【課題】本発明は、有用な医薬、特にＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−αの過剰産生による各種疾患の治療剤を提供することを目的とする。
【解決手段】式（Ｉａ）で示されるアリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体、その塩又はそのエステル等。
【化１】


〔式中、Ｘは水素又はハロゲン；Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、アミノ等；Ｚはカルボキシ等；Ｑは窒素又は＝Ｃ（Ｒ² ）−；Ｒ¹ は水素、置換又は非置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、フェニル等；Ｒ² は（ハロ）低級アルコキシ、低級アルキル、水素、ハロゲン等；Ｒは置換ピペラジン等

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＴＮＦ−α産生抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＴＮＦ−αは、正常人において、免疫賦活機能に重要な関与をしており、生体にとっても重要なサイトカインの一種である。
【０００３】しかし、過剰又は非制御的にＴＮＦ−αが産生されることにより、例えば、敗血症、悪液質、自己免疫疾患等の疾患が誘発又は助長される。
【０００４】また、ある種のキノロンカルボン酸骨格を有する化合物が、ＴＮＦ−αの産生を抑制することが知られているが（特開平８−７３４５３号）、その産生抑制活性は必ずしも満足の行くものではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、さらに有効なＴＮＦ−α産生抑制剤について永年に亘り鋭意研究を行なった結果、後述するキノロンカルボン酸誘導体が、ＴＮＦ−α産生抑制剤として有用であり、かつ、ＴＮＦ−αの過剰産生を原因とする各種疾患の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記キノロンカルボン酸の少なくとも１種を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤である。
【０００７】本発明の有効成分であるキノロンカルボン酸は、下記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で表わされるキノロンカルボン酸又は薬理上許容されるその塩である。
【０００８】
【化７】


【０００９】上記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個のアルキル基、アミノ基、１乃至２個の炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたモノ若しくはジアルキル置換アミノ基又は１乃至２個の、炭素数７乃至１４個のアラルキル基で置換されたモノ若しくはジアラルキル置換アミノ基を示し、Ｚは保護されていてもよいカルボキシ基又は５−テトラゾリル基を示し、Ｑは窒素原子又は式（ｄ）
【００１０】
【化８】


【００１１】［式（ｄ）中、Ｒ² は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基又はハロゲンで置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルコキシ基を示す］で示される基を示し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｔは炭素数１乃至４個のアルキルで置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキレン基又は炭素数１乃至４個のアルキルで置換されていてもよい炭素数２乃至４個のアルケニレン基を示し、Ｒ¹ は水素原子；置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基［該アルキル基の置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、炭素数１乃至４個のアルコキシ、炭素数３乃至６個のシクロアルキル、炭素数２乃至５個のアルカノイルオキシ、式（ｅ）
【００１２】
【化９】


【００１３】（式（ｅ）中、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、それぞれ水素原子又は炭素数１乃至４個のアルキル基を示すか、あるいは、Ｒ⁹ とＲ¹⁰とが一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に、場合によってはさらにＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含む３乃至７員の複素飽和単環を形成してもよい）で示される基、あるいは、後記Ｒ⁰ で置換されていてもよい、炭素数６乃至１０個のアリール基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含む５乃至６員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基である］；ハロゲンで置換されていてもよい炭素数２乃至５個のアルケニル基；炭素数２乃至４個のアルキニル基；アミノ基；１乃至２個の、炭素数１乃至４個のアルキルで置換されたモノ若しくはジアルキル置換アミノ基；ハロゲンで置換されていてもよい炭素数３乃至６個のシクロアルキル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ基；あるいは、後記Ｒ⁰ で置換されていてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含む５乃至６員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示すか、Ｒ¹ と、Ｑにおける式（ｄ）のＲ² とが一緒になって式（ｆ）
【００１４】
【化１０】


【００１５】［式（ｆ）中、Ａは水素原子又はハロゲン、ヒドロキシ若しくは炭素数１乃至４個のアルコキシで置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基を示し、Ｇは窒素原子又は式（ｇ）
【００１６】
【化１１】


【００１７】基を示し、Ｇ¹ はメチレン基、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ¹¹）−基（式中、Ｒ¹¹は水素原子又は炭素数１乃至４個のアルキル基を示す）を示し、ｐは０又は１を示す］で示される基を示し、Ｒは、式（ｈ）又は式（ｉ）
【００１８】
【化１２】


