７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法
【課題】 反応において低温かつ安全性が懸念される物質を使用することなく、７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体を効率良く製造し得る方法を提供すること。
【解決手段】 医薬中間体として有用な７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体の製造方法が開示されている。本発明の７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法は、以下の式（ＩＶ）：
【化１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を脱水素する工程；を包含する。
【解決手段】 医薬中間体として有用な７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体の製造方法が開示されている。本発明の７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法は、以下の式（ＩＶ）：
【化１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を脱水素する工程；を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法に関し、より詳細には７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体をより効率良くかつ安全に製造し得る方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、７−ヒドロキシインドールは、以下の式で表されるアドレナリンβ３−アゴニスト（ＡＪ−９６７７）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を合成する際の重要な物質であることが知られている。さらに、７−ヒドロキシインドールの７位の水酸基をアルデヒドに置換することにより抗癌剤として有用な物質を得ることができることも知られている。このように７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体は、医薬中間体などの種々の技術分野に用いることができ、その用途の拡大が広く期待されている。
【０００５】
一方で、７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体に代表される、インドールまたはインドリン化合物の７位の官能基化には、従来よりいくつかの方法が知られているが、製造効率および安全性の点で未だ懸念が存在する。
【０００６】
例えば、特許文献１は、セミカルバゾン類を還元することにより、７−ヒドロキシインドールを得る方法を開示している。しかし、この方法で使用するセミカルバゾン類は入手が困難であるため、特許文献１は、一旦、２−ニトロ−ｍ−クレゾールから比較的効率の劣る状態で３−ベンジルオキシ−２−ニトロトルエンを合成し、その後セミカルバゾン類を得ることを開示している。しかし、特許文献１で出発物質として用いる２−ニトロ−ｍ−クレゾールそのものを製造するためには、多段階の工程が必要であるため、全体として効率性の観点から改良が期待されている。
【０００７】
また、非特許文献１は、インドリン化合物の７位を官能基化するために、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−インドリンを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−インドリンカルボキサアルデヒドを製造する方法を開示している。この方法では、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびエーテルが使用され、かつ−７８℃の温度下にて反応が進行する。しかし、この方法に使用するｓｅｃ−ブチルリチウムは発火性を有しかつ空気中の湿気に対して不安定であるという取扱い上の問題がある。また、エーテルもまた、工業的利用を考慮すれば、取扱いが困難である。さらに、この反応に必要とされる−７８℃という温度は、工業的利用の観点から見れば、余りにも低温である。
【０００８】
非特許文献２は、２，３−ジヒドロインドールをアセチル化した後、７位の水素原子をトリス−トリフルオロ酢酸タリウム（ＴＴＦＡ）でタリウム化（ｔｈａｌｌａｔｉｏｎ）し、その後当該７位をハロゲン化する方法を開示している。しかし、この方法で使用するＴＴＦＡは有毒である。また、タリウム化の後に行われる反応の選択性は必ずしも好ましいものではなく、かつ得られる生成物の収率も満足し得るものではない。よって、このような方法もまた、工業的利用の観点からみれば問題があるといわざるを得ない。
【０００９】
非特許文献３は、１−ベンジルオキシ−２−ニトロベンゼンから１−ベンジルオキシ−２−アミノベンゼンを得、その後、塩素存在下にて（ＭｅＯ）２ＣＨＣＨ２ＳＭｅと反応させ、さらに酸処理と脱硫を行なうことによって、７位にベンジルオキシ基を有したインドールの製法を開示している。しかし、この方法で使用される（ＭｅＯ）２ＣＨＣＨ２ＳＭｅは硫黄を含有するため臭気を備え、必ずしも工業的利用において好ましいと言い難い。さらに、この１−ベンジルオキシ−２−アミノベンゼンと（ＭｅＯ）２ＣＨＣＨ２ＳＭｅとの反応は、収率が５０％を下回ることも報告されており、この点で効率がよいともいえない。
【００１０】
その他、Ｎ−スルフィニルアニリンまたはニトロベンゼン誘導体を出発物質として用い、グリニャール試薬と反応させることにより、７位にメトキシ基、メチル基、ハロゲン原子などが導入されたインドリン誘導体の製法も開示されている（非特許文献４）。また、非特許文献３と５では、この他、ニトロフェノールのエーテル誘導体にビニルマグネシウムブロミドを反応させ、対応する７−ヒドロキシインドールのエーテル誘導体を調製するための方法が開示されている。しかし、この方法では−４０℃という低温を必要とする上、エーテルの構造によっても変動する収率が６０％を越えることはない。さらに、グリニャール試薬のような有機金属は、空気中の湿気に対して不安定であるため、安全性かつ効率性の点で必ずしも工業的利用に有用とは言い難い。
【００１１】
このようにインドールまたはインドリン化合物の７位の官能基化に関する技術は、未だ工業的利用には不充分であり、安全性および製造効率の点からさらなる改善が所望されている。
【００１２】
【特許文献１】特開２０００−３８３７８号公報
【非特許文献１】クライシ，ティー．（Ｋｕｒａｉｓｈｉ，Ｔ．）ら、オーガニック・シンセシーズ・コレクティブ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ），第ＩＸ巻，１９９８年，ｐ１２４−１２８
【非特許文献２】ソメイ，エム．（Ｓｏｍｅｉ，Ｍ．）ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），第３５号，第８巻，１９８７年，ｐ３１４６−３１５４
