ＯＨ−保護された［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体の製法
本発明は、ＯＨ−保護された［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体をラセミ形でまたは光学的に純粋な形で、２，６−ジアミノプリンもしくは１回以上シリル化された２，６−ジアミノプリンと構成成分との直接的な反応により製造するための方法において、グリコシル化反応の際に、ルイス酸の他に、１，３−ジカルボニル化合物または１，３−ジカルボニル化合物のシリル化誘導体の形で助剤が存在するＯＨ−保護された［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）のヒドロキシ基に保護基Ｒ１を有する（以降、短くヒドロキシ保護基または“ＯＨ−保護した”とする）［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体の製法に関し、この際基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は相互に独立して水素またはアミノ保護基を表す。
【０００２】
【化１】
【０００３】
ヌクレオシドおよびヌクレオシド類縁体は抗ウィルス有効物質の重要な群を形成する。ＨＩＶに対して効果を示すヌクレオシド類縁体の例は、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）および２′，３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）である。種々の効果、特に、耐性の発現のために、異なる作用プロフィルを有する新しい物質が開発された。
【０００４】
特に、１，３−オキサチオラン環を有するヌクレオシド類縁体、例えばＬａｍｉｖｕｄｉｎ（３ＴＣ）およびＣｏｖｉｒａｃｉｌ（ＦＴＣ）または１，３−ジオキソラン環を有するヌクレオシド類縁体、例えば［（２Ｒ，４Ｒ）−［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］］メタノール（以降“（−）−ＤＡＰＤと省略”）は特に有利であることが示されている。
【０００５】
そのようなヌクレオシド類縁体の合成のためには、ヌクレオ塩基もしくはその合成前駆体と糖構成成分とをルイス酸の存在で反応させることが、近年公知技術としての標準的な反応を形成している。その際シリル化ヌクレオ塩基を使用するので、この反応は“シリル−ヒルベルト−ジョンソン−反応（Silyl-Hilbert-Johnson-Reaktion）”として公知である［Ｈ．Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ，Ｇ．Ｈｏｅｆｌｅ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８１、１１４、１２５６−１２６８］。
【０００６】
ルイス酸としては金属−および遷移金属−ハロゲン化物および−アルコラート、例えばＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４またはＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２の他にしばしばペルフルオロスルホン酸のシリル誘導体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルまたはトリアルキルシリルハロゲン化物、例えばヨードトリメチルシランを使用する。
【０００７】
リボース誘導体（すなわち２′−置換糖構成成分）の場合、機構的には、１′−位に脱離基、例えばアセテートを有する糖構成成分からルイス酸の影響下に隣接基効果によりカチオンが形成し、これは第２の工程においてシリル化ヌクレオ塩基と反応する、ということを前提としている。シリルハロゲン化物、例えばヨードトリメチルシランの場合、ＷＯ０１／５８８９４中には、離脱基のハロゲン化物、例えばヨージド、による置換が前提となっている。引き続き、形成されたヨード化合物は次いでシリル化ヌクレオ塩基と反応する。
【０００８】
２，６−ジアミノプリンを塩基として含有するヌクレオシド類縁体の合成のためには、通常最初に２，６−ジアミノプリンまたは２−アミノ−６−クロロプリンを塩基前駆体として供給し、その後の工程において１つ以上の塩素原子をアミノ基に変換する。このことは、直接アンモニアとの反応により実施するか、またはアジドとの反応によりジアジド誘導体とし、かつ引き続き接触水素化してジアミノ誘導体にする２工程で実施することができる。アンモニアとの直接的な反応は非常に低い収率をもたらし、適当な反応ではない。アジド法は２工程を必要とする欠点を有している。しかしながら、この２つの方法の大きな欠点は、非常に高価な２，６−ジクロロプリンもしくは２−アミノ−６−クロロプリンの使用であり、このことによりこれらの反応は経済的に興味をなくさせるものである。更に、記載した反応法における出発物質が高い分子量を有するので、ジアミノプリン１ｋｇの代わりにジクロロプリン約１．２５ｋｇもしくはアミノクロロプリン１．１３ｋｇ（同じ収率を前提として）を使用しなければならない。
【０００９】
ＷＯ９７／２１７０６には、１，３−ジオキソラン環を有するβ−ヌクレオシド類縁体の製法が記載されており、この際、プリン−またはピリミジン塩基を−１０℃を下回る温度で、脱離基としてハロゲン原子を有する１，３−ジオキソラン構成成分と反応させる。この際、ジオキソラン構成成分は、有利に相応するアセトキシ誘導体からヨードトリメチルシランまたはジヨードシランとの反応により製造される。
その際、低い温度で実施する際に、特に高い立体選択性が示される。この方法の欠点は、低温反応に頼らざるをえないことである、それというのも特に高い選択性（β：α−異性体比）は−７８℃の反応温度で記載されている。２，６−ジアミノプリンを塩基として使用する場合、この方法により非常に低い収率もしくは多数の副生成物が得られる（比較例５参照）。更に、ジアミノプリンの低い反応性のために、低い反応温度は非常に長い反応時間（＞２４時間）を条件とするので方法技術的には大きな欠点である、しかしながらこの低い温度はＷＯ９７／２１７０６の教示により立体選択性を達成するためには必要である。
【００１０】
ＷＯ０１／５８８９４中には、ＤＡＰＤもしくはそのエナンチオマーの製造が記載されており、ここでは４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソランと２−アミノ−６−クロロプリンとの反応に、ＷＯ９７／２１７０６から公知の方法を適用している（−１５℃での実施）。カラムクロマトグラフィーにより精製したβ：α＝２．３：１の異性体比を有する生成物を、引き続きメタノール性アンモニアと反応させ、引き続きカラムクロマトグラフィーを実施することによりβ：α＝２：１の異性体比を有するＤＡＰＤに変換する。ここでも欠点は、高価な２−アミノ−６−クロロプリンおよびカラムクロマトグラフィーの複数回の使用である。
【００１１】
本発明の課題は、ＯＨ−保護された［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体をラセミ形でまたは光学的に純粋な形で製造するための安価でかつ大規模工業的に簡単に変換可能な方法であって、２，６−ジアミノプリンもしくは１つ以上シリル化された２，６−ジアミノプリンまたはその誘導体の直接的な反応を基礎とする方法を提供することである。
【００１２】
グリコシル化反応の際に反応混合物中に少なくとも１種の助剤が１，３−ジカルボニル化合物または１，３−ジカルボニル化合物のシリル化誘導体の形で存在している場合、２，６−ジアミノプリンもしくは１つ以上シリル化された２，６−ジアミノプリンまたはその誘導体の直接的な反応が、高い化学的収率および場合により高い立体選択性を費用のかかる精製工程なしに達成することができることが、意外にも見いだされた。
【００１３】
本発明の対象は、一般式
【００１４】
【化２】
［式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基を表し、かつ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は相互に独立して水素またはアミノ保護基を有する群から選択される］の化合物を、
一般式（２）
【００１５】
【化３】
［式中、Ｘは脱離基を表す］の化合物と、一般式（５）
【００１６】
【化４】
［式中、Ｒ１２はシリル基を表す］の２，６−ジアミノプリン誘導体とをルイス酸の存在で反応させることにより製造する方法において、付加的に１，３−ジカルボニル化合物または１，３−ジカルボニル化合物のシリル化誘導体が存在することを特徴とする、一般式（１）の化合物の製法である。
【００１７】
本発明の方法により、反応を大規模工業においては実現困難な低温条件で実施する必要なしに、または得られた粗生成物をその後の費用のかかる後処理法により不所望な副生成物から分離することなしに、安価な２，６−ジアミノプリン誘導体を、大規模工業的に簡単に実現可能な反応において、直接出発物質として使用することが可能となった。
【００１８】
その際、本発明による方法は、一般式（１）のラセミ化合物の製造のためにも、一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）および（１ｄ）の光学的配置を有する一般式（１）の光学的に純粋な生成物を製造するためにも適用可能である。
【００１９】
【化５】
【００２０】
相応する光学的配置の出発物質を選択することにより、高い立体選択性を有する方法を実施することを可能にする。
【００２１】
特に、本発明による方法は一般式（１ａ）の光学的配置の生成物の製造のために好適である。
【００２２】
その際、ヒドロキシ保護基Ｒ１は、当業者に好適でありかつ公知の全てのＯＨ−保護基から選択することができ；好適なＯＨ−保護基の選択は、特に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第二版、Ｗｉｌｅｙ １９９１，ｐ１０−１１７に記載されている。
【００２３】
ヒドロキシ保護基Ｒ１はアシル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルコキシアルキル基またはシリル基を含有する群から有利に選択される。
【００２４】
その際、Ｒ１のアシル基は炭素原子２〜２０個を有する芳香族または脂肪族カルボン酸から有利に誘導され、特にベンゾイル−、ｎ−ブチリル−、イソブチリル−（２−メチルプロピオニル−）、ピバロイル−、プロピオニル−およびアセチル−を含有する群から有利に誘導される。
【００２５】
Ｒ１のアルキル基は有利に炭素原子１〜２０個からなり、メチル−、エチル−およびプロピル−を含有する群からの基が特に有利である。
【００２６】
Ｒ１のアルコキシアルキル基は炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、特にメトキシメチル−、１−エトキシエチル−および２−メトキシエトキシメチル−を含有する群からの基が有利である。
【００２７】
Ｒ１のアリールアルキル基は１〜２０個からなるのが有利であり、特にベンジル−、４−メトキシベンジル−およびトリフェニルメチル−を含有する群からの基が有利である。
【００２８】
その際、Ｒ１のアリールアルコキシアルキル基は炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、特にベンジルオキシメチル−および４−メトキシベンジルオキシメチル−を含有する群からの基が有利である。
【００２９】
Ｒ１のシリル基はＳｉ−原子に一般にそれぞれ炭素原子１〜２０個を有する、特に炭素原子１〜１０個を有する脂肪族および／または芳香族置換基を含有していてよい。トリメチルシリル−、トリエチルシリル−、トリイソプロピルシリル−、ｔ−ブチルジメチルシリル−およびｔ−ブチルジフェニルシリル−を含有する群からの基が有利である。
【００３０】
脱離基ＸはＪ．Ｍａｒｃｈ、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第３版、Ｗｉｌｅｙ １９８５，ｐ１７９〜３１０以降により、反応の際に脱離する置換基分子の部分として定義されている。その際脱離基が分解する結合の電子対を携帯する場合には“核脱離（Nucleofug）”に関する。
【００３１】
脱離基Ｘがハロゲン、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を含有する群から選択されるのが有利である。
【００３２】
Ｘのハロゲンは有利にヨウ素または臭素であり、特にヨウ素が有利である。
【００３３】
Ｘのアシルオキシ基は、その際炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、アセトキシ−、ベンゾイルオキシ−、プロピオニルオキシ−、ｎ−ブチリルオキシ−およびトリフルオロアセトキシ−を含有する群からの基が特に有利である。特に、アセトキシ−が有利である。
【００３４】
Ｘのアルキルスルホニルオキシ基は、その際炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、メタンスルホニルオキシ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−およびノナフルオロブチルスルホニルオキシ−を含有する群からの基であるのが特に有利である。
【００３５】
Ｘのアリールスルホニルオキシ基は、その際炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−（トシル−）、ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ−およびｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ−を含有する群からの基であるのが特に有利である。
【００３６】
Ｘのアルコキシ基は、その際炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、メトキシ−およびエトキシ−を含有する群からの基であるのが特に有利である。
【００３７】
Ｘのアリールオキシ基は、その際炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、フェノキシ−、４−ニトロフェノキシ−および２，４，６−トリニトロフェノキシ−を含有する群からの基であるのが特に有利である。
【００３８】
出発物質として使用した、一般式（５）の２，６−ジアミノプリン誘導体は少なくとも１個のシリル基Ｒ１２を９位の窒素原子に、更に選択的にその他のシリル基を２−および６−位の両方のアミノ官能基に有しており、これは可能な実施態様においては９位の窒素原子のシリル基Ｒ１２と一緒に導入され、かつ本発明方法による更なる反応において２−および６−位の両方のアミノ官能基のためのアミノ保護基として機能する。その際、一般式（５）のペルシリル化出発物質は５個までの同一または異なるシリル基を含有することができる。１〜３つのシリル基を有する一般式（５）の２，６−ジアミノプリン誘導体が有利であり、３つのシリル基を、特に９位の窒素原子に１つのシリル基、および２位および６位の両方のアミノ官能基にそれぞれ１つのシリル基を有するのが特に有利である。
