３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール誘導体の製造方法
本発明は、式（ＩＩ）の２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（および／または鏡像異性体）から出発する、遊離アミンとして存在するか、または二塩基有機酸または三塩基有機酸の塩として存在する、式（Ｉ）の３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（および／または鏡像異性体）のアセタールおよびケタール（式中、Ｒ１＝Ｈ，Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはベンジル、およびｉ）Ｒ２＝メチルであり、Ｒ３＝エチルである、ｉｉ）Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである、またはｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、互いに、式−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝４〜６）の基を形成する）の製造方法に関する。本方法は、出発材料によって、エナンチオピュアな化合物、または不定の鏡像異性体含有量を有する混合物の製造に等しく有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、式
【化１２】
【０００２】
の２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンから出発する、３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオールのアセタールおよびケタール、並びにその誘導体および例えば、２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩のような、有機酸の塩を調製するための方法に関する。
【０００３】
本明細書中において、エナンチオピュアな化合物とは、少なくとも９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する鏡像異性体の混合物を意味する。
【０００４】
本明細書中において、Ｃ１−６アルキルとは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのような、１〜６の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐の脂肪族アルキル基を意味する。
【０００５】
本明細書中において、Ｃ３−８シクロアルキルとは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのような、３〜８の炭素原子を有する脂環式のアルキル基を意味する。
【０００６】
本明細書中において、アルコール性溶液状態または懸濁状態とは、必要に応じて、水および／または他の溶媒、可溶化剤、または他の助剤と混合される、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、および／またはｔｅｒｔ−ブタノールのいずれもの混合物中の少なくとも１種の有機化合物の溶液または懸濁液を意味する。
【０００７】
本方法は、前駆体の組成に関わらず、いずれもの組成の鏡像異性体のエナンチオピュアな化合物または混合物の調製に等しく適している。いずれの場合にも示さないが、鏡像異性体は、「および／または鏡像」または「または鏡像」と加えることによって、構造式の記載において含まれるものとする。
【０００８】
例えば、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩のような置換シクロペンチルアミンは、とりわけ、冠動脈潅流障害、心不全、および高血圧症の治療に用いられ得る薬学的に活性なアデノシン誘導体を調製するための中間体である（US-A-5364862、および WO-A-95/28160）。
【０００９】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩を調製するための既知の方法（WO-A-98/01426 および WO-A-00/23447）においては、非常に高価で加水分解に敏感な化合物である二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、（−）−５，６−イソプロピリデンジオキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンを、対応して保護されたＮ−ＢＯＣ誘導体へと変換している。５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから出発する前駆体（式ｖｉの化合物）の合成が、WO-A-95/28160 に開示されている。ラクタム開裂の後、必要に応じて、新たに生成したヒドロキシ基のメチル化が続き、ＢＯＣ保護基は、ＨＣｌガスを用いることで除去される。この方法においては塩酸塩が得られるが、しかしその純度、収率または物理化学的性質は明記されていない。得られる物質は、さらなる処理を伴わずに、合成のそれぞれの次工程に直接的に用いられている。
【００１０】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩を調製するための従来技術に開示されている方法は、この方法の工業的な実施を阻む不利点を有する。従って、本発明の目的は、３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオールのアセタールおよびケタール、並びにその誘導体および有機酸の塩を調製するために工業的に行うことができる経済的な方法を提供することである。
【００１１】
本目的は、２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンから出発する、請求項１に記載の方法において達成される。
【００１２】
本発明の方法によれば、とりわけ、エナンチオピュアな（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシルメチル）シクロペンタン−１−アミンおよび（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンのシュウ酸水素塩を調製することができる。
【００１３】
本発明の方法を、（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、または（＋）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、およびこれらのいずれもの混合物を用いて行うことができる。
【００１４】
鏡像異性体混合物としての、化合物２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、およびエナンチオピュアな形態である（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンは、WO-A-00/03032 に開示されている。
【００１５】
本方法は、アセチル化されたラクタムの使用を介する、一般的であり低コストである保護基手段を用いて行うことができる。本発明の方法におけるアセチル保護基の使用は、とりわけ従来技術において用いられるＢＯＣ保護基と比較して、操作がより簡単であるために、注目に値する。
【００１６】
WO-A-98/01426 の方法が、ＢＯＣ保護基を除去するためにＨＣｌガスの使用に頼っているのに対し、アセチル基は、アルカリ加水分解工程において容易に除去することができる。
【００１７】
かなりの量のＮａＣｌ廃物を生成し、および系とラインを腐食から保護するために多額の費用を必要とする WO-A-98/01426 の方法と比較して、本発明の方法は、実質的な進歩を示す。
【００１８】
本発明の方法により調製される式
【化１３】
【００１９】
のジヒドロキシシクロペンチルアミンの環状アセタールおよびケタールは、シュウ酸水素塩として有利に沈殿することができ、これは、以前に開示された塩酸塩と比較して、操作（ろ過、遠心分離）においてかなりの利点を示す。
【００２０】
例えば、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩のような、本発明の方法により調製され得る塩を、原則として、対応する塩酸塩からのアニオン交換および再沈殿により得ることができる。しかしながら、これらは、WO-A 00/23447 に記載されるＮ−ＢＯＣ化合物からの直接的な加水分解生成物として得ることができず、何故ならＢＯＣ保護基が、まず、強酸と共に除去される必要があるためである。さらに、有機酸とのＨＣｌ酸性塩の再沈殿は好ましくない。
【００２１】
式
【化１４】
【００２２】
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはベンジルであり、ｉ）Ｒ２はメチルであり、およびＲ３はエチルである、（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、およびＲ３はＣ１−６−アルキル若しくはフェニルである、または（ｉｉｉ）Ｒ２とＲ３は、互いに、式−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝４〜６）の基である）の化合物であって、遊離アミンの形態、あるいは二塩基有機酸または三塩基有機酸の塩の形態である化合物を調製するための方法を記載する。
【００２３】
この目的のために、第１の反応工程において、式
【化１５】
【００２４】
の２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを、二重結合のシス型のヒドロキシル化により、式
【化１６】
【００２５】
の２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンへと変換する。
【００２６】
第２の反応工程において、式ＩＩＩの化合物を、式Ｒ２−ＣＯ−Ｒ３のケトン若しくはアルデヒドとの反応によって、あるいは２，２−ジメトキシプロパン若しくは２，２−ジメトキシブタンとの反応によって、式
【化１７】
【００２７】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）のケタールまたはアセタールへと変換する。
【００２８】
続く反応工程において、式ＩＶの化合物を、還元的開環により、式
【化１８】
【００２９】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）の化合物へと変換する。
【００３０】
任意に続く工程において、式Ｖのアルコール、または場合によってこれらのアルコラート（ここで、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）を、例えば、硫酸ジメチル（ＤＭＳ）、塩化ベンジル、または式Ｒ１−Ｘ（式中、Ｒ１は、水素以外の上記した意味を有し、Ｘは、臭素またはヨウ素である）のハライドのようなアルキル化剤との反応により、式
【化１９】
【００３１】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）のエーテルへと変換する。
【００３２】
さらなる反応工程において、２つの先反応工程において得られる化合物のうちの一方を、アルカリ加水分解により、式
【化２０】
【００３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）の化合物へと変換する。
【００３４】
任意に以下の最終反応工程において、式Ｉの化合物を、二塩基有機酸または三塩基有機酸と反応させ、対応する塩（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記した意味を有する）を与える。
【００３５】
変換を高め、およびシス型ヒドロキシル化の前の酸化剤を節約するために、妨害化合物を、有利には抽出により、２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンの合成から除去する。最も代表的な不純物である４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を、例えば、例えば希塩酸または希硫酸のような希釈した酸性水溶液を用いる酸抽出によって除去することができる。
【００３６】
好ましい態様において、二重結合のシス型ヒドロキシル化は、例えば、四酸化オスミウム、オスミウム酸カリウム、または過マンガン酸カリウムのような無機酸化剤を用いて行う。
【００３７】
四酸化オスミウムの毒性と揮発度のために、ヒドロキシル化を、さらに好ましい態様においては、２〜１０％濃度の四酸化オスミウムの水溶液を使用して、または有機担体若しくは無機担体上に固定化された四酸化オスミウムを用いて行う。
【００３８】
特に好ましい態様においては、四酸化オスミウムを、２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンに関して０．１〜２モル％の量で、好ましくは０．２〜０．９モル％の量で用いる。
【００３９】
四酸化オスミウムを、有利には、例えばＮ−４−メチルモルホリン Ｎ−４−オキシドのような少なくとも１種の有機Ｎ−オキシドの存在下で、および／または２級若しくは３級アミンと、例えば過酸化水素のような少なくとも１種の無機酸化剤の存在下で、反応中に再生させることができる。反応中、四酸化オスミウムを再生させるのに適切な共酸化剤は、Ｎ−４−メチルモルホリン Ｎ−４−オキシドのような立体的に規制された（sterically demanding）Ｎ−オキシド、トリメチルアミンＮ−オキシドのようなジ−およびトリ−アルキルアミンＮ−オキシド、または前記２級および３級アミンと、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過塩素酸ナトリウムおよび／若しくはカリウム、過ヨウ素酸ナトリウムおよび／若しくはカリウム、または過マンガン酸ナトリウム／カリウムのような有機酸化剤または無機酸化剤との混合物である。Ｎ−オキシドおよび上記アミンと過酸化水素の混合物の使用が、特に好ましい。
【００４０】
特に好ましい方法において、エナンチオピュアな（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを、四酸化オスミウムを用いるシス型ヒドロキシル化により、式
【化２１】
【００４１】
の（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンに変換する。
【００４２】
この方法の好ましい変形において、アセタールまたはケタール生成を、酸触媒を用いて行う。
【００４３】
この方法の特に好ましい変形において、硫酸および／またはｐ−トルエンスルホン酸を、酸触媒として用いる。
