ＴＭＥＤＡを用いた５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−オールの製造方法
ＴＭＥＤＡ又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミンを使用することにより高収率が得られる、有用な生物活性を有する化合物の改良された化学的合成法が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有用な生物活性を有する化学物質を製造するための合成過程の改良に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は５−シクロペンチル−５−１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールの合成製法における改良であり、それは、特許文献１で開示された生物活性化合物の合成のために使用される中間体である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第６３２９３８５号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ＴＭＥＤＡすなわちＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミンを使用することにより高収率が得られる、有用な生物活性を有する化合物の改良された化学的合成法が開示される。品質も収率も、ＴＭＥＤＡをシクロプロピルマグネシウムブロミドに添加することにより著しく向上する。第三級アルコールを得るための、Grignard試薬と三環系ケトンとの間の化学反応（１，２−付加）は、転換率を低下させるケトンのエノール化及び主な副反応である１，４−付加により限定される。シクロプロピルマグネシウムブロミド及びＴＭＥＤＡは反応して可溶性の錯体を形成する。その２つの窒素原子の塩基性により、ＴＭＥＤＡはマグネシウムとキレートを形成し、三環性ピリジンの窒素原子とのキレート化は避けられ、その結果、１，２−付加の選択性が明らかに向上し、ケトンの転換率も同様に向上する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
スキーム１において、上記で引用した特許で用いられる反応順序が示されている。
【化１】
【０００６】
【表１】
【０００７】
【化２】
【０００８】
スキーム２において、反応は本明細書で開示されたＴＭＥＤＡ使用により改良されることが見られる。
【実施例】
【０００９】
〔実施例１〕
５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールの合成（スキーム１：化合物ＩＩ）
オーバーヘッドスターラー（overhead stirrer）、温度計及び凝縮器(condenser)を備えた８Ｌジャケット付きの乾燥したガラス反応器を、窒素でパージした。シクロプロピルマグネシウムブロミド（２１２３ｇ、２．２３ｍｏｌ、１５．３％のＴＨＦ／トルエン溶液）及びＴＨＦ（１．７８Ｌ、無水）の溶液を加え、そして撹拌した。得られた溶液を冷却し（−３℃±５℃）、そして、シクロプロピルマグネシウムブロミドを部分的に沈殿させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミン（ＴＭＥＤＡ）（２１２ｇ、１．８０ｍｏｌ）を、１時間かけて投入し、反応混合物を０℃以下に維持し、透明な溶液を得た。−３℃±５℃で、ＴＨＦ（７５０ｍＬ、無水）中の１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（２５０ｇ、１．１８ｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を用いて１時間かけて、反応混合物に滴下しながら加えた。反応混合物を−３℃±５℃で２時間撹拌した。その後、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。反応をクエンチするために、ＮＨ4Ｃｌ（２５０ｍＬ、飽和水溶液）の溶液を反応混合
物に投入し、そして３０分間撹拌した。温度を〜２０℃に上昇させながら、酢酸（３４８ｇ、水１．８７５Ｌで希釈）を投入し、そして反応混合物を５０℃まで温めた。混合物をclarcel（登録商標）（１７５ｇ）を通して濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。母液及び洗浄物を混合し、分離させ、そして水層を捨てた。有機層を撹拌し、加熱して、ＴＨＦ（３．３６Ｌ）を大気圧下での蒸留で除去した。最終の反応器温度は１０６℃であった。得られた懸濁液を冷却（１５℃／２０℃）し、そして灰色がかった白色沈殿物を濾過した。ケーキをトルエン（２×５００ｍＬ）、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下（４０ｍｍＨｇ／５０℃）で乾燥し、最終的に所望の５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（２２８．１ｇ、７６．３％：収率）を得た。ＨＰＬＣ面積＝９８％；
ＨＰＬＣ条件：カラム：INERTSIL（登録商標）ＯＤ３：３μｍ、１５０×４．６ｍｍ；カラム温度：室温；移動相：Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）：アセトニトリル（４００ｍＬ）：トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）；流速：１ｍＬ／分；圧力：１２０バール；検出（ＵＶ）：２２０ｎｍ；注入量：２０μｌ；分析時間：３５分．；ＲT：（１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）＝１１．２分．；ＲT（５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール）＝３．４分．；ＲT（４−シクロプロピル−４，１１−ジヒドロ−１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）＝１８．９分．；ＲT（トルエン）＝２８．０分。
【００１０】
〔実施例１ａ〕
５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールの合成（スキーム１、化合物ＩＩ）