【００１９】［式（ｈ）及び式（ｉ）中、Ｒ³ 及びＲ⁶ はＲ⁰ （Ｒ⁰ はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１乃至４個のアルキル、フッ素で置換された炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、炭素数１乃至４個のアルキルチオ、アミノ及び１乃至２個の炭素数１乃至４個のアルキルで置換されたモノ若しくはジアルキル置換アミノから選択される基を示す）で置換されていてもよい、炭素数６乃至１０個のアリール基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含む５乃至６員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示し；Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁷ はそれぞれ水素原子又は炭素数１乃至４個のアルキル基を示し；Ｒ⁸ は水素原子、水酸基、炭素数１乃至４個のアルキル基又は炭素数１乃至４個のアルコキシ基を示し；ｎは１又は２を示し；ｍは０又は１を示し；ｎ’は１又は２を示し；ｎ”は１，２，３又は４を示す］を示す。
【００２０】また、本発明は、上記式（１ａ）、（１ｂ）又は（１ｃ）の化合物の少なくとも１種を有効成分として含有する下記Ａ群から選択される疾患の治療剤である。さらに、本発明は、下記Ａ群から選択される疾患の治療剤を製造するための上記式（１ａ）、（１ｂ）又は（１ｃ）の化合物の使用である。
【００２１】［Ａ群］敗血症、悪液質、自己免疫疾患、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収病。
【００２２】すなわち、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で示される化合物には、一般式（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）及び（Ｉｃ−１）並びに一般式（Ｉａ−２）、（Ｉｂ−２）及び（Ｉｃ−２）で示される下記化合物
【００２３】
【化１３】


【００２４】（各一般式において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑ、Ｔ、Ｒ¹ 及びＲ³ 乃至Ｒ⁸ 並びにｍ、ｎ、ｎ’及びｎ”は前述と同意義である）が包含される。
【００２５】さらに、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で示される化合物のうち、好適な化合物として一般式（Ｉａ−３）、（Ｉｂ−３）及び（Ｉｃ−３）、一般式（Ｉａ−４）、（Ｉｂ−４）及び（Ｉｃ−４）、一般式（Ｉａ−５）、（Ｉｂ−５）及び（Ｉｃ−５）並びに一般式（Ｉａ−６）及び（Ｉａ−７）で示される下記化合物
【００２６】
【化１４】