【００４４】
好ましい方法において、式ＩＩＩの２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンを、アセトンまたは２，２−ジメトキシプロパンとの反応によって、式
【化２２】
【００４５】
の８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンに変換する。
【００４６】
この方法の特に好ましい変形において、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンを、アセトンまたは２，２−ジメトキシプロパンとの反応により、（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン（ＩＶａ）に変換する。
【００４７】
好ましい方法において、還元的開環を、例えば、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、またはＬｉＡｌＨ４のような錯体金属水素化物，好ましくはＮａＢＨ４を用いて行う。
【００４８】
さらに好ましい方法において、（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンを、錯体金属水素化物との反応により、式
【化２３】
【００４９】
の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シオペンタン（cyopentan）−１−イル］アセトアミドに変換する。
【００５０】
この方法の好ましい変形において、メチルであるＲ１を有する式ＶＩのエーテルの生成を、アセトン中ＤＭＳを用いて、例えばＮａＯＨおよび／またはＫＯＨのような強塩基の存在下で、特に好ましくは、溶媒に基づいて１％未満の含水率で行う。
【００５１】
この方法のさらに好ましい変形において、エーテル生成を、Ｃ１−６−アルキルハライドまたはＣ３−８−シクロアルキルハライドを用いて、ＡｇＯＨの存在下で行う。
【００５２】
特に好ましい方法において、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドを、ＤＭＳまたはヨウ化メチルとの反応により、式
【化２４】
【００５３】
の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドに変換する。
【００５４】
この方法の好ましい変形において、アルカリ加水分解を、水性および／若しくはアルコール性溶液状態または懸濁状態にあるＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、およびＢａ（ＯＨ）２から成る群から選択される少なくとも１種のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物を用いて行う。
【００５５】
この方法の好ましい変形において、アルカリ加水分解を、１〜１０ｂａｒ、特に好ましくは１〜２ｂａｒの圧力下で、５０〜１５０℃、特に好ましくは８０〜１００℃の温度で行う。
【００５６】
この方法の特に好ましい変形において、アルカリ加水分解を、メタノール溶液状態またはエタノール溶液状態にあるＮａＯＨおよび／またはＫＯＨを用いて、１〜２ｂａｒの圧力下、８０〜１００℃の温度で行った。
【００５７】
好ましい方法において、メタノール溶液状態またはエタノール溶液状態にあるＮａＯＨおよび／またはＫＯＨを用いる、１〜２ｂａｒの圧力下、８０〜１００℃の温度でのアルカリ加水分解は、
ｉ）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドを、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシルメチル）シクロペンタン−１−アミン
【化２５】
【００５８】
に変換し、あるいは、
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドを、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン
【化２６】
【００５９】
に変換する。
【００６０】
この方法の好ましい変形において、任意の最終反応工程における塩生成を、結晶水を含まない若しくは結晶水を含むシュウ酸、（＋）−、（−）−、若しくはメソ酒石酸、（＋）−、（−）−リンゴ酸、タルトロン酸、メソキサル酸、およびオキサロ酢酸から成る群から選択される有機酸を用いて行う。
【００６１】
この方法の特に好ましい変形において、塩生成を、結晶水を含まない若しくは結晶水を含むシュウ酸、（＋）−、（−）−、若しくはメソ酒石酸、（＋）−、（−）−リンゴ酸を用いて行う。
【００６２】
この方法のさらに特に好ましい変形において、化合物（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミン、または（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンは、対応するシュウ酸水素塩に変換される。
【００６３】
本発明は、また、式
【化２７】
【００６４】
の化合物に関する。
【００６５】
本発明により、同様に包含されるものは、式
【化２８】
【００６６】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）の化合物である。
【００６７】
本発明により、さらに包含されるものは、式
【化２９】
【００６８】
（式中、Ｒ１は、水素を含む上記した意味を有し、並びにＲ２およびＲ３は、上記した意味を有する）の化合物である。
【００６９】
本発明により、さらに包含されるものは、式
【化３０】
【００７０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）の化合物の二塩基有機酸および三塩基有機酸の塩である。
【００７１】
例
本発明を、挙げられる本発明の例１〜１８により十分に開示するが、本発明の多くの他の例を、本方法の要素の述べた変形により行うことができる。記載および特許請求の範囲に定義されるこれらの変形を実施することにより行われる例を、本発明の例としてみなし、本明細書の保護範囲内に含むことを意図する。
【００７２】
例１
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（式ＩＩＩ）
１３２．１ｇ（０．８７ｍｏｌ）の（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンと１１８．１ｇ（０．８７ｍｏｌ）のＮ−４−メチルモルホリン Ｎ−４−オキシド・Ｈ２Ｏを、７５０ｍｌのアセトン、２２４ｍｌの脱イオン水、および７５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中に導入した。この反応溶液を、３０℃に昇温した。１０ｍｌのアセトン中の２．０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）の四酸化オスミウムの溶液を、１５分間に渡って滴下して加え、この反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。その後、過剰のＮ−４−メチルモルホリン Ｎ−オキシドと四酸化オスミウムを減じるために、反応溶液を１０℃にまで冷却し、１８０．１ｇ（０．６９ｍｏｌ）の４０％濃度の亜硫酸水素ナトリウム溶液を１時間に渡って加えた。続いて、この反応混合物を、３５．１ｇの濃硫酸を用いて、ｐＨ７に調節した。生じる懸濁液をろ過し、ろ過材上の材料を２０ｍｌのアセトンを用いて洗浄した。ろ液を、真空中（４０〜４００ｍｂａｒ）、４０℃の温度で、３５０〜４００ｍｌにまで濃縮した。反応溶液を２０℃にまで冷却した。水相を、１２．９ｇの濃硫酸を用いてｐＨ２に調節し、分離後、酢酸エチル（５×４００ｍｌ）を用いて抽出した。集めた有機相を蒸発乾固させた。生じる残渣を、高真空下で終夜乾燥させた。
【００７３】
収量：８１．６ｇ（０．４４ｍｏｌ）の（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン。（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンに基づいて約５０％。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：ＣＤＣｌ３：δ ４．８９（２Ｈ，ｓ（ｂｒｏａｄ）；４．５７（１Ｈ，ｍ）；４．１７（１Ｈ，ｍ）；４．０１（１Ｈ，ｍ）；２．８３（１Ｈ，ｍ）；２．３９（３Ｈ，ｓ）；２．１４（１Ｈ，ｍ）；１．９２（１Ｈ，ｍ）。
【００７５】
例２
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン
（式ＩＶａ＝式ＩＶ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
７２．２ｇ（０．３９ｍｏｌ）の（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、４９．８ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン、および１．４８ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を、１４５ｍｌのエタノール中に導入した。透明な褐色溶液を５０℃にまで加熱し、５０℃で２時間攪拌し、３０分に渡って０℃にまで冷却した後、５０ｍｌのエタノールと混合した。褐色の懸濁液を０℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、２５ｍｌのエタノールで洗浄した。湿性の生成物を、真空中４０℃で乾燥させた。
【００７６】
収量：５３．０ｇ（０．２４ｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン。（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンに基づいて約５６％。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＣＤＣｌ３：δ ４．７４（１Ｈ，ｍ）；４．５６（１Ｈ，ｍ）；４．４３（１Ｈ，ｍ）；２．９４（１Ｈ，ｍ）；２．４１（３Ｈ，ｓ）；２．１６（１Ｈ，ｍ）；１．９５（１Ｈ，ｍ）；１．４９（３Ｈ，ｓ）；１．３４（３Ｈ，ｓ）。
【００７８】
例３
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタニル］アセトアミド（式Ｖａ＝式Ｖ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
１８．０ｇ（０．０８ｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンを、２５０ｍｌのメタノール中に導入し、およびこの透明な無色の溶液を０℃にまで冷却した。１時間に渡って６．６ｇ（０．１７ｍｏｌ）の水酸化ホウ素ナトリウムを少量ずつ、温度を５℃以下に保つようにして加えた。
【００７９】
その後、反応混合物を、３０分間に渡って２０℃にまで昇温させ、２０℃で１５分間攪拌した。続いて、１７．５ｇの酢酸を１０分間に渡って滴下して加え、この反応混合物を１０分間攪拌した後、蒸発乾固させた。ろ液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。残渣（４４．８ｇ）を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、約１０分間攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）を用いて洗浄した。ろ液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。粗生成物（２１．３ｇ）をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／メタノール（５：１））により精製した。
【００８０】
収量：１８．４ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド。［１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ］−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンに基づいて約１００％。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＣＤＣｌ３：δ ７．５１（１Ｈ，ｄ）；４．６０（１Ｈ，ｍ）；４．３７（１Ｈ，ｍ）；４．３４（１Ｈ，ｍ）；４．０（１Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ）；３．８６（１Ｈ，ｄｄ）；３．６７（１Ｈ，ｄｄ）；２．５２（１Ｈ，ｍ）；２．３３（１Ｈ，ｍ）；１．９４（３Ｈ，ｓ）；１．４９（１Ｈ，ｍ）；１．４６（３Ｈ，ｓ）；１．２８（３Ｈ，ｓ）。
【００８２】
例４
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル）アセトアミド（式ＩＶａ＝式ＩＶ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
３１．２ｇ（０．１４ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドと５．４ｇの水酸化ナトリウム溶液（４０％濃度）を、２５０ｍｌのアセトン中に導入し、５０℃にまで加熱した。同時に、２０．２ｇ（０．１６ｍｏｌ）の硫酸ジメチルと５．７ｇの水酸化ナトリウム溶液（４０％濃度）を５０℃で、９０分間に渡って滴下して加えた。反応混合物を、５０℃で、さらに３時間攪拌した後、真空中で、約９０ｍｌの体積にまで濃縮した。残渣を５４ｍｌの水と１００ｍｌの酢酸エチルと混合し、３０分間攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×７０ｍｌ）を用いて抽出した。集めた有機相を蒸発乾固させた。
【００８３】
粗生成物（３１．５ｇ）を蒸留により精製した（０．１５ｍｂａｒで沸点１２０〜１３０℃）。
【００８４】
収量：１６．９ｇ（０．０７ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル）アセトアミド。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドに基づいて約５１％。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＣＤＣｌ３：δ ６．８３（１Ｈ，ｄ）；４．５２（１Ｈ，ｍ）；４．３７（１Ｈ，ｍ）；４．３４（１Ｈ，ｍ）；３．５５（１Ｈ，ｄｄ）；３．４２（１Ｈ，ｄｄ）；３．４１（３Ｈ，ｓ）；２．５３（１Ｈ，ｍ）；２．３４（１Ｈ，ｍ）；１．９３（３Ｈ，ｓ）；１．４５（３Ｈ，ｓ）；１．４２（１Ｈ，ｍ）；１．２７（３Ｈ， ｓ）。
