本開示は、１つ以上の抗体定常領域ドメイン等の１つ以上の他のドメインを有する抗体ならびに単一特異的および多特異的一本鎖結合タンパク質を含む、ヒトマクロファージ刺激受容体（ＭＳＴ１Ｒ、本明細書においてｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ ＮａｎｔａｉｓｅまたはＲＯＮとも称される）に特異的に結合する免疫グロブリン結合分子を提供する。癌および炎症性障害の治療等の治療におけるそのような結合タンパク質の適用も提供される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＲＯＮに特異的に結合する免疫グロブリン結合ポリペプチドであって、前記免疫グロブリン結合ポリペプチドは、
（ａ） ＶＬドメインであって、
ｉ． 配列番号６７のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６８のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号６９のＣＤＲ３アミノ酸配列、もしくは
ｉｉ． 配列番号１４１のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４２のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１４３のＣＤＲ３アミノ酸配列、を含む、ＶＬドメイン、または
（ｂ） ＶＨドメインであって、
ｉ． 配列番号７０のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７２のＣＤＲ３アミノ酸配列、もしくは
ｉｉ． 配列番号１４４のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４５のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１４６のＣＤＲ３アミノ酸配列、を含む、ＶＨドメイン、または
（ｃ） （ａ）のＶＬおよび（ｂ）のＶＨ
を含む、免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項２】
前記ＶＬドメインは、配列番号８０または１５２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み、前記ＶＨドメインは、配列番号８１、１５３、および１７６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項３】
前記ＶＬドメインおよび前記ＶＨドメインはヒト化される、請求項１に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項４】
ヒト化された前記ＶＬは、配列番号８２、８３、および１５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み、ヒト化された前記ＶＨドメインは、配列番号８４〜８６、１５５、および１５６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項５】
前記免疫グロブリン結合ポリペプチドは、抗体または抗体の抗原結合断片である、請求項１に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項６】
前記抗体または前記抗体の抗原結合断片は、非ヒトのもの、キメラのもの、ヒト化されたもの、またはヒトのものである、請求項５に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項７】
非ヒトの前記抗体もしくはキメラの前記抗体または非ヒトの前記抗体もしくはキメラの前記抗体の抗原結合断片は、配列番号８０および１５２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、配列番号８１、１５３、および１７６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、を有する、請求項６に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項８】
ヒト化された前記抗体またはヒト化された前記抗体の抗原結合断片は、配列番号８２、８３、および１５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、配列番号８４〜８６、１５５、および１５６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、を有する、請求項６に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項９】
前記抗体または前記抗体の抗原結合断片は、配列番号８０、８２、８３、１５２、および１５４のアミノ酸配列のうちのいずれか１つと少なくとも約９０％同一のＶＬドメインを含み、かつ配列番号８１、８４〜８６、１５３、１５５、１５６、および１７６のアミノ酸配列のうちのいずれか１つと少なくとも約９０％同一のＶＨドメインを含む、請求項６に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項１０】
前記結合ポリペプチドは、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ、およびＦｖ断片からなる群から選択される、請求項１に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項１１】
前記ｓｃＦｖは、配列番号８０および１５２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有し、かつ配列番号８１、１５３、および１７６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨドメインを有する、請求項１０に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項１２】
前記ｓｃＦｖは、ヒト化されており、かつ配列番号８２、８３、および１５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有し、かつ配列番号８４〜８６、１５５、および１５６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨドメインを有する、請求項１０に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項１３】
前記免疫グロブリン結合ポリペプチドは、小モジュラー式免疫製薬（ＳＭＩＰ）タンパク質である、請求項１に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項１４】
前記ＳＭＩＰタンパク質は、非ヒトのタンパク質、キメラのタンパク質、ヒト化されたタンパク質、またはヒトのタンパク質である、請求項１３に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項１５】
非ヒトの前記ＳＭＩＰタンパク質またはキメラの前記ＳＭＩＰタンパク質は、配列番号８０および１５２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、配列番号８１、１５３、および１７６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、を有する、請求項１４に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項１６】
ヒト化された前記ＳＭＩＰタンパク質は、配列番号８２、８３、および１５４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、配列番号８４〜８６、１５５、および１５６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、を有する、請求項１４に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項１７】
