６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸及びその製造方法
【課題】原料の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを塩基性条件下で加水分解し、これを中和して６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を製造する際、固液分離性に優れた高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸結晶が得られる方法を確立する。
【解決手段】加水分解液に含まれる不溶物を除去した後、該処理液を特定の温度範囲で中和することにより、固液分離性に優れ、それ故に取り扱い性に優れた、極めて高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸結晶を製造し提供することが可能となる。
【解決手段】加水分解液に含まれる不溶物を除去した後、該処理液を特定の温度範囲で中和することにより、固液分離性に優れ、それ故に取り扱い性に優れた、極めて高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸結晶を製造し提供することが可能となる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを加水分解して、高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を工業的に製造する方法に関する。さらに詳しくは、原料の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを塩基性条件下で加水分解し、得られた反応液から、固液分離性に優れた高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の結晶を安定的に得るための中和処理条件及びその中和処理条件によって得られた製造物に関する。
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸、取り分け高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸はビタミン、又は消炎剤や抗アレルギー剤等の医薬品原料として極めて重要である。
【背景技術】
【０００２】
クロマン化合物の製造方法を示した従来例としては、フェノール類、及び不飽和カルボニル化合物を出発原料とする多段階法（例えば、特許文献１参照）、フェノール類、ホルムアルデヒド類、及び不飽和化合物類を無触媒、又は酸若しくはアミンの存在下に反応させる方法（例えば、特許文献２，３，４参照）等がある。また、特許文献４の方法に従えば、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸のエステルを得ることができる。
【０００３】
ところで、本発明者らが、上記した特許文献１から４の方法を適用して６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを製造し、さらにこれを加水分解して６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸となす製造方法について検討したところ、加水分解後の中和条件が不適切であると、得られる６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の結晶が、ペースト状の極めて分離性の悪い結晶になってしまう事が判明した。この様な不具合が生じると、結晶分離に多大な労力と時間を要するばかりか、洗浄によって、付着母液やその中に含まれる無機塩類等の不純物を充分に除去できなくなるため、乾燥し難く粉立ちの多い低純度の結晶しか得られない。
【０００４】
従って、原料の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルから高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を効率良く安定的に製造するためには、アルカリ加水分解後の中和条件を確立し、経済的に目的物を取得できるようにする必要があった。しかしながら、前記した操作上の問題を解決する具体的な方法及び高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を得るための詳細な技術は未だ開示されていない。
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，０２６，９０７号明細書
【特許文献２】特開昭６０−９２２８３号公報
【特許文献３】特開平７−９７３８０号公報
【特許文献４】特開２００３−１４６９８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルから、固液分離性に優れた高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を効率的に製造する為の、工業的に実施可能な製造方法及びそれによって得られた製品を提供する事にある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルから、高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を簡便に製造する方法について検討した結果、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを塩基性条件下に加水分解した後、得られた反応液を中和することによって、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の結晶を析出させ取得する際、通常の中和条件ではペースト状の極めて分離性の悪い取り扱いづらい結晶しか得られないことが判明した。
【０００８】
そこで、固液分離性に優れた高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸結晶が取得できる中和条件を明らかにすべく鋭意検討した結果、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを加水分解した後、該反応液中に含まれる不溶物を除去し、さらにこの不溶物を除去した反応液を、特定の温度範囲で中和することによって、沈降分離性に優れ、乾燥し易く、粉立ちの少ない取り扱いに性に優れた、極めて高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸結晶を得ることが可能となることを見出した。
【０００９】
即ち、本発明は、原料の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを塩基性条件下に加水分解した後、得られた反応液から固液分離性に優れた高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の結晶を取得する為の、以下の（１）から（６）に示す製造方法及びそれによって得られた製造物に関する。
（１）一般式（１）で表される６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを加水分解して６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を製造する方法において、一般式（１）で表される６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを塩基性条件下で加水分解した後、該反応液中に含まれる不溶物を除去し、得られた処理液を５０〜１００℃の温度範囲で中和することを特徴とする、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
【００１０】
【化１】
（１）
（但し、一般式（１）におけるＲは、アルキル基又はアリール基を表す。）
（２）塩基性条件下での加水分解反応を５０〜１００℃の温度範囲で行う、（１）に記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８―テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
（３）塩基性条件下で加水分解した反応液中に含まれる不溶物の除去を５０〜１００℃の温度範囲で行う、（１）又は（２）に記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
（４）不溶物を除去した処理液を酸性溶液に加えて中和する、（１）〜（３）の何れかに記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
（５）一般式（１）で表される６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルが６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルである、（１）〜（４）の何れかに記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
