４―メチル―１，２―ジアリ―ルピロ―ル類の製造法及びその合成中間体
【課題】シクロオキシダーゼ−２選択的阻害作用を有する消炎鎮痛薬の４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体（３）の重要中間体（１）、（２）及びその製造法を提供する。
【解決手段】
【化１】
（式中、Ａｒ1，Ａｒ2は置換可炭素数6乃至10個を有するアリール基、Ｒ1、Ｒ2は炭素数1乃至6個を有するアルキル基、又はＲ1とＲ2が一緒になって炭素数1乃至4個を有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示す。）
【解決手段】
【化１】
（式中、Ａｒ1，Ａｒ2は置換可炭素数6乃至10個を有するアリール基、Ｒ1、Ｒ2は炭素数1乃至6個を有するアルキル基、又はＲ1とＲ2が一緒になって炭素数1乃至4個を有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は優れたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する消炎鎮痛薬４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体（特開平９−３２３９７１）の重要中間体及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体類の合成法としては、既に３つの方法（■１，２−ジフェニルピロリジン誘導体を経由する方法、■エナミンを用いる方法、■グリニア反応を経由する方法）が知られている（特開平９−３２３９７１）。しかしながら、■法では最終工程で猛毒なシアン化水素ガスが発生すること、■法では、反応で生成する４−ケトアルデヒド中間体が低収率でしか得られないこと、■法では、用いるグリニア試薬が不安定なため、その調製が困難であり、反応収率も低いという問題点をかかえており、いずれの方法も工業的な製法としては不向きである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、これらの問題を解決し、４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体類の工業的な製法を確立する目的で鋭意研究を行なった結果、まず、フリーデルクラフツ反応等の公知の製造方法に準じて容易に合成できるα、β−不飽和アリールケトン類に、ニトロメタンをマイケル付加して得られる化合物に、ネフ（Ｎｅｆ）反応を行い、アセタール誘導体とし、これに酸性条件下、アリールアミン類と反応させることで、容易に４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体類が合成できることを見出して、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】［１］ 本発明の合成中間体の１つは、一般式
【０００５】
【化７】
[式中、Ａｒ1は下記α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、α群は、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示す。]で表される化合物である。
【０００６】上記式中、α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基のアリール部分は、例えば、フェニル基およびナフチル基であり、好適にはフェニル基である。
【０００７】当該アリール基の置換分の数は好適には１乃至３個であり、更に好適には１乃至２個である。
【０００８】α群の定義における：「炭素数１乃至４個を有するアルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル基であり、好適には炭素数1乃至3個を有するアルキル基であり、更に好適には炭素数1乃至2個を有するアルキル基であり、特に好適にはメチル基である。
【０００９】「炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアルキル基」にハロゲン原子が結合した基を示し、そのような基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチルのようなハロゲン化アルキル基を示し、好適には、塩素原子とフッ素原子で置換された炭素数1乃至2個を有するハロゲン化アルキル基であり、更に好適にはトリフルオロメチル基である。
【００１０】「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素であり、好適にはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好適にはフッ素原子又は塩素原子である。
【００１１】「炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、そのような基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシのような直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適には、炭素数1乃至3個を有するアルコキシ基であり、特に好適にはメトキシ又はエトキシである。
【００１２】「炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、そのような基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、又はｔ−ブチルチオのような直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を示し、好適には、メチルチオ又はエチルチオである。
【００１３】「炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアルキル基」がスルホニル基の硫黄原子に結合した基を示し、そのような基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル又はｔ−ブチルスルホニルのような直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を示し、好適には、炭素数1乃至2個を有するアルキルスルホニル基であり、特に好適にはメチルスルホニルである。
【００１４】好適な置換基群αは、炭素数１乃至３を有するアルキル基、塩素原子とフッ素原子で置換された炭素数1乃至2個を有するハロゲン化アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１乃至３を有するアルコキシ基、炭素数１乃至２を有するアルキルチオ基、炭素数１乃至２を有するアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基であり、より好適な置換基群αは、炭素数１乃至２を有するアルキル基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、炭素数１乃至２を有するアルコキシ基、又はスルファモイル基であり、最も好適な置換基群αは、モノメチル、モノエチル、モノフルオロ、モノクロロ、モノメトキシ、モノエトキシ、ジメチル、又はモノスルファモイルである。
【００１５】本発明の前記一般式（１）を有する化合物の具体例として、次に例示する化合物をあげることができる。表中の略号は以下の基を示す。
Et：エチル、Me：メチル、Ph：フェニル、Pr：プロピル、iPr：イソプロピル。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【化８】
化合物番号 Ar1 1-1 Ph1-2 2-Me-Ph1-3 3-Me-Ph1-4 4-Me-Ph1-5 4-Et-Ph1-6 4-Pr-Ph1-7 4-iPr-Ph1-8 4-F-Ph1-9 4-Cl-Ph1-10 4-Br-Ph1-11 4-HO-Ph1-12 4-MeO-Ph1-13 4-EtO-Ph1-14 4-PrO-Ph1-15 4-iPrO-Ph1-16 4-HS-Ph1-17 4-MeS-Ph1-18 4-EtS-Ph1-19 4-MeSO2-Ph1-20 4-H2NSO2-Ph1-21 2,4-diMe-Ph1-22 2,5-diMe-Ph1-23 3,4-diMe-Ph1-24 2,4-diF-Ph1-25 2,5-diF-Ph1-26 3,4-diF-Ph1-27 2,4-diCl-Ph1-28 2,5-diCl-Ph1-29 3,4-diCl-Ph1-30 2,4-di(MeO)-Ph1-31 2,5-di(MeO)-Ph1-32 3,4-di(MeO)-Ph1-33 3-Cl-4-F-Ph1-34 3-Cl-4-MeO-Ph1-35 3-F-4-MeO-Ph1-36 3-Me-4-MeO-Ph 好適には、１） ３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−4)２） １−（４−エチルフェニル）−３−メチル−４−ニトロブタン−１−オン(化合物番号1−5)３） １−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−8）
４） １−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−9）
５） １−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−12）
６） １−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−13）
７） ３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−22）
８） ３−メチル−１−（３,４−ジメチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−23）
９） ３−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−17）
１０） ３−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−20）
であり、さらに好適には６）、７）、８）、９）、１０）であり、最も好適には６）、７）、８）の化合物である。
[２] 本発明の他の合成中間体は、一般式
【００１８】
【化９】
[式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示し、R1及びR2は同一又は異なって炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示すか、またはＲ1とＲ2が一緒になって炭素数１乃至４個を有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示す。］で表される化合物である。式中、R1およびR2の炭素数１乃至６個を有するアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル又は３−ヘキシル基であり、好適には炭素数１乃至３個を有するアルキル基であり、更に好適にはメチル又はエチル基である。
【００１９】Ｒ1とＲ2が一緒になって炭素数１乃至４個を有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示す場合、該環置換分の炭素数１乃至４個を有するアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチル基であり、好適には、メチル基である。その置換分の数は好適には１乃至２個である。Ｒ1及びＲ2は、好適には炭素数１乃至３個を有するアルキル基、又はＲ1とＲ2が一緒になって形成するトリメチレン、２−メチルトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレンであり、より好適には、メチル、エチル、又はＲ1とＲ2が一緒になって形成するトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレンである。
【００２０】本発明の前記一般式（２）の化合物の具体例として、表２に例示する化合物をあげることができる。
【００２１】
【表2】