【００８６】
例５
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン（式Ｉａ＝式Ｉ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
１．２ｍｌの水中の２．３４ｇ（０．０１ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル）アセトアミドと１．５ｍｌのＢａ（ＯＨ）２・Ｈ２Ｏ（水中３０％濃度懸濁液）の懸濁液を還流下、１００℃で２２時間攪拌した。この懸濁液を２０℃にまで冷却し、５０ｍｌのトルエンと混合し、ろ過した。相を分離し、水相をトルエン（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。集めた有機相を蒸発乾固させた。
【００８７】
収量：黄色液体としての１．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル）アセトアミドに基づいて約７５％。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＣＤＣｌ３：δ ４．４８（１Ｈ，ｄｄ）；４．１９（１Ｈ，ｄｄ）；３．４３（２Ｈ，ｄ）；３．３７（１Ｈ，ｍ）；３．３６（３Ｈ，ｓ）；２．３０（１Ｈ，ｍ）；２．２４（１Ｈ，ｍ）；１．４７（３Ｈ，ｓ）；１．４３（２Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ）；１．３３（１Ｈ，ｍ）；１．２９（３Ｈ，ｓ）。
【００８９】
例６
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩（式Ｉの化合物の塩、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
１７．０ｇの無水シュウ酸（０．１９ｍｏｌ）を、１０７ｍｌのエタノール中の４２．１ｇ（０．２１ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンに、２５℃で少しずつ加えた。この反応溶液を２５℃で３０分間攪拌した。その後、４３０ｍｌのアセトンと５５ｍｌのヘプタンを続いて加え、その後０℃に冷却し、０℃でさらに６０分間攪拌した。析出した結晶をろ過し、１１０ｍｌのヘプタンで洗った。ろ過材上の残渣を真空中、４０℃で乾燥させた。
【００９０】
収量：４２．７ｇ（０．１５ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンに基づいて約７０％。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ ８．７３（４Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ）；４．５０（１Ｈ，ｍ）；４．４０（１Ｈ，ｍ）；３．３６（３Ｈ，ｍ）；３．２７（３Ｈ，ｓ）；２．２３（２Ｈ，ｍ）；１．５７（１Ｈ，ｍ）；１．４２（３Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）。
【００９２】
例７
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミン（式Ｉａ＝式Ｉ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
２５ｍｌのエタノールと７．８ｇの５０％水酸化ナトリウム溶液中の３．５ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル）アセトアミドの溶液を、オートクレーブ中で２ｂａｒで１００℃に１５．５時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した。その後、オレンジ色の懸濁液を３０ｍｌのエタノール中に溶解し、真空中で蒸発乾固させた。残渣を１０ｍｌの水と混合し、真空中で蒸発乾固させた。その後、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２×１０ｍｌ）を用いて抽出し、集めた有機相を真空中で蒸発乾固させた。
【００９３】
収量：２．２ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミン。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル）アセトアミドに基づいて７６％。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＣＤＣｌ３：δ ４．７８（１Ｈ，ｄ）；４．２２，（１Ｈ，ｄ）；３．７２（１Ｈ，ｄｄ）；３．５５（１Ｈ，ｄｄ）；３．５３（１Ｈ，ｍ）；２．４４（２Ｈ，ｍ）；１．４４（３Ｈ，ｓ）；１．３０（１Ｈ，ｍ）；１．２９（３Ｈ，ｓ）。
【００９５】
例８
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩（式Ｉの化合物の塩、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
０．４８ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のシュウ酸およびエタノール（２×３ｍｌ）を、３ｍｌのエタノール中の１．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミンの攪拌される溶液に少しずつ加えた。白色沈殿をろ過し、真空中、室温で乾燥した。
【００９６】
収量：１．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミンに基づいて約７０％。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ ６．９５（５Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ）；４．４６（２Ｈ，ｍ）；３．５２（１Ｈ，ｄｄ）；３．２０（２Ｈ，ｍ）；２．２６（１Ｈ，ｍ）；２．１７（１Ｈ，ｍ）；１．５７（１Ｈ，ｍ）；１．４０（３Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）。
【００９８】
例９
（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン（式ＩＶａ＝式ＩＶ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
１４５ｍｌのエタノール中の７２．２ｇ（０．３９ｍｏｌ）の（１ＳＲ，４ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、４９．８ｇ（０．４７ｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン、および１．４８ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を、５０℃で９０分間加熱した。続いてこの反応混合物を、３０分間に渡って０℃にまで冷却し、さらに７５分間攪拌した。析出した結晶をろ過し、２５ｍｌのエタノールを用いて洗浄して、４０℃、３０ｍｂａｒで乾燥した。
【００９９】
収量：５３．０ｇ（０．２４ｍｏｌ）の（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン。（１ＳＲ，４ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンに基づいて約６０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【０１００】
例１０
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド（式Ｖａ＝式Ｖ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
２５０ｍｌのメタノール中の１７．７ｇ（７９ｍｍｏｌ）の（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンの溶液を、Ｎ２雰囲気下で約０℃にまで冷却した。６．６ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、温度を５℃以下に保つように、少しずつ、１時間に渡って加えた。この反応混合物を室温で終夜攪拌し、２０ｍｌのメタノール中の１７．５ｇの酢酸の溶液と混合し、真空中、３０〜３５℃で乾燥させた。残渣を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、この白色懸濁液を１０分間攪拌した後、ろ過した。ろ過材上の残渣を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）を用いて洗浄した。集めたろ液を蒸発乾固させた後、高真空下で乾燥させた。（収量：粘性の黄色オイルとしての２１．３ｇの粗生成物）。１５．０ｇの粗生成物を、シリカゲル６０上で、酢酸エチル／メタノール（５：１、ｖ：ｖ）を用いてクロマトグラフにかけた。
【０１０１】
収量：粘性の黄色オイルとしての１８ｇの（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド（７９ｍｍｏｌ）。（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンに基づいて約１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【０１０２】
例１１
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド（式ＶＩａ＝式ＶＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
１５０ｍｌのアセトンおよび２．１ｇの４０％濃度の水酸化ナトリウム溶液中の１１．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドを、約５０℃にまで加熱した。９０分間に渡って、７．７ｇ（６１ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチルと９．９ｇの４０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を同時に、５０℃で計り入れた。この反応混合物をさらに５０℃で３．５時間攪拌した後に、真空中で約３０ｍｌにまで濃縮した。約２０℃にまで冷却した後、２０ｍｌの水と４０ｍｌのＭＴＢＥを加えた。相を分離し、水相を、ＭＴＢＥ（２×２５ｍｌ）を用いて抽出した。集めた有機相の蒸発乾固後に、１１．５ｇの粗生成物を与えた。
【０１０３】
収量：赤褐色のオイルとしての１１．５ｇ（４７ｍｍｏｌ）の（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド。（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドに基づいて約９４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致した。
【０１０４】
例１２
予備精製：（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（式ＩＩ）の抽出
３０ｌの水を、６３０ｌの攪拌装置（ホーロー鋼）中に導入し、８．３５ｋｇの塩酸（技術上、３２％濃度）を加えた。その後、３．７ｋｇの塩化ナトリウムと１５０ｋｇの（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（８９％純度）を反応器中に入れた。混合物を室温で、穏やかに攪拌した（実験は、攪拌速度があまりにも速いと、エマルジョンを生成し得るということを示した）。３０分後、攪拌機のスイッチを消し、さらに３０分後、相は、非常に速やかに分離した。生じた、精製された（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを抽出後、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの調製に即座に用いた。
【０１０５】
収量：約１３３ｋｇの（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（約１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致）。
【０１０６】
例１３
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（式ＩＩＩ）
２５０ｋｇのＮ−４−メチルモルホリン Ｎ−４−オキシド水溶液（５０％濃度）、１３２ｌの水、および６８ｋｇのｔｅｒｔ−ブタノールを、２５００ｌの攪拌装置（ステンレス鋼）中に導入した後、８３０ｌのアセトンを加えた。２０ｋｇの４％濃度の四酸化オスミウム水溶液をこの混合物に室温で加えた。その後、１５０ｋｇの（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを、容器温度が３０〜３５℃を超えないように、１時間に渡って量り入れ、１時間攪拌を続けた。０．２％未満の残留する（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン含有量に、５８ｋｇの亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４０％濃度）を、１０〜５０℃において、１時間に渡って加えた。その後この反応溶液を、硫酸（２０％濃度）を用いて１０〜１８℃の温度において、ｐＨ＝５に調節した。
【０１０７】
残渣を遠心分離機にかけ、アセトン（２×２０ｌ）を用いて洗浄した。母液と洗液を集め、アセトン、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび水を、２００〜３００ｍｂａｒで４５℃以下の温度において留去することにより濃縮した。この反応混合物を２０℃に冷却し、硫酸（２０％濃度）を用いて、１２〜２０℃において、ｐＨ＝２に調節した。これを酢酸エチル（４×６７０ｌ）で抽出し、および集めた有機相を３０〜２００ｍｂａｒで４５℃以下の温度において濃縮した。蒸留を、内部温度が、３０〜５０ｍｂａｒで約４５℃に上昇した後に止めて、残渣を６２０ｌのメタノールと混合した。酢酸エチルとメタノールを、２０ｍｂａｒ、３０℃の内部温度で、総量が４００ｌになるまで留去した。この反応溶液を室温にまで冷却した後、［１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ］−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンを調製するための次工程において直接用いた。