（６）（１）〜（５）の何れかに記載の方法で得られる６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸。
【発明の効果】
【００１１】
簡便な方法で固液分離性に優れた結晶を安定的に得ることができる本発明の方法を用いることによって、再結晶等の精製工程を付加する事なく、医薬、農薬等の原料として有用なより純度の高い６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を経済的に製造し提供することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明で用いる原料は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルである。エステルのアルキル又はアリール基は、炭素数１〜２４迄の、ハロゲン若しくは水酸基等の官能基を置換基として有する事のある脂肪族又は芳香族炭化水素が好ましい。エステルの該炭化水素残基を具体的に挙げれば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−アミル、アリル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ラウリル、ステアリル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル基等が好ましい例であり、特に好ましいのはメチル基及びエチル基である。
【００１３】
次に、原料として６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルを用いた場合を例にして説明する。原料となる６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルは可能な限り、純度が高く経済的なものを用いることが有利であることは言を待たないが、化学純度は９０％以上である事が好ましく、その様な純度の原料は、下記の実施例１に示している既に本発明者等によって提案されている手法に依って製造する事が出来る。
【００１４】
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルの加水分解反応は、酸性条件下に行う事もできるが、比較的穏和な条件で効率よく加水分解できる点で、水溶媒中、塩基性条件下で行うことが好ましい。加水分解に用いる塩基は、弱塩基性から強塩基性の無機化合物又は有機化合物を用いる事が出来るが、反応性が良好で未反応物が残存し難い点から、強塩基性のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。特に好ましいのはＫＯＨとＮａＯＨである。加水分解に用いる塩基の量は、基質に対して１〜５倍モルが好ましく、特に１〜２倍モルが好ましい。
加水分解時の反応温度は５０〜１００℃の範囲で行う事が好ましく、特に７０〜９０℃の温度範囲で行う事がより好ましい。反応時間は０．１〜６時間が好ましく、特に１〜３時間で行うのがより好ましい。
【００１５】
加水分解に用いる溶媒の量は、基質に対して２〜１０倍重量用いることが好ましく、３〜５倍重量用いることがより好ましい。また、水と良く混ざり、基質を溶解し、反応に不活性な有機溶媒を添加する事で、反応をより円滑に進めることが出来る。そのような有機溶媒としては、例えば、アルコール、ニトリル類等が挙げられるが、基質の溶解性やエステル交換反応の恐れが無く、溶媒組成が複雑化しない点でメチルアルコールが特に好ましい。溶媒中に含まれる有機溶媒の水に対する割合は任意でよいが、水に対して０．１〜１倍重量用いる事が好ましい。なお、有機溶媒を更に過剰に用いても大きな支障は無いが反応釜の使用効率、経済的な点から好ましくない。
【００１６】
加水分解反応終了後、反応液中に含まれる不溶物を濾過等の分離手段によって除去する。不溶物は、原料中に含まれていた低溶解性の物質、反応中に生成した副生物、又は原料の未転化物等
によって構成されており、反応終了後、液中に含まれる不溶物を出来る限り取り除くことが重要である。この不溶物の除去操作は最終的に得られる製品純度に直結する為、必ず実施する必要がある。なお、不溶物の分離手段としては、一般的なデカンテーション、常圧濾過、減圧濾過、加圧濾過、及び遠心分離等の手段を用いることが出来るが、不溶物を分離除去することができれば特にこれらの方法に限定されるものではない。
不溶物を除去する際の液温は、上記加水分解の反応温度と同等の５０〜１００℃の温度範囲
で行うことが好ましい。なおその際、冷却し過ぎると６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸のアルカリ塩が析出する場合があるので、それらが析出する温度よりも高い温度で行う事が好ましい。また、加水分解の反応温度に近い温度で不溶物を除去するのが不溶物の除去効率及び熱効率の面で有利である。
【００１７】
このようにして不溶物を除去した後に反応液の中和を行う。中和には塩酸、硫酸、硝酸等の強酸性の鉱産、又は硫酸水素ナトリウムや硫酸水素カリウム等の弱酸の何れを用いても良い。硫酸水素ナトリウムや硫酸水素カリウム等の酸を用いる場合、酸に対して１〜１０倍量の水に溶解して用いるのが好ましい。
中和処理は５０℃〜１００℃の温度範囲で行う事が好ましく、特に７０〜９０℃の範囲が好ましい。５０℃より温度が低い場合には、液全体がペースト状になる。このペーストを固液分離すると含液率が非常に高い結晶になるために、無機塩、又は不純物が残留し易くなり、得られる結晶の純度が低下する。一方、１００℃よりも温度が高いと、目的物の変質により収率の低下をもたらす。また、新たな不純物の生成により結晶純度の低下が起こるなどの問題が発生し好ましくない。中和時の圧力は、通常、大気圧下に於いて行うが、必要に応じて加圧又は減圧下に実施しても良い。何れの操作に於いても可能であれば不活性ガス雰囲気下に実施する事が好ましい。
【００１８】
中和の際の溶液の加え方は、不溶物を除去した処理液に中和用の酸性溶液を加えても、中和用の酸性溶液に処理液を加えても、また、処理液と酸性溶液を、水、又は水に有機溶媒を加えた混合溶液に加える方法の何れをとっても良いが、酸性溶液に処理液を加える方が、得られる結晶の白色度及び化学的純度がより高くなるので好ましい。
加え方としては、一度に入れることもできるが、1時間程の時間をかけて除々に滴下するのが好ましい。有機溶媒としては水と良く混ざるアルコール、ニトリル類等が挙げられるが、加水分解反応の時に添加した溶媒と同じ物にすることが好ましい。
【００１９】
本発明の方法を用いることによって、固液分離性に優れた結晶を安定的に得ることが可能となる。また、本発明によって得られる６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸は、従来技術で製造されるものに比べ純度が極めて高いので、付加的な再結晶等の精製操作を加えることなく、そのまま、ジアステレオマー法、不斉加水分解法、不斉エステル化法等の光学分割手段を用いて、優れた純度の光学活性６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸又は光学活性６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを得ることが可能となる。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明を実施例及び比較例を以てさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に依って限定されるものではない。
実施例１
１）６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルの製造
１，４−ジヒドロキシ−２，３，５−トリメチルベンゼン（以下、ＴＭＨＱ（トリメチルヒドロキノン）と記す）１００ｇ（０．６５７ｍｏｌ）、ホルマリン水溶液（ホルムアルデヒド３７ｗｔ％、水５６ｗｔ％、メタノール７ｗｔ％）１１０ｇ、メチルメタクリレート３３０ｇ（３．２９６ｍｏｌ）を１Lのステンレス製オートクレーブに入れ、１８０℃で３時間撹拌しながら反応させた。４０℃まで冷却後、析出した結晶を濾過し、メタノール２００ｇで２回リンスした。回収した結晶を乾燥して目的とする６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチル（以下、ＣＣＭと記す）１３５ｇ（ＣＣＭとして０．４７８ｍｏｌ、収率７２．６％、化学純度９３．５％）を得た。
２）６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造