化合物番号 Ar1 R1=R2 2-1 Ph Me2-2 2-Me-Ph Me2-3 3-Me-Ph Me2-4 4-Me-Ph Me2-5 4-Et-Ph Me2-6 4-Pr-Ph Me2-7 4-iPr-Ph Me2-8 4-F-Ph Me2-9 4-Cl-Ph Me2-10 4-Br-Ph Me2-11 4-HO-Ph Me2-12 4-MeO-Ph Me2-13 4-EtO-Ph Me2-14 4-PrO-Ph Me2-15 4-iPrO-Ph Me2-16 4-HS-Ph Me2-17 4-MeS-Ph Me2-18 4-EtS-Ph Me2-19 4-MeSO2-Ph Me2-20 4-H2NSO2-Ph Me2-21 2,4-diMe-Ph Me2-22 2,5-diMe-Ph Me2-23 3,4-diMe-Ph Me2-24 2,4-diF-Ph Me2-25 2,5-diF-Ph Me2-26 3,4-diF-Ph Me2-27 2,4-diCl-Ph Me2-28 2,5-diCl-Ph Me2-29 3,4-diCl-Ph Me2-30 2,4-di(MeO)-Ph Me2-31 2,5-di(MeO)-Ph Me2-32 3,4-di(MeO)-Ph Me2-33 3-Cl-4-F-Ph Me2-34 3-Cl-4-MeO-Ph Me2-35 3-F-4-MeO-Ph Me2-36 3-Me-4-MeO-Ph Me2-37 Ph Et2-38 2-Me-Ph Et2-39 3-Me-Ph Et2-40 4-Me-Ph Et2-41 4-Et-Ph Et2-42 4-Pr-Ph Et2-43 4-iPr-Ph Et2-44 4-F-Ph Et2-45 4-Cl-Ph Et2-46 4-Br-Ph Et2-47 4-HO-Ph Et2-48 4-MeO-Ph Et2-49 4-EtO-Ph Et2-50 4-PrO-Ph Et2-51 4-iPrO-Ph Et2-52 4-HS-Ph Et2-53 4-MeS-Ph Et2-54 4-EtS-Ph Et2-55 4-MeSO2-Ph Et2-56 4-H2NSO2-Ph Et2-57 2,4-diMe-Ph Et2-58 2,5-diMe-Ph Et2-59 3,4-diMe-Ph Et2-60 2,4-diF-Ph Et2-61 2,5-diF-Ph Et2-62 3,4-diF-Ph Et2-63 2,4-diCl-Ph Et2-64 2,5-diCl-Ph Et2-65 3,4-diCl-Ph Et2-66 2,4-di(MeO)-Ph Et2-67 2,5-di(MeO)-Ph Et2-68 3,4-di(MeO)-Ph Et2-69 3-Cl-4-F-Ph Et2-70 3-Cl-4-MeO-Ph Et2-71 3-F-4-MeO-Ph Et2-72 3-Me-4-MeO-Ph Et 一般式（２）のＲ1とＲ2が一緒になって炭素数１乃至４個を有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示す化合物の具体例を表３に例示する。
【００２２】
【表3】
化合物番号 Ar1 R1-R2 3-1 Ph (CH2)33-2 2-Me-Ph (CH2)33-3 3-Me-Ph (CH2)33-4 4-Me-Ph (CH2)33-5 4-Et-Ph (CH2)33-6 4-Pr-Ph (CH2)33-7 4-iPr-Ph (CH2)33-8 4-F-Ph (CH2)33-9 4-Cl-Ph (CH2)33-10 4-Br-Ph (CH2)33-11 4-HO-Ph (CH2)33-12 4-MeO-Ph (CH2)33-13 4-EtO-Ph (CH2)33-14 4-PrO-Ph (CH2)33-15 4-iPrO-Ph (CH2)33-16 4-HS-Ph (CH2)33-17 4-MeS-Ph (CH2)33-18 4-EtS-Ph (CH2)33-19 4-MeSO2-Ph (CH2)33-20 4-H2NSO2-Ph (CH2)33-21 2,4-diMe-Ph (CH2)33-22 2,5-diMe-Ph (CH2)33-23 3,4-diMe-Ph (CH2)33-24 2,4-diF-Ph (CH2)33-25 2,5-diF-Ph (CH2)33-26 3,4-diF-Ph (CH2)33-27 2,4-diCl-Ph (CH2)33-28 2,5-diCl-Ph (CH2)33-29 3,4-diCl-Ph (CH2)33-30 2,4-di(MeO)-Ph (CH2)33-31 2,5-di(MeO)-Ph (CH2)33-32 3,4-di(MeO)-Ph (CH2)33-33 3-Cl-4-F-Ph (CH2)33-34 3-Cl-4-MeO-Ph (CH2)33-35 3-F-4-MeO-Ph (CH2)33-36 3-Me-4-MeO-Ph (CH2)33-37 Ph CH2C(CH3)2CH23-38 2-Me-Ph CH2C(CH3)2CH23-39 3-Me-Ph CH2C(CH3)2CH23-40 4-Me-Ph CH2C(CH3)2CH23-41 4-Et-Ph CH2C(CH3)2CH23-42 4-Pr-Ph CH2C(CH3)2CH23-43 4-iPr-Ph CH2C(CH3)2CH23-44 4-F-Ph CH2C(CH3)2CH23-45 4-Cl-Ph CH2C(CH3)2CH23-46 4-Br-Ph CH2C(CH3)2CH23-47 4-HO-Ph CH2C(CH3)2CH23-48 4-MeO-Ph CH2C(CH3)2CH23-49 4-EtO-Ph CH2C(CH3)2CH23-50 4-PrO-Ph CH2C(CH3)2CH23-51 4-iPrO-Ph CH2C(CH3)2CH23-52 4-HS-Ph CH2C(CH3)2CH23-53 4-MeS-Ph CH2C(CH3)2CH23-54 4-EtS-Ph CH2C(CH3)2CH23-55 4-MeSO2-Ph CH2C(CH3)2CH23-56 4-H2NSO2-Ph CH2C(CH3)2CH23-57 2,4-diMe-Ph CH2C(CH3)2CH23-58 2,5-diMe-Ph CH2C(CH3)2CH23-59 3,4-diMe-Ph CH2C(CH3)2CH23-60 2,4-diF-Ph CH2C(CH3)2CH23-61 2,5-diF-Ph CH2C(CH3)2CH23-62 3,4-diF-Ph CH2C(CH3)2CH23-63 2,4-diCl-Ph CH2C(CH3)2CH23-64 2,5-diCl-Ph CH2C(CH3)2CH23-65 3,4-diCl-Ph CH2C(CH3)2CH23-66 2,4-di(MeO)-Ph CH2C(CH3)2CH23-67 2,5-di(MeO)-Ph CH2C(CH3)2CH23-68 3,4-di(MeO)-Ph CH2C(CH3)2CH23-69 3-Cl-4-F-Ph CH2C(CH3)2CH23-70 3-Cl-4-MeO-Ph CH2C(CH3)2CH23-71 3-F-4-MeO-Ph CH2C(CH3)2CH23-72 3-Me-4-MeO-Ph CH2C(CH3)2CH2 好適には、１） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−4）
２） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−エチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−5）
３） １−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメトキシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−8）
４） １−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメトキシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−9）
５） １−（４−メトキシフェニル）−４,４−ジメトキシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−12）
６） １−（４−エトキシフェニル）−４,４−ジメトキシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−13）
７） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−22）
８） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−23）
９） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−17）
１０） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−20）
１１） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−メチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号3−40）
１２） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号3−41）
１３） １−（４−フルオロフェニル）−３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−１−オン（化合物番号3−44）
１４） １−（４−クロロフェニル）−３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−１−オン（化合物番号3−45）
１５） １−（４−メトキシフェニル）−３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−１−オン（化合物番号3−48）
１６） １−（４−エトキシフェニル）−３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−１−オン(化合物番号3−49）
１７） ３−（５,５−ジメチル−１,−ジオキサン−２−イル）−１−（２,５−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号3−58）
１８） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号3-59）
１９） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−メチルチオフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号3−53）
２０） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号3-56）
であり、更に好適には６）、７）、８）、９）、１０）、１６）、１７）、１８）、１９）、２０）の化合物であり、最も好適には、６）、７）、８）、１６）、１７）、１８）の化合物である。
【００２３】本発明の式（１）及び（２）の化合物は、分子内に不斉炭素を有しており、各々がR配置、S配置である立体異性体が存在するが、その各々、あるいはそれらが任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含される。
【００２４】[３]本発明の中間体の製法及び中間体を用いたピロール誘導体の製法は以下に示される。即ち一般式
【００２５】
【化１０】
［式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。］を有するα、β−不飽和アリールケトンに、塩基存在下、ニトロメタンを作用して一般式
【００２６】
【化１１】
［式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物（１）とし、次いで化合物（１）に塩基を作用し、酸および一般式Ｒ1ＯＨ、Ｒ2ＯＨ、又はＨＯ−Ｒ1−Ｒ2−ＯＨ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示すか、又はＲ1とＲ2が一緒になって、炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示す。］を有するアルコールで処理して一般式
【００２７】
【化１２】
［式中、Ａｒ1、Ｒ1およびＲ2は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物とし、得られた化合物（２）に酸性条件下、一般式Ａｒ2−ＮＨ2［式中、Ａｒ2は下記α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、α群は炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示す。］を有するアリールアミン類を作用させることを特徴とする一般式
【００２８】
【化１３】
［式中、Ａｒ1及びＡｒ2は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物の製造法である。
【００２９】
【発明の実施の形態】本発明は以下の工程により実施される。
【００３０】
【化１４】
第一工程はα、β−不飽和アリールケトン類（４）に不活性溶媒中あるいは溶媒なしで（好適には溶媒中）、塩基存在下、ニトロメタンを反応させることによって一般式（１）で表される化合物を製造する工程である。