【００３９】
Ｒ１２のシリル基は、その際一般にＳｉ−原子に、それぞれ炭素原子１〜２０個、特にそれぞれ炭素原子１〜１０個を有する脂肪族および／または芳香族置換基を有する。トリメチルシリル−、トリエチルシリル−、トリイソプロピルシリル−、ｔ−ブチルジメチルシリル−およびｔ−ブチルジフェニルシリル−を含有する群からの基が有利である。特にトリメチルシリル−が有利である。
【００４０】
一般式（５）の少なくとも９位の窒素原子でシリル化された２，６−ジアミノプリン誘導体は、２位および６位のアミノ官能基に関して遊離アミンとして、保護されていない形で使用することも、または１方または両方の第１アミノ基が他のアミノ保護基で保護されている形で使用することもできる。
【００４１】
従って、基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は相互に独立して水素またはアミノ保護基を表すことができる。
【００４２】
好適なアミノ保護基の選択は、当業者にとってＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第二版、Ｗｉｌｅｙ １９９１，ｐ３０９−３８５から明らかである。アミノ保護基としては、その際、アシル基、アシルオキシカルボニル基、アルキル基、アリールアルキル基またはシリル基を使用するのが有利である。
【００４３】
この際、アミノ保護基としてのアシル基は、炭素原子２〜２０個を有する芳香族または脂肪族カルボン酸から誘導されたものが有利であり、特にベンゾイル−、アセチル−およびホルミル−を含有する群からの基が有利である。
【００４４】
この際、アミノ保護基としてのアシルオキシカルボニル基は有利に炭素原子２〜２０個を有し、ｔ−ブチルオキシカルボニル−（ＢＯＣ−）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−（Ｆｍｏｃ−）およびベンジルオキシカルボニル−（Ｚ−）を含有する群からの基が特に有利である。
【００４５】
この際、アミノ保護基としてのアルキル基は有利に炭素原子１〜２０個からなり、特にメチル−およびアリル−を含有する群からの基が有利である。
【００４６】
この際、アミノ保護基としてのアリールアルキル基は炭素原子１〜２０個からなり、特にベンジル−および４−メトキシベンジル−を含有する群からの基が有利である。
【００４７】
この際、アミノ保護基としてのシリル基は、Ｓｉ−原子にそれぞれ炭素原子１〜２０個、特にそれぞれ炭素原子１〜１０個を有する脂肪族および／または芳香族置換基を有していてよい。トリメチルシリル−、トリエチルシリル−、トリイソプロピルシリル−、ｔ−ブチルジメチルシリル−およびｔ−ブチルジフェニルシリル−を含有する群からの基が有利である。特に、トリメチルシリル−が有利である。
【００４８】
本発明方法の、特に有利な実施態様においては、Ｒ１２、および２位および６位のアミノ官能基の基Ｒ８またはＲ９もしくはＲ１０またはＲ１１のそれぞれ１つの基がトリメチルシイル基を表し、かつＲ８またはＲ９もしくはＲ１０またはＲ１１のそれぞれ他の基が水素を表すのが特に有利である。
【００４９】
反応の際に存在する１，３−ジカルボニル化合物は、有利に一般式（３）
【００５０】
【化６】
のβ−カルボニルカルボン酸エステル、特に炭素原子５〜２０個を有するβ−ケトカルボン酸エステル、１，３−ジケトンまたはマロン酸誘導体、または一般式（４）
【００５１】
【化７】
のβ−カルボニルカルボン酸エステル、特にβ−ケトカルボン酸エステル、１，３−ジケトンまたはマロン酸誘導体のシリル誘導体であり、この際一般式（３）および一般式４中のＹおよびＺは相互に独立して、水素、炭素原子１〜２０個を有するアルキル基、炭素原子６〜２０個を有するアリール基または炭素原子１〜２０個を有するアルキルオキシ基を表してよく、かつ
一般式（３）中のＲ２およびＲ３は、相互に独立して、および一般式（４）中のＲ２は、水素、炭素原子２〜２０個を有する芳香族または脂肪族カルボン酸のアシル基、炭素原子１〜２０個を有するアルキル基または炭素原子６〜２０個を有するアリール基を表わしてよく、かつ
一般式（４）中のＲ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して、炭素原子１〜２０個を有する脂肪族基または芳香族基を表わしてよい。
【００５２】
グリオキシル酸メチルエステル、グリオキシル酸エチルエステル、アセト酢酸メチルエステル、アセト酢酸エチルエステル、アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル、アセト酢酸イソブチルエステル、アセト酢酸イソプロピルエステル、アセト酢酸−ｎ−プロピルエステル、アセト酢酸ベンジルエステル、２−アセチル−アセト酢酸メチルエステル、２−アセチル−アセト酢酸エチルエステル、２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル、３−オキソペンタン酸メチルエステル、３−オキソペンタン酸エチルエステル、３−オキソペンタン酸−ｔ−ブチルエステル、３−オキソヘキサン酸メチルエステル、３−オキソヘキサン酸エチルエステル、アセチルアセトン、２，４−ヘキサンジオン、３，５−ヘプタンジオン、マロン酸ジメチルエステル、マロン酸ジエチルエステル、マロン酸ジイソブチルエステル、マロン酸ジイソプロピルエステルおよびマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルを含有する群からの１，３−ジカルボニル化合物が特に有利である。
【００５３】
３−トリメチルシリルオキシアクリル酸メチルエステル、３−トリメチルシリルオキシアクリル酸エチルエステル、４−トリメチルシリルオキシペンテ−３−エン−２−オン、４−トリエチルシリルオキシペンテ−３−エン−２−オン、４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンテ−３−エン−２−オン、４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ペンテ−３−エン−２−オン、３−トリメチルシリルオキシブテ−２−エン酸メチルエステル、３−トリメチルシリルオキシブテ−２−エン酸エチルエステル、３−トリメチルシリルオキシブテ−２−エン酸−ｔ−ブチルエステル、３−トリメチルシリルオキシブテ−２−エン酸メチルエステル、３−トリメチルシリルオキシブテ−２−エン酸エチルエステルおよび３−トリメチルシリルオキシブテ−２−エン酸−ｔ−ブチルエステルを含有する群からの１，３−ジカルボニル化合物のシリル誘導体が特に有利である。
【００５４】
ルイス酸としては、トリアルキルシリルハロゲン化物およびペルフルオロアルカンスルホン酸トリアルキルシリルエステルが有利である。この際、ヨードトリメチルシランおよびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルが特に有利である。殊に有利であるのはヨードトリメチルシランである。
【００５５】
溶剤としては、一般に全ての非プロトン有機溶剤を使用することができる。好適な溶剤の例は、塩化メチレン（ジクロロメタン）、１，２−ジクロロエタンおよびアセトニトリルである。塩化メチレン（ジクロロメタン）および１，２−ジクロロエタンが特に有利である。塩化メチレン（ジクロロメタン）が特に有利である。
【００５６】
この反応は基本的に任意の温度で実施することができ、この温度は一般に溶剤および使用した成分の特性（沸点、融点、溶解性など）によってのみ制限される。
【００５７】
反応は−５℃〜使用した溶剤の沸点の間の温度で実施するのが有利である。０℃〜＋３０℃の温度で実施するのが特に有利である。大気圧で操作するのが有利である。
【００５８】
一般式（２）の化合物の形の糖構成成分としては脱離基Ｘ＝ＯＣＯＲ７（アシルオキシ基）を有する化合物が特に適していることが示された、その際基−ＣＯＲ７は炭素原子１〜２０個を有する脂肪族または芳香族カルボン酸から誘導され、特に酢酸（アセトキシ−）、プロピオン酸（プロピオニルオキシ−）、ｎ−酪酸（ｎ−ブチリルオキシ−）、トリフルオロ酢酸（トリフルオロアセトキシ−）または安息香酸（ベンゾイルオキシ−）から誘導される。
【００５９】
そのような化合物の製造のためには、一連の公知法が選択するためにあるが、その際特に１，３−ジオキソラン−４−オン−誘導体からの合成が適することが認められている。
【００６０】
この際、ＷＯ９２／１４７２９によりラクトン官能基を選択的な還元剤で還元し、かつ生成物を単離することなしにアシル化剤、例えば酢酸無水物または塩化ベンゾイルと直接反応させる。還元剤としては、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）またはリチウム−トリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウムヒドリド（ＬＴＴＢＡ）が好適である。
【００６１】
一般式（２）のタイプの化合物はこのように製造した粗生成物中に約４０〜７０％の含量で含まれている。この際、粗生成物の副生成物およびその他の成分としては、特に１，３−ジカルボニル化合物、特にβ−ケトカルボン酸エステル、例えばアセト酢酸−ｔ−ブチルエステルまたはアセト酢酸イソブチルエステルを同定することができる。
【００６２】
ＷＯ９２／１４７２９により製造した一般式２の出発化合物を、含有されている１，３−ジカルボニル化合物を粗生成物から予め分離することなしに、シリル−ヒルベルト−ジョンソン−反応に供給することが、特に有利であることが明らかになった。このようにして反応混合物に供給された１，３−ジカルボニル化合物は、本発明方法の実施の際に、一般式２のタイプの化合物と一般式５のシリル化２，６−ジアミノプリン誘導体とのルイス酸の存在における反応に、直接発明的な効果をもたらすことができる。
【００６３】
比較例は、ＷＯ９２／１４７２９により製造された一般式（２）の出発物質から例えばクロマトグラフィーにより１，３−ジカルボニル化合物を除去する場合（例４）、その後の一般式（５）のシリル化２，６−ジアミノプリンとの反応において、一般式１の所望の生成物の非常に僅かな収率のみが、実質的に分離不可能な複雑な生成物混合物の範囲で得られるということを証明している（例５）。
【００６４】
これに対して、一般式（２）のタイプの精製した化合物に、１，３−ジカルボニル化合物またはそのシリル化誘導体を本発明により適切に添加することにより、所望の生成物が高い収率および高い純度で得られる。
【００６５】
本発明方法により、１，３−ジカルボニル化合物もしくはそのシリル化誘導体はその適切な添加によりまたは一般式（２）の出発物質の相当する合成の選択により、グリコシル化のための反応混合物に供給され、本発明による効果を達成することができる。
【００６６】
記載したシリル−ヒルベルト−ジョンソン−反応において、その相対立体化学により異なる２種の主生成物が常に生じる。すでにＷＯ９７／２１７０６に記載されているように、２′−置換基（糖における数え方において）の不在のために、立体選択性（シス／トランス）が非常に僅かに現れるにすぎない。
【００６７】
ＷＯ９７／２１７０６の教示とは異なり、一般式（２）のタイプの化合物とシリル化２，６−ジアミノプリンとの本発明による反応の際には、反応温度へのシス／トランス−選択性の依存は全く観察されなかった。温度を−７８℃〜＋２５℃の範囲で変化させる際に、見いだされた異性体の割合は有意でない揺れの範囲で一定であった。
【００６８】
しかしながら、シス／トランス−選択性に関して明らかな効果を、使用したルイス酸に依存して観察することができたことは驚きであった（第２表参照）：ヨードトリメチルシランの使用の際には、一般にシス−異性体は主生成物であり（シス／トランス比は１．５：１〜２．５：１）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルを使用する際には、トランス異性体が主生成物として見いだされた（シス／トランス比は０．７：１〜０．８：１）。
【００６９】
本発明方法による反応混合物の後処理は、有利に最初に水、酸水溶液またはアルカリ水溶液での加水分解により実施される。その際、使用したルイス酸を加水分解し、かつ後処理条件に依存して、形成された反応生成物のアミノ保護基を場合により同時に加水分解し、こうして２位および６位の遊離アミン官能基が生じる。所望の最終生成物に依存して、加水分解条件を２位および６位のアミノ保護基が維持されるように選択することもできる。
【００７０】
シリル保護基、例えばトリメチルシリル−を、すでに室温で希釈した酸で切断し、次いでアシル基、例えばベンゾイル−を塩基性で加熱することによりまたはアンモニアもしくはアミンとの反応により切断する。
【００７１】
典型的には、加水分解による後処理をまず酸性ｐＨ−範囲（ｐＨ０〜３）で実施する。副生成物および不純物を有機溶剤、特に塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルでの抽出により除去することができる。引き続き、アルカリ水溶液、特に水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムの水溶液の添加および有機溶剤、特に前記溶剤での新たな抽出により、生成物を有機溶相中に移動させる。有機溶剤を蒸留により除去した後、生成物が得られ、引き続きこれを場合により更なる工程、特に再結晶またはクロマトグラフィーにより、更に精製することができる。
【００７２】
従って、最終的な水性加水分解は、式中の基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が相互に独立して水素またはアミノ保護基であってよい一般式（１）の反応生成物に導き、特に全ての基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素である一般式（１）の反応生成物に導く。
【００７３】
本発明による方法の有利な実施態様においては光学的に純粋な反応生成物を、相応する光学的配置の出発物質を選択することにより、一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）および（１ｄ）の光学的配置で製造することができる、ここで全ての基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素を表す。この方法を一般式１ａの光学配置の生成物の製造に使用するのが特に有利である、ここで全ての基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素を表す。
【００７４】
本発明方法により製造した化合物の後処理の際に、所望の異性体（一般には、一般式１ａまたは１ｃの光学的配置におけるシス−異性体）の更なる富化は、特に結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより達成することができる。その際、特に本発明による方法の大規模工業的な反応においては、結晶化が費用上有利である。こうして、本発明による更なる対象は、本発明方法により得られた一般式（１）の化合物の再結晶による精製法である。
【００７５】