【非特許文献３】ドブソン，ディ．（Ｄｏｂｓｏｎ，Ｄ．）ら、シンセティック・コミュニケイションズ（ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ），第２１号，第５巻，１９９１年，ｐ６１１−６１７
【非特許文献４】バウディン，ジーン−バーナード（Ｂａｕｄｉｎ，Ｊｅａｎ−Ｂｅｒｎａｒｄ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），第７号，第２１巻，１９８６年，ｐ８３７−８４０
【非特許文献５】バートーリ，ジー．（Ｂａｒｔｏｌｉ，Ｇ．）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），第１６号，第３０巻，１９８９年，ｐ２１２９−２１３２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、反応において低温かつ安全性が懸念される物質を使用することなく、７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体を効率良く製造し得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法であって、以下の式（ＩＩ）：
【００１５】
【化２】
【００１６】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体を、ポリリン酸とともに加熱して、７員環を有するケトラクタム化合物を得る工程；
該７員環を有するケトラクタム化合物を、酸性水溶液中、ペルオキソニ硫酸塩と反応させて、８員環を有するアミドラクトン化合物に変換する工程；
該８員環を有するアミドラクトン化合物を酸性条件下にて還流し、７−ヒドロキシインドリンまたはその誘導体を得る工程；ならびに
該７−ヒドロキシインドリンまたはその誘導体を脱水素する工程；
を包含する、方法である。
【００１７】
１つの実施形態では、上記式（ＩＩ）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である。
【００１８】
１つの実施形態では、上記ペルオキソニ硫酸塩はペルオキソニ硫酸カリウムである。
【００１９】
本発明はまた、７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法であって、以下の式（ＩＶ）：
【００２０】
【化３】
【００２１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を脱水素する工程；を包含する、方法である。
【００２２】
本発明はまた、以下の式（ＩＩＩ）：
【００２３】
【化４】
【００２４】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物である。
【００２５】
本発明はまた、以下の式（ＩＩＩ）：
【００２６】
【化５】
【００２７】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物を製造するための方法であって、以下の式（ＩＩ）：
【００２８】
【化６】
【００２９】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体を、ポリリン酸とともに加熱する工程；を包含する、方法である。
【００３０】
本発明はまた、以下の式（ＩＶ）：
【００３１】
【化７】
【００３２】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物である。
【００３３】
本発明はまた、以下の式（ＩＶ）：
【００３４】
【化８】
【００３５】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物を製造するための方法であって、該以下の式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化９】
【００３７】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を、酸性水溶液中、ペルオキソニ硫酸塩と反応させる工程；を包含する、方法である。
【００３８】
本発明はまた、以下の式（Ｖ）：
【００３９】
【化１０】
【００４０】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物である。
【００４１】
本発明はまた、以下の式（Ｖ）：
【００４２】
【化１１】
【００４３】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物を製造するための方法であって、該以下の式（ＩＶ）：
【００４４】
【化１２】
【００４５】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を酸性条件下にて還流する工程；を包含する、方法である。
【発明の効果】
【００４６】
本発明によれば、より低温の反応温度も有害な化学物質も用いることなく、比較的少ない反応工程で７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体を容易に製造することができる。本発明の方法においては、７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体を高収率で得ることができる。本発明によれば、当該化合物を工業的に容易に製造することができるので、医薬分野などの種々の分野に対する７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体の汎用性をさらに高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
まず、本明細書中で用いられる用語を定義する。
【００４８】
用語「直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基」とは、任意の炭素数１〜５を有する、直鎖または分岐鎖アルキル基を包含していい、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチルが挙げられる。
【００４９】
用語「直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基」とは、炭素数１〜５の任意の直鎖アルキル基を有するアルコキシ基および炭素数３〜５の任意の分岐鎖アルキル基を有するアルコキシ基を包含する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書中に用いられる用語「ハロゲン原子」の例としては、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素が挙げられる。
【００５１】
以下、本発明について詳述する。
【００５２】
本発明により製造され得る７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体は、以下の式（Ｉ）：
【００５３】
【化１３】