【００３１】使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基類；リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．０〕オクタン−５（ＤＢＣＯ）のような有機塩基類であり、好適にはアルカリ金属アルコキシド類又は有機塩基類であり、更に好適にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド又は１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５（ＤＢＵ）である。
【００３２】使用される塩基の量は、０．０１当量から１０当量であり、好適には、０．１当量から２当量である。
【００３３】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類；又はアセトニトリルのようなニトリル類であり、好適にはエーテル類、芳香族炭化水素類又はニトリル類であり、さらに好適にはエーテル類又は芳香族炭化水素類である。
【００３４】反応温度は−２０℃〜１００℃であり、好適には−１０℃〜４０℃である。
【００３５】反応時間は反応温度等によっても異なるが、通常10分間〜20時間であり、好適には30分間〜4時間である。
【００３６】反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００３７】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水を加え酢酸エチルのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００３８】得られた目的物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【００３９】第二工程は一般式（１）を有する化合物に溶媒中、塩基を作用させた後、酸及びアルコール（前述の式Ｒ1ＯＨ、Ｒ2ＯＨ、又はＨＯ−Ｒ1−Ｒ2−ＯＨを有する化合物）で処理することにより一般式（２）で表される化合物を製造する工程である。
【００４０】使用される塩基は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属化合物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基であり、好適にはアルカリ金属アルコキシド類である。使用される塩基の量は、０．１当量から１０当量であり、好適には１当量から５当量である。
【００４１】使用されるアルコールは、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、プロパンジオール、ネオペンチルグリコールであり、１種類でも多種類混合でもよく、好適にはメタノール、エタノールやネオペンチルグリコール／メタノール混合系である。
【００４２】使用される酸は、例えば硫酸、塩酸であり、好適には硫酸である。使用される酸の量は、１当量から５０当量であり、好適には２当量から２０当量である。
【００４３】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類あり、好適にはアルコール類である。
【００４４】塩基作用時の反応温度は−20℃〜100℃であり、好適には-10℃〜30℃である。また酸及びアルコール処理時の反応温度は-70℃〜100℃であり、好適には-30℃〜60℃である。
【００４５】反応時間は反応温度等によっても異なるが、塩基作用時は通常10分間〜20時間であり、好適には30分間〜2時間である。また酸及びアルコール処理時は通常10分間〜20時間であり、好適には30分間〜2時間である。
【００４６】反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水を加え、トルエンで抽出し、トルエン層を洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００４７】得られた目的物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【００４８】第三工程は一般式（２）で表される化合物を酸存在下、溶媒中、アリールアミン類（式Ａｒ2−ＮＨ2を有する化合物）を作用させることにより一般式（３）を有する化合物を製造する工程である。
【００４９】使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸のような無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸類であり、好適には有機酸類である。更に好適には酢酸である。使用される酸の量は、１当量から５０当量であり、好適には１０当量から２０当量である。
【００５０】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；水であり、１種類でも多種類混合溶媒でもよく、好適にはアルコール−水系混合溶媒である。
【００５１】使用されるアリールアミン類のアリール部分は、好適には前記のＡｒ1で述べたものと同様なものをあげることができる。使用されるアリールアミンの量は、１当量から１０当量であり、好適には１当量から３当量である。
【００５２】反応温度は使用される溶媒によっても異なるが０℃〜２００℃であり、好適には５０℃〜１５０℃である。反応時間は反応温度等によっても異なるが、10分間〜４８時間であり、好適には１時間〜１０時間である。
【００５３】上記各反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００５４】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水を加え酢酸エチルのような混和しない有機溶剤抽出し、水等で洗浄後、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００５５】得られた目的物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【００５６】尚、原料化合物（４）は、一般式 Ａｒ1−Ｈ（式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。）有する化合物をクロトン酸クロリドとフリーデルクラフツ反応等の公知の製造方法に準じて容易に合成することができる。
【００５７】以下に実施例及び参考例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する。
【００５８】
【実施例】
【００５９】
【実施例１】３−メチル−１−（３,４−ジメチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（例示化合物番号１−２３）
１） ニトロメタン110gを氷冷下撹拌し、その溶液に１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデ−７−セン（DBU）54.8gを滴下した。氷冷下、30分撹拌した後、１−（３,４−ジメチルフェニル）−２−ブテン−１−オン62.73gを滴下し、テトラヒドロフラン10mLで洗い込んだ。滴下終了後、氷冷下1時間撹拌した。反応液に15%塩化アンモニア水400mLを注加し、酢酸エチル400mLで抽出した。さらに水層を酢酸エチル200mLで抽出した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して目的物を油状物として74.7g（収率88.2%）で得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.15 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.33( s, 6H), 2.95〜3.15 (m, 3H), 4.42 (dd, J=11.9, 6.6Hz, 1H), 4.53 (dd, J=11.9, 5.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.0Hz, 1H).３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（例示化合物番号３−５９）
２） １）で得た３−メチル−１−（３,４−ジメチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン60gのメタノール溶液350mLに室温でナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液）83.5gを滴下し、30分撹拌した（A液とする）。ネオペンチルグリコール60.2gのメタノール溶液300mLを-30℃まで冷却し、濃硫酸175mLを滴下した（B液とする）。B液を-20℃まで冷却し、A液を内温が0℃を越えないように滴下し、-20℃で5分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応液に水700mLを加え、トルエンで３回（700mL, 350mL, 350mL）抽出した。得られたトルエン層を3%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し目的化合物を油状物として73.17g得た。この油状物にイソプロピルアルコール280mLを加え、室温で10分間撹拌し、氷冷下20分静置した。析出した結晶を濾過したした後、冷イソプロピルアルコール70mLで洗浄し、得られた結晶を減圧乾燥して目的化合物を白色結晶として47.0g（収率62%）得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 0.71 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.40〜2.55 (m, 1H), 2.80 (dd, J=16.6, 8.3Hz, 1H), 3.25 (dd, J=16.6, 4.6Hz, 1H), 3.41 (dd, J=11.2, 4.2Hz, 2H), 3.58〜3.63 (m, 2H), 4.38 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.71(d, J=7.8Hz, 1H), 7.75 (s, 1H).
【００６０】
【実施例２】３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（例示化合物番号１−２２）
１） １−（３,４−ジメチルフェニル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２,５−ジメチルフェニル）−２−ブテン−１−オンを出発物質として用い、実施例１−１）と同様に反応させ、標記の化合物を油状物として得た（収率63.9%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.37(s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.79〜3.13 (m, 3H), 4.43 (dd, J=11.7, 6.4Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.7, 5.8Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.8Hz,1H), 7.42 (s, 1H).４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（例示化合物番号２−２２）
２） １）で得た３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オンを用い、実施例１−２）と同様にA液を調整した。メタノールを-30℃まで冷却し、濃硫酸を滴下した（B液とする）。実施例１−２）と同様に反応を行ない標記の化合物を油状物として得た（収率89.7%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 0.99 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.35(s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.50〜2.60 (m, 1H), 2.68 (dd, J=16.8Hz, 8.3Hz, 1H), 3.12 (dd, J=16.8Hz, 4.9Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.16 (d,J=5.6Hz, 1H), 7.10〜7.18 (m, 2H), 7.42 (s, 1H).