一般式（１）の生成物は比較的高い融点を有する強い極性化合物であるので、再結晶のために、特に極性溶剤、例えば炭素原子１〜１０個を有するアルコール、エーテルまたはエステルが好適である。
【００７６】
式中のＲ１が（Ｈ３Ｃ）２ＣＨＣＯ−である一般式（１）のイソブチレートの再結晶のためには、例えばイソプロパノールが溶剤として特に有利である。
【００７７】
一回の結晶化により混合物（シス／トランスがほぼ６０〜７０：３０〜４０）からシス−異性体の含量９７〜９９％を有する生成物が得られる（実施例４参照）。新たに再結晶することにより、シス−異性体の含量を＞９９．５％まで濃縮することができる。
【００７８】
一般式１のＲ１がここでは水素を表す、（ＯＨ保護されていない）［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体の製造のためには、相応するＯＨ−保護基の切断のために当業者に汎用されている方法を適用する。
【００７９】
方法の選択は特にＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第二版、Ｗｉｌｅｙ １９９１，ｐ１０−１１７に記載されている。
【００８０】
従って、本発明の更なる対象は本発明方法により得られた一般式（１）の化合物の、一般式（５）
【００８１】
【化８】
の化合物を製造するための使用である。
【００８２】
このことは一般にヒドロキシル保護基の切断により行われる。
【００８３】
特に有利な方法は、アミノ保護基がすでに前記の方法により切断されており、このことにより全ての基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素を表す、準備された一般式（１）の化合物を使用する。
【００８４】
一般式（５）の化合物は、ラセミ形でまたは工学的に純粋な形で得ることができる。特に本発明により製造された光学的に純粋な形の一般式（１）の生成物を一般式（５）の光学的に純粋な化合物に変換することができる。
【００８５】
本発明により製造した生成物の特に有利な適用において、この方法で（２Ｒ，４Ｒ）−［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール［（−）−ＤＡＰＤ］を製造することができる。
【００８６】
ＯＨ−保護基としてのアシル基を切断するための有利な方法は、アンモニアまたは脂肪族アミンとの反応、塩基性水性加水分解およびアルコラート、例えばナトリウムメチラート反応とのである。
【００８７】
実施例
（いくつかの例中に記載されているギリシャ文字“Ξ”は確定された絶対配置を有さない立体中心を示す）
例１：（２，６−ジアミノプリンのシリル化）
２，６−ジアミノプリン７５ｇ、硫酸アンモニウム１７．８ｇおよびヘキサメチルジシラザン１４５１ｇを４ ｌ三頚フラスコ中に装入した。この懸濁液を撹拌しつつ還流下に加熱し（還流開始 １０８℃）、そこで３〜４時間保持し、この際還流温度は１２２℃に上昇し、この混合物は透明になった。この溶液を僅かに冷却し（約８０℃に）、かつゆっくりと真空にした。過剰のヘキサメチルジシラザンを引き続き塔底温度８５℃／５ミリバールまで留去した。残分のＧＣ−分析は次の組成を示した：トリス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリン８６．３％、トリメチルシリル−２，６−ジアミノプリン０．５％、ビス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリン０．９％、ビス（トリメチルシリル）サルフェート１０．０％、ヘキサメチルジシラザン０．３％。
【００８８】
残分を乾燥した塩化メチレン中に溶かした。この量は、約１モル溶液が生じるように計算した。
【００８９】
例２：（（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソランの製造）
【００９０】
【化９】
【００９１】
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３の１．１モル溶液３１６．２ｇおよびＴＨＦ１４２ｇを乾燥フラスコ中に装入し、−５℃に冷却した。（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン５３．０ｇを４５分以内に滴加した。この混合物を２５℃に加温し、４−ジメチルアミノピリジン３３．７ｇを添加し、１時間撹拌した。新たに−５℃に冷却し、引き続き酢酸無水物２０９ｇをこの温度で滴加した。この混合物を−５〜０℃で１５時間撹拌した。次いで、１５％ＮＨ４Ｃｌ−溶液４１５ｇの添加により反応を中止し、水４００ｇで希釈した。ＴＨＦを真空での蒸留により十分に除去し、引き続き酢酸エチル４８０ｇを添加した。この混合物を十分に振盪し、相を分離した。水相を酢酸エチルで一回後抽出し、合した有機相を水およびＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄した。溶剤を真空中で留去し、生成物がオレンジ色の液体として得られた（収量：含量６５％で６９．０ｇ、理論値の７０％に相当する）。
【００９２】
生成物は、この方法により４０〜７０％の含量で（ＧＣ）、シス／トランス混合物として得られる。シス／トランス−比は２．８〜３．６の間であった。その他の成分としては、特にアセト酢酸−ｔ−ブチルエステル（約８〜約２７％）および２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル（約６％〜約１５％）である。
【００９３】
例３：（（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソランのカラムクロマトグラフィーによる精製）
例２により製造した含量４２．５％の生成物３０ｇをシリカゲル２００ｇを介してクロマトグラフィーにかけた（溶離剤ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４：１）。生成物含有フラクションを合して、溶剤を真空中で除去した。無色溶液１４ｇが得られた。ＧＣによる含量は７９．５％（収率８８％）であった。
【００９４】
例４：（シス−およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソランの製造）
【００９５】
【化１０】
【００９６】
含量５５．３％を有する（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル１３．２％および２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル；これはジオキソラン１モルあたり１，３−ジカルボニル化合物０．４８モルに相当する）１０５．１ｇを塩化メチレン５４０ｍｌ中に装入した。塩化メチレン１２０ｍｌ中のアセト酢酸−ｔ−ブチルエステル１９．８ｇおよび塩化メチレン中のトリス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリンの１．０モル溶液（実施例１による）２７５ｍｌを同様に添加した。この溶液を０℃に冷却し、この温度で塩化メチレン２５０ｍｌ中のヨードトリメチルシラン（含量９５．８％）１２５．０ｇの溶液を２０分間かけて滴加した。この混合物を０℃で１時間後撹拌し、２５℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液１ ｌを添加することにより、反応を中止し、１０分間撹拌した。相を分離し、かつこの水相を塩化メチレンで２回後抽出した。合した有機相を１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液および水で洗浄し、ケイソウ土を介して濾過した。引き続きこの溶液を約１０００ｍｌに濃縮した。この溶液のＨＰＬＣ−分析はシス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン６７．８％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３１．７％を示した（異性体比２．１：１；ＨＰＬＣ Ｆｌ％（面積％））。
【００９７】
この溶液を０．５ＮのＨＣｌ ７５０ｍｌと混合し、３０分間撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレンで４回洗浄した。塩化メチレン５００ｍｌを新たに添加した後、ｐＨ−値を１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液の添加により８〜９に調節し、１５分間撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレンで後抽出した。
【００９８】
塩化メチレンを十分に留去し、イソプロパノール１ ｌを添加した。更に塔頂部温度が８０℃に達するまで蒸留した。析出した生成物を、イソプロパノール９００ｍｌを更に添加し、沸点まで加熱することにより溶かした。この溶液を２時間かけて２５℃に冷却し、１時間後撹拌し、かつ析出した結晶を吸引濾過した。引き続きイソプロパノールで洗浄し、６０℃で真空中で乾燥させた。
【００９９】
無色の結晶３５．２ｇが得られ、これはＮＭＲ−分析によれば、（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソランの他に、更にイソプロパノールを１モル含有した。ＨＰＬＣによれば、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン９８．０％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン１．６％を含有した。このことは、（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソランに対してシス異性体３６．１％の収率に相当した。イソプロパノールからの再結晶により純粋なシス異性体が９９．６％（再結晶の収率９０％）の含量で得られた。
【０１００】
例５：（比較例）
塩化メチレン中のトリス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリンの１．０モル溶液（例１による）９．３ｍｌを０℃に冷却した。含量７９．５％を有する例３からの（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン２．５２ｇの溶液を添加した。０〜５℃でヨードトリメチルシラン４．０ｇの溶液を添加し、引き続き２５℃に加熱し、かつ１５時間撹拌した。１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液で加水分解した。この相を引き続き分離し、有機相をＨＰＬＣで分析した。有機相のＨＰＬＣは多数の副生成物の他に２，６−ジアミノプリン１．６％並びにシス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３４．２％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３０．４％を示した。
【０１０１】
例６：
例５と同様にして実施したが、但し、ヨードトリメチルシランの添加の前に塩化メチレン５ｍｌ中のアセト酢酸−ｔ−ブチルエステル１．１６ｇの溶液を添加した。
【０１０２】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン６７．８％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３１．７％を示した。
【０１０３】
例７：
例５と同様にして実施したが、但し、ヨードトリメチルシランの添加の前に塩化メチレン５ｍｌ中の３−トリメチルシリルオキシ−２−ブテン酸−ｔ−ブチルエステル０．９ｇの溶液を添加した。
【０１０４】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリン０．５％、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン６２．６％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３３．６％を示した。
【０１０５】
例８：
塩化メチレン中のトリス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリン（例１による）の０．９３モル溶液１０．３ｍｌを乾燥フラスコ中に装入した。含量５０．４％の（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（例２参照）、および含量１７．１％のアセト酢酸−ｔ−ブチルエステル並びに７．５％の２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル（これはジオキソラン１モル当たり１，３−ジカルボニ化合物０．６７モルに相当する）３．９７ｇを塩化メチレン２０ｍｌ中に溶かし、添加した。０℃で塩化メチレン１０ｍｌ中のヨードトリメチルシラン４．３１ｇの溶液を添加した。この混合物を２５℃に加熱し、かつ１５時間撹拌した。引き続き１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液で加水分解した。
【０１０６】
この相を分離し、有機相をＨＰＬＣで分析した。このＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン５８．２％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２８．０％を示した。
【０１０７】
例９：
含量５８．９％の（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（９．０％のアセト酢酸−ｔ−ブチルエステルおよび８．７％の２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル；これはジオキソラン１モル当たり１，３−ジカルボニル化合物０．４０モルに相当する）３．４０ｇを使用して、例８と同様に実施した、但し、アセト酢酸−ｔ−ブチルエステルの代わりにアセト酢酸メチルエステル０．５モル当量（Ｍｏｌ−Ｅｑ）を添加した。
【０１０８】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン５９．５％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２７．１％を示した。
【０１０９】
例１０：
例９と同様に実施したが、但し、付加的な１，３−ジカルボニル化合物の添加を実施しなかった（すなわち、出発物質に由来する１，３−ジカルボニル化合物をジオキソラン１モルあたり０．４モルの割合で含有している）。
【０１１０】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリン８．９％並びにシス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン４５．９％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２８．８％を示した。
【０１１１】
例１１：