【００５４】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、７位に水酸基を有するインドール類である。
【００５５】
本発明の製造方法においては、例えば、まず、以下の式（ＩＩ）：
【００５６】
【化１４】
【００５７】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体を、ポリリン酸とともに加熱することにより、７員環を有するケトラクタム化合物が合成される。
【００５８】
上記式（ＩＩ）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体は、例えば、以下のインドリン化合物：
【００５９】
【化１５】
【００６０】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のものと同様である。）を当業者に周知の方法を用いてアシル化することにより、容易に製造することができる。
【００６１】
本発明に用いられるポリリン酸は、上記式（ＩＩ）のＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体に対し過剰量使用するが、好ましくは上記式（ＩＩ）のＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体に対し、重量比で１０〜４０倍の割合で反応に供される。好ましくはこの反応は加熱下にて行われ、好ましくは１００℃〜１４０℃、より好ましくは１２０℃〜１３０℃の温度下にて行われる。反応に要する時間は、使用する反応物の量、反応温度等によって変動するため、必ずしも限定されないが、例えば、５時間〜２５時間である。
【００６２】
このようにして、上記式（ＩＩ）のＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体とポリリン酸とを反応させることにより、以下の式（ＩＩＩ）：
【００６３】
【化１６】
【００６４】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のものと同様である。）で表される、７員環を有するケトラクタム化合物を得ることができる。
【００６５】
次いで、上記式（ＩＩＩ）で表されるケトラクタム化合物は、酸性水溶液中、ペルオキソニ硫酸塩と反応させられる。
【００６６】
本発明に用いられる酸性水溶液は、好ましくは強酸を含有する水溶液である。強酸の例としては、硫酸および塩酸が挙げられる。酸性水溶液の濃度は特に限定されないが、例えば、６０（ｖ／ｖ）％〜８０（ｖ／ｖ）％である。
【００６７】
本発明に用いられるペルオキソニ硫酸塩の例としては、ペルオキソニ硫酸カリウムが挙げられる。入手が容易であり、かつ反応性がより良好であるという理由から、ペルオキソニ硫酸カリウムを用いることが好ましい。本発明に用いられるペルオキソニ硫酸塩の量は、上記式（ＩＩ）で表されるケトラクタム化合物１モルに対し、好ましくは３モル〜７モルである。ペルオキソニ硫酸塩の量が３モルを下回ると、反応が充分に進行せず、後述の式（ＩＶ）で表されるアミドラクトン化合物をよりよい収率で得ることが困難になる恐れがある。一方、ペルオキソニ硫酸塩の量が７モルを上回っても、反応自体に変化が見られず、むしろ生産性が劣る恐れがある。
【００６８】
酸性水溶液中の、上記式（ＩＩＩ）のケトラクタム化合物とペルオキソニ硫酸塩との反応は、不要な副反応を避けるため、例えば、氷温付近で行われることが好ましい。
【００６９】
このようにして、式（ＩＩＩ）のケトラクタム化合物とペルオキソニ硫酸塩とを反応させることにより、以下の式（ＩＶ）：
【００７０】
【化１７】
【００７１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のものと同様である。）で表される、８員環を有するアミドラクトン化合物を得ることができる。
【００７２】
次いで、上記式（ＩＶ）で表されるアミドラクトン化合物は、酸性条件下にて還流されることにより、以下の式（Ｖ）：
【００７３】
【化１８】
【００７４】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のものと同様である。）で表される、７−ヒドロキシインドリンまたはその誘導体を得ることができる。
【００７５】
さらに、この式（ＩＶ）の７−ヒドロキシインドリンまたはその誘導体を二酸化マンガンなどの触媒存在下、脱水素することにより、上記式（Ｉ）で表される７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体を製造することができる。
【００７６】
上記では、本発明の７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体の製造方法について、出発物質として式（ＩＩ）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体を用いた場合の一連の反応工程を説明したが、本発明はこれらの一連の工程を必ずしも含むことに限定されない。すなわち、本発明の７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体の製造方法は、上記式（ＩＶ）で表される７−インドリンおよびその誘導体を用い、これを脱水素することにより得られるものであれば、必ずしも上記一連の工程の経て製造されるものでなくてもよい。
【００７７】
このようにして目的の７−ヒドロキシインドールまたはびその誘導体を効率良く製造することができる。得られた７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体は、必要に応じて、さらに数段階の工程を経て最終目的の化合物へと変換され得る。
【実施例】
【００７８】
以下、本発明を実施例によって具体的に記述する。しかし、これらによって本発明は制限されるものではない。
【００７９】
＜参考例１：４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−４−オキソ酪酸（２）の調製＞
【００８０】
【化１９】
【００８１】
氷冷下に撹拌した無水コハク酸（１．８ｇ，１８ｍｍｏｌ，１．１当量）のピリジン溶液（４０ｍｌ）に、インドリン（１）（２．０７ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に氷水を加え、６ＭのＨＣｌ水溶液を加えて酸性にした。次いで、生成した結晶を吸引濾過で濾取し、水洗後、減圧乾燥して、３．５ｇの標題化合物（２）を得た（収率９６％）。
【００８２】
得られた化合物（２）の分析結果を表１に示す。
【００８３】
【表１】
【００８４】
＜実施例１：１，２，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−４，７−ジオン（３）の合成＞
【００８５】
【化２０】
【００８６】