標題化合物を１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（７ｋｇ）から、基本的に上記の実施例１で記載したように製造した。単離収率：６７％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：INERTSIL OD3：３μｍ、１５０×４．６ｍｍ；カラム温度：室温；移動相：Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）：アセトニトリル（０．２ｍＬ）：トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）；流速：１ｍＬ／分；圧力：１２０バール；検出（ＵＶ）：２２０ｎｍ；注入量：２０μｌ；分析時間：３５分．；ＲT（１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）＝１１．２分．；ＲT（５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール）＝３．４分．；ＲT＝（４−シクロプロピル−４，１１−ジヒドロ−１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）＝１８．９分．；及びＲT（トルエン）＝２８．０分。
【００１１】
〔実施例２〕
５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールの合成（スキーム１、化合物ＩＩ）
オーバーヘッドスターラー、温度計及び凝縮器を備えた、２Ｌの三口フラスコを窒素でパージした。シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＭＥＤＡとの１：１錯体として、そしてChemetall GmbhからＴＨＦ中の１８．３％重量比溶液として購入）から製造されたシクロプロピルマグネシウムブロミド／ＴＭＥＤＡのＴＨＦ溶液（３５５ｇ、１５．３％重量比の４４７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３６０ｍＬ、無水）を加え、そして撹拌した。得られた溶液を冷却（−５℃±５℃）した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ、無水）中の１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（５０ｇ、２３６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を用いて１時間かけて、反応混合物に滴下しながら加えた。反応混合物を、−５℃±５℃で１時間撹拌した。その後、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。反応をクエンチするために、ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ、飽和水溶液）の溶液を反応混合物に投入し、そして、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を４５℃まで温めた。酢酸（７０ｇ、水（３７５ｍＬ）で希釈）を１０分間で投入した。反応混合物を、２０℃で更に２５分間撹拌し、clarcel（登録商標）（３５ｇ）を通して濾過した。フィルターケーキをＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。母液及び洗浄物を２Ｌ漏斗に注ぎ、水層を捨てた。オーバーヘッドスターラー、温度計及び凝縮器を備えた２Ｌの三口フラスコに、有機層及びトルエン（２５０ｍＬ）を注ぎ入れた。ＴＨＦ（１０５０ｍＬ）を大気圧下での蒸留で除去した。最終反応器温度を１００℃にし、懸濁液を得、それを２０℃に冷却した。白色沈殿物を、２０℃で１時間撹拌し、濾過し、トルエン（２×１００ｍＬ）と水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（４０ｍｍＨｇ／５０℃）で乾燥し、所望の５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（５１ｇ、８５％：収率）を得た。ｍｐ：２１０−２１２℃；ＨＰＬＣ面積＝９９．５％；ＨＰＬＣ条件：カラム：INERTSIL（登録商標）ＯＤ３、３μｍ、１５０×４．６ｍｍ；カラム温度：室温；移動相：Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）：アセトニトリル（４００ｍＬ）：トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）；流速：１ｍＬ／分；圧力：１２０バール；検出（ＵＶ）：２２０ｎｍ；注入量：２０μｌ；分析時間：３５分；ＲT（１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）＝１１．２分．；ＲT（５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール）＝３．４分．；ＲT＝（４−シクロプロピル−４，１１−ジヒドロ−１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）＝１８．９分。；及びＲT（トルエン）＝２８．０分。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＩ）：２５３（Ｍ+），２２５（Ｍ−ＣＯ+），２１２（Ｍ−Ｃ3Ｈ5+），１８４（２１２−ＣＯ+）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９３，３０８４，３０６６，３００７，２９６０，２８８２，１５８２，１４８７，１４４９，１４４１，１４２５，１２８２，１２１６，１０５２，１０４２，８８１，８０６，７７０，７４４，７２８及び６５０ｃｍ-1。
Ｈ1ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ６，δｉｎｐｐｍ）：０．２４（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），ｆｒｏｍ７．１０ｔｏ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８及び１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１Ｈｚ，１Ｈ）。
【００１２】
本発明はその精神又は本質的な属性から離れることなく，他の特定の形態においても具体化し得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有用な生物活性を有する化学物質を製造するための合成過程の改良に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は５−シクロペンチル−５−１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールの合成製法における改良であり、それは、特許文献１で開示された生物活性化合物の合成のために使用される中間体である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第６３２９３８５号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ＴＭＥＤＡすなわちＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミンを使用することにより高収率が得られる、有用な生物活性を有する化合物の改良された化学的合成法が開示される。品質も収率も、ＴＭＥＤＡをシクロプロピルマグネシウムブロミドに添加することにより著しく向上する。第三級アルコールを得るための、Grignard試薬と三環系ケトンとの間の化学反応（１，２−付加）は、転換率を低下させるケトンのエノール化及び主な副反応である１，４−付加により限定される。シクロプロピルマグネシウムブロミド及びＴＭＥＤＡは反応して可溶性の錯体を形成する。その２つの窒素原子の塩基性により、ＴＭＥＤＡはマグネシウムとキレートを形成し、三環性ピリジンの窒素原子とのキレート化は避けられ、その結果、１，２−付加の選択性が明らかに向上し、ケトンの転換率も同様に向上する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