含量５８．９％の（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（９．０％のアセト酢酸−ｔ−ブチルエステルおよび８．７％の２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル；これはジオキソラン１モル当たり１，３−ジカルボニル化合物０．４０モルに相当する）４９．３ｇを使用して、例４と同様に実施した、但し、アセト酢酸−ｔ−ブチルエステルの代わりにアセチルアセトン０．５モル当量を添加した。
【０１１２】
粗生成物のＨＰＬＣ−分析はシス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン５７．１％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２７．１％を示した（異性体比２．１：１；ＨＰＬＣ Ｆｌ％）。
【０１１３】
イソプロパノールから結晶化した後、無色の結晶１７．７ｇが得られ、これはＮＭＲ−分析によれば、（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソランの他に、更にイソプロパノールを１モル含有する。ＨＰＬＣによれば、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン９７．５％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２．２％を含有する。このことは、（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソランに対してシス異性体３６．１％の収率に相当する。イソプロパノールからの再結晶により９９．８％の含量の純粋なシス異性体（再結晶の収率９０％）が得られる。
【０１１４】
【表１】
【０１１５】
例１２：
例８と同様に実施するが、但し、溶剤として塩化メチレンの代わりに１，２−ジクロロエタンを使用した。
【０１１６】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン５３．１％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２９．９％を示した。
【０１１７】
例１３：
例８と同様に実施するが、但し、溶剤として塩化メチレンの代わりにアセトニトリルを使用した。後処理の際には、生成物を抽出するために、塩化メチレンを添加した。
【０１１８】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン４５．３％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３６．４％を示した。
【０１１９】
例１４：
例８と同様に実施するが、但し、ルイス酸としてヨードトリメチルシランの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルを使用した。
【０１２０】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３３．７％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン４７．５％を示した。
【０１２１】
例１５：
例１４と同様に実施するが、但し、溶剤として塩化メチレンの代わりに１，２−ジクロロエタンを使用した。
【０１２２】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３１．７％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン４０．９％を示した。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
例１６：（シス−およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソランの製造）
【０１２５】
【化１１】
【０１２６】
含量６０．５％を有する（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル９．０％および２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル３．１％；これはジオキソラン１モルあたり１，３−ジカルボニル化合物０．２８モルに相当する）４８．０ｇを塩化メチレン５２０ｍｌ中に装入した。アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル１４．８ｇおよび塩化メチレン中のトリス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリンの０．８モル溶液（実施例１による）１７９．８ｇを添加した。この溶液を０℃に冷却し、この温度で塩化メチレン１２５ｍｌ中のヨードトリメチルシラン（含量９８％）６２．６ｇの溶液を２０分間かけて滴加した。この混合物を０〜１０℃で２０時間後撹拌した。
【０１２７】
この反応混合物を０〜１０℃で水７２５ｇ中の２０％塩酸３４．２ｇの溶液に滴加した。この混合物を２５℃に加熱し、この温度で１５分間撹拌した。相を分離し、かつ有機相を０．５Ｎ塩酸１２５ｍｌで１回抽出した。合した水相をそれぞれ塩化メチレン１００ｍｌで２回洗浄した。引き続き、更に塩化メチレン４７４ｍｌを添加した後にｐＨ−値を１０％の炭酸ナトリウム溶液７００ｇを添加することにより９．０に調節した。２５℃で１時間攪拌し、相を分離した。この水相をそれぞれ塩化メチレン１２３ｍｌで２回後抽出し、合した有機相を水２００ｍｌで１回洗浄した。溶剤を真空中で除去した後、帯黄色の固体２７．６ｇが得られた。
【０１２８】
ＨＰＬＣ−分析はシス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン７１．２％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２６．５％を示した（異性体比２．７：１；ＨＰＬＣ ＦＬ％；粗収率４９％）を示した。
【０１２９】
粗生成物をイソプロパノールから再結晶した。無色の結晶１６．２ｇが得られ、ＮＭＲ−分析によれば、（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソランの他に、更にイソプロパノールを１モル含有した。ＨＰＬＣによれば、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン９９．０％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン０．９％を含有した。このことは、（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソランに対してシス異性体３３．３％の収率に相当する。
【０１３０】
例１７：（（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−１，３−ジオキソランの製造）
【０１３１】
【化１２】
【０１３２】
ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３ ９８．４ｇおよびＴＨＦ９６４ｇを乾燥させたフラスコ中に装入し、−１０℃に冷却した。（２Ｒ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン９８．５ｇを４５分以内に滴加した。この混合物を２５℃に加温し、４−ジメチルアミノピリジン３３．７ｇを添加し、１時間撹拌した。新たに−１０℃に冷却し、引き続き酢酸無水物２０９ｇをこの温度で滴加した。この混合物を−１０〜０℃で１５時間撹拌した。次いで、１５％ＮＨ４Ｃｌ−溶液４１５ｇの添加により反応を中止し、水４００ｇで希釈した。ＴＨＦを真空での蒸留により十分に除去し、引き続き酢酸エチル４８０ｇを添加した。この混合物を十分に振盪し、相を分離した。水相を酢酸エチルで一回後抽出し、合した有機相を水およびＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄した。溶剤を真空中で留去し、生成物がオレンジ色のオイルとして得られた（収量：含量７０％で１１０．７ｇ、理論値の７０％に相当する）。
【０１３３】
例１８：（シス−およびトランス−（２Ｒ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソランの製造）
【０１３４】
【化１３】
【０１３５】
含量７０．０％の（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル１１．２％および２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル５．３％；これはジオキソラン１モルあたり１，３−ジカルボニル化合物０．５０モルに相当する）２７．５ｇを塩化メチレン９６ｍｌ中に装入した。塩化メチレン２１ｍｌ中のアセト酢酸−ｔ−ブチルエステル５．４ｇの溶液および塩化メチレン中のトリス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリンの１．０モル溶液（実施例１による）５０ｍｌを同様に添加した。この溶液を０℃に冷却し、この温度で塩化メチレン４５ｍｌ中のヨードトリメチルシラン（含量９５．８％）２２．６ｇの溶液を２０分間かけて滴加した。この混合物を０℃で１時間後撹拌し、２５℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液２５０ｍｌを添加することにより反応を中止し、１０分間攪拌した。この相を分離し、水相を塩化メチレンで２回後抽出した。合した有機相を１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液および水で洗浄し、ケイソウ土を介して濾過した。この溶剤を真空中で除去して、帯黄色の固体１３．５ｇが得られた。
【０１３６】
ＨＰＬＣ−分析はシス−（２Ｒ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン６５．８％およびトランス−（２Ｒ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３３．４％を示した（異性体比２．０：１；ＨＰＬＣ ＦＬ％）を示した。これはシス−異性体４０％の収率に相当する。
【０１３７】
例１９：［（２Ｒ，４Ｒ）−［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール［（−）−ＤＡＰＤ］の製造）
【０１３８】
【化１４】
【０１３９】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン×２−プロパノール（例４参照）３１．０５ｇをＮＨ３−飽和メタノール３１０ｍｌ中に溶かした。この溶液を２５℃で１５時間攪拌し、この溶剤を真空中で留去した。残分をエタノール／水から再結晶した。（−）−ＤＡＰＤ１７．１０ｇ（８３％）が無色結晶として得られた。
【０１４０】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）のヒドロキシ基に保護基Ｒ１を有する（以降、短くヒドロキシ保護基または“ＯＨ−保護した”とする）［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体の製法に関し、この際基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は相互に独立して水素またはアミノ保護基を表す。
【０００２】
【化１】
【０００３】
ヌクレオシドおよびヌクレオシド類縁体は抗ウィルス有効物質の重要な群を形成する。ＨＩＶに対して効果を示すヌクレオシド類縁体の例は、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）および２′，３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）である。種々の効果、特に、耐性の発現のために、異なる作用プロフィルを有する新しい物質が開発された。
【０００４】
特に、１，３−オキサチオラン環を有するヌクレオシド類縁体、例えばＬａｍｉｖｕｄｉｎ（３ＴＣ）およびＣｏｖｉｒａｃｉｌ（ＦＴＣ）または１，３−ジオキソラン環を有するヌクレオシド類縁体、例えば［（２Ｒ，４Ｒ）−［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］］メタノール（以降“（−）−ＤＡＰＤと省略”）は特に有利であることが示されている。
【０００５】
そのようなヌクレオシド類縁体の合成のためには、ヌクレオ塩基もしくはその合成前駆体と糖構成成分とをルイス酸の存在で反応させることが、近年公知技術としての標準的な反応を形成している。その際シリル化ヌクレオ塩基を使用するので、この反応は“シリル−ヒルベルト−ジョンソン−反応（Silyl-Hilbert-Johnson-Reaktion）”として公知である［Ｈ．Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ，Ｇ．Ｈｏｅｆｌｅ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８１、１１４、１２５６−１２６８］。
【０００６】
ルイス酸としては金属−および遷移金属−ハロゲン化物および−アルコラート、例えばＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４またはＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２の他にしばしばペルフルオロスルホン酸のシリル誘導体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルまたはトリアルキルシリルハロゲン化物、例えばヨードトリメチルシランを使用する。
【０００７】
リボース誘導体（すなわち２′−置換糖構成成分）の場合、機構的には、１′−位に脱離基、例えばアセテートを有する糖構成成分からルイス酸の影響下に隣接基効果によりカチオンが形成し、これは第２の工程においてシリル化ヌクレオ塩基と反応する、ということを前提としている。シリルハロゲン化物、例えばヨードトリメチルシランの場合、ＷＯ０１／５８８９４中には、離脱基のハロゲン化物、例えばヨージド、による置換が前提となっている。引き続き、形成されたヨード化合物は次いでシリル化ヌクレオ塩基と反応する。
【０００８】
２，６−ジアミノプリンを塩基として含有するヌクレオシド類縁体の合成のためには、通常最初に２，６−ジアミノプリンまたは２−アミノ−６−クロロプリンを塩基前駆体として供給し、その後の工程において１つ以上の塩素原子をアミノ基に変換する。このことは、直接アンモニアとの反応により実施するか、またはアジドとの反応によりジアジド誘導体とし、かつ引き続き接触水素化してジアミノ誘導体にする２工程で実施することができる。アンモニアとの直接的な反応は非常に低い収率をもたらし、適当な反応ではない。アジド法は２工程を必要とする欠点を有している。しかしながら、この２つの方法の大きな欠点は、非常に高価な２，６−ジクロロプリンもしくは２−アミノ−６−クロロプリンの使用であり、このことによりこれらの反応は経済的に興味をなくさせるものである。更に、記載した反応法における出発物質が高い分子量を有するので、ジアミノプリン１ｋｇの代わりにジクロロプリン約１．２５ｋｇもしくはアミノクロロプリン１．１３ｋｇ（同じ収率を前提として）を使用しなければならない。