参考例１で得られた化合物（２）（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）とポリリン酸（２０ｇ）とを混合し、１２５℃で、１５時間加熱撹拌した。反応溶液に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を合して、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルかラムクロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ；（溶離液）ヘキサン−酢酸エチル＝４：１（容量比））にかけ、０．６５ｇの標題化合物（３）を得た（収率７１％）。
【００８７】
得られた化合物（３）の分析結果を表２に示す。
【００８８】
【表２】
【００８９】
＜実施例２：１，２，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１０ａ−アザ−シクロオクタ［ｃｄ］インデン−７，１０−ジオン（４）の合成＞
【００９０】
【化２１】
【００９１】
実施例１で得られた化合物（３）（０．１０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、ペルオキソニ硫酸カリウム（Ｋ２Ｓ２Ｏ３）（０．６７ｇ，２．５ｍｍｏｌ，５当量）と７０％硫酸水溶液（６ｍｌ）との混合物に加え、−５℃で３分間激しく撹拌した。氷を加えた後、生成した結晶を濾取し、水洗の後、乾燥することにより、０．０７ｇの標題化合物（４）を得た（収率７５％）。
【００９２】
得られた化合物（４）の分析結果を表３に示す。
【００９３】
【表３】
【００９４】
＜比較例１〜３＞
ペルオキソニ硫酸カリウムの代わりに、同当量の過酢酸、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、またはトリフルオロ過酢酸を用いたこと以外は実施例２と同様にして、実施例１で得られた化合物（３）との反応を試みた。いずれの反応も充分に進まず、化合物（４）を得ることができなかったことを確認した。
【００９５】
＜実施例３：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−オール（５）の合成＞
【００９６】
【化２２】
【００９７】
実施例２で得られた化合物（４）（０．３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、３ＭのＨＣｌ（10ｍｌ）水溶液（１０ｍｌ）に懸濁し、窒素気流下にて５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ；（溶離液）ジクロロメタン）で精製して、０．１３ｇの標題化合物（５）を得た（収率７３％）。
【００９８】
得られた化合物（５）の分析結果を表４に示す。
【００９９】
【表４】
【０１００】
＜実施例４：７−ヒドロキシインドール（６）の合成＞
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】
実施例３で得られた化合物（５）（０．２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（０．２６ｇ，２．０当量）およびベンゼン（１０ｍｌ）の混合物を、６時間、加熱還流した。室温まで冷却した後、氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ；（溶離液）ヘキサン：酢酸エチル＝３．１（容量比））で精製し、０．１５％の標題化合物（６）を得た（収率７６％）。
【０１０３】
得られた化合物（６）の分析結果を表４に示す。
【０１０４】
【表５】
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
本発明によれば、７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体を効率良く製造することができる。本発明により得られた７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体は、例えば、アドレナリンβ３−アゴニスト（ＡＪ−９６７７）または他の医薬中間体などの種々の技術分野に用いることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法に関し、より詳細には７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体をより効率良くかつ安全に製造し得る方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、７−ヒドロキシインドールは、以下の式で表されるアドレナリンβ３−アゴニスト（ＡＪ−９６７７）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を合成する際の重要な物質であることが知られている。さらに、７−ヒドロキシインドールの７位の水酸基をアルデヒドに置換することにより抗癌剤として有用な物質を得ることができることも知られている。このように７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体は、医薬中間体などの種々の技術分野に用いることができ、その用途の拡大が広く期待されている。
【０００５】
一方で、７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体に代表される、インドールまたはインドリン化合物の７位の官能基化には、従来よりいくつかの方法が知られているが、製造効率および安全性の点で未だ懸念が存在する。
【０００６】
例えば、特許文献１は、セミカルバゾン類を還元することにより、７−ヒドロキシインドールを得る方法を開示している。しかし、この方法で使用するセミカルバゾン類は入手が困難であるため、特許文献１は、一旦、２−ニトロ−ｍ−クレゾールから比較的効率の劣る状態で３−ベンジルオキシ−２−ニトロトルエンを合成し、その後セミカルバゾン類を得ることを開示している。しかし、特許文献１で出発物質として用いる２−ニトロ−ｍ−クレゾールそのものを製造するためには、多段階の工程が必要であるため、全体として効率性の観点から改良が期待されている。
【０００７】
また、非特許文献１は、インドリン化合物の７位を官能基化するために、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−インドリンを用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−インドリンカルボキサアルデヒドを製造する方法を開示している。この方法では、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびエーテルが使用され、かつ−７８℃の温度下にて反応が進行する。しかし、この方法に使用するｓｅｃ−ブチルリチウムは発火性を有しかつ空気中の湿気に対して不安定であるという取扱い上の問題がある。また、エーテルもまた、工業的利用を考慮すれば、取扱いが困難である。さらに、この反応に必要とされる−７８℃という温度は、工業的利用の観点から見れば、余りにも低温である。
【０００８】