【００６１】
【実施例３】４−メチル−２−（３,４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン 215.9gとスルファニルアミド128.1gを混合溶媒（n-プロパノール 432mL, 酢酸 713mL, 水 367mL）中、約100℃で3時間還流させた。室温に冷却後、トルエン2.16Lを加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液2.16Lで4回、1N塩酸水溶液2.16L,水 2.16Lで順次洗浄後、減圧濃縮し、淡黄色結晶を得た。この結晶に、トルエン864mLを加え溶解し、室温撹拌中にメチルシクロヘキサン648mLを注加した（白色結晶が析出）。氷冷下5分間スラリー撹拌した後、エタノール(43mL)を注加し、氷冷下1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、目的化合物を白色結晶として180.39g（収率 71.3%）得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 2.14 (s, 3H), 2.16 (s,6H),5.10〜5.16 (br s, 2H), 6.25 (s,1H), 6.68 (br s, 1H), 6.72 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H).
【００６２】
【実施例４】４−メチル−２−（２,５−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オンの代わりに４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）ブタン−１−オンを用い、参考例１と同様に反応させ、標記の化合物を白色結晶として得た（収率70.3%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.88 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.27 (s,3H), 4.85 (br s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.97〜7.03 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.9Hz, 2H).
【００６３】
【実施例５】３−メチル−１−（４−エトキシフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（例示化合物番号１−１３）
ニトロメタン123.1gに１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（DBU）61.4gを氷冷下で滴下し、同温で１時間撹拌した後、１−（４−エトキシフェニル）−２−ブテン−１−オン76.04gのテトラヒドロフラン（150mL）溶液を氷冷下で滴下し、同温で1.5時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液500mLを加えて、酢酸エチル500mLで抽出した。水層を分離後、酢酸エチル250mLで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、酢酸エチルを減圧下で留去し、目的化合物を油状物として77.1g得た（収率96.1%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm: 1.14 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.91-3.13 (m, 3H), 4.11 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.41 (dd, J=12.0, 6.1Hz, 1H) 4.53 (dd, J=12.0, 5.6Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 2H)
【００６４】
【実施例６】３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン（例示化合物番号３−４９）
３−メチル−１−（４−エトキシフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン9.04gのメタノール（40mL）溶液に氷冷下で28%ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（11.8g）を滴下し、室温で１時間撹拌した（A液とする）。ネオペンチルグリコール8.53gのメタノール（40mL）溶液に-10〜20℃で濃硫酸25mLを滴下した（B液とする）。A液をB液に-15〜10℃で滴下し、反応液は室温で１時間撹拌した。反応液にトルエン100mL、水100mLを加えて撹拌した後、トルエン層を分離して10%重曹水で洗浄した。トルエンを減圧下で留去して得られた残査にｎ-プロパノール50mL、水50mLを加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取して減圧下で乾燥し、目的化合物を白色結晶として7.6g得た（収率60.6%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm: 0.71 (s, 3H), 1.03 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.77 (dd,J=16.6, 8.6Hz, 1H), 3.24 (dd, J=16.6, 4.6Hz, 1H), 3.41 (dd, J=11.0, 3.5Hz, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 4.10 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.38 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 2H)
【００６５】
【実施例７】４−メチル−２−（４−エトキシフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン5gとスルファニルアミド3.93gのｎ-プロパノール（20mL）、酢酸（16.5mL）、水（20mL）混合溶液を90〜100℃で４時間撹拌した後、反応液を0〜5℃まで徐冷した。析出した結晶をろ取して減圧下で乾燥し、目的化合物を白色結晶として5.21g得た（収率89.5%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm：1.40 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.01 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.72 (s, 1H),6.77 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H)
【００６６】
【実施例８】４−メチル−２−（４−エトキシフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン5gとスルファニルアミド3.93gのエタノール（10mL）、酢酸（16.5mL）、水（8.5mL）混合溶液を90〜100℃で４時間撹拌した後、反応液にエタノール（10mL）、水（10mL）を加えて0〜5℃まで徐冷した。析出した結晶をろ取して減圧下で乾燥し、目的化合物を白色結晶として5.18g得た（収率89.0%）。物性値は実施例７で得られたものと同じであった。
【００６７】
【参考例１】１−（３,４−ジメチルフェニル）−２−ブテン−１−オン窒素気流下、塩化アルミニウム66gを塩化メチレン400mLに懸濁撹拌し、氷冷下、クロトン酸クロリド51.7gの塩化メチレン20mL溶液を滴下し、同温で30分撹拌した。この溶液に、氷冷下、o-キシレン50gの塩化メチレン20mL溶液を滴下し、同温で30分撹拌した。反応液を氷水2000mLにあけ、塩化メチレン500mLにて抽出した。塩化メチレン層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧濃縮し、目的化合物を油状物として85.63g（収率100%）得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.99 (dd, J=6.6, 1.4Hz, 3H), 2.32 (s, 6H), 6.91 (dq, J=15.1, 1.4Hz, 1H), 7.06 (dq, J=15.1, 6.6Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.7Hz, 1H).
【００６８】
【参考例２】１−（２,５−ジメチルフェニル）−２−ブテン−１−オンo-キシレンの代わりにp-キシレンを用い、参考例１と同様に反応させ、標記の化合物を油状物として得た（収率100%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.95 (dd, J=6.8, 1.7Hz, 3H), 2.33 (s, 6H), 6.49 (dq, J=15.6, 1.7Hz, 1H), 6.73 (dq, J=15.6, 6.8Hz, 1H), 7.06-7.21 (m, 3H).
【００６９】
【参考例３】１−（４−エトキシフェニル）−２−ブテン−１−オン塩化アルミニウム57.3gの塩化メチレン（350mL）懸濁液にクロトン酸クロリド41.2mLの塩化メチレン（25mL）溶液を氷冷下で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液にフェネトール50gの塩化メチレン（25mL）溶液を氷冷下で滴下し、同温で３時間撹拌した。反応液を氷水2000mLに注加した後，塩化メチレン500mLを加え抽出した。塩化メチレン層を分離して5%水酸化ナトリウム水溶液250mLで洗浄した後、塩化メチレンを減圧下で留去し、目的化合物を油状物として77.1g得た（収率99.1%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm：1.44 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.99 (dd, J=6.6, 1.5Hz, 3H), 4.10 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.93 (d,J=9.0Hz, 2H), 7.05 (dd, J=15.2, 6.8Hz, 1H), 7.94 (d, J=9.0Hz, 2H)
【００７０】
【発明の効果】本発明の一般式（１）及び（２）を有する化合物は特開平９−３２３９７１号公報記載の優れたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する消炎鎮痛薬４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体の重要合成中間体として有用であり、その中間体は安定性が優れ、かつ安全な試薬を用い高収率でに得られるため、工業的製法として有用である。
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は優れたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する消炎鎮痛薬４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体（特開平９−３２３９７１）の重要中間体及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体類の合成法としては、既に３つの方法（
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、これらの問題を解決し、４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体類の工業的な製法を確立する目的で鋭意研究を行なった結果、まず、フリーデルクラフツ反応等の公知の製造方法に準じて容易に合成できるα、β−不飽和アリールケトン類に、ニトロメタンをマイケル付加して得られる化合物に、ネフ（Ｎｅｆ）反応を行い、アセタール誘導体とし、これに酸性条件下、アリールアミン類と反応させることで、容易に４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体類が合成できることを見出して、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】［１］ 本発明の合成中間体の１つは、一般式