上記のようにして製造したＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）、メタノール１６．７ｇ、ＮaＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇを２００ｍLのガラス容器に仕込み、窒素雰囲気下８０℃で１時間攪拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍLのガラス容器に仕込んだ、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし８０℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した（図１参照）。この結晶を８０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥し６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（以下、ＣＣＡと記す）１４．５ｇ（５７．９ｍｍｏｌ）を得た（収率９８．３％、化学純度は９９．７％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３３ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であった。
【００２１】
実施例２
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）をメタノール１６．７ｇに溶解した後、ＮａＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇと混合し、窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍＬのガラス容器に仕込んだ、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし７０℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を７０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ１４．６ｇ（５８．３ｍｍｏｌ）を得た（収率９８．７％、化学純度は９９．５％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３５ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であった。
【００２２】
実施例３
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）をメタノール１６．７ｇに溶解した後、ＮａＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇと混合し、窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍＬのガラス容器に仕込んだ、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし６０℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を７０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ１４．６ｇ（５８．３ｍｍｏｌ）を得た（収率９８．７％、化学純度は９９．３％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３６ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であった。
【００２３】
実施例４
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ８．３５ｇ（ＣＣＭとして２９．６ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）、メタノール１６．７ｇ、ＮaＯＨ１．６５ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）、水５０ｇを２００ｍｌのガラス容器に仕込み、窒素雰囲気下８０℃で１時間攪拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍLのガラス容器に仕込んだ硫酸水素カリウム５．８５ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし８０℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を８０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ７．３ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）を得た（収率９８．６％、化学純度は９９．８％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３１ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であった。
【００２４】
実施例５
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）、メタノール３３．４ｇ、ＮaＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇを２００ｍｌのガラス容器に仕込み、窒素雰囲気下８０℃で１時間攪拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍLのガラス容器に仕込んだ硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし８０℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を８０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ１４．３ｇ（５７．１ｍｍｏｌ）を得た（収率９６．６％、化学純度は９９．８％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３５ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であった。
【００２５】
比較例１
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）をメタノール１６．７ｇに溶解した後、ＮａＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇと混合し、窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍＬのガラス容器に仕込んだ、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし２５℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理途中から混合液全体がペースト状となり、中和処理終了後、攪拌を止め静置しても、結晶の沈降分離は起こらなかった（図２参照）。濾過は可能であったが、濾過性は非常に悪く６時間を要した。この濾別した結晶を５０ｍＬの水で２回洗浄したが洗浄効果に乏しく中和塩の除去は不充分であった（分析の結果２.９ｇの中和塩が残存していた）。スラリー状の結晶を圧搾した後、さらに５０ｍＬの水で２回洗浄し水切りした後、８０℃で２４時間、真空乾燥したが乾燥にも長時間を要した。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は７０ｗｔ％で、乾燥し難く、粉立ちも多い取り扱い性の悪い細かい粉末状の結晶となった。最終的に、ＣＣＡの微粉末結晶１４．３ｇ（５７．１ｍｍｏｌ、収率９６．６％、化学純度は９８．１％）を得た。
【００２６】
比較例２
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）をメタノール１６．７ｇに溶解した後、ＮａＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇと混合し、窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍＬのガラス容器に仕込んだ、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし３５℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理途中から混合液全体がペースト状となり、中和処理終了後、攪拌を止め静置しても、結晶の沈降分離は起こらなかった。濾過は可能であったが、濾過性は非常に悪く６時間を要した。この濾別した結晶を５０ｍＬの水で２回洗浄したが洗浄効果に乏しく中和塩の除去は不充分であった（分析の結果２.５ｇの中和塩が残存していた）。スラリー状の結晶を圧搾した後、さらに５０ｍＬの水で２回洗浄し水切りした後、８０℃で２４時間、真空乾燥したが乾燥にも長時間を要した。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は６９ｗｔ％で、乾燥し難く、粉立ちも多い取り扱い性の悪い細かい粉末状の結晶となった。最終的に、ＣＣＡの微粉末結晶１４．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ、収率９７．３％、化学純度は９８．３％）を得た。
【００２７】
比較例３