非特許文献２は、２，３−ジヒドロインドールをアセチル化した後、７位の水素原子をトリス−トリフルオロ酢酸タリウム（ＴＴＦＡ）でタリウム化（ｔｈａｌｌａｔｉｏｎ）し、その後当該７位をハロゲン化する方法を開示している。しかし、この方法で使用するＴＴＦＡは有毒である。また、タリウム化の後に行われる反応の選択性は必ずしも好ましいものではなく、かつ得られる生成物の収率も満足し得るものではない。よって、このような方法もまた、工業的利用の観点からみれば問題があるといわざるを得ない。
【０００９】
非特許文献３は、１−ベンジルオキシ−２−ニトロベンゼンから１−ベンジルオキシ−２−アミノベンゼンを得、その後、塩素存在下にて（ＭｅＯ）２ＣＨＣＨ２ＳＭｅと反応させ、さらに酸処理と脱硫を行なうことによって、７位にベンジルオキシ基を有したインドールの製法を開示している。しかし、この方法で使用される（ＭｅＯ）２ＣＨＣＨ２ＳＭｅは硫黄を含有するため臭気を備え、必ずしも工業的利用において好ましいと言い難い。さらに、この１−ベンジルオキシ−２−アミノベンゼンと（ＭｅＯ）２ＣＨＣＨ２ＳＭｅとの反応は、収率が５０％を下回ることも報告されており、この点で効率がよいともいえない。
【００１０】
その他、Ｎ−スルフィニルアニリンまたはニトロベンゼン誘導体を出発物質として用い、グリニャール試薬と反応させることにより、７位にメトキシ基、メチル基、ハロゲン原子などが導入されたインドリン誘導体の製法も開示されている（非特許文献４）。また、非特許文献３と５では、この他、ニトロフェノールのエーテル誘導体にビニルマグネシウムブロミドを反応させ、対応する７−ヒドロキシインドールのエーテル誘導体を調製するための方法が開示されている。しかし、この方法では−４０℃という低温を必要とする上、エーテルの構造によっても変動する収率が６０％を越えることはない。さらに、グリニャール試薬のような有機金属は、空気中の湿気に対して不安定であるため、安全性かつ効率性の点で必ずしも工業的利用に有用とは言い難い。
【００１１】
このようにインドールまたはインドリン化合物の７位の官能基化に関する技術は、未だ工業的利用には不充分であり、安全性および製造効率の点からさらなる改善が所望されている。
【００１２】
【特許文献１】特開２０００−３８３７８号公報
【非特許文献１】クライシ，ティー．（Ｋｕｒａｉｓｈｉ，Ｔ．）ら、オーガニック・シンセシーズ・コレクティブ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ），第ＩＸ巻，１９９８年，ｐ１２４−１２８
【非特許文献２】ソメイ，エム．（Ｓｏｍｅｉ，Ｍ．）ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），第３５号，第８巻，１９８７年，ｐ３１４６−３１５４
【非特許文献３】ドブソン，ディ．（Ｄｏｂｓｏｎ，Ｄ．）ら、シンセティック・コミュニケイションズ（ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ），第２１号，第５巻，１９９１年，ｐ６１１−６１７
【非特許文献４】バウディン，ジーン−バーナード（Ｂａｕｄｉｎ，Ｊｅａｎ−Ｂｅｒｎａｒｄ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），第７号，第２１巻，１９８６年，ｐ８３７−８４０
【非特許文献５】バートーリ，ジー．（Ｂａｒｔｏｌｉ，Ｇ．）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），第１６号，第３０巻，１９８９年，ｐ２１２９−２１３２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、反応において低温かつ安全性が懸念される物質を使用することなく、７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体を効率良く製造し得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法であって、以下の式（ＩＩ）：
【００１５】
【化２】
【００１６】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体を、ポリリン酸とともに加熱して、７員環を有するケトラクタム化合物を得る工程；
該７員環を有するケトラクタム化合物を、酸性水溶液中、ペルオキソニ硫酸塩と反応させて、８員環を有するアミドラクトン化合物に変換する工程；
該８員環を有するアミドラクトン化合物を酸性条件下にて還流し、７−ヒドロキシインドリンまたはその誘導体を得る工程；ならびに
該７−ヒドロキシインドリンまたはその誘導体を脱水素する工程；
を包含する、方法である。
【００１７】
１つの実施形態では、上記式（ＩＩ）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である。
【００１８】
１つの実施形態では、上記ペルオキソニ硫酸塩はペルオキソニ硫酸カリウムである。
【００１９】
本発明はまた、７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法であって、以下の式（ＩＶ）：
【００２０】
【化３】
【００２１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を脱水素する工程；を包含する、方法である。
【００２２】
本発明はまた、以下の式（ＩＩＩ）：
【００２３】
【化４】
【００２４】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物である。
【００２５】
本発明はまた、以下の式（ＩＩＩ）：
【００２６】
【化５】
【００２７】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物を製造するための方法であって、以下の式（ＩＩ）：
【００２８】
【化６】
【００２９】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体を、ポリリン酸とともに加熱する工程；を包含する、方法である。
【００３０】
本発明はまた、以下の式（ＩＶ）：
【００３１】
【化７】
【００３２】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物である。
【００３３】
本発明はまた、以下の式（ＩＶ）：
【００３４】
【化８】
【００３５】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物を製造するための方法であって、該以下の式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化９】
【００３７】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を、酸性水溶液中、ペルオキソニ硫酸塩と反応させる工程；を包含する、方法である。
【００３８】
本発明はまた、以下の式（Ｖ）：
【００３９】
【化１０】
【００４０】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物である。