スキーム１において、上記で引用した特許で用いられる反応順序が示されている。
【化１】
【０００６】
【表１】
【０００７】
【化２】
【０００８】
スキーム２において、反応は本明細書で開示されたＴＭＥＤＡ使用により改良されることが見られる。
【実施例】
【０００９】
〔実施例１〕
５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールの合成（スキーム１：化合物ＩＩ）
オーバーヘッドスターラー（overhead stirrer）、温度計及び凝縮器(condenser)を備えた８Ｌジャケット付きの乾燥したガラス反応器を、窒素でパージした。シクロプロピルマグネシウムブロミド（２１２３ｇ、２．２３ｍｏｌ、１５．３％のＴＨＦ／トルエン溶液）及びＴＨＦ（１．７８Ｌ、無水）の溶液を加え、そして撹拌した。得られた溶液を冷却し（−３℃±５℃）、そして、シクロプロピルマグネシウムブロミドを部分的に沈殿させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミン（ＴＭＥＤＡ）（２１２ｇ、１．８０ｍｏｌ）を、１時間かけて投入し、反応混合物を０℃以下に維持し、透明な溶液を得た。−３℃±５℃で、ＴＨＦ（７５０ｍＬ、無水）中の１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（２５０ｇ、１．１８ｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を用いて１時間かけて、反応混合物に滴下しながら加えた。反応混合物を−３℃±５℃で２時間撹拌した。その後、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。反応をクエンチするために、ＮＨ4Ｃｌ（２５０ｍＬ、飽和水溶液）の溶液を反応混合
物に投入し、そして３０分間撹拌した。温度を〜２０℃に上昇させながら、酢酸（３４８ｇ、水１．８７５Ｌで希釈）を投入し、そして反応混合物を５０℃まで温めた。混合物をclarcel（登録商標）（１７５ｇ）を通して濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。母液及び洗浄物を混合し、分離させ、そして水層を捨てた。有機層を撹拌し、加熱して、ＴＨＦ（３．３６Ｌ）を大気圧下での蒸留で除去した。最終の反応器温度は１０６℃であった。得られた懸濁液を冷却（１５℃／２０℃）し、そして灰色がかった白色沈殿物を濾過した。ケーキをトルエン（２×５００ｍＬ）、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下（４０ｍｍＨｇ／５０℃）で乾燥し、最終的に所望の５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（２２８．１ｇ、７６．３％：収率）を得た。ＨＰＬＣ面積＝９８％；
ＨＰＬＣ条件：カラム：INERTSIL（登録商標）ＯＤ３：３μｍ、１５０×４．６ｍｍ；カラム温度：室温；移動相：Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）：アセトニトリル（４００ｍＬ）：トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）；流速：１ｍＬ／分；圧力：１２０バール；検出（ＵＶ）：２２０ｎｍ；注入量：２０μｌ；分析時間：３５分．；ＲT：（１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）＝１１．２分．；ＲT（５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール）＝３．４分．；ＲT（４−シクロプロピル−４，１１−ジヒドロ−１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）＝１８．９分．；ＲT（トルエン）＝２８．０分。
【００１０】
〔実施例１ａ〕
５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールの合成（スキーム１、化合物ＩＩ）
標題化合物を１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（７ｋｇ）から、基本的に上記の実施例１で記載したように製造した。単離収率：６７％。
ＨＰＬＣ条件：カラム：INERTSIL OD3：３μｍ、１５０×４．６ｍｍ；カラム温度：室温；移動相：Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）：アセトニトリル（０．２ｍＬ）：トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）；流速：１ｍＬ／分；圧力：１２０バール；検出（ＵＶ）：２２０ｎｍ；注入量：２０μｌ；分析時間：３５分．；ＲT（１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）＝１１．２分．；ＲT（５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール）＝３．４分．；ＲT＝（４−シクロプロピル−４，１１−ジヒドロ−１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）＝１８．９分．；及びＲT（トルエン）＝２８．０分。
【００１１】
〔実施例２〕
５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールの合成（スキーム１、化合物ＩＩ）
