常に低いため（非特許文献１参照）、経口投与の後に十分な抗癌作用を期待することができない。これは、この薬物が水に対して非常に難溶性であるから、経口投与の後にその薬物の溶出率が低いためである。これを解決するために、この薬物の水に対する溶解度と溶出率を向上させるための研究が行われてきた。
【０００８】
難溶性のＩＨ−９０１の水に対する溶解度を向上させるために代表的な可溶化剤としての補助溶媒（エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン）、界面活性剤（ポリソルベート８０、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０硬化ヒマシ油、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７）、包接化合物形成剤（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）を使用した場合、補助溶媒を４０％、界面活性剤又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを１０％と高濃度で含有する水溶液の中でも、ＩＨ−９０１の溶解度がいずれも１０ｍｇ／ｍＬ以下であるという報告がある（非特許文献２参照）。前記結果はＩＨ−９０１の経口製剤化に必要な十分な溶解度とは認められない。
【０００９】
また、包接化合物形成剤としてのβ−シクロデキストリンを用いてＩＨ−９０１の包接化合物を製造し、水を溶出液として溶出試験をした研究では、ＩＨ−９０１の溶出率が６時間経過後に１０％程度に過ぎないため、可溶化が十分ではなかったとともに、この包接化合物を用いて経口投与時の生体利用率を測定したところ、 生体利用率がＩＨ−９０１粉末投与時より約２倍程度増加したが、依然として生体利用率が６．６％と低いことを確認した（非特許文献１参照）。
【００１０】
したがって、ＩＨ−９０１の経口投与の際に十分な薬効を得るためには、この薬物の溶出率を増加させる技術の開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】韓国登録特許第０１６４２６６号明細書
【特許文献２】韓国登録特許第０１７８８６３号明細書
【特許文献３】韓国登録特許第０４１２２１８号明細書
【特許文献４】韓国登録特許第０４１２２１８号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Physicochemical characteristics and bioavailability of a novel intestinal metabolite of ginseng saponin(IH901) complexed with β-cyclodextrin, International Journal of Pharmaceutics 2006, 316, 29-36
【非特許文献２】朝鮮人参サポニンの小腸内最終代謝産物であるＩＨ−９０１の水溶液中の可溶化、薬剤学会誌、２００４、３４、３８５〜３９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールの溶出率に優れた固体分散体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、薬理学的活性成分としての２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール（以下、ＩＨ−９０１という）と、脂質マトリクスとしての飽和ポリグリコール化グリセリドとを含んでなる、固体分散体を提供する。
【００１５】
前記飽和ポリグリコール化グリセリドは、相対分子量２００〜２０００のポリエチレングリコールを用いて水素化植物性油(vegetable oil)を部分アルコール分解し、或いは相対分子量２００〜２０００のポリエチレングリコール及びグリセロールを用いて飽和脂肪酸をエステル化させて得たモノ−、ジ−及びトリ−グリセリドとポリエチレングリコールのモノ−及びジ−エステルとの混合物である（Ｆｒｅｎｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ １０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、国際公開公報ＷＯ９５／０７６９６で再引用）。前記飽和ポリグリコール化グリセリドの代表的な商品としては、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（販売元：Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ ｓ．ａ．、Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ、Ｆｒａｎｃｅ）、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ ３５／１０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４６／０７、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５３／１０などがあり、それぞれは融点とＨＬＢ(Hydrophilic-Lipophilic Balance)値で特徴付けられる。それぞれのＧｅｌｕｃｉｒｅは、融点を示す前２桁、スラッシュ、及びＨＬＢ値を示す後ろ２桁で命名される。例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４は、融点が４４℃であり、ＨＬＢ(Hydrophilic-Lipophilic Balance)値が１４である。
【００１６】
前記Ｇｅｌｕｃｉｒｅそれぞれの滴下点、水酸基価、鹸化価及び脂肪酸組成は下記のとおりである。
【００１７】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３５／１０
滴下点(drop point)：２９〜３４℃（好ましくは３１．２℃）
水酸基価(hydroxyl value)：７０〜９０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは７４ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
鹸化価(saponification value)：１２０〜１３４ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは１３４ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
脂肪酸組成：
カプリル酸（Ｃ８）：１〜７％（好ましくは２．１％）
カプリン酸（Ｃ１０）：１〜７％（好ましくは２．２％）
ラウリン酸（Ｃ１２）：３１〜４１％（好ましくは３５．４％）
ミリスチン酸（Ｃ１４）：７〜１７％（好ましくは１２．９％）
パルミチン酸（Ｃ１６）：１２〜２２％（好ましくは２０．７％）
ステアリン酸（Ｃ１８）：２３〜３３％（好ましくは２６．２％）