【０００９】
ＷＯ９７／２１７０６には、１，３−ジオキソラン環を有するβ−ヌクレオシド類縁体の製法が記載されており、この際、プリン−またはピリミジン塩基を−１０℃を下回る温度で、脱離基としてハロゲン原子を有する１，３−ジオキソラン構成成分と反応させる。この際、ジオキソラン構成成分は、有利に相応するアセトキシ誘導体からヨードトリメチルシランまたはジヨードシランとの反応により製造される。
その際、低い温度で実施する際に、特に高い立体選択性が示される。この方法の欠点は、低温反応に頼らざるをえないことである、それというのも特に高い選択性（β：α−異性体比）は−７８℃の反応温度で記載されている。２，６−ジアミノプリンを塩基として使用する場合、この方法により非常に低い収率もしくは多数の副生成物が得られる（比較例５参照）。更に、ジアミノプリンの低い反応性のために、低い反応温度は非常に長い反応時間（＞２４時間）を条件とするので方法技術的には大きな欠点である、しかしながらこの低い温度はＷＯ９７／２１７０６の教示により立体選択性を達成するためには必要である。
【００１０】
ＷＯ０１／５８８９４中には、ＤＡＰＤもしくはそのエナンチオマーの製造が記載されており、ここでは４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソランと２−アミノ−６−クロロプリンとの反応に、ＷＯ９７／２１７０６から公知の方法を適用している（−１５℃での実施）。カラムクロマトグラフィーにより精製したβ：α＝２．３：１の異性体比を有する生成物を、引き続きメタノール性アンモニアと反応させ、引き続きカラムクロマトグラフィーを実施することによりβ：α＝２：１の異性体比を有するＤＡＰＤに変換する。ここでも欠点は、高価な２−アミノ−６−クロロプリンおよびカラムクロマトグラフィーの複数回の使用である。
【００１１】
本発明の課題は、ＯＨ−保護された［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体をラセミ形でまたは光学的に純粋な形で製造するための安価でかつ大規模工業的に簡単に変換可能な方法であって、２，６−ジアミノプリンもしくは１つ以上シリル化された２，６−ジアミノプリンまたはその誘導体の直接的な反応を基礎とする方法を提供することである。
【００１２】
グリコシル化反応の際に反応混合物中に少なくとも１種の助剤が１，３−ジカルボニル化合物または１，３−ジカルボニル化合物のシリル化誘導体の形で存在している場合、２，６−ジアミノプリンもしくは１つ以上シリル化された２，６−ジアミノプリンまたはその誘導体の直接的な反応が、高い化学的収率および場合により高い立体選択性を費用のかかる精製工程なしに達成することができることが、意外にも見いだされた。
【００１３】
本発明の対象は、一般式
【００１４】
【化２】
［式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基を表し、かつ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は相互に独立して水素またはアミノ保護基を有する群から選択される］の化合物を、
一般式（２）
【００１５】
【化３】
［式中、Ｘは脱離基を表す］の化合物と、一般式（５）
【００１６】
【化４】
［式中、Ｒ１２はシリル基を表す］の２，６−ジアミノプリン誘導体とをルイス酸の存在で反応させることにより製造する方法において、付加的に１，３−ジカルボニル化合物または１，３−ジカルボニル化合物のシリル化誘導体が存在することを特徴とする、一般式（１）の化合物の製法である。
【００１７】
本発明の方法により、反応を大規模工業においては実現困難な低温条件で実施する必要なしに、または得られた粗生成物をその後の費用のかかる後処理法により不所望な副生成物から分離することなしに、安価な２，６−ジアミノプリン誘導体を、大規模工業的に簡単に実現可能な反応において、直接出発物質として使用することが可能となった。
【００１８】
その際、本発明による方法は、一般式（１）のラセミ化合物の製造のためにも、一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）および（１ｄ）の光学的配置を有する一般式（１）の光学的に純粋な生成物を製造するためにも適用可能である。
【００１９】
【化５】
【００２０】
相応する光学的配置の出発物質を選択することにより、高い立体選択性を有する方法を実施することを可能にする。
【００２１】
特に、本発明による方法は一般式（１ａ）の光学的配置の生成物の製造のために好適である。
【００２２】
その際、ヒドロキシ保護基Ｒ１は、当業者に好適でありかつ公知の全てのＯＨ−保護基から選択することができ；好適なＯＨ−保護基の選択は、特に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第二版、Ｗｉｌｅｙ １９９１，ｐ１０−１１７に記載されている。
【００２３】
ヒドロキシ保護基Ｒ１はアシル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルコキシアルキル基またはシリル基を含有する群から有利に選択される。
【００２４】
その際、Ｒ１のアシル基は炭素原子２〜２０個を有する芳香族または脂肪族カルボン酸から有利に誘導され、特にベンゾイル−、ｎ−ブチリル−、イソブチリル−（２−メチルプロピオニル−）、ピバロイル−、プロピオニル−およびアセチル−を含有する群から有利に誘導される。
【００２５】
Ｒ１のアルキル基は有利に炭素原子１〜２０個からなり、メチル−、エチル−およびプロピル−を含有する群からの基が特に有利である。
【００２６】
Ｒ１のアルコキシアルキル基は炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、特にメトキシメチル−、１−エトキシエチル−および２−メトキシエトキシメチル−を含有する群からの基が有利である。
【００２７】
Ｒ１のアリールアルキル基は１〜２０個からなるのが有利であり、特にベンジル−、４−メトキシベンジル−およびトリフェニルメチル−を含有する群からの基が有利である。
【００２８】
その際、Ｒ１のアリールアルコキシアルキル基は炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、特にベンジルオキシメチル−および４−メトキシベンジルオキシメチル−を含有する群からの基が有利である。
【００２９】
Ｒ１のシリル基はＳｉ−原子に一般にそれぞれ炭素原子１〜２０個を有する、特に炭素原子１〜１０個を有する脂肪族および／または芳香族置換基を含有していてよい。トリメチルシリル−、トリエチルシリル−、トリイソプロピルシリル−、ｔ−ブチルジメチルシリル−およびｔ−ブチルジフェニルシリル−を含有する群からの基が有利である。
【００３０】
脱離基ＸはＪ．Ｍａｒｃｈ、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第３版、Ｗｉｌｅｙ １９８５，ｐ１７９〜３１０以降により、反応の際に脱離する置換基分子の部分として定義されている。その際脱離基が分解する結合の電子対を携帯する場合には“核脱離（Nucleofug）”に関する。
【００３１】
脱離基Ｘがハロゲン、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を含有する群から選択されるのが有利である。
【００３２】
Ｘのハロゲンは有利にヨウ素または臭素であり、特にヨウ素が有利である。
【００３３】
Ｘのアシルオキシ基は、その際炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、アセトキシ−、ベンゾイルオキシ−、プロピオニルオキシ−、ｎ−ブチリルオキシ−およびトリフルオロアセトキシ−を含有する群からの基が特に有利である。特に、アセトキシ−が有利である。
【００３４】
Ｘのアルキルスルホニルオキシ基は、その際炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、メタンスルホニルオキシ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−およびノナフルオロブチルスルホニルオキシ−を含有する群からの基であるのが特に有利である。
【００３５】
Ｘのアリールスルホニルオキシ基は、その際炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−（トシル−）、ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ−およびｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ−を含有する群からの基であるのが特に有利である。
【００３６】
Ｘのアルコキシ基は、その際炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、メトキシ−およびエトキシ−を含有する群からの基であるのが特に有利である。
【００３７】
Ｘのアリールオキシ基は、その際炭素原子１〜２０個からなるのが有利であり、フェノキシ−、４−ニトロフェノキシ−および２，４，６−トリニトロフェノキシ−を含有する群からの基であるのが特に有利である。
【００３８】
出発物質として使用した、一般式（５）の２，６−ジアミノプリン誘導体は少なくとも１個のシリル基Ｒ１２を９位の窒素原子に、更に選択的にその他のシリル基を２−および６−位の両方のアミノ官能基に有しており、これは可能な実施態様においては９位の窒素原子のシリル基Ｒ１２と一緒に導入され、かつ本発明方法による更なる反応において２−および６−位の両方のアミノ官能基のためのアミノ保護基として機能する。その際、一般式（５）のペルシリル化出発物質は５個までの同一または異なるシリル基を含有することができる。１〜３つのシリル基を有する一般式（５）の２，６−ジアミノプリン誘導体が有利であり、３つのシリル基を、特に９位の窒素原子に１つのシリル基、および２位および６位の両方のアミノ官能基にそれぞれ１つのシリル基を有するのが特に有利である。
【００３９】
Ｒ１２のシリル基は、その際一般にＳｉ−原子に、それぞれ炭素原子１〜２０個、特にそれぞれ炭素原子１〜１０個を有する脂肪族および／または芳香族置換基を有する。トリメチルシリル−、トリエチルシリル−、トリイソプロピルシリル−、ｔ−ブチルジメチルシリル−およびｔ−ブチルジフェニルシリル−を含有する群からの基が有利である。特にトリメチルシリル−が有利である。
【００４０】
一般式（５）の少なくとも９位の窒素原子でシリル化された２，６−ジアミノプリン誘導体は、２位および６位のアミノ官能基に関して遊離アミンとして、保護されていない形で使用することも、または１方または両方の第１アミノ基が他のアミノ保護基で保護されている形で使用することもできる。
【００４１】
従って、基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は相互に独立して水素またはアミノ保護基を表すことができる。
【００４２】
好適なアミノ保護基の選択は、当業者にとってＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第二版、Ｗｉｌｅｙ １９９１，ｐ３０９−３８５から明らかである。アミノ保護基としては、その際、アシル基、アシルオキシカルボニル基、アルキル基、アリールアルキル基またはシリル基を使用するのが有利である。
【００４３】
この際、アミノ保護基としてのアシル基は、炭素原子２〜２０個を有する芳香族または脂肪族カルボン酸から誘導されたものが有利であり、特にベンゾイル−、アセチル−およびホルミル−を含有する群からの基が有利である。
【００４４】
この際、アミノ保護基としてのアシルオキシカルボニル基は有利に炭素原子２〜２０個を有し、ｔ−ブチルオキシカルボニル−（ＢＯＣ−）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−（Ｆｍｏｃ−）およびベンジルオキシカルボニル−（Ｚ−）を含有する群からの基が特に有利である。
【００４５】
この際、アミノ保護基としてのアルキル基は有利に炭素原子１〜２０個からなり、特にメチル−およびアリル−を含有する群からの基が有利である。
【００４６】
この際、アミノ保護基としてのアリールアルキル基は炭素原子１〜２０個からなり、特にベンジル−および４−メトキシベンジル−を含有する群からの基が有利である。
【００４７】
この際、アミノ保護基としてのシリル基は、Ｓｉ−原子にそれぞれ炭素原子１〜２０個、特にそれぞれ炭素原子１〜１０個を有する脂肪族および／または芳香族置換基を有していてよい。トリメチルシリル−、トリエチルシリル−、トリイソプロピルシリル−、ｔ−ブチルジメチルシリル−およびｔ−ブチルジフェニルシリル−を含有する群からの基が有利である。特に、トリメチルシリル−が有利である。
【００４８】
本発明方法の、特に有利な実施態様においては、Ｒ１２、および２位および６位のアミノ官能基の基Ｒ８またはＲ９もしくはＲ１０またはＲ１１のそれぞれ１つの基がトリメチルシイル基を表し、かつＲ８またはＲ９もしくはＲ１０またはＲ１１のそれぞれ他の基が水素を表すのが特に有利である。
【００４９】
反応の際に存在する１，３−ジカルボニル化合物は、有利に一般式（３）
【００５０】
【化６】
のβ−カルボニルカルボン酸エステル、特に炭素原子５〜２０個を有するβ−ケトカルボン酸エステル、１，３−ジケトンまたはマロン酸誘導体、または一般式（４）
【００５１】
【化７】
のβ−カルボニルカルボン酸エステル、特にβ−ケトカルボン酸エステル、１，３−ジケトンまたはマロン酸誘導体のシリル誘導体であり、この際一般式（３）および一般式４中のＹおよびＺは相互に独立して、水素、炭素原子１〜２０個を有するアルキル基、炭素原子６〜２０個を有するアリール基または炭素原子１〜２０個を有するアルキルオキシ基を表してよく、かつ
一般式（３）中のＲ２およびＲ３は、相互に独立して、および一般式（４）中のＲ２は、水素、炭素原子２〜２０個を有する芳香族または脂肪族カルボン酸のアシル基、炭素原子１〜２０個を有するアルキル基または炭素原子６〜２０個を有するアリール基を表わしてよく、かつ
一般式（４）中のＲ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して、炭素原子１〜２０個を有する脂肪族基または芳香族基を表わしてよい。
【００５２】