オーバーヘッドスターラー、温度計及び凝縮器を備えた、２Ｌの三口フラスコを窒素でパージした。シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＭＥＤＡとの１：１錯体として、そしてChemetall GmbhからＴＨＦ中の１８．３％重量比溶液として購入）から製造されたシクロプロピルマグネシウムブロミド／ＴＭＥＤＡのＴＨＦ溶液（３５５ｇ、１５．３％重量比の４４７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３６０ｍＬ、無水）を加え、そして撹拌した。得られた溶液を冷却（−５℃±５℃）した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ、無水）中の１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（５０ｇ、２３６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を用いて１時間かけて、反応混合物に滴下しながら加えた。反応混合物を、−５℃±５℃で１時間撹拌した。その後、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。反応をクエンチするために、ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ、飽和水溶液）の溶液を反応混合物に投入し、そして、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を４５℃まで温めた。酢酸（７０ｇ、水（３７５ｍＬ）で希釈）を１０分間で投入した。反応混合物を、２０℃で更に２５分間撹拌し、clarcel（登録商標）（３５ｇ）を通して濾過した。フィルターケーキをＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。母液及び洗浄物を２Ｌ漏斗に注ぎ、水層を捨てた。オーバーヘッドスターラー、温度計及び凝縮器を備えた２Ｌの三口フラスコに、有機層及びトルエン（２５０ｍＬ）を注ぎ入れた。ＴＨＦ（１０５０ｍＬ）を大気圧下での蒸留で除去した。最終反応器温度を１００℃にし、懸濁液を得、それを２０℃に冷却した。白色沈殿物を、２０℃で１時間撹拌し、濾過し、トルエン（２×１００ｍＬ）と水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（４０ｍｍＨｇ／５０℃）で乾燥し、所望の５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（５１ｇ、８５％：収率）を得た。ｍｐ：２１０−２１２℃；ＨＰＬＣ面積＝９９．５％；ＨＰＬＣ条件：カラム：INERTSIL（登録商標）ＯＤ３、３μｍ、１５０×４．６ｍｍ；カラム温度：室温；移動相：Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）：アセトニトリル（４００ｍＬ）：トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）；流速：１ｍＬ／分；圧力：１２０バール；検出（ＵＶ）：２２０ｎｍ；注入量：２０μｌ；分析時間：３５分；ＲT（１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）＝１１．２分．；ＲT（５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール）＝３．４分．；ＲT＝（４−シクロプロピル−４，１１−ジヒドロ−１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン）＝１８．９分。；及びＲT（トルエン）＝２８．０分。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＩ）：２５３（Ｍ+），２２５（Ｍ−ＣＯ+），２１２（Ｍ−Ｃ3Ｈ5+），１８４（２１２−ＣＯ+）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９３，３０８４，３０６６，３００７，２９６０，２８８２，１５８２，１４８７，１４４９，１４４１，１４２５，１２８２，１２１６，１０５２，１０４２，８８１，８０６，７７０，７４４，７２８及び６５０ｃｍ-1。
Ｈ1ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ６，δｉｎｐｐｍ）：０．２４（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），ｆｒｏｍ７．１０ｔｏ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８及び１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１Ｈｚ，１Ｈ）。
【００１２】
本発明はその精神又は本質的な属性から離れることなく，他の特定の形態においても具体化し得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応：
【化１】
をＴＭＥＤＡを加えて実施することを含む５−シクロペンチル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールの改良された合成。
【請求項１】
反応：
【化１】
をＴＭＥＤＡを加えて実施することを含む５−シクロペンチル−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オールの改良された合成。
【公表番号】特表２０１１−５０５３６４（Ｐ２０１１−５０５３６４Ａ）
【公表日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３６１１１（Ｐ２０１０−５３６１１１）
【出願日】平成２０年１１月２５日（２００８．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４６１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７３４６２
【国際公開日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【出願人】（５００２８７６３９）ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (98)
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＬＬＥＮＮＩＵＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２５日（２００８．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４６１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７３４６２
【国際公開日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【出願人】（５００２８７６３９）ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (98)
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＬＬＥＮＮＩＵＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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