４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリルの調製方法
一般式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒは、シアノ基、−ＣＯＯＲ１または−ＣＯＮＲ２Ｒ３基を示し、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の原子または基：水素原子、直鎖または分枝Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれる同じまたは同じでない置換基；または所定の場合において、Ｃ１−４アルキル基もしくはトリフェニルメチル基によって置換されたテトラゾリル基を表す。）を調製する方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒの意味は上で定義した通りである。）を以下の臭素源としての試薬対の１つ：臭素酸塩と亜硫酸水素塩、または臭素酸塩とピロ亜硫酸塩、または臭化物と過炭酸塩、または臭化物と過ホウ酸塩と、水性−有機２元系において反応させること、および場合により一般式（Ｉ）で得られた化合物を反応混合物からそれ自体公知の方法によって単離する方法。
（式中、Ｒは、シアノ基、−ＣＯＯＲ１または−ＣＯＮＲ２Ｒ３基を示し、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の原子または基：水素原子、直鎖または分枝Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれる同じまたは同じでない置換基；または所定の場合において、Ｃ１−４アルキル基もしくはトリフェニルメチル基によって置換されたテトラゾリル基を表す。）を調製する方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒの意味は上で定義した通りである。）を以下の臭素源としての試薬対の１つ：臭素酸塩と亜硫酸水素塩、または臭素酸塩とピロ亜硫酸塩、または臭化物と過炭酸塩、または臭化物と過ホウ酸塩と、水性−有機２元系において反応させること、および場合により一般式（Ｉ）で得られた化合物を反応混合物からそれ自体公知の方法によって単離する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００１】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物
【０００２】
【化１】
（式中、Ｒは、シアノ基、−ＣＯＯＲ１または−ＣＯＮＲ２Ｒ３基を示し、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の原子または基：水素原子、直鎖または分枝Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれる同じまたは同じでない置換基；または所定の場合において、Ｃ１−４アルキル基もしくはトリフェニルメチル基によって置換されたテトラゾリル基を表す。）
の新規調製方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物
【０００３】
【化２】
（式中、Ｒの意味は、上で与えた通りである。）
の本発明で定義される方法による臭素化による、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
【０００４】
一般式（Ｉ）の化合物は、各種の生物活性化合物、例えば血圧降下およびアンギオテンシン拮抗イルベサルタン、テルミサルタンおよびオルメサルタンへの有用な中間体である（ＥＰ４５４５１１、ＥＰ５０３２１４Ａ、ＥＰ５０３７８５Ａ）。
【０００５】
一般式（ＩＩ）の化合物の臭素化による一般式（Ｉ）の化合物の調製および純粋形でのこれの単離は困難を伴う。以前の公知の方法は副生成物も生じさせ、該副生成物は一般式（Ｉ）の化合物の適切な４，４−ジブロモ誘導体である。これらの４，４−ジブロモ誘導体は、一般式（Ｉ）の化合物から分離するのが困難である。さらに、臭素化剤および以前の公知の方法で利用される手順には、幾つかの欠点がある。
【０００６】
本発明者らは、公知の方法の欠点を回避して、一般式（ＩＩ）の化合物から容易なおよび環境に優しい方法で一般式（Ｉ）の化合物を調製可能にする、ならびにスケールアップに好適でもある臭素化方法を考案することを目的とした。
【０００７】
本発明者らは、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、式Ｒは、シアノ基、−ＣＯＯＲ１または−ＣＯＮＲ２Ｒ３基を示し、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の原子または基：水素原子、直鎖または分枝Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれる同じまたは同じでない置換基；または所定の場合において、Ｃ１−４アルキル基もしくはトリフェニルメチル基によって置換されたテトラゾリル基を表す。）が臭素源としての以下の試薬の対の１つ：臭素酸塩およびピロ亜硫酸塩または臭化物および過炭酸塩または臭化物および過ホウ酸塩と水性−有機２元系において反応する場合に、次に一般式（Ｉ）の生じた化合物がごく少量の４，４−ジブロモ副生成物のみを含有し、該副生成物から生成物を良好および容易に分離できることを見出した。さらに、利用した臭素化剤は安価であり、扱いが容易である。
【０００８】
上の新規方法の間に、アルカン、シクロアルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化アルカン、ハロゲン化芳香族炭化水素または脂肪族カルボン酸エステルを溶媒として使用することができる。このような有機相は：ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモメタン、ブロモクロロメタン、炭素テトラクロリド、エチルアセタートまたはメチルアセタートを備える。
【０００９】