【００２７】
【化１５】


【００２８】（各一般式において、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ、Ｔ及びＲ¹ は前述と同意義であり、また、−ＯＲ¹²は、ハロゲン（特にフッ素）で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルコキシ基（特にジフルオロメトキシ基）を示し、Ｒ¹³は水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン（特にフッ素）で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基（特にトリフルオロメチル基）を示し、さらに、Ａ’は水素原子又はハロゲン（特にフッ素）で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基を示す）が包含される。
【００２９】本発明では、一般式（Ｉａ−３）、（Ｉｂ−３）、（Ｉｃ−３）、（Ｉａ−４）及び（Ｉａ−６）で示される化合物が好適であり、特に一般式（Ｉａ−３）、（Ｉａ−４）及びＡ’がフッ素で置換された炭素数１乃至４個のアルキル基である一般式（Ｉａ−６）で示される化合物が好適である。
【００３０】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＸのハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を挙げることができ、好適には、フッ素及び塩素原子であり、さらに好適には、フッ素原子である。
【００３１】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＸとしては、好適には、水素、フッ素及び塩素原子であり、より好適には、フッ素及び塩素原子であり、最も好適には、フッ素原子である。
【００３２】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＹとしては、水素原子；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基のような炭素数１乃至４個のアルキル基；アミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ基のような炭素数１乃至４個のアルキルで置換されたモノアルキル置換アミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ基のような炭素数１乃至４個のアルキルで置換されたジアルキル置換アミノ基；ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ基のような炭素数７乃至１４個のアラルキルで置換されたモノアラルキル置換アミノ基；ジベンシルアミノ、ジ（フェニルエチル）アミノ基のような炭素数７乃至１４個のアラルキルで置換されたジアラルキル置換アミノ基を挙げることができ、好適には、水素原子、フッ素、アミノ基、メチル基及びエチル基であり、さらに好適には、水素原子である。
【００３３】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｃ）におけるＺの「保護されていてもよいカルボキシ基」のカルボキシ基の保護基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基のような炭素数１乃至４個のアルキル基；ベンジル、１−フェニルエチル、１−ナフチルメチル基のような炭素数７乃至１４個のアラルキル基；アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のような炭素数１乃至４個のアルカノイルオキシアルキル基；１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基のような炭素数１乃至４個のアルコキシカルボニルオキシアルキル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基のようなＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミノカルボニルアルキル基；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基のようなＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミノアルキル基；２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエチル、２−（４−メチルピペリジノ）エチル基のようなＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１乃至２個のヘテロ原子を含む５乃至６員の複素飽和単環基置換のアルキル基；又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又は（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基のような生体内で容易に脱保護されてカルボキシ基に変換し得る基が挙げられる。
【００３４】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｃ）におけるＺとしては、好適には、保護されていてもよいカルボキシ基であり、さらに好適には、カルボキシ基である。
【００３５】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＱが式（ｄ）で示される場合のＲ² のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子が挙げられ、好適には、フッ素及び塩素原子である。
【００３６】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＱが式（ｄ）で示される場合のＲ² のハロゲンで置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基のようなアルキル基；フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル基のようなフッ素置換アルキル基；クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、４−クロロブチル基のような塩素置換アルキル基を挙げることができ、好適には、無置換のアルキル基又はフッ素置換アルキル基であり、さらに好適には、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチル基であり、最も好適にはトリフルオロメチル基である。
【００３７】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＱが式（ｄ）で示される場合のＲ² のハロゲンで置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基のようなアルコキシ基；フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ基のようなフッ素置換アルコキシ基；２−クロロエトキシ、２−クロロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、４−クロロブトキシ基のような塩素置換アルコキシ基が挙げられ、好適には、無置換アルコキシ基及びフッ素置換アルコキシ基（特にメトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２−フルオロエトキシ基）であり、さらに好適には、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシ基であり、さらにより好適には、メトキシ及びジフルオロメトキシ基であり、最も好適には、ジフルオロメトキシ基である。
【００３８】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＱが式（ｄ）で示される場合のＲ² としては、好適には、水素原子；ハロゲン原子；フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基；フッ素で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルコキシ基であり、特に好適には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメチル基であり、最も好適には、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメチル基である。
【００３９】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＱとしては、好適には、式（ｄ）のＲ² がメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメチル基である式（ｄ）である。
【００４０】前記一般式（Ｉｂ）におけるＷとしては、好適には、硫黄原子である。
【００４１】前記一般式（Ｉｃ）におけるＴとしては、メチレン、エチリデン〔−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−〕、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン基のような炭素数１乃至４個のアルキルで置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキレン基；−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ₃ ）＝ＣＨ−基のような炭素数１乃至４個のアルキルで置換されていてもよい炭素数２乃至４個のアルケニレン基が挙げられ、好適には、エチリデン、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｃ（ＣＨ₃ ）＝ＣＨ−基であり、特に好適には、エチリデン基である。
【００４２】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基の「炭素数１乃至４個のアルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基のようなアルキル基が挙げられ、好適には、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基であり、さらに好適には、メチル及びエチル基である。
【００４３】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基であるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子が挙げられ、好適には、フッ素及び塩素原子であり、さらに好適には、フッ素原子である。
【００４４】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基である炭素数１乃至４個のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基等が挙げられ、好適には、メトキシ及びエトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ基である。
【００４５】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基である炭素数３乃至６個のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基が挙げられ、好適には、シクロプロピル基である。
【００４６】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基である炭素数２乃至５個のアルカノイルオキシ基としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ又はブリチルオキシ基があげられ、好適には、アセトキシ基である。
【００４７】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基である前記式（ｅ）におけるＲ⁹ 及びＲ¹⁰の炭素数１乃至４個のアルキル基としては、前記のＲ¹ の炭素数１乃至４個のアルキル基として述べたものと同様なものが挙げられ、好適には、メチル及びエチル基である。
【００４８】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基である前記式（ｅ）における、Ｒ⁹ とＲ¹⁰とが一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に、場合によっては、さらに、Ｎ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含む３乃至７員の複素飽和単環としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又はピペラジノ基が挙げられ、好適には、ピペリジノ及びモルホリノ基である。
【００４９】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基である前記式（ｅ）としては、好適には、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ及びモルホリノ基であり、さらに好適には、ジメチルアミノ基である。
【００５０】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基である、後記Ｒ⁰ で置換されていてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基の「炭素数６乃至１０個のアリール基」としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル基等が挙げられ、好適にはフェニル基である。
【００５１】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基である、後記Ｒ⁰ で置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含む５乃至６員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環基とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基（以下、複素芳香単環基と複素芳香環基とを併せて複素芳香環基ともいう）の「Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含む５乃至６員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環基とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基」としては、例えば、２−チエニル、２−フリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリル、３−ベンゾイソチアゾリル基等が挙げられ、好適には、２−チエニル、２−フリル、２−ピリジル及び２−ピリミジニル基であり、さらに好適には、２−ピリジル基である。