【０００５】
【化７】
[式中、Ａｒ1は下記α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、α群は、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示す。]で表される化合物である。
【０００６】上記式中、α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基のアリール部分は、例えば、フェニル基およびナフチル基であり、好適にはフェニル基である。
【０００７】当該アリール基の置換分の数は好適には１乃至３個であり、更に好適には１乃至２個である。
【０００８】α群の定義における：「炭素数１乃至４個を有するアルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル基であり、好適には炭素数1乃至3個を有するアルキル基であり、更に好適には炭素数1乃至2個を有するアルキル基であり、特に好適にはメチル基である。
【０００９】「炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアルキル基」にハロゲン原子が結合した基を示し、そのような基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチルのようなハロゲン化アルキル基を示し、好適には、塩素原子とフッ素原子で置換された炭素数1乃至2個を有するハロゲン化アルキル基であり、更に好適にはトリフルオロメチル基である。
【００１０】「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素であり、好適にはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好適にはフッ素原子又は塩素原子である。
【００１１】「炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、そのような基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシのような直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適には、炭素数1乃至3個を有するアルコキシ基であり、特に好適にはメトキシ又はエトキシである。
【００１２】「炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、そのような基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、又はｔ−ブチルチオのような直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を示し、好適には、メチルチオ又はエチルチオである。
【００１３】「炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基」とは、前記「炭素数１乃至４個を有するアルキル基」がスルホニル基の硫黄原子に結合した基を示し、そのような基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル又はｔ−ブチルスルホニルのような直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を示し、好適には、炭素数1乃至2個を有するアルキルスルホニル基であり、特に好適にはメチルスルホニルである。
【００１４】好適な置換基群αは、炭素数１乃至３を有するアルキル基、塩素原子とフッ素原子で置換された炭素数1乃至2個を有するハロゲン化アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１乃至３を有するアルコキシ基、炭素数１乃至２を有するアルキルチオ基、炭素数１乃至２を有するアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基であり、より好適な置換基群αは、炭素数１乃至２を有するアルキル基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、炭素数１乃至２を有するアルコキシ基、又はスルファモイル基であり、最も好適な置換基群αは、モノメチル、モノエチル、モノフルオロ、モノクロロ、モノメトキシ、モノエトキシ、ジメチル、又はモノスルファモイルである。
【００１５】本発明の前記一般式（１）を有する化合物の具体例として、次に例示する化合物をあげることができる。表中の略号は以下の基を示す。
Et：エチル、Me：メチル、Ph：フェニル、Pr：プロピル、iPr：イソプロピル。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【化８】
化合物番号 Ar1 1-1 Ph1-2 2-Me-Ph1-3 3-Me-Ph1-4 4-Me-Ph1-5 4-Et-Ph1-6 4-Pr-Ph1-7 4-iPr-Ph1-8 4-F-Ph1-9 4-Cl-Ph1-10 4-Br-Ph1-11 4-HO-Ph1-12 4-MeO-Ph1-13 4-EtO-Ph1-14 4-PrO-Ph1-15 4-iPrO-Ph1-16 4-HS-Ph1-17 4-MeS-Ph1-18 4-EtS-Ph1-19 4-MeSO2-Ph1-20 4-H2NSO2-Ph1-21 2,4-diMe-Ph1-22 2,5-diMe-Ph1-23 3,4-diMe-Ph1-24 2,4-diF-Ph1-25 2,5-diF-Ph1-26 3,4-diF-Ph1-27 2,4-diCl-Ph1-28 2,5-diCl-Ph1-29 3,4-diCl-Ph1-30 2,4-di(MeO)-Ph1-31 2,5-di(MeO)-Ph1-32 3,4-di(MeO)-Ph1-33 3-Cl-4-F-Ph1-34 3-Cl-4-MeO-Ph1-35 3-F-4-MeO-Ph1-36 3-Me-4-MeO-Ph 好適には、１） ３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−4)２） １−（４−エチルフェニル）−３−メチル−４−ニトロブタン−１−オン(化合物番号1−5)３） １−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−8）
４） １−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−9）
５） １−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−12）
６） １−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−13）
７） ３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−22）
８） ３−メチル−１−（３,４−ジメチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−23）
９） ３−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−17）
１０） ３−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（化合物番号1−20）
であり、さらに好適には６）、７）、８）、９）、１０）であり、最も好適には６）、７）、８）の化合物である。
[２] 本発明の他の合成中間体は、一般式
【００１８】
【化９】
[式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示し、R1及びR2は同一又は異なって炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示すか、またはＲ1とＲ2が一緒になって炭素数１乃至４個を有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示す。］で表される化合物である。式中、R1およびR2の炭素数１乃至６個を有するアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル又は３−ヘキシル基であり、好適には炭素数１乃至３個を有するアルキル基であり、更に好適にはメチル又はエチル基である。
【００１９】Ｒ1とＲ2が一緒になって炭素数１乃至４個を有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示す場合、該環置換分の炭素数１乃至４個を有するアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチル基であり、好適には、メチル基である。その置換分の数は好適には１乃至２個である。Ｒ1及びＲ2は、好適には炭素数１乃至３個を有するアルキル基、又はＲ1とＲ2が一緒になって形成するトリメチレン、２−メチルトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレンであり、より好適には、メチル、エチル、又はＲ1とＲ2が一緒になって形成するトリメチレン又は２，２−ジメチルトリメチレンである。
【００２０】本発明の前記一般式（２）の化合物の具体例として、表２に例示する化合物をあげることができる。
【００２１】
【表2】
化合物番号 Ar1 R1=R2 2-1 Ph Me2-2 2-Me-Ph Me2-3 3-Me-Ph Me2-4 4-Me-Ph Me2-5 4-Et-Ph Me2-6 4-Pr-Ph Me2-7 4-iPr-Ph Me2-8 4-F-Ph Me2-9 4-Cl-Ph Me2-10 4-Br-Ph Me2-11 4-HO-Ph Me2-12 4-MeO-Ph Me2-13 4-EtO-Ph Me2-14 4-PrO-Ph Me2-15 4-iPrO-Ph Me2-16 4-HS-Ph Me2-17 4-MeS-Ph Me2-18 4-EtS-Ph Me2-19 4-MeSO2-Ph Me2-20 4-H2NSO2-Ph Me2-21 2,4-diMe-Ph Me2-22 2,5-diMe-Ph Me2-23 3,4-diMe-Ph Me2-24 2,4-diF-Ph Me2-25 2,5-diF-Ph Me2-26 3,4-diF-Ph Me2-27 2,4-diCl-Ph Me2-28 2,5-diCl-Ph Me2-29 3,4-diCl-Ph Me2-30 2,4-di(MeO)-Ph Me2-31 2,5-di(MeO)-Ph Me2-32 3,4-di(MeO)-Ph Me2-33 3-Cl-4-F-Ph Me2-34 3-Cl-4-MeO-Ph Me2-35 3-F-4-MeO-Ph Me2-36 3-Me-4-MeO-Ph Me2-37 Ph Et2-38 2-Me-Ph Et2-39 3-Me-Ph Et2-40 4-Me-Ph Et2-41 4-Et-Ph Et2-42 4-Pr-Ph Et2-43 4-iPr-Ph Et2-44 4-F-Ph Et2-45 4-Cl-Ph Et2-46 4-Br-Ph Et2-47 4-HO-Ph Et2-48 4-MeO-Ph Et2-49 4-EtO-Ph Et2-50 4-PrO-Ph Et2-51 4-iPrO-Ph Et2-52 4-HS-Ph Et2-53 4-MeS-Ph Et2-54 4-EtS-Ph Et2-55 4-MeSO2-Ph Et2-56 4-H2NSO2-Ph Et2-57 2,4-diMe-Ph Et2-58 2,5-diMe-Ph Et2-59 3,4-diMe-Ph Et2-60 2,4-diF-Ph Et2-61 2,5-diF-Ph Et2-62 3,4-diF-Ph Et2-63 2,4-diCl-Ph Et2-64 2,5-diCl-Ph Et2-65 3,4-diCl-Ph Et2-66 2,4-di(MeO)-Ph Et2-67 2,5-di(MeO)-Ph Et2-68 3,4-di(MeO)-Ph Et2-69 3-Cl-4-F-Ph Et2-70 3-Cl-4-MeO-Ph Et2-71 3-F-4-MeO-Ph Et2-72 3-Me-4-MeO-Ph Et 一般式（２）のＲ1とＲ2が一緒になって炭素数１乃至４個を有するアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示す化合物の具体例を表３に例示する。
【００２２】
【表3】