臭素源の構成要素は、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウムまたは他のアルカリ金属臭素酸塩から、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムまたは他のアルカリ金属亜硫酸水素塩から、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムまたは他のアルカリ金属ピロ亜硫酸塩から、臭素酸塩に対して亜硫酸塩またはピロ亜硫酸塩のどちらかが選ばれるような方法で選ぶことができる。
【００１０】
本発明による臭素化は、アルカリ臭素酸塩を水に溶解させること、および本溶液に有機溶媒に溶解させた一般式（ＩＩ）の化合物を添加することによって行うことができる。次に本混合物にアルカリ金属亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩の水溶液を添加する。一般式（Ｉ）の化合物は反応混合物からそれ自体公知の方法で単離することができ、該方法の変形が実施例によって実証される。アルカリ金属亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩は、必要な冷却下で添加される。
【００１１】
臭化水素およびまたはその他の臭化物の過炭酸塩または過ホウ酸塩との混合物を調製するためには、いずれの安定な過炭酸塩または過ホウ酸塩も使用することができる。過炭酸ナトリウムまたは過ホウ酸ナトリウムなどのアルカリ金属過炭酸塩または過ホウ酸塩の使用は、本発明の一実施形態であるが、他の金属炭酸塩または過ホウ酸塩も利用することができる。
【００１２】
反応は、５℃と８０℃との間の温度で行われる。
【００１３】
臭素源の構成要素は、等モル比または非等モル比で利用される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のさらなる詳細は、実施例によって実証されるが、特許請求の範囲は実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００１５】
［実施例１］
ＮａＢｒＯ３（臭素酸ナトリウム）１．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液に、エチルアセタート６ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）を、次に１５分後に冷却下で水９ｍｌに溶解させたＮａＨＳＯ３（亜硫酸水素ナトリウム）０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。生じた懸濁物を濾過して、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７６ｇ（９３％）を得た。
【００１６】
［実施例２］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液に、シクロヘキサン２０ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）を、次に１５分後に冷却下で水９ｍｌ中のＮａＨＳＯ３ ０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７６ｇ（９３％）を得た。
【００１７】
［実施例３］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液を炭素テトラクロリド６ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）に添加して、本混合物に１５分後に冷却下で、水９ｍｌ中のＮａＨＳＯ３ ０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７６ｇ（９３％）を得た。
【００１８】
［実施例４］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液をジブロモメタン６ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）に添加して、本混合物に１５分後に冷却下で、水９ｍｌ中のＮａＨＳＯ３ ０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７６ｇ（９３％）を得た。
【００１９】
［実施例５］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液をジクロロメタン６ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）に添加して、本混合物に１５分後に冷却下で、水９ｍｌ中のＮａＨＳＯ３ ０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７６ｇ（９３％）を得た。
【００２０】
［実施例６］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液をモノクロロベンゼン６ｍｌ中の４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）に添加して、本混合物に１５分後に冷却下で、水９ｍｌ中のＮａＨＳＯ３ ０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７６ｇ（９３％）を得た。
【００２１】
［実施例７］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液に、ジクロロエタン６ｍｌに溶解させたＮ−トリフェニルメチル−５−（４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−イル）−１Ｈ−テトラゾール１．４４ｇ（３ｍｍｏｌ）を添加した。次に本混合物に冷却下でＮａＨＳＯ３ ０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）の水９ｍｌによる溶液を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、５−｛（４−ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２’−イル｝−Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール１．５０ｇ（９０％）を得た。