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）をメタノール１６．７ｇに溶解した後、ＮａＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇと混合し、窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍＬのガラス容器に仕込んだ、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし４５℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理途中から混合液全体がペースト状となり、中和処理終了後、攪拌を止め静置しても、結晶の沈降分離は起こらなかった。濾過は可能であったが、濾過性は非常に悪く６時間を要した。この濾別した結晶を５０ｍＬの水で２回洗浄したが洗浄効果に乏しく中和塩の除去は不充分であった（分析の結果２.５ｇの中和塩が残存していた）。スラリー状の結晶を圧搾した後、さらに５０ｍＬの水で２回洗浄し水切りした後、８０℃で２４時間、真空乾燥したが乾燥にも長時間を要した。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は６５ｗｔ％で、乾燥し難く、粉立ちも多い取り扱い性の悪い細かい粉末状の結晶となった。最終的に、ＣＣＡの微粉末結晶１４．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ、収率９７．３％、化学純度は９８．５％）を得た。
【００２８】
実施例６
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）、メタノール１６．７ｇ、ＮaＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇを２００ｍｌのガラス容器に仕込み、窒素雰囲気下８０℃で１時間攪拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍLのガラス容器に仕込んだ。さらに、別途１００ｍLのガラス容器に、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かした。反応液を８０℃に保ち、酸性溶液を１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を８０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ１４．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）を得た（収率９７．３％、化学純度は９８．９％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３６ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であったが、実施例1の時に得られた結晶の外観が白色であったのと異なり、濃い茶色の結晶であった。
【００２９】
実施例７
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）、メタノール１６．７ｇ、ＮaＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇを２００ｍｌのガラス容器に仕込み、窒素雰囲気下８０℃で１時間攪拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた。さらに、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし酸性溶液を調製した。水５０ｇを３００ｍLのガラス容器に仕込み、８０℃に保ちながら、反応液と酸性溶液を１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を８０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ１４．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）を得た（収率９７．３％、化学純度は９８．９％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３６ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であり、実施例1の時に得られた結晶の外観と同等の白さであった。
【００３０】
比較例４
ＣＣＭのエステル加水分解反応後に行う不溶物除去を行わなかった以外は実施例１と同様にして操作した。実施例１の場合と同じく中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ１５．５ｇ（ＣＣＡとして０．０５８ｍｏｌ、収率９８．１％、化学純度は９３．５％）を得た。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３１ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも比較的良好であった。
【００３１】
実施例８
実施例１に記載の方法で製造したＣＣＡ０．５ｇ（２ｍｍｏｌ、化学純度９９．８％）をイソプロピルアルコール５ｍＬに溶解し、次に光学活性なアミン（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェネチルアミン０．４２ｇ（２ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１時間加熱し溶解させた。その後、６時間かけて２℃まで冷却した。析出した塩を濾別し、０．２６ｇを得た。これを１規定のＮａＯＨ水溶液１ｍＬを加えた後、酢酸エチル１ｍＬを用いて３回抽出した。水相を回収し、１規定の塩酸を加えた後、酢酸エチルでＳ−（−）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（以下、Ｓ−ＣＣＡと記す）を抽出し、０．２ｇを得た。ＨＰＬＣ分析による光学純度は９６％ｅｅであった。また化学純度は９９．８％であった。
【００３２】
比較例５
比較例１に記載の方法で製造したＣＣＡ（化学純度９８．３％）を用いて実施例２と同様にしてＳ−ＣＣＡの光学分割を行った。イソプロピルアルコールに溶解後、光学活性なアミン（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェネチルアミンを添加し冷却してもアミン塩は析出しなかったので、種結晶として（−）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸・（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェネチルアミン塩を微量加えた以外は、全く同様な操作を施してＳ−ＣＣＡ０．２ｇを得た。ＨＰＬＣ分析による光学純度は９５％ｅｅであった。また化学純度は９８．１％であった。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】固液分離性に優れた結晶が得られた例（攪拌停止１分後撮影）。
【図２】結晶が固液分離性の悪いペースト状となった例（攪拌停止１時間後撮影）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを加水分解して、高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を工業的に製造する方法に関する。さらに詳しくは、原料の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを塩基性条件下で加水分解し、得られた反応液から、固液分離性に優れた高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の結晶を安定的に得るための中和処理条件及びその中和処理条件によって得られた製造物に関する。
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸、取り分け高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸はビタミン、又は消炎剤や抗アレルギー剤等の医薬品原料として極めて重要である。
【背景技術】
【０００２】
クロマン化合物の製造方法を示した従来例としては、フェノール類、及び不飽和カルボニル化合物を出発原料とする多段階法（例えば、特許文献１参照）、フェノール類、ホルムアルデヒド類、及び不飽和化合物類を無触媒、又は酸若しくはアミンの存在下に反応させる方法（例えば、特許文献２，３，４参照）等がある。また、特許文献４の方法に従えば、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸のエステルを得ることができる。
【０００３】