グリオキシル酸メチルエステル、グリオキシル酸エチルエステル、アセト酢酸メチルエステル、アセト酢酸エチルエステル、アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル、アセト酢酸イソブチルエステル、アセト酢酸イソプロピルエステル、アセト酢酸−ｎ−プロピルエステル、アセト酢酸ベンジルエステル、２−アセチル−アセト酢酸メチルエステル、２−アセチル−アセト酢酸エチルエステル、２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル、３−オキソペンタン酸メチルエステル、３−オキソペンタン酸エチルエステル、３−オキソペンタン酸−ｔ−ブチルエステル、３−オキソヘキサン酸メチルエステル、３−オキソヘキサン酸エチルエステル、アセチルアセトン、２，４−ヘキサンジオン、３，５−ヘプタンジオン、マロン酸ジメチルエステル、マロン酸ジエチルエステル、マロン酸ジイソブチルエステル、マロン酸ジイソプロピルエステルおよびマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルを含有する群からの１，３−ジカルボニル化合物が特に有利である。
【００５３】
３−トリメチルシリルオキシアクリル酸メチルエステル、３−トリメチルシリルオキシアクリル酸エチルエステル、４−トリメチルシリルオキシペンテ−３−エン−２−オン、４−トリエチルシリルオキシペンテ−３−エン−２−オン、４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンテ−３−エン−２−オン、４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ペンテ−３−エン−２−オン、３−トリメチルシリルオキシブテ−２−エン酸メチルエステル、３−トリメチルシリルオキシブテ−２−エン酸エチルエステル、３−トリメチルシリルオキシブテ−２−エン酸−ｔ−ブチルエステル、３−トリメチルシリルオキシブテ−２−エン酸メチルエステル、３−トリメチルシリルオキシブテ−２−エン酸エチルエステルおよび３−トリメチルシリルオキシブテ−２−エン酸−ｔ−ブチルエステルを含有する群からの１，３−ジカルボニル化合物のシリル誘導体が特に有利である。
【００５４】
ルイス酸としては、トリアルキルシリルハロゲン化物およびペルフルオロアルカンスルホン酸トリアルキルシリルエステルが有利である。この際、ヨードトリメチルシランおよびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルが特に有利である。殊に有利であるのはヨードトリメチルシランである。
【００５５】
溶剤としては、一般に全ての非プロトン有機溶剤を使用することができる。好適な溶剤の例は、塩化メチレン（ジクロロメタン）、１，２−ジクロロエタンおよびアセトニトリルである。塩化メチレン（ジクロロメタン）および１，２−ジクロロエタンが特に有利である。塩化メチレン（ジクロロメタン）が特に有利である。
【００５６】
この反応は基本的に任意の温度で実施することができ、この温度は一般に溶剤および使用した成分の特性（沸点、融点、溶解性など）によってのみ制限される。
【００５７】
反応は−５℃〜使用した溶剤の沸点の間の温度で実施するのが有利である。０℃〜＋３０℃の温度で実施するのが特に有利である。大気圧で操作するのが有利である。
【００５８】
一般式（２）の化合物の形の糖構成成分としては脱離基Ｘ＝ＯＣＯＲ７（アシルオキシ基）を有する化合物が特に適していることが示された、その際基−ＣＯＲ７は炭素原子１〜２０個を有する脂肪族または芳香族カルボン酸から誘導され、特に酢酸（アセトキシ−）、プロピオン酸（プロピオニルオキシ−）、ｎ−酪酸（ｎ−ブチリルオキシ−）、トリフルオロ酢酸（トリフルオロアセトキシ−）または安息香酸（ベンゾイルオキシ−）から誘導される。
【００５９】
そのような化合物の製造のためには、一連の公知法が選択するためにあるが、その際特に１，３−ジオキソラン−４−オン−誘導体からの合成が適することが認められている。
【００６０】
この際、ＷＯ９２／１４７２９によりラクトン官能基を選択的な還元剤で還元し、かつ生成物を単離することなしにアシル化剤、例えば酢酸無水物または塩化ベンゾイルと直接反応させる。還元剤としては、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）またはリチウム−トリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウムヒドリド（ＬＴＴＢＡ）が好適である。
【００６１】
一般式（２）のタイプの化合物はこのように製造した粗生成物中に約４０〜７０％の含量で含まれている。この際、粗生成物の副生成物およびその他の成分としては、特に１，３−ジカルボニル化合物、特にβ−ケトカルボン酸エステル、例えばアセト酢酸−ｔ−ブチルエステルまたはアセト酢酸イソブチルエステルを同定することができる。
【００６２】
ＷＯ９２／１４７２９により製造した一般式２の出発化合物を、含有されている１，３−ジカルボニル化合物を粗生成物から予め分離することなしに、シリル−ヒルベルト−ジョンソン−反応に供給することが、特に有利であることが明らかになった。このようにして反応混合物に供給された１，３−ジカルボニル化合物は、本発明方法の実施の際に、一般式２のタイプの化合物と一般式５のシリル化２，６−ジアミノプリン誘導体とのルイス酸の存在における反応に、直接発明的な効果をもたらすことができる。
【００６３】
比較例は、ＷＯ９２／１４７２９により製造された一般式（２）の出発物質から例えばクロマトグラフィーにより１，３−ジカルボニル化合物を除去する場合（例４）、その後の一般式（５）のシリル化２，６−ジアミノプリンとの反応において、一般式１の所望の生成物の非常に僅かな収率のみが、実質的に分離不可能な複雑な生成物混合物の範囲で得られるということを証明している（例５）。
【００６４】
これに対して、一般式（２）のタイプの精製した化合物に、１，３−ジカルボニル化合物またはそのシリル化誘導体を本発明により適切に添加することにより、所望の生成物が高い収率および高い純度で得られる。
【００６５】
本発明方法により、１，３−ジカルボニル化合物もしくはそのシリル化誘導体はその適切な添加によりまたは一般式（２）の出発物質の相当する合成の選択により、グリコシル化のための反応混合物に供給され、本発明による効果を達成することができる。
【００６６】
記載したシリル−ヒルベルト−ジョンソン−反応において、その相対立体化学により異なる２種の主生成物が常に生じる。すでにＷＯ９７／２１７０６に記載されているように、２′−置換基（糖における数え方において）の不在のために、立体選択性（シス／トランス）が非常に僅かに現れるにすぎない。
【００６７】
ＷＯ９７／２１７０６の教示とは異なり、一般式（２）のタイプの化合物とシリル化２，６−ジアミノプリンとの本発明による反応の際には、反応温度へのシス／トランス−選択性の依存は全く観察されなかった。温度を−７８℃〜＋２５℃の範囲で変化させる際に、見いだされた異性体の割合は有意でない揺れの範囲で一定であった。
【００６８】
しかしながら、シス／トランス−選択性に関して明らかな効果を、使用したルイス酸に依存して観察することができたことは驚きであった（第２表参照）：ヨードトリメチルシランの使用の際には、一般にシス−異性体は主生成物であり（シス／トランス比は１．５：１〜２．５：１）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルを使用する際には、トランス異性体が主生成物として見いだされた（シス／トランス比は０．７：１〜０．８：１）。
【００６９】
本発明方法による反応混合物の後処理は、有利に最初に水、酸水溶液またはアルカリ水溶液での加水分解により実施される。その際、使用したルイス酸を加水分解し、かつ後処理条件に依存して、形成された反応生成物のアミノ保護基を場合により同時に加水分解し、こうして２位および６位の遊離アミン官能基が生じる。所望の最終生成物に依存して、加水分解条件を２位および６位のアミノ保護基が維持されるように選択することもできる。
【００７０】
シリル保護基、例えばトリメチルシリル−を、すでに室温で希釈した酸で切断し、次いでアシル基、例えばベンゾイル−を塩基性で加熱することによりまたはアンモニアもしくはアミンとの反応により切断する。
【００７１】
典型的には、加水分解による後処理をまず酸性ｐＨ−範囲（ｐＨ０〜３）で実施する。副生成物および不純物を有機溶剤、特に塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルでの抽出により除去することができる。引き続き、アルカリ水溶液、特に水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムの水溶液の添加および有機溶剤、特に前記溶剤での新たな抽出により、生成物を有機溶相中に移動させる。有機溶剤を蒸留により除去した後、生成物が得られ、引き続きこれを場合により更なる工程、特に再結晶またはクロマトグラフィーにより、更に精製することができる。
【００７２】
従って、最終的な水性加水分解は、式中の基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が相互に独立して水素またはアミノ保護基であってよい一般式（１）の反応生成物に導き、特に全ての基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素である一般式（１）の反応生成物に導く。
【００７３】
本発明による方法の有利な実施態様においては光学的に純粋な反応生成物を、相応する光学的配置の出発物質を選択することにより、一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）および（１ｄ）の光学的配置で製造することができる、ここで全ての基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素を表す。この方法を一般式１ａの光学配置の生成物の製造に使用するのが特に有利である、ここで全ての基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素を表す。
【００７４】
本発明方法により製造した化合物の後処理の際に、所望の異性体（一般には、一般式１ａまたは１ｃの光学的配置におけるシス−異性体）の更なる富化は、特に結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより達成することができる。その際、特に本発明による方法の大規模工業的な反応においては、結晶化が費用上有利である。こうして、本発明による更なる対象は、本発明方法により得られた一般式（１）の化合物の再結晶による精製法である。
【００７５】
一般式（１）の生成物は比較的高い融点を有する強い極性化合物であるので、再結晶のために、特に極性溶剤、例えば炭素原子１〜１０個を有するアルコール、エーテルまたはエステルが好適である。
【００７６】
式中のＲ１が（Ｈ３Ｃ）２ＣＨＣＯ−である一般式（１）のイソブチレートの再結晶のためには、例えばイソプロパノールが溶剤として特に有利である。
【００７７】
一回の結晶化により混合物（シス／トランスがほぼ６０〜７０：３０〜４０）からシス−異性体の含量９７〜９９％を有する生成物が得られる（実施例４参照）。新たに再結晶することにより、シス−異性体の含量を＞９９．５％まで濃縮することができる。
【００７８】
一般式１のＲ１がここでは水素を表す、（ＯＨ保護されていない）［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体の製造のためには、相応するＯＨ−保護基の切断のために当業者に汎用されている方法を適用する。
【００７９】
方法の選択は特にＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第二版、Ｗｉｌｅｙ １９９１，ｐ１０−１１７に記載されている。
【００８０】
従って、本発明の更なる対象は本発明方法により得られた一般式（１）の化合物の、一般式（５）
【００８１】
【化８】
の化合物を製造するための使用である。
【００８２】
このことは一般にヒドロキシル保護基の切断により行われる。
【００８３】
特に有利な方法は、アミノ保護基がすでに前記の方法により切断されており、このことにより全ての基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素を表す、準備された一般式（１）の化合物を使用する。
【００８４】
一般式（５）の化合物は、ラセミ形でまたは工学的に純粋な形で得ることができる。特に本発明により製造された光学的に純粋な形の一般式（１）の生成物を一般式（５）の光学的に純粋な化合物に変換することができる。
【００８５】
本発明により製造した生成物の特に有利な適用において、この方法で（２Ｒ，４Ｒ）−［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール［（−）−ＤＡＰＤ］を製造することができる。
【００８６】
ＯＨ−保護基としてのアシル基を切断するための有利な方法は、アンモニアまたは脂肪族アミンとの反応、塩基性水性加水分解およびアルコラート、例えばナトリウムメチラート反応とのである。
【００８７】
実施例
（いくつかの例中に記載されているギリシャ文字“Ξ”は確定された絶対配置を有さない立体中心を示す）
例１：（２，６−ジアミノプリンのシリル化）
２，６−ジアミノプリン７５ｇ、硫酸アンモニウム１７．８ｇおよびヘキサメチルジシラザン１４５１ｇを４ ｌ三頚フラスコ中に装入した。この懸濁液を撹拌しつつ還流下に加熱し（還流開始 １０８℃）、そこで３〜４時間保持し、この際還流温度は１２２℃に上昇し、この混合物は透明になった。この溶液を僅かに冷却し（約８０℃に）、かつゆっくりと真空にした。過剰のヘキサメチルジシラザンを引き続き塔底温度８５℃／５ミリバールまで留去した。残分のＧＣ−分析は次の組成を示した：トリス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリン８６．３％、トリメチルシリル−２，６−ジアミノプリン０．５％、ビス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリン０．９％、ビス（トリメチルシリル）サルフェート１０．０％、ヘキサメチルジシラザン０．３％。
【００８８】
残分を乾燥した塩化メチレン中に溶かした。この量は、約１モル溶液が生じるように計算した。
【００８９】
例２：（（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソランの製造）
【００９０】
【化９】
【００９１】
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３の１．１モル溶液３１６．２ｇおよびＴＨＦ１４２ｇを乾燥フラスコ中に装入し、−５℃に冷却した。（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン５３．０ｇを４５分以内に滴加した。この混合物を２５℃に加温し、４−ジメチルアミノピリジン３３．７ｇを添加し、１時間撹拌した。新たに−５℃に冷却し、引き続き酢酸無水物２０９ｇをこの温度で滴加した。この混合物を−５〜０℃で１５時間撹拌した。次いで、１５％ＮＨ４Ｃｌ−溶液４１５ｇの添加により反応を中止し、水４００ｇで希釈した。ＴＨＦを真空での蒸留により十分に除去し、引き続き酢酸エチル４８０ｇを添加した。この混合物を十分に振盪し、相を分離した。水相を酢酸エチルで一回後抽出し、合した有機相を水およびＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄した。溶剤を真空中で留去し、生成物がオレンジ色の液体として得られた（収量：含量６５％で６９．０ｇ、理論値の７０％に相当する）。