【００１８】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４
滴下点：４２．５〜４７．５℃
水酸基価：３０〜５０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ
鹸化価：７６〜９０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ
脂肪酸組成：
カプリル酸（Ｃ８）：４〜１０％
カプリン酸（Ｃ１０）：３〜９％
ラウリン酸（Ｃ１２）：４０〜５０％
ミリスチン酸（Ｃ１４）：１４〜２４％
パルミチン酸（Ｃ１６）：４〜１４％
ステアリン酸（Ｃ１８）：５〜１５％
【００１９】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４６／０７
滴下点：４７〜５２℃（好ましくは４９．３℃）
水酸基価：６５〜８５ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは７４ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
鹸化価：１２６〜１４０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは１３９ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
脂肪酸組成：
カプリル酸（Ｃ８）：＜３％（好ましくは＜０．１％）
カプリン酸（Ｃ１０）：＜３％（好ましくは＜０．１％）
ラウリン酸（Ｃ１２）：＜５％（好ましくは０．９％）
ミリスチン酸（Ｃ１４）：＜５％（好ましくは１．４％）
パルミチン酸（Ｃ１６）：４０〜５０％（好ましくは４４％）
ステアリン酸（Ｃ１８）：４８〜５８％（好ましくは５２．８％）
【００２０】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３
滴下点：４６〜５１℃（好ましくは４８．７℃）
水酸基価：３６〜５６ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは５２ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
鹸化価：６７〜８１ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは７４ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
脂肪酸組成：
カプリル酸（Ｃ８）：＜３％（好ましくは０．２％）
カプリン酸（Ｃ１０）：＜３％（好ましくは０．２％）
ラウリン酸（Ｃ１２）：＜５％（好ましくは２．２％）
ミリスチン酸（Ｃ１４）：＜５％（好ましくは１．８％）
パルミチン酸（Ｃ１６）：４０〜５０％（好ましくは４２．５％）
ステアリン酸（Ｃ１８）：４８〜５８％（好ましくは５２．６％）
【００２１】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５３／１０
滴下点：４９〜５４℃（好ましくは５２．５℃）
水酸基価：２５〜４５ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは３５ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
鹸化価：９８〜１１２ｍｇ ＫＯＨ／ｇ（好ましくは１０４ｍｇ ＫＯＨ／ｇ）
脂肪酸組成：
カプリル酸（Ｃ８）：＜３％（好ましくは＜０．１％）
カプリン酸（Ｃ１０）：＜３％（好ましくは＜０．１％）
ラウリン酸（Ｃ１２）：＜５％（好ましくは０．４％）
ミリスチン酸（Ｃ１４）：＜５％（好ましくは１．０％）
パルミチン酸（Ｃ１６）：４０〜５０％（好ましくは４３％）
ステアリン酸（Ｃ１８）：４８〜５８％（好ましくは５４．２％）
【００２２】
本発明の固体分散体は、ＩＨ−９０１が脂質マトリックスとしての飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した形で得られる。
【００２３】
前記固体分散体中の前記ＩＨ−９０１ １００重量部に対して前記飽和ポリグリコール化グリセリド２００〜５０００重量部を含むことができ、２００重量部未満ではＩＨ−９０１の可溶化が十分ではなく、５０００重量部超過では過多使用により最終製剤化が難しいおそれがある。
【００２４】
本発明の固体分散体中の飽和ポリグリコール化グリセリドの好ましい例は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４であり、この添加剤は、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドという名称で米国薬局方／国民医薬品集（ＵＳＰ／ＮＦ）に収載されている。
【００２５】
本発明の固体分散体は、固体分散体を製造するときに用いる通常の方法、例えば溶媒法、溶融法、混合法などの方法によって、ＩＨ−９０１を飽和ポリグリコール化グリセリドに分散させて製造することができる。
【００２６】
さらに、前記固体分散体は、そのまま或いは薬学的に許容される添加剤を添加しカプセルに充填してカプセル剤に製剤化し、或いは薬学的に許容される添加剤と混合し打錠して錠剤に製剤化することができる。これらの添加剤の例は、澱粉、乳糖、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤、及び／またはタルク、二酸化珪素、ステアリン酸及びその金属塩、ケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの滑沢剤などである。
【００２７】
前記固体分散剤は、例えばカプセル剤及び／または錠剤などとして製剤化することができ、前記固体分散体のみを或いは添加剤と共に軟質カプセル又は硬質カプセルに充填してカプセル剤として製剤化し、或いは添加剤と共に打錠して錠剤として製剤化することができる。
【００２８】
具体的に、固体分散体をそのまま或いは添加剤を添加し一般カプセル充填機又は液体充填機などの充填機によって硬質カプセル又は軟質カプセルに充填して、カプセル剤として製造し、或いは固体分散体に賦形剤や滑沢剤などの添加剤を添加して粉末化した後、この粉末を通常の添加剤と混合し打錠して錠剤に製造し、或いはこの粉末を硬質カプセル又は軟質カプセルに充填してカプセル剤として製造することができる。
【００２９】
したがって、本発明は、剤形がカプセル剤の固体分散体を提供する。
また、本発明は前記固体分散体と、薬学的に許容される添加剤とを含んでなる薬学的製剤を提供し、前記製剤は例えばカプセル剤又は錠剤である。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の固体分散体は、ＩＨ−９０１の溶出率を増加させる作用効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】実施例２で製造した固体分散体の溶出試験結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の理解を助けるために実施例を提示する。下記の実施例は本発明をより容易に理解するために提供されるもので、本発明の内容を限定するものではない。