化合物番号 Ar1 R1-R2 3-1 Ph (CH2)33-2 2-Me-Ph (CH2)33-3 3-Me-Ph (CH2)33-4 4-Me-Ph (CH2)33-5 4-Et-Ph (CH2)33-6 4-Pr-Ph (CH2)33-7 4-iPr-Ph (CH2)33-8 4-F-Ph (CH2)33-9 4-Cl-Ph (CH2)33-10 4-Br-Ph (CH2)33-11 4-HO-Ph (CH2)33-12 4-MeO-Ph (CH2)33-13 4-EtO-Ph (CH2)33-14 4-PrO-Ph (CH2)33-15 4-iPrO-Ph (CH2)33-16 4-HS-Ph (CH2)33-17 4-MeS-Ph (CH2)33-18 4-EtS-Ph (CH2)33-19 4-MeSO2-Ph (CH2)33-20 4-H2NSO2-Ph (CH2)33-21 2,4-diMe-Ph (CH2)33-22 2,5-diMe-Ph (CH2)33-23 3,4-diMe-Ph (CH2)33-24 2,4-diF-Ph (CH2)33-25 2,5-diF-Ph (CH2)33-26 3,4-diF-Ph (CH2)33-27 2,4-diCl-Ph (CH2)33-28 2,5-diCl-Ph (CH2)33-29 3,4-diCl-Ph (CH2)33-30 2,4-di(MeO)-Ph (CH2)33-31 2,5-di(MeO)-Ph (CH2)33-32 3,4-di(MeO)-Ph (CH2)33-33 3-Cl-4-F-Ph (CH2)33-34 3-Cl-4-MeO-Ph (CH2)33-35 3-F-4-MeO-Ph (CH2)33-36 3-Me-4-MeO-Ph (CH2)33-37 Ph CH2C(CH3)2CH23-38 2-Me-Ph CH2C(CH3)2CH23-39 3-Me-Ph CH2C(CH3)2CH23-40 4-Me-Ph CH2C(CH3)2CH23-41 4-Et-Ph CH2C(CH3)2CH23-42 4-Pr-Ph CH2C(CH3)2CH23-43 4-iPr-Ph CH2C(CH3)2CH23-44 4-F-Ph CH2C(CH3)2CH23-45 4-Cl-Ph CH2C(CH3)2CH23-46 4-Br-Ph CH2C(CH3)2CH23-47 4-HO-Ph CH2C(CH3)2CH23-48 4-MeO-Ph CH2C(CH3)2CH23-49 4-EtO-Ph CH2C(CH3)2CH23-50 4-PrO-Ph CH2C(CH3)2CH23-51 4-iPrO-Ph CH2C(CH3)2CH23-52 4-HS-Ph CH2C(CH3)2CH23-53 4-MeS-Ph CH2C(CH3)2CH23-54 4-EtS-Ph CH2C(CH3)2CH23-55 4-MeSO2-Ph CH2C(CH3)2CH23-56 4-H2NSO2-Ph CH2C(CH3)2CH23-57 2,4-diMe-Ph CH2C(CH3)2CH23-58 2,5-diMe-Ph CH2C(CH3)2CH23-59 3,4-diMe-Ph CH2C(CH3)2CH23-60 2,4-diF-Ph CH2C(CH3)2CH23-61 2,5-diF-Ph CH2C(CH3)2CH23-62 3,4-diF-Ph CH2C(CH3)2CH23-63 2,4-diCl-Ph CH2C(CH3)2CH23-64 2,5-diCl-Ph CH2C(CH3)2CH23-65 3,4-diCl-Ph CH2C(CH3)2CH23-66 2,4-di(MeO)-Ph CH2C(CH3)2CH23-67 2,5-di(MeO)-Ph CH2C(CH3)2CH23-68 3,4-di(MeO)-Ph CH2C(CH3)2CH23-69 3-Cl-4-F-Ph CH2C(CH3)2CH23-70 3-Cl-4-MeO-Ph CH2C(CH3)2CH23-71 3-F-4-MeO-Ph CH2C(CH3)2CH23-72 3-Me-4-MeO-Ph CH2C(CH3)2CH2 好適には、１） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−4）
２） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−エチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−5）
３） １−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメトキシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−8）
４） １−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメトキシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−9）
５） １−（４−メトキシフェニル）−４,４−ジメトキシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−12）
６） １−（４−エトキシフェニル）−４,４−ジメトキシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物番号2−13）
７） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−22）
８） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−23）
９） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−17）
１０） ４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号2−20）
１１） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−メチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号3−40）
１２） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号3−41）
１３） １−（４−フルオロフェニル）−３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−１−オン（化合物番号3−44）
１４） １−（４−クロロフェニル）−３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−１−オン（化合物番号3−45）
１５） １−（４−メトキシフェニル）−３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−１−オン（化合物番号3−48）
１６） １−（４−エトキシフェニル）−３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ブタン−１−オン(化合物番号3−49）
１７） ３−（５,５−ジメチル−１,−ジオキサン−２−イル）−１−（２,５−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号3−58）
１８） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号3-59）
１９） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−メチルチオフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号3−53）
２０） ３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ブタン−１−オン（化合物番号3-56）
であり、更に好適には６）、７）、８）、９）、１０）、１６）、１７）、１８）、１９）、２０）の化合物であり、最も好適には、６）、７）、８）、１６）、１７）、１８）の化合物である。
【００２３】本発明の式（１）及び（２）の化合物は、分子内に不斉炭素を有しており、各々がR配置、S配置である立体異性体が存在するが、その各々、あるいはそれらが任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含される。
【００２４】[３]本発明の中間体の製法及び中間体を用いたピロール誘導体の製法は以下に示される。即ち一般式
【００２５】
【化１０】
［式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。］を有するα、β−不飽和アリールケトンに、塩基存在下、ニトロメタンを作用して一般式
【００２６】
【化１１】
［式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物（１）とし、次いで化合物（１）に塩基を作用し、酸および一般式Ｒ1ＯＨ、Ｒ2ＯＨ、又はＨＯ−Ｒ1−Ｒ2−ＯＨ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示すか、又はＲ1とＲ2が一緒になって、炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示す。］を有するアルコールで処理して一般式
【００２７】
【化１２】
［式中、Ａｒ1、Ｒ1およびＲ2は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物とし、得られた化合物（２）に酸性条件下、一般式Ａｒ2−ＮＨ2［式中、Ａｒ2は下記α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、α群は炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示す。］を有するアリールアミン類を作用させることを特徴とする一般式
【００２８】
【化１３】
［式中、Ａｒ1及びＡｒ2は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物の製造法である。
【００２９】
【発明の実施の形態】本発明は以下の工程により実施される。
【００３０】
【化１４】
第一工程はα、β−不飽和アリールケトン類（４）に不活性溶媒中あるいは溶媒なしで（好適には溶媒中）、塩基存在下、ニトロメタンを反応させることによって一般式（１）で表される化合物を製造する工程である。
【００３１】使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基類；リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．０〕オクタン−５（ＤＢＣＯ）のような有機塩基類であり、好適にはアルカリ金属アルコキシド類又は有機塩基類であり、更に好適にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド又は１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５（ＤＢＵ）である。
【００３２】使用される塩基の量は、０．０１当量から１０当量であり、好適には、０．１当量から２当量である。
【００３３】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類；又はアセトニトリルのようなニトリル類であり、好適にはエーテル類、芳香族炭化水素類又はニトリル類であり、さらに好適にはエーテル類又は芳香族炭化水素類である。
【００３４】反応温度は−２０℃〜１００℃であり、好適には−１０℃〜４０℃である。
【００３５】反応時間は反応温度等によっても異なるが、通常10分間〜20時間であり、好適には30分間〜4時間である。
【００３６】反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００３７】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水を加え酢酸エチルのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００３８】得られた目的物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【００３９】第二工程は一般式（１）を有する化合物に溶媒中、塩基を作用させた後、酸及びアルコール（前述の式Ｒ1ＯＨ、Ｒ2ＯＨ、又はＨＯ−Ｒ1−Ｒ2−ＯＨを有する化合物）で処理することにより一般式（２）で表される化合物を製造する工程である。
【００４０】使用される塩基は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属化合物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基であり、好適にはアルカリ金属アルコキシド類である。使用される塩基の量は、０．１当量から１０当量であり、好適には１当量から５当量である。