【０１０８】
収率：（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの約５９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【０１０９】
例１４
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン（式ＩＶａ＝式ＩＶ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
２１ｋｇのトルエン−４−スルホン酸一水和物を、２５００ｌの攪拌装置（ステンレス鋼）中に導入し、室温で、１２４０ｋｇの（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン溶液（約１９％濃度）と２５０ｋｇの２，２−ジメトキシプロパンを加えた。この反応溶液を、５０℃で１時間加熱した後、３５℃にまで冷却して、１２００ｌのメタノールを加えた。メタノールを加えた後、（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンの含有量を測定し、この溶液を容器中に注ぎ、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドの調製のためにメタノールで希釈した。
【０１１０】
収量：１９５ｋｇの（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン。（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンに基づいて約６８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【０１１１】
例１５
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド（式Ｖａ＝式Ｖ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）（単離せず）
メタノール中の１３２３ｋｇの（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン溶液（約５．３％）を、２５００ｌの攪拌装置（ステンレス鋼）中に導入し、約５℃にまで冷却した。４６ｋｇの水素化ホウ素ナトリウムを、１０℃の攪拌装置内の内部温度を超えないように、３〜５ｋｇずつ１２回に分けて約４時間に渡り加えた。添加を終えた後、この反応混合物を約２０℃にまで昇温させ、１時間攪拌した後、５３ｌのＮａＯＨ（３０％濃度）を加えた。メタノールを真空中で繰り返し留去し、対応して脱イオン水を蒸留器に加えた。その後、７８０ｌのアセトンをこの水溶液に加えた。水相を除去した後、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドの溶液を、さらに単離することなく、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドの調製に直接用いた。
【０１１２】
例１６
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド（式ＶＩａ＝式ＶＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）（単離せず）
７０ｋｇの水酸化ナトリウムを、アセトン中の４８４ｋｇの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドの溶液（約１５％濃度）に加え、この混合物を、２５℃で３０分間攪拌した。３０分間相を安定化させた後、水相を除去した。さらに３０ｋｇの３０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を加えた後、この混合物を、５０℃に加熱した。その後、７５分間に渡って、１２３ｋｇの硫酸ジメチル（ＤＭＳ）と３０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を、１１〜１３のｐＨを維持するように、５０℃の内部温度で同時に量り入れた。続いて、反応溶液を１５分間攪拌した後、室温にまで冷却した。３０分間相を安定化させた後、水相を除去した。アセトンを、残留する量が５００ｌになるまで、真空中で留去し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド溶液を２５℃にまで冷却し、さらに直接反応させて、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンを与えた。
【０１１３】
収量は測定せず、この溶液を、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンを調製するために直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【０１１４】
例１７
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン（式Ｉａ＝式Ｉ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
アセトン中の４６０ｋｇの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド溶液を、６３０ｌの攪拌装置（ステンレス鋼）中に導入した。アセトンを、３０〜３００ｍｂａｒ、４５℃以下の温度で、アセトン含有量が０．１％を下回るまで留去し、４００ｌのエタノールを、この反応混合物に加えた。その後、室温で、１２６ｋｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％濃度）を加え、加水分解を、１００℃、２ｂａｒで、８時間に渡って行った。この反応溶液を室温にまで冷却し、エタノールを１００ｍｂａｒ、４５℃以下の温度で留去した。残渣を１８０ｌの水と混合し、残留する量のエタノールを留去した。蒸留後に反応器中に存在するものは、約２７０ｌの反応混合物であり、これを、１４０ｌの水と混合した後、ＭＴＢＥ（２×１４５ｌ）で抽出した。集めた有機相を、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩を調製するために直接用いた。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンへの変換は、＞９６．５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【０１１５】
例１８
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩（式Ｉの化合物の塩、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
例５に記載した（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンの溶液を、６３０ｌの攪拌装置（ホーロー鋼）中の２３．３ｋｇのシュウ酸と２１０ｌのエタノール中に３０分間に渡って量り入れた。６０％を加えた後、この溶液に、わずかな（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩を加えることにより結晶種を入れた。析出した生成物を遠心分離により除去し、ＭＴＢＥ／エタノール（６０：４０）（２×１２０ｌ）を用いて洗浄した。
【０１１６】
収量：５６ｋｇの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドに基づいて約７８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、式
【化１２】
【０００２】
の２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンから出発する、３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオールのアセタールおよびケタール、並びにその誘導体および例えば、２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩のような、有機酸の塩を調製するための方法に関する。
【０００３】
本明細書中において、エナンチオピュアな化合物とは、少なくとも９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する鏡像異性体の混合物を意味する。
【０００４】
本明細書中において、Ｃ１−６アルキルとは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのような、１〜６の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐の脂肪族アルキル基を意味する。
【０００５】
本明細書中において、Ｃ３−８シクロアルキルとは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのような、３〜８の炭素原子を有する脂環式のアルキル基を意味する。
【０００６】
本明細書中において、アルコール性溶液状態または懸濁状態とは、必要に応じて、水および／または他の溶媒、可溶化剤、または他の助剤と混合される、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、および／またはｔｅｒｔ−ブタノールのいずれもの混合物中の少なくとも１種の有機化合物の溶液または懸濁液を意味する。
【０００７】
本方法は、前駆体の組成に関わらず、いずれもの組成の鏡像異性体のエナンチオピュアな化合物または混合物の調製に等しく適している。いずれの場合にも示さないが、鏡像異性体は、「および／または鏡像」または「または鏡像」と加えることによって、構造式の記載において含まれるものとする。
【０００８】
例えば、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩のような置換シクロペンチルアミンは、とりわけ、冠動脈潅流障害、心不全、および高血圧症の治療に用いられ得る薬学的に活性なアデノシン誘導体を調製するための中間体である（US-A-5364862、および WO-A-95/28160）。
【０００９】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩を調製するための既知の方法（WO-A-98/01426 および WO-A-00/23447）においては、非常に高価で加水分解に敏感な化合物である二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、（−）−５，６−イソプロピリデンジオキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンを、対応して保護されたＮ−ＢＯＣ誘導体へと変換している。５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから出発する前駆体（式ｖｉの化合物）の合成が、WO-A-95/28160 に開示されている。ラクタム開裂の後、必要に応じて、新たに生成したヒドロキシ基のメチル化が続き、ＢＯＣ保護基は、ＨＣｌガスを用いることで除去される。この方法においては塩酸塩が得られるが、しかしその純度、収率または物理化学的性質は明記されていない。得られる物質は、さらなる処理を伴わずに、合成のそれぞれの次工程に直接的に用いられている。
【００１０】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩を調製するための従来技術に開示されている方法は、この方法の工業的な実施を阻む不利点を有する。従って、本発明の目的は、３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオールのアセタールおよびケタール、並びにその誘導体および有機酸の塩を調製するために工業的に行うことができる経済的な方法を提供することである。
【００１１】
本目的は、２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンから出発する、請求項１に記載の方法において達成される。
【００１２】
本発明の方法によれば、とりわけ、エナンチオピュアな（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシルメチル）シクロペンタン−１−アミンおよび（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンのシュウ酸水素塩を調製することができる。
【００１３】
本発明の方法を、（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、または（＋）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、およびこれらのいずれもの混合物を用いて行うことができる。
【００１４】
鏡像異性体混合物としての、化合物２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、およびエナンチオピュアな形態である（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンは、WO-A-00/03032 に開示されている。
【００１５】
本方法は、アセチル化されたラクタムの使用を介する、一般的であり低コストである保護基手段を用いて行うことができる。本発明の方法におけるアセチル保護基の使用は、とりわけ従来技術において用いられるＢＯＣ保護基と比較して、操作がより簡単であるために、注目に値する。
【００１６】
WO-A-98/01426 の方法が、ＢＯＣ保護基を除去するためにＨＣｌガスの使用に頼っているのに対し、アセチル基は、アルカリ加水分解工程において容易に除去することができる。
【００１７】
かなりの量のＮａＣｌ廃物を生成し、および系とラインを腐食から保護するために多額の費用を必要とする WO-A-98/01426 の方法と比較して、本発明の方法は、実質的な進歩を示す。
【００１８】
本発明の方法により調製される式
【化１３】
【００１９】
のジヒドロキシシクロペンチルアミンの環状アセタールおよびケタールは、シュウ酸水素塩として有利に沈殿することができ、これは、以前に開示された塩酸塩と比較して、操作（ろ過、遠心分離）においてかなりの利点を示す。
【００２０】