ところで、本発明者らが、上記した特許文献１から４の方法を適用して６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを製造し、さらにこれを加水分解して６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸となす製造方法について検討したところ、加水分解後の中和条件が不適切であると、得られる６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の結晶が、ペースト状の極めて分離性の悪い結晶になってしまう事が判明した。この様な不具合が生じると、結晶分離に多大な労力と時間を要するばかりか、洗浄によって、付着母液やその中に含まれる無機塩類等の不純物を充分に除去できなくなるため、乾燥し難く粉立ちの多い低純度の結晶しか得られない。
【０００４】
従って、原料の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルから高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を効率良く安定的に製造するためには、アルカリ加水分解後の中和条件を確立し、経済的に目的物を取得できるようにする必要があった。しかしながら、前記した操作上の問題を解決する具体的な方法及び高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を得るための詳細な技術は未だ開示されていない。
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，０２６，９０７号明細書
【特許文献２】特開昭６０−９２２８３号公報
【特許文献３】特開平７−９７３８０号公報
【特許文献４】特開２００３−１４６９８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルから、固液分離性に優れた高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を効率的に製造する為の、工業的に実施可能な製造方法及びそれによって得られた製品を提供する事にある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルから、高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を簡便に製造する方法について検討した結果、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを塩基性条件下に加水分解した後、得られた反応液を中和することによって、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の結晶を析出させ取得する際、通常の中和条件ではペースト状の極めて分離性の悪い取り扱いづらい結晶しか得られないことが判明した。
【０００８】
そこで、固液分離性に優れた高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸結晶が取得できる中和条件を明らかにすべく鋭意検討した結果、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを加水分解した後、該反応液中に含まれる不溶物を除去し、さらにこの不溶物を除去した反応液を、特定の温度範囲で中和することによって、沈降分離性に優れ、乾燥し易く、粉立ちの少ない取り扱いに性に優れた、極めて高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸結晶を得ることが可能となることを見出した。
【０００９】
即ち、本発明は、原料の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを塩基性条件下に加水分解した後、得られた反応液から固液分離性に優れた高純度の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の結晶を取得する為の、以下の（１）から（６）に示す製造方法及びそれによって得られた製造物に関する。
（１）一般式（１）で表される６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを加水分解して６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を製造する方法において、一般式（１）で表される６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを塩基性条件下で加水分解した後、該反応液中に含まれる不溶物を除去し、得られた処理液を５０〜１００℃の温度範囲で中和することを特徴とする、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
【００１０】
【化１】
（１）
（但し、一般式（１）におけるＲは、アルキル基又はアリール基を表す。）
（２）塩基性条件下での加水分解反応を５０〜１００℃の温度範囲で行う、（１）に記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８―テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
（３）塩基性条件下で加水分解した反応液中に含まれる不溶物の除去を５０〜１００℃の温度範囲で行う、（１）又は（２）に記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
（４）不溶物を除去した処理液を酸性溶液に加えて中和する、（１）〜（３）の何れかに記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
（５）一般式（１）で表される６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルが６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルである、（１）〜（４）の何れかに記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
（６）（１）〜（５）の何れかに記載の方法で得られる６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸。
【発明の効果】
【００１１】
簡便な方法で固液分離性に優れた結晶を安定的に得ることができる本発明の方法を用いることによって、再結晶等の精製工程を付加する事なく、医薬、農薬等の原料として有用なより純度の高い６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を経済的に製造し提供することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明で用いる原料は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルである。エステルのアルキル又はアリール基は、炭素数１〜２４迄の、ハロゲン若しくは水酸基等の官能基を置換基として有する事のある脂肪族又は芳香族炭化水素が好ましい。エステルの該炭化水素残基を具体的に挙げれば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−アミル、アリル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ラウリル、ステアリル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル基等が好ましい例であり、特に好ましいのはメチル基及びエチル基である。
【００１３】
次に、原料として６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルを用いた場合を例にして説明する。原料となる６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルは可能な限り、純度が高く経済的なものを用いることが有利であることは言を待たないが、化学純度は９０％以上である事が好ましく、その様な純度の原料は、下記の実施例１に示している既に本発明者等によって提案されている手法に依って製造する事が出来る。
【００１４】
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルの加水分解反応は、酸性条件下に行う事もできるが、比較的穏和な条件で効率よく加水分解できる点で、水溶媒中、塩基性条件下で行うことが好ましい。加水分解に用いる塩基は、弱塩基性から強塩基性の無機化合物又は有機化合物を用いる事が出来るが、反応性が良好で未反応物が残存し難い点から、強塩基性のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。特に好ましいのはＫＯＨとＮａＯＨである。加水分解に用いる塩基の量は、基質に対して１〜５倍モルが好ましく、特に１〜２倍モルが好ましい。
加水分解時の反応温度は５０〜１００℃の範囲で行う事が好ましく、特に７０〜９０℃の温度範囲で行う事がより好ましい。反応時間は０．１〜６時間が好ましく、特に１〜３時間で行うのがより好ましい。
【００１５】