【００４１】
本発明はまた、以下の式（Ｖ）：
【００４２】
【化１１】
【００４３】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物を製造するための方法であって、該以下の式（ＩＶ）：
【００４４】
【化１２】
【００４５】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を酸性条件下にて還流する工程；を包含する、方法である。
【発明の効果】
【００４６】
本発明によれば、より低温の反応温度も有害な化学物質も用いることなく、比較的少ない反応工程で７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体を容易に製造することができる。本発明の方法においては、７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体を高収率で得ることができる。本発明によれば、当該化合物を工業的に容易に製造することができるので、医薬分野などの種々の分野に対する７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体の汎用性をさらに高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
まず、本明細書中で用いられる用語を定義する。
【００４８】
用語「直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基」とは、任意の炭素数１〜５を有する、直鎖または分岐鎖アルキル基を包含していい、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチルが挙げられる。
【００４９】
用語「直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基」とは、炭素数１〜５の任意の直鎖アルキル基を有するアルコキシ基および炭素数３〜５の任意の分岐鎖アルキル基を有するアルコキシ基を包含する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書中に用いられる用語「ハロゲン原子」の例としては、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素が挙げられる。
【００５１】
以下、本発明について詳述する。
【００５２】
本発明により製造され得る７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体は、以下の式（Ｉ）：
【００５３】
【化１３】
【００５４】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、７位に水酸基を有するインドール類である。
【００５５】
本発明の製造方法においては、例えば、まず、以下の式（ＩＩ）：
【００５６】
【化１４】
【００５７】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体を、ポリリン酸とともに加熱することにより、７員環を有するケトラクタム化合物が合成される。
【００５８】
上記式（ＩＩ）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体は、例えば、以下のインドリン化合物：
【００５９】
【化１５】
【００６０】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のものと同様である。）を当業者に周知の方法を用いてアシル化することにより、容易に製造することができる。
【００６１】
本発明に用いられるポリリン酸は、上記式（ＩＩ）のＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体に対し過剰量使用するが、好ましくは上記式（ＩＩ）のＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体に対し、重量比で１０〜４０倍の割合で反応に供される。好ましくはこの反応は加熱下にて行われ、好ましくは１００℃〜１４０℃、より好ましくは１２０℃〜１３０℃の温度下にて行われる。反応に要する時間は、使用する反応物の量、反応温度等によって変動するため、必ずしも限定されないが、例えば、５時間〜２５時間である。
【００６２】
このようにして、上記式（ＩＩ）のＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体とポリリン酸とを反応させることにより、以下の式（ＩＩＩ）：
【００６３】
【化１６】
【００６４】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のものと同様である。）で表される、７員環を有するケトラクタム化合物を得ることができる。
【００６５】
次いで、上記式（ＩＩＩ）で表されるケトラクタム化合物は、酸性水溶液中、ペルオキソニ硫酸塩と反応させられる。
【００６６】
本発明に用いられる酸性水溶液は、好ましくは強酸を含有する水溶液である。強酸の例としては、硫酸および塩酸が挙げられる。酸性水溶液の濃度は特に限定されないが、例えば、６０（ｖ／ｖ）％〜８０（ｖ／ｖ）％である。
【００６７】
本発明に用いられるペルオキソニ硫酸塩の例としては、ペルオキソニ硫酸カリウムが挙げられる。入手が容易であり、かつ反応性がより良好であるという理由から、ペルオキソニ硫酸カリウムを用いることが好ましい。本発明に用いられるペルオキソニ硫酸塩の量は、上記式（ＩＩ）で表されるケトラクタム化合物１モルに対し、好ましくは３モル〜７モルである。ペルオキソニ硫酸塩の量が３モルを下回ると、反応が充分に進行せず、後述の式（ＩＶ）で表されるアミドラクトン化合物をよりよい収率で得ることが困難になる恐れがある。一方、ペルオキソニ硫酸塩の量が７モルを上回っても、反応自体に変化が見られず、むしろ生産性が劣る恐れがある。
【００６８】
酸性水溶液中の、上記式（ＩＩＩ）のケトラクタム化合物とペルオキソニ硫酸塩との反応は、不要な副反応を避けるため、例えば、氷温付近で行われることが好ましい。
【００６９】
このようにして、式（ＩＩＩ）のケトラクタム化合物とペルオキソニ硫酸塩とを反応させることにより、以下の式（ＩＶ）：
【００７０】
【化１７】
【００７１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のものと同様である。）で表される、８員環を有するアミドラクトン化合物を得ることができる。
【００７２】
次いで、上記式（ＩＶ）で表されるアミドラクトン化合物は、酸性条件下にて還流されることにより、以下の式（Ｖ）：
【００７３】
【化１８】
【００７４】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のものと同様である。）で表される、７−ヒドロキシインドリンまたはその誘導体を得ることができる。
【００７５】