【００２２】
［実施例８］
水１００ｍｌに溶解させた臭素酸ナトリウム３１７ｇ（２．０５ｍｏｌ）に、４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル１９３ｇ（１ｍｏｌ）のエチルアセタート２５０ｍｌによる溶液を添加した。次に本混合物に１時間後に、１５から２０℃にて冷却下で、ピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）４９４ｇの水５００ｍｌによる溶液を滴加した。生じた懸濁物を２０から２５℃にて４時間撹拌した。固体物質を濾過して、冷水で洗浄し、乾燥させた。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル２５３ｇ（９３％）を白色結晶の形で得た。
【００２３】
［実施例９］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液に、最初にメチルシクロヘキサン６ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）を、次に１５分後に冷却下でＮａＨＳＯ３ ０．９３（９ｍｍｏｌ）の水９ｍｌによる溶液を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７１ｇ（９２％）を得た。
【００２４】
［実施例１０］
臭素酸ナトリウム３３．８ｇ（０．２２４ｍｏｌ）の水１１２．５ｍｌによる溶液に、エチルアセタート７５ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル１４．５ｇ（０．０７５ｍｏｌ）に２０℃にて添加した。反応混合物を０℃まで冷却して、この温度にてピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）２３．２５ｇ（０．１２２ｍｏｌ）の水２２５ｍｌによる溶液を添加した。混合物を１５℃まで加熱して、この温度にて５時間撹拌した。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル生成物が反応混合物から沈殿して、これを濾過して、エチルアセタートで洗浄し、真空中３０℃にて乾燥させ、生成物１８．７２ｇ（９１．７％）をＨＰＬＣによる９８．９％の純度で得た。
【００２５】
得られた生成物の４，４−ジブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリルの含有率は０．２％未満である。
【００２６】
［実施例１１］
臭素酸ナトリウム１６．２ｇ（０．１０７ｍｏｌ）の水５４ｍｌによる溶液に、メチルシクロヘキサン７０ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル７．０ｇ（０．０３６ｍｏｌ）を２０℃にて添加した。反応混合物を０℃まで冷却して、水１０８ｍｌに溶解させたＮａ２Ｓ２Ｏ５１１．２ｇ（０．０５８ｍｏｌ）をこれに０℃にて添加した。反応混合物を１５℃まで加熱して、この温度にて５時間撹拌した。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル生成物が反応混合物から沈殿して、これを濾過除去して、メチルアセタートで洗浄し、真空中３０℃にて乾燥させ、生成物８．７６ｇ（８９．４％）を９８．４％（ＨＰＬＣ）の純度で得た。
【００２７】
生成物の４，４−ジブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル含有率は０．２％未満である。
【００２８】
［実施例１２］
４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル５００ｇ、ジクロロメタン１０００ｍｌ、水１０００ｍｌおよび過炭酸ナトリウム２１０ｇの混合物に、９Ｎの濃度の臭化水素水溶液３９０ｍｌを２５℃にて１時間にわたって滴加した。混合物を４０℃にて６時間撹拌して、室温まで冷却した。有機相を分離して、水３００ｍｌで２回洗浄し、次に固体物質が沈殿を開始するまで溶液を濃縮する。混合物を５℃まで冷却して、生じた懸濁物をこの温度にて１時間撹拌する。固体物質を濾過除去して、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル生成物６５２ｇ（９２％）を白色結晶の形で得た。
【００２９】
［実施例１３］
実施例１２に記載された手順に従って、しかし反応を７０℃にて行い、ジクロロエタンを溶媒として使用して、撹拌を１０時間続けた。反応混合物を実施例１２に記載されたようにワークアップした。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル５５０ｇ（７８％）を白色結晶の形で得た。
【００３０】
［実施例１４］
実施例１２に記載された手順に従って、しかし反応をヘキサン１５００ｍｌ中、４０℃にて行い、撹拌を７時間続けた。反応混合物を実施例１２に記載されたようにワークアップした。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル６３４．６ｇ（９０％）を白色結晶の形で得た。
【００３１】
［実施例１５］
実施例１２に記載された手順に従って、しかし反応を２５℃にて溶媒としての１，１，１−トリクロロエタン中で行い、撹拌を１０時間続けた。反応混合物を実施例１２に記載されたようにワークアップした。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル６００ｇ（８６％）を白色結晶の形で得た。
【００３２】
［実施例１６］