【００４１】使用されるアルコールは、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、プロパンジオール、ネオペンチルグリコールであり、１種類でも多種類混合でもよく、好適にはメタノール、エタノールやネオペンチルグリコール／メタノール混合系である。
【００４２】使用される酸は、例えば硫酸、塩酸であり、好適には硫酸である。使用される酸の量は、１当量から５０当量であり、好適には２当量から２０当量である。
【００４３】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類あり、好適にはアルコール類である。
【００４４】塩基作用時の反応温度は−20℃〜100℃であり、好適には-10℃〜30℃である。また酸及びアルコール処理時の反応温度は-70℃〜100℃であり、好適には-30℃〜60℃である。
【００４５】反応時間は反応温度等によっても異なるが、塩基作用時は通常10分間〜20時間であり、好適には30分間〜2時間である。また酸及びアルコール処理時は通常10分間〜20時間であり、好適には30分間〜2時間である。
【００４６】反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水を加え、トルエンで抽出し、トルエン層を洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００４７】得られた目的物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【００４８】第三工程は一般式（２）で表される化合物を酸存在下、溶媒中、アリールアミン類（式Ａｒ2−ＮＨ2を有する化合物）を作用させることにより一般式（３）を有する化合物を製造する工程である。
【００４９】使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸のような無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸類であり、好適には有機酸類である。更に好適には酢酸である。使用される酸の量は、１当量から５０当量であり、好適には１０当量から２０当量である。
【００５０】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；水であり、１種類でも多種類混合溶媒でもよく、好適にはアルコール−水系混合溶媒である。
【００５１】使用されるアリールアミン類のアリール部分は、好適には前記のＡｒ1で述べたものと同様なものをあげることができる。使用されるアリールアミンの量は、１当量から１０当量であり、好適には１当量から３当量である。
【００５２】反応温度は使用される溶媒によっても異なるが０℃〜２００℃であり、好適には５０℃〜１５０℃である。反応時間は反応温度等によっても異なるが、10分間〜４８時間であり、好適には１時間〜１０時間である。
【００５３】上記各反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００５４】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水を加え酢酸エチルのような混和しない有機溶剤抽出し、水等で洗浄後、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００５５】得られた目的物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【００５６】尚、原料化合物（４）は、一般式 Ａｒ1−Ｈ（式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。）有する化合物をクロトン酸クロリドとフリーデルクラフツ反応等の公知の製造方法に準じて容易に合成することができる。
【００５７】以下に実施例及び参考例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する。
【００５８】
【実施例】
【００５９】
【実施例１】３−メチル−１−（３,４−ジメチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（例示化合物番号１−２３）
１） ニトロメタン110gを氷冷下撹拌し、その溶液に１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデ−７−セン（DBU）54.8gを滴下した。氷冷下、30分撹拌した後、１−（３,４−ジメチルフェニル）−２−ブテン−１−オン62.73gを滴下し、テトラヒドロフラン10mLで洗い込んだ。滴下終了後、氷冷下1時間撹拌した。反応液に15%塩化アンモニア水400mLを注加し、酢酸エチル400mLで抽出した。さらに水層を酢酸エチル200mLで抽出した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して目的物を油状物として74.7g（収率88.2%）で得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.15 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.33( s, 6H), 2.95〜3.15 (m, 3H), 4.42 (dd, J=11.9, 6.6Hz, 1H), 4.53 (dd, J=11.9, 5.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.0Hz, 1H).３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（例示化合物番号３−５９）
２） １）で得た３−メチル−１−（３,４−ジメチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン60gのメタノール溶液350mLに室温でナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液）83.5gを滴下し、30分撹拌した（A液とする）。ネオペンチルグリコール60.2gのメタノール溶液300mLを-30℃まで冷却し、濃硫酸175mLを滴下した（B液とする）。B液を-20℃まで冷却し、A液を内温が0℃を越えないように滴下し、-20℃で5分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応液に水700mLを加え、トルエンで３回（700mL, 350mL, 350mL）抽出した。得られたトルエン層を3%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し目的化合物を油状物として73.17g得た。この油状物にイソプロピルアルコール280mLを加え、室温で10分間撹拌し、氷冷下20分静置した。析出した結晶を濾過したした後、冷イソプロピルアルコール70mLで洗浄し、得られた結晶を減圧乾燥して目的化合物を白色結晶として47.0g（収率62%）得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 0.71 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.40〜2.55 (m, 1H), 2.80 (dd, J=16.6, 8.3Hz, 1H), 3.25 (dd, J=16.6, 4.6Hz, 1H), 3.41 (dd, J=11.2, 4.2Hz, 2H), 3.58〜3.63 (m, 2H), 4.38 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.71(d, J=7.8Hz, 1H), 7.75 (s, 1H).
【００６０】
【実施例２】３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（例示化合物番号１−２２）
１） １−（３,４−ジメチルフェニル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２,５−ジメチルフェニル）−２−ブテン−１−オンを出発物質として用い、実施例１−１）と同様に反応させ、標記の化合物を油状物として得た（収率63.9%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.37(s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.79〜3.13 (m, 3H), 4.43 (dd, J=11.7, 6.4Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.7, 5.8Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.8Hz,1H), 7.42 (s, 1H).４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン（例示化合物番号２−２２）
２） １）で得た３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）−４−ニトロブタン−１−オンを用い、実施例１−２）と同様にA液を調整した。メタノールを-30℃まで冷却し、濃硫酸を滴下した（B液とする）。実施例１−２）と同様に反応を行ない標記の化合物を油状物として得た（収率89.7%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 0.99 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.35(s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.50〜2.60 (m, 1H), 2.68 (dd, J=16.8Hz, 8.3Hz, 1H), 3.12 (dd, J=16.8Hz, 4.9Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.16 (d,J=5.6Hz, 1H), 7.10〜7.18 (m, 2H), 7.42 (s, 1H).
【００６１】
【実施例３】４−メチル−２−（３,４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オン 215.9gとスルファニルアミド128.1gを混合溶媒（n-プロパノール 432mL, 酢酸 713mL, 水 367mL）中、約100℃で3時間還流させた。室温に冷却後、トルエン2.16Lを加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液2.16Lで4回、1N塩酸水溶液2.16L,水 2.16Lで順次洗浄後、減圧濃縮し、淡黄色結晶を得た。この結晶に、トルエン864mLを加え溶解し、室温撹拌中にメチルシクロヘキサン648mLを注加した（白色結晶が析出）。氷冷下5分間スラリー撹拌した後、エタノール(43mL)を注加し、氷冷下1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、目的化合物を白色結晶として180.39g（収率 71.3%）得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 2.14 (s, 3H), 2.16 (s,6H),5.10〜5.16 (br s, 2H), 6.25 (s,1H), 6.68 (br s, 1H), 6.72 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H).
【００６２】
【実施例４】４−メチル−２−（２,５−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール３−（５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）ブタン−１−オンの代わりに４,４−ジメトキシ−３−メチル−１−（２,５−ジメチルフェニル）ブタン−１−オンを用い、参考例１と同様に反応させ、標記の化合物を白色結晶として得た（収率70.3%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.88 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.27 (s,3H), 4.85 (br s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.97〜7.03 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.9Hz, 2H).