例えば、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩のような、本発明の方法により調製され得る塩を、原則として、対応する塩酸塩からのアニオン交換および再沈殿により得ることができる。しかしながら、これらは、WO-A 00/23447 に記載されるＮ−ＢＯＣ化合物からの直接的な加水分解生成物として得ることができず、何故ならＢＯＣ保護基が、まず、強酸と共に除去される必要があるためである。さらに、有機酸とのＨＣｌ酸性塩の再沈殿は好ましくない。
【００２１】
式
【化１４】
【００２２】
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはベンジルであり、ｉ）Ｒ２はメチルであり、およびＲ３はエチルである、（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、およびＲ３はＣ１−６−アルキル若しくはフェニルである、または（ｉｉｉ）Ｒ２とＲ３は、互いに、式−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝４〜６）の基である）の化合物であって、遊離アミンの形態、あるいは二塩基有機酸または三塩基有機酸の塩の形態である化合物を調製するための方法を記載する。
【００２３】
この目的のために、第１の反応工程において、式
【化１５】
【００２４】
の２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを、二重結合のシス型のヒドロキシル化により、式
【化１６】
【００２５】
の２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンへと変換する。
【００２６】
第２の反応工程において、式ＩＩＩの化合物を、式Ｒ２−ＣＯ−Ｒ３のケトン若しくはアルデヒドとの反応によって、あるいは２，２−ジメトキシプロパン若しくは２，２−ジメトキシブタンとの反応によって、式
【化１７】
【００２７】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）のケタールまたはアセタールへと変換する。
【００２８】
続く反応工程において、式ＩＶの化合物を、還元的開環により、式
【化１８】
【００２９】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）の化合物へと変換する。
【００３０】
任意に続く工程において、式Ｖのアルコール、または場合によってこれらのアルコラート（ここで、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）を、例えば、硫酸ジメチル（ＤＭＳ）、塩化ベンジル、または式Ｒ１−Ｘ（式中、Ｒ１は、水素以外の上記した意味を有し、Ｘは、臭素またはヨウ素である）のハライドのようなアルキル化剤との反応により、式
【化１９】
【００３１】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）のエーテルへと変換する。
【００３２】
さらなる反応工程において、２つの先反応工程において得られる化合物のうちの一方を、アルカリ加水分解により、式
【化２０】
【００３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）の化合物へと変換する。
【００３４】
任意に以下の最終反応工程において、式Ｉの化合物を、二塩基有機酸または三塩基有機酸と反応させ、対応する塩（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記した意味を有する）を与える。
【００３５】
変換を高め、およびシス型ヒドロキシル化の前の酸化剤を節約するために、妨害化合物を、有利には抽出により、２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンの合成から除去する。最も代表的な不純物である４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を、例えば、例えば希塩酸または希硫酸のような希釈した酸性水溶液を用いる酸抽出によって除去することができる。
【００３６】
好ましい態様において、二重結合のシス型ヒドロキシル化は、例えば、四酸化オスミウム、オスミウム酸カリウム、または過マンガン酸カリウムのような無機酸化剤を用いて行う。
【００３７】
四酸化オスミウムの毒性と揮発度のために、ヒドロキシル化を、さらに好ましい態様においては、２〜１０％濃度の四酸化オスミウムの水溶液を使用して、または有機担体若しくは無機担体上に固定化された四酸化オスミウムを用いて行う。
【００３８】
特に好ましい態様においては、四酸化オスミウムを、２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンに関して０．１〜２モル％の量で、好ましくは０．２〜０．９モル％の量で用いる。
【００３９】
四酸化オスミウムを、有利には、例えばＮ−４−メチルモルホリン Ｎ−４−オキシドのような少なくとも１種の有機Ｎ−オキシドの存在下で、および／または２級若しくは３級アミンと、例えば過酸化水素のような少なくとも１種の無機酸化剤の存在下で、反応中に再生させることができる。反応中、四酸化オスミウムを再生させるのに適切な共酸化剤は、Ｎ−４−メチルモルホリン Ｎ−４−オキシドのような立体的に規制された（sterically demanding）Ｎ−オキシド、トリメチルアミンＮ−オキシドのようなジ−およびトリ−アルキルアミンＮ−オキシド、または前記２級および３級アミンと、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過塩素酸ナトリウムおよび／若しくはカリウム、過ヨウ素酸ナトリウムおよび／若しくはカリウム、または過マンガン酸ナトリウム／カリウムのような有機酸化剤または無機酸化剤との混合物である。Ｎ−オキシドおよび上記アミンと過酸化水素の混合物の使用が、特に好ましい。
【００４０】
特に好ましい方法において、エナンチオピュアな（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを、四酸化オスミウムを用いるシス型ヒドロキシル化により、式
【化２１】
【００４１】
の（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンに変換する。
【００４２】
この方法の好ましい変形において、アセタールまたはケタール生成を、酸触媒を用いて行う。
【００４３】
この方法の特に好ましい変形において、硫酸および／またはｐ−トルエンスルホン酸を、酸触媒として用いる。
【００４４】
好ましい方法において、式ＩＩＩの２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンを、アセトンまたは２，２−ジメトキシプロパンとの反応によって、式
【化２２】
【００４５】
の８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンに変換する。
【００４６】
この方法の特に好ましい変形において、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンを、アセトンまたは２，２−ジメトキシプロパンとの反応により、（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン（ＩＶａ）に変換する。
【００４７】
好ましい方法において、還元的開環を、例えば、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、またはＬｉＡｌＨ４のような錯体金属水素化物，好ましくはＮａＢＨ４を用いて行う。
【００４８】
さらに好ましい方法において、（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンを、錯体金属水素化物との反応により、式
【化２３】
【００４９】
の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シオペンタン（cyopentan）−１−イル］アセトアミドに変換する。
【００５０】
この方法の好ましい変形において、メチルであるＲ１を有する式ＶＩのエーテルの生成を、アセトン中ＤＭＳを用いて、例えばＮａＯＨおよび／またはＫＯＨのような強塩基の存在下で、特に好ましくは、溶媒に基づいて１％未満の含水率で行う。
【００５１】
この方法のさらに好ましい変形において、エーテル生成を、Ｃ１−６−アルキルハライドまたはＣ３−８−シクロアルキルハライドを用いて、ＡｇＯＨの存在下で行う。
【００５２】
特に好ましい方法において、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドを、ＤＭＳまたはヨウ化メチルとの反応により、式
【化２４】
【００５３】
の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドに変換する。
【００５４】
この方法の好ましい変形において、アルカリ加水分解を、水性および／若しくはアルコール性溶液状態または懸濁状態にあるＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、およびＢａ（ＯＨ）２から成る群から選択される少なくとも１種のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物を用いて行う。
【００５５】
この方法の好ましい変形において、アルカリ加水分解を、１〜１０ｂａｒ、特に好ましくは１〜２ｂａｒの圧力下で、５０〜１５０℃、特に好ましくは８０〜１００℃の温度で行う。
【００５６】
この方法の特に好ましい変形において、アルカリ加水分解を、メタノール溶液状態またはエタノール溶液状態にあるＮａＯＨおよび／またはＫＯＨを用いて、１〜２ｂａｒの圧力下、８０〜１００℃の温度で行った。
【００５７】
好ましい方法において、メタノール溶液状態またはエタノール溶液状態にあるＮａＯＨおよび／またはＫＯＨを用いる、１〜２ｂａｒの圧力下、８０〜１００℃の温度でのアルカリ加水分解は、
ｉ）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドを、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシルメチル）シクロペンタン−１−アミン
【化２５】
【００５８】
に変換し、あるいは、
（ｉｉ）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドを、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン
【化２６】
【００５９】
に変換する。
【００６０】
この方法の好ましい変形において、任意の最終反応工程における塩生成を、結晶水を含まない若しくは結晶水を含むシュウ酸、（＋）−、（−）−、若しくはメソ酒石酸、（＋）−、（−）−リンゴ酸、タルトロン酸、メソキサル酸、およびオキサロ酢酸から成る群から選択される有機酸を用いて行う。
【００６１】
この方法の特に好ましい変形において、塩生成を、結晶水を含まない若しくは結晶水を含むシュウ酸、（＋）−、（−）−、若しくはメソ酒石酸、（＋）−、（−）−リンゴ酸を用いて行う。
【００６２】
この方法のさらに特に好ましい変形において、化合物（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミン、または（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンは、対応するシュウ酸水素塩に変換される。
【００６３】
本発明は、また、式
【化２７】
【００６４】
の化合物に関する。
【００６５】
本発明により、同様に包含されるものは、式
【化２８】
【００６６】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）の化合物である。
【００６７】
本発明により、さらに包含されるものは、式
【化２９】
【００６８】
（式中、Ｒ１は、水素を含む上記した意味を有し、並びにＲ２およびＲ３は、上記した意味を有する）の化合物である。
【００６９】
本発明により、さらに包含されるものは、式
【化３０】
【００７０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）の化合物の二塩基有機酸および三塩基有機酸の塩である。
【００７１】
例
本発明を、挙げられる本発明の例１〜１８により十分に開示するが、本発明の多くの他の例を、本方法の要素の述べた変形により行うことができる。記載および特許請求の範囲に定義されるこれらの変形を実施することにより行われる例を、本発明の例としてみなし、本明細書の保護範囲内に含むことを意図する。
【００７２】
例１
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（式ＩＩＩ）
１３２．１ｇ（０．８７ｍｏｌ）の（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンと１１８．１ｇ（０．８７ｍｏｌ）のＮ−４−メチルモルホリン Ｎ−４−オキシド・Ｈ２Ｏを、７５０ｍｌのアセトン、２２４ｍｌの脱イオン水、および７５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中に導入した。この反応溶液を、３０℃に昇温した。１０ｍｌのアセトン中の２．０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）の四酸化オスミウムの溶液を、１５分間に渡って滴下して加え、この反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。その後、過剰のＮ−４−メチルモルホリン Ｎ−オキシドと四酸化オスミウムを減じるために、反応溶液を１０℃にまで冷却し、１８０．１ｇ（０．６９ｍｏｌ）の４０％濃度の亜硫酸水素ナトリウム溶液を１時間に渡って加えた。続いて、この反応混合物を、３５．１ｇの濃硫酸を用いて、ｐＨ７に調節した。生じる懸濁液をろ過し、ろ過材上の材料を２０ｍｌのアセトンを用いて洗浄した。ろ液を、真空中（４０〜４００ｍｂａｒ）、４０℃の温度で、３５０〜４００ｍｌにまで濃縮した。反応溶液を２０℃にまで冷却した。水相を、１２．９ｇの濃硫酸を用いてｐＨ２に調節し、分離後、酢酸エチル（５×４００ｍｌ）を用いて抽出した。集めた有機相を蒸発乾固させた。生じる残渣を、高真空下で終夜乾燥させた。
【００７３】
収量：８１．６ｇ（０．４４ｍｏｌ）の（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン。（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンに基づいて約５０％。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：ＣＤＣｌ３：δ ４．８９（２Ｈ，ｓ（ｂｒｏａｄ）；４．５７（１Ｈ，ｍ）；４．１７（１Ｈ，ｍ）；４．０１（１Ｈ，ｍ）；２．８３（１Ｈ，ｍ）；２．３９（３Ｈ，ｓ）；２．１４（１Ｈ，ｍ）；１．９２（１Ｈ，ｍ）。