Ｎ−３級−ブチル−５−（４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−イル）−１Ｈ−テトラゾール１０ｇ、ジクロロメタン１００ｍｌ、水１００ｍｌ、過炭酸ナトリウム４．５ｇおよび９Ｎの濃度の臭化水素水溶液５．５ｍｌを混合して、３５℃にて６時間撹拌した。混合物を次に室温まで冷却して、相を分離し、水層を水２０ｍｌで２回洗浄した。溶液をほぼ蒸発乾固させて、残渣にヘキサン５０ｍｌを添加し、混合物を３０分撹拌した。沈殿した固体物質を濾過除去して、ヘキサンを洗浄し、乾燥させて、５−（４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−イル）−Ｎ−３級−ブチル−１Ｈ−テトラゾール１１．５ｇ（９１％）を得た。
【００３３】
［実施例１７］
Ｎ−トリフェニルメチル−５−（４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−イル）−１Ｈ−テトラゾール１６．４ｇから開始して、反応を実施例１６に従って行ったが、撹拌を２５℃にて１０時間行った。実施例１６に記載されたようなワークアップ手順の後、５−（４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−イル）−Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール１７．１ｇ（９０％）を白色結晶の形で得た。
【００３４】
［実施例１８］
４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル５００ｇ、エチルアセタート２００ｍｌ、水５００ｍｌおよび過炭酸ナトリウム２１０ｇの混合物に、１時間後に２５℃にて、９Ｎの臭化水素水溶液３９０ｍｌを滴加した。混合物４０℃にて６時間撹拌して、室温まで冷却した。生じた懸濁物を濾過して、固体物質を冷水で洗浄し、ヘキサンで覆った。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル６５９ｇ（９３％）を得た。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００１】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物
【０００２】
【化１】
（式中、Ｒは、シアノ基、−ＣＯＯＲ１または−ＣＯＮＲ２Ｒ３基を示し、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の原子または基：水素原子、直鎖または分枝Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれる同じまたは同じでない置換基；または所定の場合において、Ｃ１−４アルキル基もしくはトリフェニルメチル基によって置換されたテトラゾリル基を表す。）
の新規調製方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物
【０００３】
【化２】
（式中、Ｒの意味は、上で与えた通りである。）
の本発明で定義される方法による臭素化による、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
【０００４】
一般式（Ｉ）の化合物は、各種の生物活性化合物、例えば血圧降下およびアンギオテンシン拮抗イルベサルタン、テルミサルタンおよびオルメサルタンへの有用な中間体である（ＥＰ４５４５１１、ＥＰ５０３２１４Ａ、ＥＰ５０３７８５Ａ）。
【０００５】
一般式（ＩＩ）の化合物の臭素化による一般式（Ｉ）の化合物の調製および純粋形でのこれの単離は困難を伴う。以前の公知の方法は副生成物も生じさせ、該副生成物は一般式（Ｉ）の化合物の適切な４，４−ジブロモ誘導体である。これらの４，４−ジブロモ誘導体は、一般式（Ｉ）の化合物から分離するのが困難である。さらに、臭素化剤および以前の公知の方法で利用される手順には、幾つかの欠点がある。
【０００６】
本発明者らは、公知の方法の欠点を回避して、一般式（ＩＩ）の化合物から容易なおよび環境に優しい方法で一般式（Ｉ）の化合物を調製可能にする、ならびにスケールアップに好適でもある臭素化方法を考案することを目的とした。
【０００７】
本発明者らは、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、式Ｒは、シアノ基、−ＣＯＯＲ１または−ＣＯＮＲ２Ｒ３基を示し、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の原子または基：水素原子、直鎖または分枝Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれる同じまたは同じでない置換基；または所定の場合において、Ｃ１−４アルキル基もしくはトリフェニルメチル基によって置換されたテトラゾリル基を表す。）が臭素源としての以下の試薬の対の１つ：臭素酸塩およびピロ亜硫酸塩または臭化物および過炭酸塩または臭化物および過ホウ酸塩と水性−有機２元系において反応する場合に、次に一般式（Ｉ）の生じた化合物がごく少量の４，４−ジブロモ副生成物のみを含有し、該副生成物から生成物を良好および容易に分離できることを見出した。さらに、利用した臭素化剤は安価であり、扱いが容易である。
【０００８】
上の新規方法の間に、アルカン、シクロアルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化アルカン、ハロゲン化芳香族炭化水素または脂肪族カルボン酸エステルを溶媒として使用することができる。このような有機相は：ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモメタン、ブロモクロロメタン、炭素テトラクロリド、エチルアセタートまたはメチルアセタートを備える。
【０００９】