配列番号３４９〜３６６および４２０〜４７５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するヒンジドメインを含む、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項１８】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、またはＩｇＤの免疫グロブリンＣＨ２ＣＨ３ドメインを含む免疫グロブリン定常サブ領域ドメインを含む、請求項１７に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項１９】
ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２ＣＨ３を含む免疫グロブリン定常サブ領域ドメインを含む、請求項１８に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項２０】
前記ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２は、配列番号２４１のアミノ酸配列を含み、前記ヒトＩｇＧ１ ＣＨ３は、配列番号３１９のアミノ酸配列を含む、請求項１９に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項２１】
前記ＳＭＩＰタンパク質は、配列番号９４〜１１４および１６０〜１６８から選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の配列を含む、請求項１４に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項２２】
前記免疫グロブリン結合ポリペプチドは、第１のヘテロ二量化ドメインを含む第１の一本鎖ポリペプチド中に含有され、前記第１のヘテロ二量化ドメインは、前記第１のヘテロ二量化ドメインと同一ではない第２のヘテロ二量化ドメインを含む第２の一本鎖ポリペプチドと会合することができ、会合した前記第１の一本鎖ポリペプチドおよび前記第２の一本鎖ポリペプチドは、ポリペプチドヘテロ二量体を形成する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項２３】
前記ポリペプチドヘテロ二量体は、
配列番号１７０のアミノ酸配列を含む第１の一本鎖ポリペプチド、および配列番号３５のアミノ酸配列を含む第２の一本鎖ポリペプチド、
配列番号１７２のアミノ酸配列を含む第１の一本鎖ポリペプチド、および配列番号２７のアミノ酸配列を含む第２の一本鎖ポリペプチド、
配列番号１７４のアミノ酸配列を含む第１の一本鎖ポリペプチド、および配列番号２９のアミノ酸配列を含む第２の一本鎖ポリペプチド、
配列番号１７４のアミノ酸配列を含む第１の一本鎖ポリペプチド、および配列番号３２のアミノ酸配列を含む第２の一本鎖ポリペプチド、
配列番号１１６のアミノ酸配列を含む第１の一本鎖ポリペプチド、および配列番号３５のアミノ酸配列を含む第２の一本鎖ポリペプチド、
配列番号１１８のアミノ酸配列を含む第１の一本鎖ポリペプチド、および配列番号２７のアミノ酸配列を含む第２の一本鎖ポリペプチド、
配列番号１２０のアミノ酸配列を含む第１の一本鎖ポリペプチド、および配列番号２９のアミノ酸配列を含む第２の一本鎖ポリペプチド、または
配列番号１２０のアミノ酸配列を含む第１の一本鎖ポリペプチド、および配列番号３２のアミノ酸配列を含む第２の一本鎖ポリペプチド
を含む、請求項２２に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項２４】
前記免疫グロブリン結合ポリペプチドは、第１の結合ドメインと第２の結合ドメインとの間に配置される免疫グロブリン定常サブ領域ドメインを含む一本鎖多特異的結合タンパク質中に含有され、前記第１の結合ドメインは、請求項１〜２１に記載のヒトＲＯＮ結合ドメインであり、前記第２の結合ドメインは、請求項１〜２１に記載のヒトＲＯＮ結合ドメインであるか、あるいはヒトＲＯＮ以外の標的分子に対して特異的である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項２５】
前記免疫グロブリン定常サブ領域は、ＩｇＧ１ ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２４に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項２６】
前記免疫グロブリン定常サブ領域は、第１のリンカーペプチドと第２のリンカーペプチドとの間に配置される、請求項２４に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項２７】
前記第１のリンカーペプチドおよび前記第２のリンカーペプチドは独立して、配列番号６１０〜７７７に提供されるリンカーから選択される、請求項２６に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項２８】
前記第１のリンカーペプチドは、免疫グロブリンヒンジ領域を含み、前記第２のリンカーペプチドは、ＩＩ型Ｃレクチンストーク領域を含む、請求項２６または２７に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項２９】
以下の構造：
Ｎ−ＢＤ１−Ｘ−Ｌ２−ＢＤ２−Ｃ
を含み、式中、ＢＤ１は、ヒトＲＯＮに対して特異的なｓｃＦｖを含み、
−Ｘ−は、−Ｌ１−ＣＨ２ＣＨ３−であり、式中、Ｌ１は、配列番号３４９〜３６６、４２０〜４７５のうちのいずれか１つを含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリンＩｇＧ１ヒンジであり、−ＣＨ２ＣＨ３−は、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２ＣＨ３領域または１つ以上のエフェクター機能を欠くその変異体であり、
Ｌ２は、配列番号６１０〜７７７のうちのいずれか１つを含むアミノ酸配列を有するリンカーペプチドであり、
ＢＤ２は、ヒトＲＯＮまたはヒトＲＯＮ以外の標的分子に対して特異的な結合ドメインである、
請求項２４に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチド。
【請求項３０】
請求項１〜２９のうちのいずれか一項に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチドと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の免疫グロブリン結合ポリペプチドを発現することができる、発現ベクター。
【請求項３２】
請求項３１に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項３３】
治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項３０に記載の組成物を投与することを含む、癌を治療するための方法。
【請求項３４】
前記癌は、膵臓癌、肺癌、結腸癌、および乳癌からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項３０に記載の組成物を投与することを含む、炎症性障害を治療するための方法。

【図１−１】

【図１−２】

【図１−３】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【公表番号】特表２０１３−５１５５０８（Ｐ２０１３−５１５５０８Ａ）
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４７２８１（Ｐ２０１２−５４７２８１）
【出願日】平成２２年１２月２９日（２０１０．１２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６２４３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９０７６１
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（５１１００１７５８）エマージェント　プロダクト　デベロップメント　シアトル，　エルエルシー (6)
【Ｆターム（参考）】