【００７５】
例２
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン
（式ＩＶａ＝式ＩＶ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
７２．２ｇ（０．３９ｍｏｌ）の（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、４９．８ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン、および１．４８ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を、１４５ｍｌのエタノール中に導入した。透明な褐色溶液を５０℃にまで加熱し、５０℃で２時間攪拌し、３０分に渡って０℃にまで冷却した後、５０ｍｌのエタノールと混合した。褐色の懸濁液を０℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、２５ｍｌのエタノールで洗浄した。湿性の生成物を、真空中４０℃で乾燥させた。
【００７６】
収量：５３．０ｇ（０．２４ｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン。（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンに基づいて約５６％。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＣＤＣｌ３：δ ４．７４（１Ｈ，ｍ）；４．５６（１Ｈ，ｍ）；４．４３（１Ｈ，ｍ）；２．９４（１Ｈ，ｍ）；２．４１（３Ｈ，ｓ）；２．１６（１Ｈ，ｍ）；１．９５（１Ｈ，ｍ）；１．４９（３Ｈ，ｓ）；１．３４（３Ｈ，ｓ）。
【００７８】
例３
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタニル］アセトアミド（式Ｖａ＝式Ｖ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
１８．０ｇ（０．０８ｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンを、２５０ｍｌのメタノール中に導入し、およびこの透明な無色の溶液を０℃にまで冷却した。１時間に渡って６．６ｇ（０．１７ｍｏｌ）の水酸化ホウ素ナトリウムを少量ずつ、温度を５℃以下に保つようにして加えた。
【００７９】
その後、反応混合物を、３０分間に渡って２０℃にまで昇温させ、２０℃で１５分間攪拌した。続いて、１７．５ｇの酢酸を１０分間に渡って滴下して加え、この反応混合物を１０分間攪拌した後、蒸発乾固させた。ろ液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。残渣（４４．８ｇ）を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、約１０分間攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）を用いて洗浄した。ろ液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。粗生成物（２１．３ｇ）をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／メタノール（５：１））により精製した。
【００８０】
収量：１８．４ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド。［１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ］−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンに基づいて約１００％。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＣＤＣｌ３：δ ７．５１（１Ｈ，ｄ）；４．６０（１Ｈ，ｍ）；４．３７（１Ｈ，ｍ）；４．３４（１Ｈ，ｍ）；４．０（１Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ）；３．８６（１Ｈ，ｄｄ）；３．６７（１Ｈ，ｄｄ）；２．５２（１Ｈ，ｍ）；２．３３（１Ｈ，ｍ）；１．９４（３Ｈ，ｓ）；１．４９（１Ｈ，ｍ）；１．４６（３Ｈ，ｓ）；１．２８（３Ｈ，ｓ）。
【００８２】
例４
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル）アセトアミド（式ＩＶａ＝式ＩＶ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
３１．２ｇ（０．１４ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドと５．４ｇの水酸化ナトリウム溶液（４０％濃度）を、２５０ｍｌのアセトン中に導入し、５０℃にまで加熱した。同時に、２０．２ｇ（０．１６ｍｏｌ）の硫酸ジメチルと５．７ｇの水酸化ナトリウム溶液（４０％濃度）を５０℃で、９０分間に渡って滴下して加えた。反応混合物を、５０℃で、さらに３時間攪拌した後、真空中で、約９０ｍｌの体積にまで濃縮した。残渣を５４ｍｌの水と１００ｍｌの酢酸エチルと混合し、３０分間攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×７０ｍｌ）を用いて抽出した。集めた有機相を蒸発乾固させた。
【００８３】
粗生成物（３１．５ｇ）を蒸留により精製した（０．１５ｍｂａｒで沸点１２０〜１３０℃）。
【００８４】
収量：１６．９ｇ（０．０７ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル）アセトアミド。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドに基づいて約５１％。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＣＤＣｌ３：δ ６．８３（１Ｈ，ｄ）；４．５２（１Ｈ，ｍ）；４．３７（１Ｈ，ｍ）；４．３４（１Ｈ，ｍ）；３．５５（１Ｈ，ｄｄ）；３．４２（１Ｈ，ｄｄ）；３．４１（３Ｈ，ｓ）；２．５３（１Ｈ，ｍ）；２．３４（１Ｈ，ｍ）；１．９３（３Ｈ，ｓ）；１．４５（３Ｈ，ｓ）；１．４２（１Ｈ，ｍ）；１．２７（３Ｈ， ｓ）。
【００８６】
例５
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン（式Ｉａ＝式Ｉ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
１．２ｍｌの水中の２．３４ｇ（０．０１ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル）アセトアミドと１．５ｍｌのＢａ（ＯＨ）２・Ｈ２Ｏ（水中３０％濃度懸濁液）の懸濁液を還流下、１００℃で２２時間攪拌した。この懸濁液を２０℃にまで冷却し、５０ｍｌのトルエンと混合し、ろ過した。相を分離し、水相をトルエン（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。集めた有機相を蒸発乾固させた。
【００８７】
収量：黄色液体としての１．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル）アセトアミドに基づいて約７５％。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＣＤＣｌ３：δ ４．４８（１Ｈ，ｄｄ）；４．１９（１Ｈ，ｄｄ）；３．４３（２Ｈ，ｄ）；３．３７（１Ｈ，ｍ）；３．３６（３Ｈ，ｓ）；２．３０（１Ｈ，ｍ）；２．２４（１Ｈ，ｍ）；１．４７（３Ｈ，ｓ）；１．４３（２Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ）；１．３３（１Ｈ，ｍ）；１．２９（３Ｈ，ｓ）。
【００８９】
例６
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩（式Ｉの化合物の塩、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
１７．０ｇの無水シュウ酸（０．１９ｍｏｌ）を、１０７ｍｌのエタノール中の４２．１ｇ（０．２１ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンに、２５℃で少しずつ加えた。この反応溶液を２５℃で３０分間攪拌した。その後、４３０ｍｌのアセトンと５５ｍｌのヘプタンを続いて加え、その後０℃に冷却し、０℃でさらに６０分間攪拌した。析出した結晶をろ過し、１１０ｍｌのヘプタンで洗った。ろ過材上の残渣を真空中、４０℃で乾燥させた。
【００９０】
収量：４２．７ｇ（０．１５ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンに基づいて約７０％。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ ８．７３（４Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ）；４．５０（１Ｈ，ｍ）；４．４０（１Ｈ，ｍ）；３．３６（３Ｈ，ｍ）；３．２７（３Ｈ，ｓ）；２．２３（２Ｈ，ｍ）；１．５７（１Ｈ，ｍ）；１．４２（３Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）。
【００９２】
例７
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミン（式Ｉａ＝式Ｉ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
２５ｍｌのエタノールと７．８ｇの５０％水酸化ナトリウム溶液中の３．５ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル）アセトアミドの溶液を、オートクレーブ中で２ｂａｒで１００℃に１５．５時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した。その後、オレンジ色の懸濁液を３０ｍｌのエタノール中に溶解し、真空中で蒸発乾固させた。残渣を１０ｍｌの水と混合し、真空中で蒸発乾固させた。その後、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２×１０ｍｌ）を用いて抽出し、集めた有機相を真空中で蒸発乾固させた。
【００９３】
収量：２．２ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミン。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル）アセトアミドに基づいて７６％。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＣＤＣｌ３：δ ４．７８（１Ｈ，ｄ）；４．２２，（１Ｈ，ｄ）；３．７２（１Ｈ，ｄｄ）；３．５５（１Ｈ，ｄｄ）；３．５３（１Ｈ，ｍ）；２．４４（２Ｈ，ｍ）；１．４４（３Ｈ，ｓ）；１．３０（１Ｈ，ｍ）；１．２９（３Ｈ，ｓ）。
【００９５】
例８
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩（式Ｉの化合物の塩、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
０．４８ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のシュウ酸およびエタノール（２×３ｍｌ）を、３ｍｌのエタノール中の１．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミンの攪拌される溶液に少しずつ加えた。白色沈殿をろ過し、真空中、室温で乾燥した。
【００９６】
収量：１．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−アミンに基づいて約７０％。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ ６．９５（５Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ）；４．４６（２Ｈ，ｍ）；３．５２（１Ｈ，ｄｄ）；３．２０（２Ｈ，ｍ）；２．２６（１Ｈ，ｍ）；２．１７（１Ｈ，ｍ）；１．５７（１Ｈ，ｍ）；１．４０（３Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）。
【００９８】
例９
（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン（式ＩＶａ＝式ＩＶ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
１４５ｍｌのエタノール中の７２．２ｇ（０．３９ｍｏｌ）の（１ＳＲ，４ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、４９．８ｇ（０．４７ｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン、および１．４８ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を、５０℃で９０分間加熱した。続いてこの反応混合物を、３０分間に渡って０℃にまで冷却し、さらに７５分間攪拌した。析出した結晶をろ過し、２５ｍｌのエタノールを用いて洗浄して、４０℃、３０ｍｂａｒで乾燥した。
【００９９】
収量：５３．０ｇ（０．２４ｍｏｌ）の（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン。（１ＳＲ，４ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンに基づいて約６０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【０１００】
例１０
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド（式Ｖａ＝式Ｖ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