さらに、この式（ＩＶ）の７−ヒドロキシインドリンまたはその誘導体を二酸化マンガンなどの触媒存在下、脱水素することにより、上記式（Ｉ）で表される７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体を製造することができる。
【００７６】
上記では、本発明の７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体の製造方法について、出発物質として式（ＩＩ）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体を用いた場合の一連の反応工程を説明したが、本発明はこれらの一連の工程を必ずしも含むことに限定されない。すなわち、本発明の７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体の製造方法は、上記式（ＩＶ）で表される７−インドリンおよびその誘導体を用い、これを脱水素することにより得られるものであれば、必ずしも上記一連の工程の経て製造されるものでなくてもよい。
【００７７】
このようにして目的の７−ヒドロキシインドールまたはびその誘導体を効率良く製造することができる。得られた７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体は、必要に応じて、さらに数段階の工程を経て最終目的の化合物へと変換され得る。
【実施例】
【００７８】
以下、本発明を実施例によって具体的に記述する。しかし、これらによって本発明は制限されるものではない。
【００７９】
＜参考例１：４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−４−オキソ酪酸（２）の調製＞
【００８０】
【化１９】
【００８１】
氷冷下に撹拌した無水コハク酸（１．８ｇ，１８ｍｍｏｌ，１．１当量）のピリジン溶液（４０ｍｌ）に、インドリン（１）（２．０７ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に氷水を加え、６ＭのＨＣｌ水溶液を加えて酸性にした。次いで、生成した結晶を吸引濾過で濾取し、水洗後、減圧乾燥して、３．５ｇの標題化合物（２）を得た（収率９６％）。
【００８２】
得られた化合物（２）の分析結果を表１に示す。
【００８３】
【表１】
【００８４】
＜実施例１：１，２，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−４，７−ジオン（３）の合成＞
【００８５】
【化２０】
【００８６】
参考例１で得られた化合物（２）（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）とポリリン酸（２０ｇ）とを混合し、１２５℃で、１５時間加熱撹拌した。反応溶液に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を合して、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルかラムクロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ；（溶離液）ヘキサン−酢酸エチル＝４：１（容量比））にかけ、０．６５ｇの標題化合物（３）を得た（収率７１％）。
【００８７】
得られた化合物（３）の分析結果を表２に示す。
【００８８】
【表２】
【００８９】
＜実施例２：１，２，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１０ａ−アザ−シクロオクタ［ｃｄ］インデン−７，１０−ジオン（４）の合成＞
【００９０】
【化２１】
【００９１】
実施例１で得られた化合物（３）（０．１０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、ペルオキソニ硫酸カリウム（Ｋ２Ｓ２Ｏ３）（０．６７ｇ，２．５ｍｍｏｌ，５当量）と７０％硫酸水溶液（６ｍｌ）との混合物に加え、−５℃で３分間激しく撹拌した。氷を加えた後、生成した結晶を濾取し、水洗の後、乾燥することにより、０．０７ｇの標題化合物（４）を得た（収率７５％）。
【００９２】
得られた化合物（４）の分析結果を表３に示す。
【００９３】
【表３】
【００９４】
＜比較例１〜３＞
ペルオキソニ硫酸カリウムの代わりに、同当量の過酢酸、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、またはトリフルオロ過酢酸を用いたこと以外は実施例２と同様にして、実施例１で得られた化合物（３）との反応を試みた。いずれの反応も充分に進まず、化合物（４）を得ることができなかったことを確認した。
【００９５】
＜実施例３：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−オール（５）の合成＞
【００９６】
【化２２】
【００９７】
実施例２で得られた化合物（４）（０．３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、３ＭのＨＣｌ（10ｍｌ）水溶液（１０ｍｌ）に懸濁し、窒素気流下にて５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ；（溶離液）ジクロロメタン）で精製して、０．１３ｇの標題化合物（５）を得た（収率７３％）。
【００９８】
得られた化合物（５）の分析結果を表４に示す。
【００９９】
【表４】
【０１００】
＜実施例４：７−ヒドロキシインドール（６）の合成＞
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】
実施例３で得られた化合物（５）（０．２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（０．２６ｇ，２．０当量）およびベンゼン（１０ｍｌ）の混合物を、６時間、加熱還流した。室温まで冷却した後、氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ；（溶離液）ヘキサン：酢酸エチル＝３．１（容量比））で精製し、０．１５％の標題化合物（６）を得た（収率７６％）。
【０１０３】
得られた化合物（６）の分析結果を表４に示す。
【０１０４】
【表５】
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
本発明によれば、７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体を効率良く製造することができる。本発明により得られた７−ヒドロキシインドールおよびその誘導体は、例えば、アドレナリンβ３−アゴニスト（ＡＪ−９６７７）または他の医薬中間体などの種々の技術分野に用いることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法であって、
以下の式（ＩＩ）：
【化１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体を、ポリリン酸とともに加熱して、７員環を有するケトラクタム化合物を得る工程；