臭素源の構成要素は、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウムまたは他のアルカリ金属臭素酸塩から、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムまたは他のアルカリ金属亜硫酸水素塩から、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムまたは他のアルカリ金属ピロ亜硫酸塩から、臭素酸塩に対して亜硫酸塩またはピロ亜硫酸塩のどちらかが選ばれるような方法で選ぶことができる。
【００１０】
本発明による臭素化は、アルカリ臭素酸塩を水に溶解させること、および本溶液に有機溶媒に溶解させた一般式（ＩＩ）の化合物を添加することによって行うことができる。次に本混合物にアルカリ金属亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩の水溶液を添加する。一般式（Ｉ）の化合物は反応混合物からそれ自体公知の方法で単離することができ、該方法の変形が実施例によって実証される。アルカリ金属亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩は、必要な冷却下で添加される。
【００１１】
臭化水素およびまたはその他の臭化物の過炭酸塩または過ホウ酸塩との混合物を調製するためには、いずれの安定な過炭酸塩または過ホウ酸塩も使用することができる。過炭酸ナトリウムまたは過ホウ酸ナトリウムなどのアルカリ金属過炭酸塩または過ホウ酸塩の使用は、本発明の一実施形態であるが、他の金属炭酸塩または過ホウ酸塩も利用することができる。
【００１２】
反応は、５℃と８０℃との間の温度で行われる。
【００１３】
臭素源の構成要素は、等モル比または非等モル比で利用される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のさらなる詳細は、実施例によって実証されるが、特許請求の範囲は実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００１５】
［実施例１］
ＮａＢｒＯ３（臭素酸ナトリウム）１．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液に、エチルアセタート６ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）を、次に１５分後に冷却下で水９ｍｌに溶解させたＮａＨＳＯ３（亜硫酸水素ナトリウム）０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。生じた懸濁物を濾過して、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７６ｇ（９３％）を得た。
【００１６】
［実施例２］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液に、シクロヘキサン２０ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）を、次に１５分後に冷却下で水９ｍｌ中のＮａＨＳＯ３ ０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７６ｇ（９３％）を得た。
【００１７】
［実施例３］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液を炭素テトラクロリド６ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）に添加して、本混合物に１５分後に冷却下で、水９ｍｌ中のＮａＨＳＯ３ ０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７６ｇ（９３％）を得た。
【００１８】
［実施例４］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液をジブロモメタン６ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）に添加して、本混合物に１５分後に冷却下で、水９ｍｌ中のＮａＨＳＯ３ ０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７６ｇ（９３％）を得た。
【００１９】
［実施例５］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液をジクロロメタン６ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）に添加して、本混合物に１５分後に冷却下で、水９ｍｌ中のＮａＨＳＯ３ ０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７６ｇ（９３％）を得た。
【００２０】
［実施例６］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液をモノクロロベンゼン６ｍｌ中の４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）に添加して、本混合物に１５分後に冷却下で、水９ｍｌ中のＮａＨＳＯ３ ０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７６ｇ（９３％）を得た。
【００２１】
［実施例７］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液に、ジクロロエタン６ｍｌに溶解させたＮ−トリフェニルメチル−５−（４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−イル）−１Ｈ−テトラゾール１．４４ｇ（３ｍｍｏｌ）を添加した。次に本混合物に冷却下でＮａＨＳＯ３ ０．９３ｇ（９ｍｍｏｌ）の水９ｍｌによる溶液を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、５−｛（４−ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２’−イル｝−Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール１．５０ｇ（９０％）を得た。