【００６３】
【実施例５】３−メチル−１−（４−エトキシフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン（例示化合物番号１−１３）
ニトロメタン123.1gに１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（DBU）61.4gを氷冷下で滴下し、同温で１時間撹拌した後、１−（４−エトキシフェニル）−２−ブテン−１−オン76.04gのテトラヒドロフラン（150mL）溶液を氷冷下で滴下し、同温で1.5時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液500mLを加えて、酢酸エチル500mLで抽出した。水層を分離後、酢酸エチル250mLで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、酢酸エチルを減圧下で留去し、目的化合物を油状物として77.1g得た（収率96.1%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm: 1.14 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.91-3.13 (m, 3H), 4.11 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.41 (dd, J=12.0, 6.1Hz, 1H) 4.53 (dd, J=12.0, 5.6Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 2H)
【００６４】
【実施例６】３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン（例示化合物番号３−４９）
３−メチル−１−（４−エトキシフェニル）−４−ニトロブタン−１−オン9.04gのメタノール（40mL）溶液に氷冷下で28%ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（11.8g）を滴下し、室温で１時間撹拌した（A液とする）。ネオペンチルグリコール8.53gのメタノール（40mL）溶液に-10〜20℃で濃硫酸25mLを滴下した（B液とする）。A液をB液に-15〜10℃で滴下し、反応液は室温で１時間撹拌した。反応液にトルエン100mL、水100mLを加えて撹拌した後、トルエン層を分離して10%重曹水で洗浄した。トルエンを減圧下で留去して得られた残査にｎ-プロパノール50mL、水50mLを加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取して減圧下で乾燥し、目的化合物を白色結晶として7.6g得た（収率60.6%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm: 0.71 (s, 3H), 1.03 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.77 (dd,J=16.6, 8.6Hz, 1H), 3.24 (dd, J=16.6, 4.6Hz, 1H), 3.41 (dd, J=11.0, 3.5Hz, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 4.10 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.38 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 2H)
【００６５】
【実施例７】４−メチル−２−（４−エトキシフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン5gとスルファニルアミド3.93gのｎ-プロパノール（20mL）、酢酸（16.5mL）、水（20mL）混合溶液を90〜100℃で４時間撹拌した後、反応液を0〜5℃まで徐冷した。析出した結晶をろ取して減圧下で乾燥し、目的化合物を白色結晶として5.21g得た（収率89.5%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm：1.40 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.01 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.72 (s, 1H),6.77 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H)
【００６６】
【実施例８】４−メチル−２−（４−エトキシフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−エトキシフェニル）ブタン−１−オン5gとスルファニルアミド3.93gのエタノール（10mL）、酢酸（16.5mL）、水（8.5mL）混合溶液を90〜100℃で４時間撹拌した後、反応液にエタノール（10mL）、水（10mL）を加えて0〜5℃まで徐冷した。析出した結晶をろ取して減圧下で乾燥し、目的化合物を白色結晶として5.18g得た（収率89.0%）。物性値は実施例７で得られたものと同じであった。
【００６７】
【参考例１】１−（３,４−ジメチルフェニル）−２−ブテン−１−オン窒素気流下、塩化アルミニウム66gを塩化メチレン400mLに懸濁撹拌し、氷冷下、クロトン酸クロリド51.7gの塩化メチレン20mL溶液を滴下し、同温で30分撹拌した。この溶液に、氷冷下、o-キシレン50gの塩化メチレン20mL溶液を滴下し、同温で30分撹拌した。反応液を氷水2000mLにあけ、塩化メチレン500mLにて抽出した。塩化メチレン層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧濃縮し、目的化合物を油状物として85.63g（収率100%）得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.99 (dd, J=6.6, 1.4Hz, 3H), 2.32 (s, 6H), 6.91 (dq, J=15.1, 1.4Hz, 1H), 7.06 (dq, J=15.1, 6.6Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.7Hz, 1H).
【００６８】
【参考例２】１−（２,５−ジメチルフェニル）−２−ブテン−１−オンo-キシレンの代わりにp-キシレンを用い、参考例１と同様に反応させ、標記の化合物を油状物として得た（収率100%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3）δppm : 1.95 (dd, J=6.8, 1.7Hz, 3H), 2.33 (s, 6H), 6.49 (dq, J=15.6, 1.7Hz, 1H), 6.73 (dq, J=15.6, 6.8Hz, 1H), 7.06-7.21 (m, 3H).
【００６９】
【参考例３】１−（４−エトキシフェニル）−２−ブテン−１−オン塩化アルミニウム57.3gの塩化メチレン（350mL）懸濁液にクロトン酸クロリド41.2mLの塩化メチレン（25mL）溶液を氷冷下で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液にフェネトール50gの塩化メチレン（25mL）溶液を氷冷下で滴下し、同温で３時間撹拌した。反応液を氷水2000mLに注加した後，塩化メチレン500mLを加え抽出した。塩化メチレン層を分離して5%水酸化ナトリウム水溶液250mLで洗浄した後、塩化メチレンを減圧下で留去し、目的化合物を油状物として77.1g得た（収率99.1%）。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz,CDCl3）(ppm：1.44 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.99 (dd, J=6.6, 1.5Hz, 3H), 4.10 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.93 (d,J=9.0Hz, 2H), 7.05 (dd, J=15.2, 6.8Hz, 1H), 7.94 (d, J=9.0Hz, 2H)
【００７０】
【発明の効果】本発明の一般式（１）及び（２）を有する化合物は特開平９−３２３９７１号公報記載の優れたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する消炎鎮痛薬４−メチル−１，２−ジアリールピロール誘導体の重要合成中間体として有用であり、その中間体は安定性が優れ、かつ安全な試薬を用い高収率でに得られるため、工業的製法として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式
【化１】
[式中、Ａｒ1は下記α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、α群は、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示す。]で表される化合物。
【請求項２】一般式
【化２】
[式中、Ａｒ1は下記α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、Ｒ1およびＲ2は同一又は異なって炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示すか、又はＲ1とＲ2が一緒になって、炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示し、α群は、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示す。]で表される化合物。
【請求項３】一般式
【化３】
［式中、Ａｒ1は下記α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、α群は、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示す。]を有するα、β−不飽和アリールケトンに、塩基存在下、ニトロメタンを作用して、一般式
【化４】
［式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物（１）とし、次いで化合物（１）に塩基を作用し、酸および一般式Ｒ1ＯＨ、Ｒ2ＯＨ、又はＨＯ−Ｒ1−Ｒ2−ＯＨ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示すか、又はＲ1とＲ2が一緒になって、炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示す。］を有するアルコールで処理して、一般式
【化５】
［式中、Ａｒ1、Ｒ1およびＲ2は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物（２）とし、最後に得られた化合物（２）に酸性条件下、一般式Ａｒ2−ＮＨ2［式中、Ａｒ2は下記α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、α群は炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示す。］を有するアリールアミン類を作用させることを特徴とする一般式
【化６】
［式中、Ａｒ1及びＡｒ2は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物の製造法。
【請求項１】一般式
【化１】
[式中、Ａｒ1は下記α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、α群は、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示す。]で表される化合物。
【請求項２】一般式
【化２】
[式中、Ａｒ1は下記α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、Ｒ1およびＲ2は同一又は異なって炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示すか、又はＲ1とＲ2が一緒になって、炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示し、α群は、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示す。]で表される化合物。
【請求項３】一般式
【化３】
［式中、Ａｒ1は下記α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、α群は、炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示す。]を有するα、β−不飽和アリールケトンに、塩基存在下、ニトロメタンを作用して、一般式
【化４】
［式中、Ａｒ1は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物（１）とし、次いで化合物（１）に塩基を作用し、酸および一般式Ｒ1ＯＨ、Ｒ2ＯＨ、又はＨＯ−Ｒ1−Ｒ2−ＯＨ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示すか、又はＲ1とＲ2が一緒になって、炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されていてもよいトリメチレン基を示す。］を有するアルコールで処理して、一般式
【化５】
［式中、Ａｒ1、Ｒ1およびＲ2は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物（２）とし、最後に得られた化合物（２）に酸性条件下、一般式Ａｒ2−ＮＨ2［式中、Ａｒ2は下記α群から選択される置換分を有してもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基を示し、α群は炭素数１乃至４個を有するアルキル基、炭素数１乃至４個を有するハロゲン化アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基、炭素数１乃至４個を有するアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１乃至４個を有するアルキルスルホニル基及びスルファモイル基を示す。］を有するアリールアミン類を作用させることを特徴とする一般式
【化６】
［式中、Ａｒ1及びＡｒ2は前述したものと同意義を示す。］を有する化合物の製造法。
【公開番号】特開２０００−８００７８（Ｐ２０００−８００７８Ａ）
【公開日】平成１２年３月２１日（２０００．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願平１１−１７９４７８
【出願日】平成１１年６月２５日（１９９９．６．２５）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【公開日】平成１２年３月２１日（２０００．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１１年６月２５日（１９９９．６．２５）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
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