加水分解に用いる溶媒の量は、基質に対して２〜１０倍重量用いることが好ましく、３〜５倍重量用いることがより好ましい。また、水と良く混ざり、基質を溶解し、反応に不活性な有機溶媒を添加する事で、反応をより円滑に進めることが出来る。そのような有機溶媒としては、例えば、アルコール、ニトリル類等が挙げられるが、基質の溶解性やエステル交換反応の恐れが無く、溶媒組成が複雑化しない点でメチルアルコールが特に好ましい。溶媒中に含まれる有機溶媒の水に対する割合は任意でよいが、水に対して０．１〜１倍重量用いる事が好ましい。なお、有機溶媒を更に過剰に用いても大きな支障は無いが反応釜の使用効率、経済的な点から好ましくない。
【００１６】
加水分解反応終了後、反応液中に含まれる不溶物を濾過等の分離手段によって除去する。不溶物は、原料中に含まれていた低溶解性の物質、反応中に生成した副生物、又は原料の未転化物等
によって構成されており、反応終了後、液中に含まれる不溶物を出来る限り取り除くことが重要である。この不溶物の除去操作は最終的に得られる製品純度に直結する為、必ず実施する必要がある。なお、不溶物の分離手段としては、一般的なデカンテーション、常圧濾過、減圧濾過、加圧濾過、及び遠心分離等の手段を用いることが出来るが、不溶物を分離除去することができれば特にこれらの方法に限定されるものではない。
不溶物を除去する際の液温は、上記加水分解の反応温度と同等の５０〜１００℃の温度範囲
で行うことが好ましい。なおその際、冷却し過ぎると６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸のアルカリ塩が析出する場合があるので、それらが析出する温度よりも高い温度で行う事が好ましい。また、加水分解の反応温度に近い温度で不溶物を除去するのが不溶物の除去効率及び熱効率の面で有利である。
【００１７】
このようにして不溶物を除去した後に反応液の中和を行う。中和には塩酸、硫酸、硝酸等の強酸性の鉱産、又は硫酸水素ナトリウムや硫酸水素カリウム等の弱酸の何れを用いても良い。硫酸水素ナトリウムや硫酸水素カリウム等の酸を用いる場合、酸に対して１〜１０倍量の水に溶解して用いるのが好ましい。
中和処理は５０℃〜１００℃の温度範囲で行う事が好ましく、特に７０〜９０℃の範囲が好ましい。５０℃より温度が低い場合には、液全体がペースト状になる。このペーストを固液分離すると含液率が非常に高い結晶になるために、無機塩、又は不純物が残留し易くなり、得られる結晶の純度が低下する。一方、１００℃よりも温度が高いと、目的物の変質により収率の低下をもたらす。また、新たな不純物の生成により結晶純度の低下が起こるなどの問題が発生し好ましくない。中和時の圧力は、通常、大気圧下に於いて行うが、必要に応じて加圧又は減圧下に実施しても良い。何れの操作に於いても可能であれば不活性ガス雰囲気下に実施する事が好ましい。
【００１８】
中和の際の溶液の加え方は、不溶物を除去した処理液に中和用の酸性溶液を加えても、中和用の酸性溶液に処理液を加えても、また、処理液と酸性溶液を、水、又は水に有機溶媒を加えた混合溶液に加える方法の何れをとっても良いが、酸性溶液に処理液を加える方が、得られる結晶の白色度及び化学的純度がより高くなるので好ましい。
加え方としては、一度に入れることもできるが、1時間程の時間をかけて除々に滴下するのが好ましい。有機溶媒としては水と良く混ざるアルコール、ニトリル類等が挙げられるが、加水分解反応の時に添加した溶媒と同じ物にすることが好ましい。
【００１９】
本発明の方法を用いることによって、固液分離性に優れた結晶を安定的に得ることが可能となる。また、本発明によって得られる６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸は、従来技術で製造されるものに比べ純度が極めて高いので、付加的な再結晶等の精製操作を加えることなく、そのまま、ジアステレオマー法、不斉加水分解法、不斉エステル化法等の光学分割手段を用いて、優れた純度の光学活性６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸又は光学活性６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを得ることが可能となる。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明を実施例及び比較例を以てさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に依って限定されるものではない。
実施例１
１）６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルの製造
１，４−ジヒドロキシ−２，３，５−トリメチルベンゼン（以下、ＴＭＨＱ（トリメチルヒドロキノン）と記す）１００ｇ（０．６５７ｍｏｌ）、ホルマリン水溶液（ホルムアルデヒド３７ｗｔ％、水５６ｗｔ％、メタノール７ｗｔ％）１１０ｇ、メチルメタクリレート３３０ｇ（３．２９６ｍｏｌ）を１Lのステンレス製オートクレーブに入れ、１８０℃で３時間撹拌しながら反応させた。４０℃まで冷却後、析出した結晶を濾過し、メタノール２００ｇで２回リンスした。回収した結晶を乾燥して目的とする６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチル（以下、ＣＣＭと記す）１３５ｇ（ＣＣＭとして０．４７８ｍｏｌ、収率７２．６％、化学純度９３．５％）を得た。
２）６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造
上記のようにして製造したＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）、メタノール１６．７ｇ、ＮaＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇを２００ｍLのガラス容器に仕込み、窒素雰囲気下８０℃で１時間攪拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍLのガラス容器に仕込んだ、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし８０℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した（図１参照）。この結晶を８０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥し６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（以下、ＣＣＡと記す）１４．５ｇ（５７．９ｍｍｏｌ）を得た（収率９８．３％、化学純度は９９．７％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３３ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であった。
【００２１】
実施例２
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）をメタノール１６．７ｇに溶解した後、ＮａＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇと混合し、窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍＬのガラス容器に仕込んだ、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし７０℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を７０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ１４．６ｇ（５８．３ｍｍｏｌ）を得た（収率９８．７％、化学純度は９９．５％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３５ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であった。
【００２２】
実施例３
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）をメタノール１６．７ｇに溶解した後、ＮａＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇと混合し、窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍＬのガラス容器に仕込んだ、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし６０℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を７０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ１４．６ｇ（５８．３ｍｍｏｌ）を得た（収率９８．７％、化学純度は９９．３％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３６ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であった。
【００２３】