【００２２】
［実施例８］
水１００ｍｌに溶解させた臭素酸ナトリウム３１７ｇ（２．０５ｍｏｌ）に、４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル１９３ｇ（１ｍｏｌ）のエチルアセタート２５０ｍｌによる溶液を添加した。次に本混合物に１時間後に、１５から２０℃にて冷却下で、ピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）４９４ｇの水５００ｍｌによる溶液を滴加した。生じた懸濁物を２０から２５℃にて４時間撹拌した。固体物質を濾過して、冷水で洗浄し、乾燥させた。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル２５３ｇ（９３％）を白色結晶の形で得た。
【００２３】
［実施例９］
ＮａＢｒＯ３ １．３５ｇ（９ｍｍｏｌ）の水４．５ｍｌによる溶液に、最初にメチルシクロヘキサン６ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．５８ｇ（３ｍｍｏｌ）を、次に１５分後に冷却下でＮａＨＳＯ３ ０．９３（９ｍｍｏｌ）の水９ｍｌによる溶液を添加した。この先、実施例１に記載された手順に従って、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル０．７１ｇ（９２％）を得た。
【００２４】
［実施例１０］
臭素酸ナトリウム３３．８ｇ（０．２２４ｍｏｌ）の水１１２．５ｍｌによる溶液に、エチルアセタート７５ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル１４．５ｇ（０．０７５ｍｏｌ）に２０℃にて添加した。反応混合物を０℃まで冷却して、この温度にてピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）２３．２５ｇ（０．１２２ｍｏｌ）の水２２５ｍｌによる溶液を添加した。混合物を１５℃まで加熱して、この温度にて５時間撹拌した。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル生成物が反応混合物から沈殿して、これを濾過して、エチルアセタートで洗浄し、真空中３０℃にて乾燥させ、生成物１８．７２ｇ（９１．７％）をＨＰＬＣによる９８．９％の純度で得た。
【００２５】
得られた生成物の４，４−ジブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリルの含有率は０．２％未満である。
【００２６】
［実施例１１］
臭素酸ナトリウム１６．２ｇ（０．１０７ｍｏｌ）の水５４ｍｌによる溶液に、メチルシクロヘキサン７０ｍｌに溶解させた４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル７．０ｇ（０．０３６ｍｏｌ）を２０℃にて添加した。反応混合物を０℃まで冷却して、水１０８ｍｌに溶解させたＮａ２Ｓ２Ｏ５１１．２ｇ（０．０５８ｍｏｌ）をこれに０℃にて添加した。反応混合物を１５℃まで加熱して、この温度にて５時間撹拌した。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル生成物が反応混合物から沈殿して、これを濾過除去して、メチルアセタートで洗浄し、真空中３０℃にて乾燥させ、生成物８．７６ｇ（８９．４％）を９８．４％（ＨＰＬＣ）の純度で得た。
【００２７】
生成物の４，４−ジブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル含有率は０．２％未満である。
【００２８】
［実施例１２］
４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル５００ｇ、ジクロロメタン１０００ｍｌ、水１０００ｍｌおよび過炭酸ナトリウム２１０ｇの混合物に、９Ｎの濃度の臭化水素水溶液３９０ｍｌを２５℃にて１時間にわたって滴加した。混合物を４０℃にて６時間撹拌して、室温まで冷却した。有機相を分離して、水３００ｍｌで２回洗浄し、次に固体物質が沈殿を開始するまで溶液を濃縮する。混合物を５℃まで冷却して、生じた懸濁物をこの温度にて１時間撹拌する。固体物質を濾過除去して、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル生成物６５２ｇ（９２％）を白色結晶の形で得た。
【００２９】
［実施例１３］
実施例１２に記載された手順に従って、しかし反応を７０℃にて行い、ジクロロエタンを溶媒として使用して、撹拌を１０時間続けた。反応混合物を実施例１２に記載されたようにワークアップした。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル５５０ｇ（７８％）を白色結晶の形で得た。
【００３０】
［実施例１４］
実施例１２に記載された手順に従って、しかし反応をヘキサン１５００ｍｌ中、４０℃にて行い、撹拌を７時間続けた。反応混合物を実施例１２に記載されたようにワークアップした。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル６３４．６ｇ（９０％）を白色結晶の形で得た。
【００３１】
［実施例１５］
実施例１２に記載された手順に従って、しかし反応を２５℃にて溶媒としての１，１，１−トリクロロエタン中で行い、撹拌を１０時間続けた。反応混合物を実施例１２に記載されたようにワークアップした。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル６００ｇ（８６％）を白色結晶の形で得た。
【００３２】
［実施例１６］