２５０ｍｌのメタノール中の１７．７ｇ（７９ｍｍｏｌ）の（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンの溶液を、Ｎ２雰囲気下で約０℃にまで冷却した。６．６ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、温度を５℃以下に保つように、少しずつ、１時間に渡って加えた。この反応混合物を室温で終夜攪拌し、２０ｍｌのメタノール中の１７．５ｇの酢酸の溶液と混合し、真空中、３０〜３５℃で乾燥させた。残渣を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、この白色懸濁液を１０分間攪拌した後、ろ過した。ろ過材上の残渣を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）を用いて洗浄した。集めたろ液を蒸発乾固させた後、高真空下で乾燥させた。（収量：粘性の黄色オイルとしての２１．３ｇの粗生成物）。１５．０ｇの粗生成物を、シリカゲル６０上で、酢酸エチル／メタノール（５：１、ｖ：ｖ）を用いてクロマトグラフにかけた。
【０１０１】
収量：粘性の黄色オイルとしての１８ｇの（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド（７９ｍｍｏｌ）。（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンに基づいて約１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【０１０２】
例１１
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド（式ＶＩａ＝式ＶＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
１５０ｍｌのアセトンおよび２．１ｇの４０％濃度の水酸化ナトリウム溶液中の１１．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドを、約５０℃にまで加熱した。９０分間に渡って、７．７ｇ（６１ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチルと９．９ｇの４０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を同時に、５０℃で計り入れた。この反応混合物をさらに５０℃で３．５時間攪拌した後に、真空中で約３０ｍｌにまで濃縮した。約２０℃にまで冷却した後、２０ｍｌの水と４０ｍｌのＭＴＢＥを加えた。相を分離し、水相を、ＭＴＢＥ（２×２５ｍｌ）を用いて抽出した。集めた有機相の蒸発乾固後に、１１．５ｇの粗生成物を与えた。
【０１０３】
収量：赤褐色のオイルとしての１１．５ｇ（４７ｍｍｏｌ）の（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド。（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドに基づいて約９４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致した。
【０１０４】
例１２
予備精製：（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（式ＩＩ）の抽出
３０ｌの水を、６３０ｌの攪拌装置（ホーロー鋼）中に導入し、８．３５ｋｇの塩酸（技術上、３２％濃度）を加えた。その後、３．７ｋｇの塩化ナトリウムと１５０ｋｇの（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（８９％純度）を反応器中に入れた。混合物を室温で、穏やかに攪拌した（実験は、攪拌速度があまりにも速いと、エマルジョンを生成し得るということを示した）。３０分後、攪拌機のスイッチを消し、さらに３０分後、相は、非常に速やかに分離した。生じた、精製された（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを抽出後、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの調製に即座に用いた。
【０１０５】
収量：約１３３ｋｇの（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（約１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致）。
【０１０６】
例１３
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（式ＩＩＩ）
２５０ｋｇのＮ−４−メチルモルホリン Ｎ−４−オキシド水溶液（５０％濃度）、１３２ｌの水、および６８ｋｇのｔｅｒｔ−ブタノールを、２５００ｌの攪拌装置（ステンレス鋼）中に導入した後、８３０ｌのアセトンを加えた。２０ｋｇの４％濃度の四酸化オスミウム水溶液をこの混合物に室温で加えた。その後、１５０ｋｇの（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを、容器温度が３０〜３５℃を超えないように、１時間に渡って量り入れ、１時間攪拌を続けた。０．２％未満の残留する（−）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン含有量に、５８ｋｇの亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４０％濃度）を、１０〜５０℃において、１時間に渡って加えた。その後この反応溶液を、硫酸（２０％濃度）を用いて１０〜１８℃の温度において、ｐＨ＝５に調節した。
【０１０７】
残渣を遠心分離機にかけ、アセトン（２×２０ｌ）を用いて洗浄した。母液と洗液を集め、アセトン、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび水を、２００〜３００ｍｂａｒで４５℃以下の温度において留去することにより濃縮した。この反応混合物を２０℃に冷却し、硫酸（２０％濃度）を用いて、１２〜２０℃において、ｐＨ＝２に調節した。これを酢酸エチル（４×６７０ｌ）で抽出し、および集めた有機相を３０〜２００ｍｂａｒで４５℃以下の温度において濃縮した。蒸留を、内部温度が、３０〜５０ｍｂａｒで約４５℃に上昇した後に止めて、残渣を６２０ｌのメタノールと混合した。酢酸エチルとメタノールを、２０ｍｂａｒ、３０℃の内部温度で、総量が４００ｌになるまで留去した。この反応溶液を室温にまで冷却した後、［１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ］−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンを調製するための次工程において直接用いた。
【０１０８】
収率：（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの約５９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【０１０９】
例１４
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン（式ＩＶａ＝式ＩＶ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
２１ｋｇのトルエン−４−スルホン酸一水和物を、２５００ｌの攪拌装置（ステンレス鋼）中に導入し、室温で、１２４０ｋｇの（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン溶液（約１９％濃度）と２５０ｋｇの２，２−ジメトキシプロパンを加えた。この反応溶液を、５０℃で１時間加熱した後、３５℃にまで冷却して、１２００ｌのメタノールを加えた。メタノールを加えた後、（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オンの含有量を測定し、この溶液を容器中に注ぎ、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドの調製のためにメタノールで希釈した。
【０１１０】
収量：１９５ｋｇの（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン。（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンに基づいて約６８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【０１１１】
例１５
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド（式Ｖａ＝式Ｖ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）（単離せず）
メタノール中の１３２３ｋｇの（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−アセチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−９−オン溶液（約５．３％）を、２５００ｌの攪拌装置（ステンレス鋼）中に導入し、約５℃にまで冷却した。４６ｋｇの水素化ホウ素ナトリウムを、１０℃の攪拌装置内の内部温度を超えないように、３〜５ｋｇずつ１２回に分けて約４時間に渡り加えた。添加を終えた後、この反応混合物を約２０℃にまで昇温させ、１時間攪拌した後、５３ｌのＮａＯＨ（３０％濃度）を加えた。メタノールを真空中で繰り返し留去し、対応して脱イオン水を蒸留器に加えた。その後、７８０ｌのアセトンをこの水溶液に加えた。水相を除去した後、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドの溶液を、さらに単離することなく、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドの調製に直接用いた。
【０１１２】
例１６
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド（式ＶＩａ＝式ＶＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）（単離せず）
７０ｋｇの水酸化ナトリウムを、アセトン中の４８４ｋｇの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドの溶液（約１５％濃度）に加え、この混合物を、２５℃で３０分間攪拌した。３０分間相を安定化させた後、水相を除去した。さらに３０ｋｇの３０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を加えた後、この混合物を、５０℃に加熱した。その後、７５分間に渡って、１２３ｋｇの硫酸ジメチル（ＤＭＳ）と３０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を、１１〜１３のｐＨを維持するように、５０℃の内部温度で同時に量り入れた。続いて、反応溶液を１５分間攪拌した後、室温にまで冷却した。３０分間相を安定化させた後、水相を除去した。アセトンを、残留する量が５００ｌになるまで、真空中で留去し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド溶液を２５℃にまで冷却し、さらに直接反応させて、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンを与えた。
【０１１３】
収量は測定せず、この溶液を、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンを調製するために直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【０１１４】
例１７
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミン（式Ｉａ＝式Ｉ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
アセトン中の４６０ｋｇの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミド溶液を、６３０ｌの攪拌装置（ステンレス鋼）中に導入した。アセトンを、３０〜３００ｍｂａｒ、４５℃以下の温度で、アセトン含有量が０．１％を下回るまで留去し、４００ｌのエタノールを、この反応混合物に加えた。その後、室温で、１２６ｋｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％濃度）を加え、加水分解を、１００℃、２ｂａｒで、８時間に渡って行った。この反応溶液を室温にまで冷却し、エタノールを１００ｍｂａｒ、４５℃以下の温度で留去した。残渣を１８０ｌの水と混合し、残留する量のエタノールを留去した。蒸留後に反応器中に存在するものは、約２７０ｌの反応混合物であり、これを、１４０ｌの水と混合した後、ＭＴＢＥ（２×１４５ｌ）で抽出した。集めた有機相を、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩を調製するために直接用いた。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンへの変換は、＞９６．５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【０１１５】
例１８
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩（式Ｉの化合物の塩、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝メチル）
例５に記載した（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンの溶液を、６３０ｌの攪拌装置（ホーロー鋼）中の２３．３ｋｇのシュウ酸と２１０ｌのエタノール中に３０分間に渡って量り入れた。６０％を加えた後、この溶液に、わずかな（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩を加えることにより結晶種を入れた。析出した生成物を遠心分離により除去し、ＭＴＢＥ／エタノール（６０：４０）（２×１２０ｌ）を用いて洗浄した。
【０１１６】
収量：５６ｋｇの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−アミンシュウ酸水素塩。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−イル］アセトアミドに基づいて約７８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は一致。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離アミンまたは二塩基有機酸若しくは三塩基有機酸の塩の形態の式
【化１】