【００３３】
＜実施例１＞溶媒法によるＩＨ−９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ−９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ２００重量部
ＩＨ−９０１（株式会社一和、韓国九里市）１００ｇとＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社、フランス）２００ｇを、ジクロロメタン：エタノール（６０：４０）の混合液８００ｍＬに加え、完全に溶解させた。この溶液を６０℃に加温して溶媒を揮散させることにより、固体分散体を製造した。
【００３４】
＜実施例２＞溶融法によるＩＨ−９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ−９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ５００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ５００ｇを６０℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ−９０１ １００ｇを加え、１５０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を室温に冷却して固体分散体を製造した。
【００３５】
＜実施例３＞溶融法によるＩＨ−９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ−９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ １０００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ １０００ｇを６０℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ−９０１ １００ｇを加え、１３０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を室温に冷却して固体分散体を製造した。
【００３６】
＜実施例４＞溶融法によるＩＨ−９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ−９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ２０００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ２００ｇを６０℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ−９０１ １０ｇを加え、１３０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を室温に冷却して固体分散体を製造した。
【００３７】
＜実施例５＞溶融法によるＩＨ−９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ−９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ５０００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ５００ｇを６０℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ−９０１ １０ｇを加え、１３０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を室温に冷却して固体分散体を製造した。
【００３８】
＜実施例６＞溶融法によるＩＨ−９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ−９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ５００重量部
ケイ酸アルミン酸マグネシウム ３００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社、フランス）５００ｇを６０℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ−９０１ １００ｇを加え、１５０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を６０℃に冷却し、ケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン、日本富士ケミカル社）３００ｇを加えて混合した後、室温に冷却させることにより、流動性に優れた固体分散体を製造した。
【００３９】
＜実施例７＞溶融法によるＩＨ９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ ２０００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社、フランス）２００ｇを６５℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ９０１ １０ｇを加え、１３０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を室温に冷却して固体分散体を製造した。
【００４０】
＜実施例８＞溶融法によるＩＨ９０１が飽和ポリグリコール化グリセリドに分散した固体分散体の製造
ＩＨ９０１ １００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ ５０００重量部
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社、フランス）５００ｇを６５℃に加温して完全に溶融させた後、ＩＨ９０１ １０ｇを加え、１３０℃に加温して完全に溶解させた。その後、溶融物を室温に冷却して固体分散体を製造した。
【００４１】
＜実施例９＞カプセル剤の製造
実施例２で製造した固体分散体を、硬質カプセル３号に液体充填機（日本ノサカテック社、ＦＳ０３−ＳＮ００８）によりカプセル当たり１５０ｍｇ充填して、カプセル剤を製造した。
【００４２】
＜実施例１０＞カプセル剤の製造
実施例４で製造した固体分散体を硬質カプセル１号に液体充填機によりカプセル当たり４２０ｍｇ充填して、カプセル剤を製造した。
【００４３】
＜実施例１１＞カプセル剤の製造
実施例６で製造した固体分散体を硬質カプセル１号に手動カプセル充填機（金星機工社、韓国）によりカプセル当たり４２０ｍｇ充填して、カプセル剤を製造した。
【００４４】
＜実施例１２＞錠剤の製造
実施例６で製造した固体分散体 １８０ｍｇ
無水乳糖 １７６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