Ｎ−３級−ブチル−５−（４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−イル）−１Ｈ−テトラゾール１０ｇ、ジクロロメタン１００ｍｌ、水１００ｍｌ、過炭酸ナトリウム４．５ｇおよび９Ｎの濃度の臭化水素水溶液５．５ｍｌを混合して、３５℃にて６時間撹拌した。混合物を次に室温まで冷却して、相を分離し、水層を水２０ｍｌで２回洗浄した。溶液をほぼ蒸発乾固させて、残渣にヘキサン５０ｍｌを添加し、混合物を３０分撹拌した。沈殿した固体物質を濾過除去して、ヘキサンを洗浄し、乾燥させて、５−（４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−イル）−Ｎ−３級−ブチル−１Ｈ−テトラゾール１１．５ｇ（９１％）を得た。
【００３３】
［実施例１７］
Ｎ−トリフェニルメチル−５−（４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−イル）−１Ｈ−テトラゾール１６．４ｇから開始して、反応を実施例１６に従って行ったが、撹拌を２５℃にて１０時間行った。実施例１６に記載されたようなワークアップ手順の後、５−（４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−イル）−Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール１７．１ｇ（９０％）を白色結晶の形で得た。
【００３４】
［実施例１８］
４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル５００ｇ、エチルアセタート２００ｍｌ、水５００ｍｌおよび過炭酸ナトリウム２１０ｇの混合物に、１時間後に２５℃にて、９Ｎの臭化水素水溶液３９０ｍｌを滴加した。混合物４０℃にて６時間撹拌して、室温まで冷却した。生じた懸濁物を濾過して、固体物質を冷水で洗浄し、ヘキサンで覆った。４−ブロモメチル−［１，１’−ビフェニル］−２’−カルボニトリル６５９ｇ（９３％）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
（式中、Ｒは、シアノ基、−ＣＯＯＲ１または−ＣＯＮＲ２Ｒ３基を示し、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の原子または基：水素原子、直鎖または分枝Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれる同じまたは同じでない置換基；または所定の場合において、Ｃ１−４アルキル基もしくはトリフェニルメチル基によって置換されたテトラゾリル基を表す。）
を調製する方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物
【化２】
（式中、Ｒの意味は上で定義した通りである。）
を以下の臭素源としての試薬対の１つ：臭素酸塩と亜硫酸水素塩、または臭素酸塩とピロ亜硫酸塩、または臭化物と過炭酸塩、または臭化物と過ホウ酸塩と、水性−有機２元系において反応させること、および場合により一般式（Ｉ）で得られた化合物を反応混合物からそれ自体公知の方法によって単離すること、を特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、有機溶媒として脂肪族カルボン酸エステルが使用されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、有機溶媒としてアルカンまたはシクロアルカンまたは芳香族炭化水素が使用されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、有機溶媒としてハロゲン化アルカンまたはハロゲン化芳香族炭化水素が使用されることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、脂肪族カルボン酸エステルとしてエチルアセタートまたはメチルアセタートが使用されることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法であって、シクロアルカンとしてシクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンが使用されることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法であって、ハロゲン化アルカンとしてジクロロメタン、ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、ジブロモエタン、ブロモクロロメタンまたは炭素テトラクロリドが使用されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項４に記載の方法であって、ハロゲン化芳香族炭化水素としてモノクロロベンゼンが使用されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、臭素化反応が５℃と８０℃の間の温度で行われることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、開始物質が一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒは、シアノ−または１−３級−ブチル−テトラゾール−５−イル−または２−３級−ブチル−テトラゾール−５−イル−または１−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル−または２−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル基を示す。）であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法であって、臭素源として作用する試薬対がＭｅＢｒＯ３／ＭｅＨＳＯ３またはＭｅＢｒＯ３／Ｍｅ２Ｓ２Ｏ５の混合物（式中、Ｍｅの意味はアルカリ金属である。）であることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法であって、臭素源として作用する試薬対が臭化水素および過炭酸金属から成る混合物であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、臭素酸ナトリウム／亜硫酸水素ナトリウムまたは臭素酸ナトリウム／ピロ亜硫酸ナトリウムの混合物が使用されることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法であって、臭化水素／過炭酸ナトリウム混合物が使用されることを特徴とする方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