該７員環を有するケトラクタム化合物を、酸性水溶液中、ペルオキソニ硫酸塩と反応させて、８員環を有するアミドラクトン化合物に変換する工程；
該８員環を有するアミドラクトン化合物を酸性条件下にて還流し、７−ヒドロキシインドリンまたはその誘導体を得る工程；ならびに
該７−ヒドロキシインドリンまたはその誘導体を脱水素する工程；
を包含する、方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体のＲ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ペルオキソニ硫酸塩がペルオキソニ硫酸カリウムである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法であって、
以下の式（ＩＶ）：
【化２】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を脱水素する工程；を包含する、方法。
【請求項５】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物。
【請求項６】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化４】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物を製造するための方法であって、
以下の式（ＩＩ）：
【化５】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体を、ポリリン酸とともに加熱する工程；を包含する、方法。
【請求項７】
以下の式（ＩＶ）：
【化６】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物。
【請求項８】
以下の式（ＩＶ）：
【化７】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物を製造するための方法であって、
該以下の式（ＩＩＩ）：
【化８】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を、酸性水溶液中、ペルオキソニ硫酸塩と反応させる工程；を包含する、方法。
【請求項９】
以下の式（Ｖ）：
【化９】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物。
【請求項１０】
以下の式（Ｖ）：
【化１０】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物を製造するための方法であって、
該以下の式（ＩＶ）：
【化１１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を酸性条件下にて還流する工程；を包含する、方法。
【請求項１】
７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法であって、
以下の式（ＩＩ）：
【化１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体を、ポリリン酸とともに加熱して、７員環を有するケトラクタム化合物を得る工程；
該７員環を有するケトラクタム化合物を、酸性水溶液中、ペルオキソニ硫酸塩と反応させて、８員環を有するアミドラクトン化合物に変換する工程；
該８員環を有するアミドラクトン化合物を酸性条件下にて還流し、７−ヒドロキシインドリンまたはその誘導体を得る工程；ならびに
該７−ヒドロキシインドリンまたはその誘導体を脱水素する工程；
を包含する、方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体のＲ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ペルオキソニ硫酸塩がペルオキソニ硫酸カリウムである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
７−ヒドロキシインドールまたはその誘導体の製造方法であって、
以下の式（ＩＶ）：
【化２】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を脱水素する工程；を包含する、方法。
【請求項５】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物。
【請求項６】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化４】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物を製造するための方法であって、
以下の式（ＩＩ）：
【化５】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表されるＮ−（３−カルボキシプロパノイル）誘導体を、ポリリン酸とともに加熱する工程；を包含する、方法。
【請求項７】
以下の式（ＩＶ）：
【化６】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物。
【請求項８】
以下の式（ＩＶ）：
【化７】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物を製造するための方法であって、
該以下の式（ＩＩＩ）：
【化８】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を、酸性水溶液中、ペルオキソニ硫酸塩と反応させる工程；を包含する、方法。
【請求項９】
以下の式（Ｖ）：
【化９】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物。
【請求項１０】
以下の式（Ｖ）：
【化１０】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される、化合物を製造するための方法であって、
該以下の式（ＩＶ）：
【化１１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基；あるいは直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ基である）で表される化合物を酸性条件下にて還流する工程；を包含する、方法。
【公開番号】特開２００６−１６０６６０（Ｐ２００６−１６０６６０Ａ）
【公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３５４０５７（Ｐ２００４−３５４０５７）
【出願日】平成１６年１２月７日（２００４．１２．７）
【出願人】（０００２１４２７２）長瀬産業株式会社 (137)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月７日（２００４．１２．７）
【出願人】（０００２１４２７２）長瀬産業株式会社 (137)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]