実施例６で製造した固体分散体１８０ｇと無水乳糖１７６ｇを２０分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウム４ｇを入れて５分間混合した後、１錠当たり３６０ｍｇとなるように打錠機（インドのＲｉｍｅｋ社、Ｍｉｎｉ Ｐｒｅｓｓ−ＩＩ ＳＦ）で打錠した。
【００４５】
＜実験例１＞溶出試験
実施例２で製造された固体分散体から薬物の溶出様相を測定した。対照群として、実施例２の固体分散体の製造の際に使用したＩＨ−９０１原料を使用した。米国薬局方一般試験法の溶出試験法第２法（パドル法）を利用し、試験液としては精製水９００ｍＬを使用した。パドルの回転速度は５０ｒｐｍとした。ＩＨ−９０１ ２５ｍｇの対照群、又はＩＨ−９０１ ２５ｍｇに相当する実施例２の固体分散体を溶出液に入れ、所定の時間に１８０分まで溶出液を取り、濾過した後、濾液中のＩＨ−９０１の含量を高速液体クロマトグラフィー法で測定した。高速液体クロマトグラフィーは、日立社の製品を使用し、次のような分析条件を有する。すなわち、カラムはＣ１８（Ｌｕｎａ、５μｍ、２５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、米国）、移動相はアセトニトリル：水（７０：３０）、流速は１ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２０５ｎｍ、注入量は５０μＬであり、試料数はそれぞれ３個であった。その結果を図１に示す。図１は溶出試験結果を示す。図中のｘ軸は経過時間、ｙ軸は溶出率（％）をそれぞれ示す。図中の○は原料を示し、●は実施例２で製造された固体分散体を示す。
【００４６】
その結果、ＩＨ−９０１原料は薬物溶出が殆ど起こらず、試験開始３時間経過後にも溶出率が約３％に過ぎなかったが、実施例２の固体分散体は試験開始１５分のみで６５％の溶出率を示し、３時間後には約９０％の溶出率を示した。
【００４７】
したがって、本発明の固体分散体は、ＩＨ−９０１の溶出率を顕著に増加させる作用効果を示すことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明は、薬理学的活性成分としての２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールと、脂質マトリクスとしての飽和ポリグリコール化グリセリドとを含んでなる固体分散体を提供し、本発明の固体分散体は、２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールの溶出率を増加させる作用効果を有するので、産業上の利用可能性を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的活性成分としての２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール、及び脂質マトリクスとしての飽和ポリグリコール化グリセリドを含んでなる、固体分散体。
【請求項２】
前記飽和ポリグリコール化グリセリドがモノ−、ジ−及びトリ−グリセリドとポリエチレングリコールのモノ−及びジ−エステルとの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール１００重量部に対して、前記飽和ポリグリコール化グリセリドを２００〜５０００重量部含有することを特徴とする、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記飽和ポリグリコール化グリセリドがラウロイルポリオキシル−３２グリセリドであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項５】
前記固体分散体の剤形がカプセル剤であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体分散体、及び薬学的に許容される添加剤を含んでなる、薬学的製剤。
【請求項７】
前記製剤がカプセル剤又は錠剤であることを特徴とする、請求項６に記載の製剤。
【請求項１】
薬理学的活性成分としての２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール、及び脂質マトリクスとしての飽和ポリグリコール化グリセリドを含んでなる、固体分散体。
【請求項２】
前記飽和ポリグリコール化グリセリドがモノ−、ジ−及びトリ−グリセリドとポリエチレングリコールのモノ−及びジ−エステルとの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール１００重量部に対して、前記飽和ポリグリコール化グリセリドを２００〜５０００重量部含有することを特徴とする、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記飽和ポリグリコール化グリセリドがラウロイルポリオキシル−３２グリセリドであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項５】
前記固体分散体の剤形がカプセル剤であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体分散体。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体分散体、及び薬学的に許容される添加剤を含んでなる、薬学的製剤。
【請求項７】
前記製剤がカプセル剤又は錠剤であることを特徴とする、請求項６に記載の製剤。
【図１】
【公表番号】特表２０１３−５１２９４８（Ｐ２０１３−５１２９４８Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３０００（Ｐ２０１２−５４３０００）
【出願日】平成２１年１２月８日（２００９．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００７３０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１１９４
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５００１１６１１１）イル・ファ・カンパニー・リミテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】ＩＬ ＨＷＡ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月８日（２００９．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００７３０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１１９４
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５００１１６１１１）イル・ファ・カンパニー・リミテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】ＩＬ ＨＷＡ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
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