実施例４
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ８．３５ｇ（ＣＣＭとして２９．６ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）、メタノール１６．７ｇ、ＮaＯＨ１．６５ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）、水５０ｇを２００ｍｌのガラス容器に仕込み、窒素雰囲気下８０℃で１時間攪拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍLのガラス容器に仕込んだ硫酸水素カリウム５．８５ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし８０℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を８０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ７．３ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）を得た（収率９８．６％、化学純度は９９．８％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３１ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であった。
【００２４】
実施例５
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）、メタノール３３．４ｇ、ＮaＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇを２００ｍｌのガラス容器に仕込み、窒素雰囲気下８０℃で１時間攪拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍLのガラス容器に仕込んだ硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし８０℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を８０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ１４．３ｇ（５７．１ｍｍｏｌ）を得た（収率９６．６％、化学純度は９９．８％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３５ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であった。
【００２５】
比較例１
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）をメタノール１６．７ｇに溶解した後、ＮａＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇと混合し、窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍＬのガラス容器に仕込んだ、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし２５℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理途中から混合液全体がペースト状となり、中和処理終了後、攪拌を止め静置しても、結晶の沈降分離は起こらなかった（図２参照）。濾過は可能であったが、濾過性は非常に悪く６時間を要した。この濾別した結晶を５０ｍＬの水で２回洗浄したが洗浄効果に乏しく中和塩の除去は不充分であった（分析の結果２.９ｇの中和塩が残存していた）。スラリー状の結晶を圧搾した後、さらに５０ｍＬの水で２回洗浄し水切りした後、８０℃で２４時間、真空乾燥したが乾燥にも長時間を要した。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は７０ｗｔ％で、乾燥し難く、粉立ちも多い取り扱い性の悪い細かい粉末状の結晶となった。最終的に、ＣＣＡの微粉末結晶１４．３ｇ（５７．１ｍｍｏｌ、収率９６．６％、化学純度は９８．１％）を得た。
【００２６】
比較例２
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）をメタノール１６．７ｇに溶解した後、ＮａＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇと混合し、窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍＬのガラス容器に仕込んだ、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし３５℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理途中から混合液全体がペースト状となり、中和処理終了後、攪拌を止め静置しても、結晶の沈降分離は起こらなかった。濾過は可能であったが、濾過性は非常に悪く６時間を要した。この濾別した結晶を５０ｍＬの水で２回洗浄したが洗浄効果に乏しく中和塩の除去は不充分であった（分析の結果２.５ｇの中和塩が残存していた）。スラリー状の結晶を圧搾した後、さらに５０ｍＬの水で２回洗浄し水切りした後、８０℃で２４時間、真空乾燥したが乾燥にも長時間を要した。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は６９ｗｔ％で、乾燥し難く、粉立ちも多い取り扱い性の悪い細かい粉末状の結晶となった。最終的に、ＣＣＡの微粉末結晶１４．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ、収率９７．３％、化学純度は９８．３％）を得た。
【００２７】
比較例３
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）をメタノール１６．７ｇに溶解した後、ＮａＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇと混合し、窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍＬのガラス容器に仕込んだ、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし４５℃に保った酸性溶液中に１時間かけて滴下した。中和処理途中から混合液全体がペースト状となり、中和処理終了後、攪拌を止め静置しても、結晶の沈降分離は起こらなかった。濾過は可能であったが、濾過性は非常に悪く６時間を要した。この濾別した結晶を５０ｍＬの水で２回洗浄したが洗浄効果に乏しく中和塩の除去は不充分であった（分析の結果２.５ｇの中和塩が残存していた）。スラリー状の結晶を圧搾した後、さらに５０ｍＬの水で２回洗浄し水切りした後、８０℃で２４時間、真空乾燥したが乾燥にも長時間を要した。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は６５ｗｔ％で、乾燥し難く、粉立ちも多い取り扱い性の悪い細かい粉末状の結晶となった。最終的に、ＣＣＡの微粉末結晶１４．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ、収率９７．３％、化学純度は９８．５％）を得た。
【００２８】
実施例６
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）、メタノール１６．７ｇ、ＮaＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇを２００ｍｌのガラス容器に仕込み、窒素雰囲気下８０℃で１時間攪拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた後、３００ｍLのガラス容器に仕込んだ。さらに、別途１００ｍLのガラス容器に、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かした。反応液を８０℃に保ち、酸性溶液を１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を８０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ１４．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）を得た（収率９７．３％、化学純度は９８．９％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３６ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であったが、実施例1の時に得られた結晶の外観が白色であったのと異なり、濃い茶色の結晶であった。
【００２９】
実施例７