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはベンジルであり、およびｉ）Ｒ２はメチルで、Ｒ３はエチルである、ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ１−６−アルキル若しくはフェニルである、またはｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、互いに、式−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝４〜６）の基である）の化合物を調製するための方法であって、式
【化２】
の２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを、二重結合のシス型ヒドロキシル化により、式
【化３】
の２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンに変換し、これを、式Ｒ２−ＣＯ−Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）との反応により、または２，２−ジメトキシプロパンまたは２，２−ジメトキシブタンとの反応により、式
【化４】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）のケトンまたはアセタールに変換し、これを、還元的開環により、式
【化５】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）
の化合物に変換し、および任意に、
式Ｖのアルコールまたはアルコラートを、硫酸ジメチル、塩化ベンジル、または式Ｒ１−Ｘ（式中、Ｒ１は、水素を除く上記した意味を有し、Ｘは、臭素またはヨウ素である）のハライドとの反応により、式
【化６】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）のエーテルに変換し、およびここで、式ＶまたはＶＩの化合物を、アルカリ加水分解により、式
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）の化合物に変換し、これを、任意に、二塩基有機酸または三塩基有機酸の付加により、対応する塩に変換する（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記二重結合のシス型ヒドロキシル化を、四酸化オスミウムを用いて行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記四酸化オスミウムを、前記式ＩＩの化合物に基づいて、０．１〜２．０モル％の量で、好ましくは０．２〜０．９モル％の量で用い、これを、反応中に再生させることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
四酸化オスミウムを、立体的に規制された（sterically demanding）Ｎ−オキシド、または立体的に規制されたアミンと過酸化水素の混合物を添加することにより再生させることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ケタールまたはアセタールの生成を、酸触媒を用いて行うことを特徴とする請求項１〜４の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項６】
硫酸および／またはｐ−トルエンスルホン酸を、前記酸触媒として用いることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アセトンまたは２，２−ジメトキシプロパンを、前記ケタールまたはアセタールの生成に用いることを特徴とする請求項１〜６の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項８】
前記還元的開環を、錯体金属水素化物を用いて、好ましくはＮａＢＨ４を用いて行うことを特徴とする請求項１〜７の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項９】
前記式Ｖのアルコールを、硫酸ジメチルを用いて、メチルエーテルに変換することを特徴とする請求項１〜８の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式Ｖのアルコールを、ヨウ化メチルを用いて、メチルエーテルに変換することを特徴とする請求項１〜８の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルカリ加水分解を、水性および／またはアルコール性溶液状態若しくは懸濁状態にあるＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２から成る群から選択される少なくとも１種のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物を用いて行うことを特徴とする請求項１〜１０の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルカリ加水分解を、１〜１０ｂａｒの、特に好ましくは１〜２ｂａｒの圧力下で、５０〜１５０℃、特に好ましくは８０〜１００℃の温度において行うことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機酸が、結晶水を含まないおよび／若しくは結晶水を含むシュウ酸、（＋）−、（−）−、若しくはメソ酒石酸、（＋）−若しくは（−）−リンゴ酸、タルトロン酸、メソキサル酸、およびオキサロ酢酸から成る群から選択されることを特徴とする請求項１〜１２の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記結晶水を含まないおよび／または結晶水を含むシュウ酸を、塩生成のために有機酸として用いることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式
【化８】
の化合物。
【請求項１６】
式
【化９】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載した意味を有する）の化合物。
【請求項１７】
式
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載した意味を有する）の化合物。
【請求項１８】
式
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載した意味を有する）の化合物の二塩基有機酸または三塩基有機酸の塩。
【請求項１】
遊離アミンまたは二塩基有機酸若しくは三塩基有機酸の塩の形態の式
【化１】
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはベンジルであり、およびｉ）Ｒ２はメチルで、Ｒ３はエチルである、ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ１−６−アルキル若しくはフェニルである、またはｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、互いに、式−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝４〜６）の基である）の化合物を調製するための方法であって、式
【化２】
の２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンを、二重結合のシス型ヒドロキシル化により、式
【化３】
の２−アセチル−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンに変換し、これを、式Ｒ２−ＣＯ−Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）との反応により、または２，２−ジメトキシプロパンまたは２，２−ジメトキシブタンとの反応により、式
【化４】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）のケトンまたはアセタールに変換し、これを、還元的開環により、式
【化５】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）
の化合物に変換し、および任意に、
式Ｖのアルコールまたはアルコラートを、硫酸ジメチル、塩化ベンジル、または式Ｒ１−Ｘ（式中、Ｒ１は、水素を除く上記した意味を有し、Ｘは、臭素またはヨウ素である）のハライドとの反応により、式
【化６】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）のエーテルに変換し、およびここで、式ＶまたはＶＩの化合物を、アルカリ加水分解により、式
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）の化合物に変換し、これを、任意に、二塩基有機酸または三塩基有機酸の付加により、対応する塩に変換する（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記した意味を有する）ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記二重結合のシス型ヒドロキシル化を、四酸化オスミウムを用いて行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記四酸化オスミウムを、前記式ＩＩの化合物に基づいて、０．１〜２．０モル％の量で、好ましくは０．２〜０．９モル％の量で用い、これを、反応中に再生させることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
四酸化オスミウムを、立体的に規制された（sterically demanding）Ｎ−オキシド、または立体的に規制されたアミンと過酸化水素の混合物を添加することにより再生させることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ケタールまたはアセタールの生成を、酸触媒を用いて行うことを特徴とする請求項１〜４の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項６】
硫酸および／またはｐ−トルエンスルホン酸を、前記酸触媒として用いることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アセトンまたは２，２−ジメトキシプロパンを、前記ケタールまたはアセタールの生成に用いることを特徴とする請求項１〜６の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項８】
前記還元的開環を、錯体金属水素化物を用いて、好ましくはＮａＢＨ４を用いて行うことを特徴とする請求項１〜７の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項９】
前記式Ｖのアルコールを、硫酸ジメチルを用いて、メチルエーテルに変換することを特徴とする請求項１〜８の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式Ｖのアルコールを、ヨウ化メチルを用いて、メチルエーテルに変換することを特徴とする請求項１〜８の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルカリ加水分解を、水性および／またはアルコール性溶液状態若しくは懸濁状態にあるＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２から成る群から選択される少なくとも１種のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物を用いて行うことを特徴とする請求項１〜１０の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルカリ加水分解を、１〜１０ｂａｒの、特に好ましくは１〜２ｂａｒの圧力下で、５０〜１５０℃、特に好ましくは８０〜１００℃の温度において行うことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機酸が、結晶水を含まないおよび／若しくは結晶水を含むシュウ酸、（＋）−、（−）−、若しくはメソ酒石酸、（＋）−若しくは（−）−リンゴ酸、タルトロン酸、メソキサル酸、およびオキサロ酢酸から成る群から選択されることを特徴とする請求項１〜１２の少なくとも一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記結晶水を含まないおよび／または結晶水を含むシュウ酸を、塩生成のために有機酸として用いることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式
【化８】
の化合物。
【請求項１６】
式
【化９】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載した意味を有する）の化合物。
【請求項１７】
式
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載した意味を有する）の化合物。
【請求項１８】
式
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載した意味を有する）の化合物の二塩基有機酸または三塩基有機酸の塩。
【公表番号】特表２００７−５３８００１（Ｐ２００７−５３８００１Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５００６５（Ｐ２００６−５５００６５）
【出願日】平成１７年１月２４日（２００５．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０００６４３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７３２１３
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【出願人】（３９８０７５６００）ロンザ ア−ゲ− (58)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月２４日（２００５．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０００６４３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７３２１３
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【出願人】（３９８０７５６００）ロンザ ア−ゲ− (58)
【Ｆターム（参考）】
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