【００９２】
生成物は、この方法により４０〜７０％の含量で（ＧＣ）、シス／トランス混合物として得られる。シス／トランス−比は２．８〜３．６の間であった。その他の成分としては、特にアセト酢酸−ｔ−ブチルエステル（約８〜約２７％）および２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル（約６％〜約１５％）である。
【００９３】
例３：（（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソランのカラムクロマトグラフィーによる精製）
例２により製造した含量４２．５％の生成物３０ｇをシリカゲル２００ｇを介してクロマトグラフィーにかけた（溶離剤ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４：１）。生成物含有フラクションを合して、溶剤を真空中で除去した。無色溶液１４ｇが得られた。ＧＣによる含量は７９．５％（収率８８％）であった。
【００９４】
例４：（シス−およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソランの製造）
【００９５】
【化１０】
【００９６】
含量５５．３％を有する（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル１３．２％および２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル；これはジオキソラン１モルあたり１，３−ジカルボニル化合物０．４８モルに相当する）１０５．１ｇを塩化メチレン５４０ｍｌ中に装入した。塩化メチレン１２０ｍｌ中のアセト酢酸−ｔ−ブチルエステル１９．８ｇおよび塩化メチレン中のトリス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリンの１．０モル溶液（実施例１による）２７５ｍｌを同様に添加した。この溶液を０℃に冷却し、この温度で塩化メチレン２５０ｍｌ中のヨードトリメチルシラン（含量９５．８％）１２５．０ｇの溶液を２０分間かけて滴加した。この混合物を０℃で１時間後撹拌し、２５℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液１ ｌを添加することにより、反応を中止し、１０分間撹拌した。相を分離し、かつこの水相を塩化メチレンで２回後抽出した。合した有機相を１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液および水で洗浄し、ケイソウ土を介して濾過した。引き続きこの溶液を約１０００ｍｌに濃縮した。この溶液のＨＰＬＣ−分析はシス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン６７．８％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３１．７％を示した（異性体比２．１：１；ＨＰＬＣ Ｆｌ％（面積％））。
【００９７】
この溶液を０．５ＮのＨＣｌ ７５０ｍｌと混合し、３０分間撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレンで４回洗浄した。塩化メチレン５００ｍｌを新たに添加した後、ｐＨ−値を１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液の添加により８〜９に調節し、１５分間撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレンで後抽出した。
【００９８】
塩化メチレンを十分に留去し、イソプロパノール１ ｌを添加した。更に塔頂部温度が８０℃に達するまで蒸留した。析出した生成物を、イソプロパノール９００ｍｌを更に添加し、沸点まで加熱することにより溶かした。この溶液を２時間かけて２５℃に冷却し、１時間後撹拌し、かつ析出した結晶を吸引濾過した。引き続きイソプロパノールで洗浄し、６０℃で真空中で乾燥させた。
【００９９】
無色の結晶３５．２ｇが得られ、これはＮＭＲ−分析によれば、（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソランの他に、更にイソプロパノールを１モル含有した。ＨＰＬＣによれば、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン９８．０％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン１．６％を含有した。このことは、（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソランに対してシス異性体３６．１％の収率に相当した。イソプロパノールからの再結晶により純粋なシス異性体が９９．６％（再結晶の収率９０％）の含量で得られた。
【０１００】
例５：（比較例）
塩化メチレン中のトリス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリンの１．０モル溶液（例１による）９．３ｍｌを０℃に冷却した。含量７９．５％を有する例３からの（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン２．５２ｇの溶液を添加した。０〜５℃でヨードトリメチルシラン４．０ｇの溶液を添加し、引き続き２５℃に加熱し、かつ１５時間撹拌した。１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液で加水分解した。この相を引き続き分離し、有機相をＨＰＬＣで分析した。有機相のＨＰＬＣは多数の副生成物の他に２，６−ジアミノプリン１．６％並びにシス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３４．２％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３０．４％を示した。
【０１０１】
例６：
例５と同様にして実施したが、但し、ヨードトリメチルシランの添加の前に塩化メチレン５ｍｌ中のアセト酢酸−ｔ−ブチルエステル１．１６ｇの溶液を添加した。
【０１０２】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン６７．８％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３１．７％を示した。
【０１０３】
例７：
例５と同様にして実施したが、但し、ヨードトリメチルシランの添加の前に塩化メチレン５ｍｌ中の３−トリメチルシリルオキシ−２−ブテン酸−ｔ−ブチルエステル０．９ｇの溶液を添加した。
【０１０４】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリン０．５％、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン６２．６％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３３．６％を示した。
【０１０５】
例８：
塩化メチレン中のトリス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリン（例１による）の０．９３モル溶液１０．３ｍｌを乾燥フラスコ中に装入した。含量５０．４％の（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（例２参照）、および含量１７．１％のアセト酢酸−ｔ−ブチルエステル並びに７．５％の２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル（これはジオキソラン１モル当たり１，３−ジカルボニ化合物０．６７モルに相当する）３．９７ｇを塩化メチレン２０ｍｌ中に溶かし、添加した。０℃で塩化メチレン１０ｍｌ中のヨードトリメチルシラン４．３１ｇの溶液を添加した。この混合物を２５℃に加熱し、かつ１５時間撹拌した。引き続き１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液で加水分解した。
【０１０６】
この相を分離し、有機相をＨＰＬＣで分析した。このＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン５８．２％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２８．０％を示した。
【０１０７】
例９：
含量５８．９％の（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（９．０％のアセト酢酸−ｔ−ブチルエステルおよび８．７％の２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル；これはジオキソラン１モル当たり１，３−ジカルボニル化合物０．４０モルに相当する）３．４０ｇを使用して、例８と同様に実施した、但し、アセト酢酸−ｔ−ブチルエステルの代わりにアセト酢酸メチルエステル０．５モル当量（Ｍｏｌ−Ｅｑ）を添加した。
【０１０８】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン５９．５％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２７．１％を示した。
【０１０９】
例１０：
例９と同様に実施したが、但し、付加的な１，３−ジカルボニル化合物の添加を実施しなかった（すなわち、出発物質に由来する１，３−ジカルボニル化合物をジオキソラン１モルあたり０．４モルの割合で含有している）。
【０１１０】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリン８．９％並びにシス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン４５．９％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２８．８％を示した。
【０１１１】
例１１：
含量５８．９％の（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（９．０％のアセト酢酸−ｔ−ブチルエステルおよび８．７％の２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル；これはジオキソラン１モル当たり１，３−ジカルボニル化合物０．４０モルに相当する）４９．３ｇを使用して、例４と同様に実施した、但し、アセト酢酸−ｔ−ブチルエステルの代わりにアセチルアセトン０．５モル当量を添加した。
【０１１２】
粗生成物のＨＰＬＣ−分析はシス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン５７．１％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２７．１％を示した（異性体比２．１：１；ＨＰＬＣ Ｆｌ％）。
【０１１３】
イソプロパノールから結晶化した後、無色の結晶１７．７ｇが得られ、これはＮＭＲ−分析によれば、（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソランの他に、更にイソプロパノールを１モル含有する。ＨＰＬＣによれば、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン９７．５％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２．２％を含有する。このことは、（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソランに対してシス異性体３６．１％の収率に相当する。イソプロパノールからの再結晶により９９．８％の含量の純粋なシス異性体（再結晶の収率９０％）が得られる。
【０１１４】
【表１】
【０１１５】
例１２：
例８と同様に実施するが、但し、溶剤として塩化メチレンの代わりに１，２−ジクロロエタンを使用した。
【０１１６】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン５３．１％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２９．９％を示した。
【０１１７】
例１３：
例８と同様に実施するが、但し、溶剤として塩化メチレンの代わりにアセトニトリルを使用した。後処理の際には、生成物を抽出するために、塩化メチレンを添加した。
【０１１８】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン４５．３％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３６．４％を示した。
【０１１９】
例１４：
例８と同様に実施するが、但し、ルイス酸としてヨードトリメチルシランの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルを使用した。
【０１２０】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３３．７％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン４７．５％を示した。
【０１２１】
例１５：
例１４と同様に実施するが、但し、溶剤として塩化メチレンの代わりに１，２−ジクロロエタンを使用した。
【０１２２】
ＨＰＬＣは２，６−ジアミノプリンを示さず、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３１．７％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン４０．９％を示した。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
例１６：（シス−およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソランの製造）
【０１２５】
【化１１】
【０１２６】
含量６０．５％を有する（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル９．０％および２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル３．１％；これはジオキソラン１モルあたり１，３−ジカルボニル化合物０．２８モルに相当する）４８．０ｇを塩化メチレン５２０ｍｌ中に装入した。アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル１４．８ｇおよび塩化メチレン中のトリス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリンの０．８モル溶液（実施例１による）１７９．８ｇを添加した。この溶液を０℃に冷却し、この温度で塩化メチレン１２５ｍｌ中のヨードトリメチルシラン（含量９８％）６２．６ｇの溶液を２０分間かけて滴加した。この混合物を０〜１０℃で２０時間後撹拌した。