実施例１に記載の方法で得たＣＣＭ１６．７ｇ（ＣＣＭとして５９．１ｍｍｏｌ、化学純度９３．５％）、メタノール１６．７ｇ、ＮaＯＨ３．３ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、水５０ｇを２００ｍｌのガラス容器に仕込み、窒素雰囲気下８０℃で１時間攪拌しながらエステルの加水分解反応を行った。この反応液をそのままの温度で濾過し不溶物を除いた。さらに、硫酸水素カリウム１１．７ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を５０ｇの水に溶かし酸性溶液を調製した。水５０ｇを３００ｍLのガラス容器に仕込み、８０℃に保ちながら、反応液と酸性溶液を１時間かけて滴下した。中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を８０℃で濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ１４．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）を得た（収率９７．３％、化学純度は９８．９％）。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３６ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも非常に良好であり、実施例1の時に得られた結晶の外観と同等の白さであった。
【００３０】
比較例４
ＣＣＭのエステル加水分解反応後に行う不溶物除去を行わなかった以外は実施例１と同様にして操作した。実施例１の場合と同じく中和処理終了後、攪拌を止め静置すると、結晶は速やかに沈降した。この結晶を濾別し、５０ｍLの水で２回洗浄した後、８０℃で２４時間、真空乾燥しＣＣＡ１５．５ｇ（ＣＣＡとして０．０５８ｍｏｌ、収率９８．１％、化学純度は９３．５％）を得た。なお、濾別後、真空乾燥に供した結晶スラリーの含液率は３１ｗｔ％であり、結晶の濾過性、乾燥性は何れも比較的良好であった。
【００３１】
実施例８
実施例１に記載の方法で製造したＣＣＡ０．５ｇ（２ｍｍｏｌ、化学純度９９．８％）をイソプロピルアルコール５ｍＬに溶解し、次に光学活性なアミン（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェネチルアミン０．４２ｇ（２ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１時間加熱し溶解させた。その後、６時間かけて２℃まで冷却した。析出した塩を濾別し、０．２６ｇを得た。これを１規定のＮａＯＨ水溶液１ｍＬを加えた後、酢酸エチル１ｍＬを用いて３回抽出した。水相を回収し、１規定の塩酸を加えた後、酢酸エチルでＳ−（−）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（以下、Ｓ−ＣＣＡと記す）を抽出し、０．２ｇを得た。ＨＰＬＣ分析による光学純度は９６％ｅｅであった。また化学純度は９９．８％であった。
【００３２】
比較例５
比較例１に記載の方法で製造したＣＣＡ（化学純度９８．３％）を用いて実施例２と同様にしてＳ−ＣＣＡの光学分割を行った。イソプロピルアルコールに溶解後、光学活性なアミン（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェネチルアミンを添加し冷却してもアミン塩は析出しなかったので、種結晶として（−）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸・（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェネチルアミン塩を微量加えた以外は、全く同様な操作を施してＳ−ＣＣＡ０．２ｇを得た。ＨＰＬＣ分析による光学純度は９５％ｅｅであった。また化学純度は９８．１％であった。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】固液分離性に優れた結晶が得られた例（攪拌停止１分後撮影）。
【図２】結晶が固液分離性の悪いペースト状となった例（攪拌停止１時間後撮影）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを加水分解して６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を製造する方法において、一般式（１）で表される６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを塩基性条件下で加水分解した後、該反応液中に含まれる不溶物を除去し、得られた処理液を５０〜１００℃の温度範囲で中和することを特徴とする、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
【化１】
（１）
（但し、一般式（１）におけるＲは、アルキル基又はアリール基を表す。）
【請求項２】
塩基性条件下での加水分解反応を５０〜１００℃の温度範囲で行う、請求項１に記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８―テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項３】
塩基性条件下で加水分解した反応液中に含まれる不溶物の除去を５０〜１００℃の温度範囲で行う、請求項１又は２に記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項４】
不溶物を除去した処理液を酸性溶液に加えて中和する、請求項１〜３の何れかに記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項５】
一般式（１）で表される６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルが６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルである、請求項１〜４の何れかに記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載の方法で得られる６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸。
【請求項１】
一般式（１）で表される６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを加水分解して６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸を製造する方法において、一般式（１）で表される６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルを塩基性条件下で加水分解した後、該反応液中に含まれる不溶物を除去し、得られた処理液を５０〜１００℃の温度範囲で中和することを特徴とする、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
【化１】
（１）
（但し、一般式（１）におけるＲは、アルキル基又はアリール基を表す。）
【請求項２】
塩基性条件下での加水分解反応を５０〜１００℃の温度範囲で行う、請求項１に記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８―テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項３】
塩基性条件下で加水分解した反応液中に含まれる不溶物の除去を５０〜１００℃の温度範囲で行う、請求項１又は２に記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項４】
不溶物を除去した処理液を酸性溶液に加えて中和する、請求項１〜３の何れかに記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項５】
一般式（１）で表される６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸エステルが６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸メチルである、請求項１〜４の何れかに記載の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載の方法で得られる６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００６−３０６８０８（Ｐ２００６−３０６８０８Ａ）
【公開日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１３２９１３（Ｐ２００５−１３２９１３）
【出願日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（０００００４４６６）三菱瓦斯化学株式会社 (1,281)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（０００００４４６６）三菱瓦斯化学株式会社 (1,281)
【Ｆターム（参考）】
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