（式中、Ｒは、シアノ基、−ＣＯＯＲ１または−ＣＯＮＲ２Ｒ３基を示し、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の原子または基：水素原子、直鎖または分枝Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれる同じまたは同じでない置換基；または所定の場合において、Ｃ１−４アルキル基もしくはトリフェニルメチル基によって置換されたテトラゾリル基を表す。）
を調製する方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物
【化２】
（式中、Ｒの意味は上で定義した通りである。）
を以下の臭素源としての試薬対の１つ：臭素酸塩と亜硫酸水素塩、または臭素酸塩とピロ亜硫酸塩、または臭化物と過炭酸塩、または臭化物と過ホウ酸塩と、水性−有機２元系において反応させること、および場合により一般式（Ｉ）で得られた化合物を反応混合物からそれ自体公知の方法によって単離すること、を特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、有機溶媒として脂肪族カルボン酸エステルが使用されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、有機溶媒としてアルカンまたはシクロアルカンまたは芳香族炭化水素が使用されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、有機溶媒としてハロゲン化アルカンまたはハロゲン化芳香族炭化水素が使用されることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、脂肪族カルボン酸エステルとしてエチルアセタートまたはメチルアセタートが使用されることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法であって、シクロアルカンとしてシクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンが使用されることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法であって、ハロゲン化アルカンとしてジクロロメタン、ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、ジブロモエタン、ブロモクロロメタンまたは炭素テトラクロリドが使用されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項４に記載の方法であって、ハロゲン化芳香族炭化水素としてモノクロロベンゼンが使用されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、臭素化反応が５℃と８０℃の間の温度で行われることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、開始物質が一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒは、シアノ−または１−３級−ブチル−テトラゾール−５−イル−または２−３級−ブチル−テトラゾール−５−イル−または１−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル−または２−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル基を示す。）であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法であって、臭素源として作用する試薬対がＭｅＢｒＯ３／ＭｅＨＳＯ３またはＭｅＢｒＯ３／Ｍｅ２Ｓ２Ｏ５の混合物（式中、Ｍｅの意味はアルカリ金属である。）であることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法であって、臭素源として作用する試薬対が臭化水素および過炭酸金属から成る混合物であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、臭素酸ナトリウム／亜硫酸水素ナトリウムまたは臭素酸ナトリウム／ピロ亜硫酸ナトリウムの混合物が使用されることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法であって、臭化水素／過炭酸ナトリウム混合物が使用されることを特徴とする方法。
【公表番号】特表２０１３−５１４３４４（Ｐ２０１３−５１４３４４Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３９１７（Ｐ２０１２−５４３９１７）
【出願日】平成２２年１２月１３日（２０１０．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２０１０／０００１４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３７０３
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１３日（２０１０．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２０１０／０００１４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３７０３
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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