【０１２７】
この反応混合物を０〜１０℃で水７２５ｇ中の２０％塩酸３４．２ｇの溶液に滴加した。この混合物を２５℃に加熱し、この温度で１５分間撹拌した。相を分離し、かつ有機相を０．５Ｎ塩酸１２５ｍｌで１回抽出した。合した水相をそれぞれ塩化メチレン１００ｍｌで２回洗浄した。引き続き、更に塩化メチレン４７４ｍｌを添加した後にｐＨ−値を１０％の炭酸ナトリウム溶液７００ｇを添加することにより９．０に調節した。２５℃で１時間攪拌し、相を分離した。この水相をそれぞれ塩化メチレン１２３ｍｌで２回後抽出し、合した有機相を水２００ｍｌで１回洗浄した。溶剤を真空中で除去した後、帯黄色の固体２７．６ｇが得られた。
【０１２８】
ＨＰＬＣ−分析はシス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン７１．２％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン２６．５％を示した（異性体比２．７：１；ＨＰＬＣ ＦＬ％；粗収率４９％）を示した。
【０１２９】
粗生成物をイソプロパノールから再結晶した。無色の結晶１６．２ｇが得られ、ＮＭＲ−分析によれば、（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソランの他に、更にイソプロパノールを１モル含有した。ＨＰＬＣによれば、シス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン９９．０％およびトランス−（２Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン０．９％を含有した。このことは、（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−イソブチリルオキシメチル−１，３−ジオキソランに対してシス異性体３３．３％の収率に相当する。
【０１３０】
例１７：（（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−１，３−ジオキソランの製造）
【０１３１】
【化１２】
【０１３２】
ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３ ９８．４ｇおよびＴＨＦ９６４ｇを乾燥させたフラスコ中に装入し、−１０℃に冷却した。（２Ｒ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン９８．５ｇを４５分以内に滴加した。この混合物を２５℃に加温し、４−ジメチルアミノピリジン３３．７ｇを添加し、１時間撹拌した。新たに−１０℃に冷却し、引き続き酢酸無水物２０９ｇをこの温度で滴加した。この混合物を−１０〜０℃で１５時間撹拌した。次いで、１５％ＮＨ４Ｃｌ−溶液４１５ｇの添加により反応を中止し、水４００ｇで希釈した。ＴＨＦを真空での蒸留により十分に除去し、引き続き酢酸エチル４８０ｇを添加した。この混合物を十分に振盪し、相を分離した。水相を酢酸エチルで一回後抽出し、合した有機相を水およびＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄した。溶剤を真空中で留去し、生成物がオレンジ色のオイルとして得られた（収量：含量７０％で１１０．７ｇ、理論値の７０％に相当する）。
【０１３３】
例１８：（シス−およびトランス−（２Ｒ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソランの製造）
【０１３４】
【化１３】
【０１３５】
含量７０．０％の（２Ｒ−４Ξ）−４−アセトキシ−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル１１．２％および２−アセチル−アセト酢酸−ｔ−ブチルエステル５．３％；これはジオキソラン１モルあたり１，３−ジカルボニル化合物０．５０モルに相当する）２７．５ｇを塩化メチレン９６ｍｌ中に装入した。塩化メチレン２１ｍｌ中のアセト酢酸−ｔ−ブチルエステル５．４ｇの溶液および塩化メチレン中のトリス（トリメチルシリル）−２，６−ジアミノプリンの１．０モル溶液（実施例１による）５０ｍｌを同様に添加した。この溶液を０℃に冷却し、この温度で塩化メチレン４５ｍｌ中のヨードトリメチルシラン（含量９５．８％）２２．６ｇの溶液を２０分間かけて滴加した。この混合物を０℃で１時間後撹拌し、２５℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液２５０ｍｌを添加することにより反応を中止し、１０分間攪拌した。この相を分離し、水相を塩化メチレンで２回後抽出した。合した有機相を１０％のＮａ２ＣＯ３−溶液および水で洗浄し、ケイソウ土を介して濾過した。この溶剤を真空中で除去して、帯黄色の固体１３．５ｇが得られた。
【０１３６】
ＨＰＬＣ−分析はシス−（２Ｒ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン６５．８％およびトランス−（２Ｒ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン３３．４％を示した（異性体比２．０：１；ＨＰＬＣ ＦＬ％）を示した。これはシス−異性体４０％の収率に相当する。
【０１３７】
例１９：［（２Ｒ，４Ｒ）−［４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール［（−）−ＤＡＰＤ］の製造）
【０１３８】
【化１４】
【０１３９】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−イソブチリルオキシメチル−４−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン×２−プロパノール（例４参照）３１．０５ｇをＮＨ３−飽和メタノール３１０ｍｌ中に溶かした。この溶液を２５℃で１５時間攪拌し、この溶剤を真空中で留去した。残分をエタノール／水から再結晶した。（−）−ＤＡＰＤ１７．１０ｇ（８３％）が無色結晶として得られた。
【０１４０】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基を表し、かつ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は相互に独立して水素またはアミノ保護基を含有する群から選択される］の化合物を、一般式（２）
【化２】
［式中、Ｘは脱離基を表す］の化合物と、一般式（５）
【化３】
［式中、Ｒ１２はシリル基を表す］の２，６−ジアミノプリン誘導体とをルイス酸の存在で反応させることにより製造する方法において、付加的に１，３−ジカルボニル化合物または１，３−ジカルボニル化合物のシリル化誘導体が存在することを特徴とする、一般式（１）の化合物の製法。
【請求項２】
一般式（１）の化合物が一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）または（１ｄ）
【化４】
の光学的配置で得られる、請求項１記載の製法。
【請求項３】
Ｒ１がアシル、アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキルまたはシリルを含有する群から選択される、請求項１または２記載の製法。
【請求項４】
Ｘがハロゲン、アシルオキシル、アルキルスルホニルオキシル、アリールスルホニルオキシル、アルコキシルまたはアリールオキシルを含有する群から選択される、請求項１から３までのいずれか１項記載の製法。
【請求項５】
ルイス酸としてトリアルキルシリルハロゲン化物またはペルフルオロアルカンスルホン酸トリアルキルシリルエステルを含有する群から選択される化合物を使用する、請求項１から４までのいずれか１項記載の製法。
【請求項６】
１，３−ジカルボニル化合物として、一般式（３）
【化５】
［式中、ＹおよびＺは相互に独立して、水素、炭素原子１〜２０個を有するアルキル基、炭素原子６〜２０個を有するアリール基または炭素原子１〜２０個を有するアルキルオキシ基を表してよく、
Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、水素、炭素原子２〜２０個を有する芳香族または脂肪族カルボン酸のアシル基、炭素原子１〜２０個を有するアルキル基または炭素原子６〜２０個を有するアリール基を表わしてよい］の炭素原子５〜２０個を有するβ−カルボニルカルボン酸エステル、１，３−ジケトンまたはマロン酸誘導体を使用する、請求項１から５までのいずれか１項記載の製法。
【請求項７】
１，３−ジカルボニル化合物のシリル化誘導体として、一般式（４）
【化６】
［式中、Ｙ、ＺおよびＲ３は請求項６に記載の意味を有し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して、炭素原子１〜２０個を有する脂肪族基または芳香族基を表わしてよい］のβ−カルボニルカルボン酸エステル、１，３−ジケトンまたはマロン酸誘導体のシリル誘導体を使用する、請求項１から６までのいずれか１項記載の製法。
【請求項８】
アミノ保護基がアシル基、アシルオキシカルボニル基、アルキル基、アリールアルキル基またはシリル基を含有する群から選択される、請求項１から７までのいずれか１項記載の製法。
【請求項９】
得られた一般式（１）の化合物を、引き続き再結晶することにより精製する、請求項１から８までのいずれか１項記載の製法。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項により得られた一般式（１）化合物の、一般式（５）
【化７】
の化合物を製造するための使用。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基を表し、かつ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は相互に独立して水素またはアミノ保護基を含有する群から選択される］の化合物を、一般式（２）
【化２】
［式中、Ｘは脱離基を表す］の化合物と、一般式（５）
【化３】
［式中、Ｒ１２はシリル基を表す］の２，６−ジアミノプリン誘導体とをルイス酸の存在で反応させることにより製造する方法において、付加的に１，３−ジカルボニル化合物または１，３−ジカルボニル化合物のシリル化誘導体が存在することを特徴とする、一般式（１）の化合物の製法。
【請求項２】
一般式（１）の化合物が一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）または（１ｄ）
【化４】
の光学的配置で得られる、請求項１記載の製法。
【請求項３】
Ｒ１がアシル、アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキルまたはシリルを含有する群から選択される、請求項１または２記載の製法。
【請求項４】
Ｘがハロゲン、アシルオキシル、アルキルスルホニルオキシル、アリールスルホニルオキシル、アルコキシルまたはアリールオキシルを含有する群から選択される、請求項１から３までのいずれか１項記載の製法。
【請求項５】
ルイス酸としてトリアルキルシリルハロゲン化物またはペルフルオロアルカンスルホン酸トリアルキルシリルエステルを含有する群から選択される化合物を使用する、請求項１から４までのいずれか１項記載の製法。
【請求項６】
１，３−ジカルボニル化合物として、一般式（３）
【化５】
［式中、ＹおよびＺは相互に独立して、水素、炭素原子１〜２０個を有するアルキル基、炭素原子６〜２０個を有するアリール基または炭素原子１〜２０個を有するアルキルオキシ基を表してよく、
Ｒ２およびＲ３は相互に独立して、水素、炭素原子２〜２０個を有する芳香族または脂肪族カルボン酸のアシル基、炭素原子１〜２０個を有するアルキル基または炭素原子６〜２０個を有するアリール基を表わしてよい］の炭素原子５〜２０個を有するβ−カルボニルカルボン酸エステル、１，３−ジケトンまたはマロン酸誘導体を使用する、請求項１から５までのいずれか１項記載の製法。
【請求項７】
１，３−ジカルボニル化合物のシリル化誘導体として、一般式（４）
【化６】
［式中、Ｙ、ＺおよびＲ３は請求項６に記載の意味を有し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互に独立して、炭素原子１〜２０個を有する脂肪族基または芳香族基を表わしてよい］のβ−カルボニルカルボン酸エステル、１，３−ジケトンまたはマロン酸誘導体のシリル誘導体を使用する、請求項１から６までのいずれか１項記載の製法。
【請求項８】
アミノ保護基がアシル基、アシルオキシカルボニル基、アルキル基、アリールアルキル基またはシリル基を含有する群から選択される、請求項１から７までのいずれか１項記載の製法。
【請求項９】
得られた一般式（１）の化合物を、引き続き再結晶することにより精製する、請求項１から８までのいずれか１項記載の製法。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項により得られた一般式（１）化合物の、一般式（５）
【化７】
の化合物を製造するための使用。
【公表番号】特表２００７−５３３５９８（Ｐ２００７−５３３５９８Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１４８１（Ｐ２００６−５２１４８１）
【出願日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８１９７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２３０２
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（３９０００８９６９）ワッカー ケミー アクチエンゲゼルシャフト (417)
【氏名又は名称原語表記】Ｗａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧ
【住所又は居所原語表記】Ｈａｎｎｓ−Ｓｅｉｄｅｌ−Ｐｌａｔｚ ４， Ｄ−８１７３７ Ｍｕｅｎｃｈｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８１９７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２３０２
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（３９０００８９６９）ワッカー ケミー アクチエンゲゼルシャフト (417)
【氏名又は名称原語表記】Ｗａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧ
【住所又は居所原語表記】Ｈａｎｎｓ−Ｓｅｉｄｅｌ−Ｐｌａｔｚ ４， Ｄ−８１７３７ Ｍｕｅｎｃｈｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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