【００５２】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基である、後記Ｒ⁰ で置換されていてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基並びに複素芳香環基のＲ⁰ としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；ニトロ基；ヒドロキシ基；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基のような炭素数１乃至４個のアルキル基；フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル基のようなフッ素原子で置換された炭素数１乃至４個のアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基のような炭素数１乃至４個のアルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ基のような炭素数１乃至４個のアルキルチオ基；アミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ基のような炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたモノアルキル置換アミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、エチル（メチル）アミノ基のような炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたジアルキル置換アミノ基が挙げられ、好適には、フッ素、塩素原子；メチル基；メトキシ基である。
【００５３】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基全体としては、好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル；２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル；カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル；フルオロメチル、クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、４−フルオロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル；シクロプロピルメチル；２−アセトキシエチル、２−アセトキシプロピル、３−アセトキシプロピル；２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエチル；２−メトキシエチル；フェニルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ナフチルメチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、２−メチルフェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、２−ピリジルメチル及び２−ピリミジニルメチル基であり、さらに好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−アセトキシエチル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、２−ピリジルメチル、２−ジメチルアミノエチル及び２−モルホリノエチル基であり、さらにより好適には、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル及び２−フルオロエチル基である。
【００５４】最も好適には、メチル、エチル及び２−ヒドロキシエチル基である。
【００５５】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ のハロゲンで置換されていてもよい炭素数２乃至５個のアルケニル基としては、ビニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３，３−ジメチル−２−プロペニル、２−フルオロビニル、２−（２−フルオロ）プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル等が挙げられ、好適には、ビニル、２−プロペニル、３，３−ジメチル−２−プロペニル及び３，３−ジクロロ−２−プロペニルであり、さらに好適には、ビニル及び２−プロペニル基である。
【００５６】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の炭素数２乃至４個のアルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル基のような炭素数２乃至４個のアルキニル基が挙げられ、好適には、エチニル及び２−プロピニル基であり、さらに好適には、２−プロピニル基である。
【００５７】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の１乃至２個の炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたモノ若しくはジアルキル置換アミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ基のようなモノアルキル置換アミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ基のようなジアルキル置換アミノ基が挙げられ、好適には、メチルアミノ、エチルアミノ及びジメチルアミノ基であり、さらに好適には、メチルアミノ基である。
【００５８】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ のハロゲンで置換されていてもよい炭素数３乃至６個のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−フルオロシクロプロピル、２−クロロシクロプロピル、２−ブロモシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−クロロ−２−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロペンチル、２−フルオロシクロヘキシル基等が挙げられ、好適には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及び２−フルオロシクロプロピル基であり、さらに好適には、シクロプロピル基である。
【００５９】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の炭素数１乃至４個のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基のようなアルコキシ基が挙げられ、好適には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシ基であり、さらに好適には、メトキシ及びエトキシ基である。
【００６０】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の後記Ｒ⁰ で置換されていてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基の「炭素数６乃至１０個のアリール基」並びに後記Ｒ⁰ で置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含む５乃至６員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基の「Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含む５乃至６員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基」としては、前述のＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基として挙げたものと同様のものがあげられ、好適には、フェニル、ナフチル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ベンゾオキサゾリル及び２−ベンゾチアゾリル基であり、さらに好適には、フェニル及び２−ピリジル基である。
【００６１】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の後記Ｒ⁰ で置換されていてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含む５乃至６員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基のＲ⁰ としては、前述の前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基である、後記Ｒ⁰ で置換されていてもよい複素芳香環基のＲ⁰ と同様のものが挙げられ、好適には、フッ素、塩素原子；メチル基である。
【００６２】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ は、好適には、水素原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル；２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル；カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル；フルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル；シクロプロピルメチル；２−アセトキシエチル、２−アセトキシプロピル、３−アセトキシプロピル；２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエチル；２−メトキシエチル；フェニルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ナフチルメチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、２−メチルフェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル；２−チエニルメチル、２−フリルメチル、２−ピリジルメチル、２−ピリミジニルメチル；アミノ；メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ；メトキシ、エトキシ、プロポキシ；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロシクロプロピル；フェニル、ナフチル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル；２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル；ビニル、２−プロペニル、３，３−ジメチル−２−プロペニル、３，３−ジクロ−２−プロペニル；エチニル、２−プロピニル基であり、さらに好適には、水素原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル；２−ヒドロキシエチル；カルボキシメチル；２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル；２−アセトキシエチル；フェニルメチル、２−フェニルエチル；２−ピリジルメチル；２−ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチル；アミノ；メチルアミノ；メトキシ；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロシクロプロピル；フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル；ビニル、２−プロペニル；２−プロピニル基であり、さらにより好適には、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチル、シクロプロピル及びメチルアミノ基であり、最も好適には、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル及びメチルアミノ基である。
【００６３】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）における、Ｒ¹ とＲ² とが一緒になって式（ｆ）で示される結合が形成されている場合の、式（ｆ）におけるＡの「ハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくは炭素数１乃至４個のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基のようなアルキル基；フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル基のようなハロゲノ置換アルキル基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル基のようなヒドロキシ置換アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル基のようなアルコキシ置換アルキル基が挙げられ、好適には、メチル、フルオロメチル及びヒドロキシメチル基である。
【００６４】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）における、Ｒ¹ とＲ² とが一緒になって式（ｆ）で示される結合が形成されている場合の、式（ｆ）におけるＡとしては、好適には、水素原子、メチル、フルオロメチル及びヒドロキシメチル基である。
【００６５】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）における、Ｒ¹ とＲ² とが一緒になって式（ｆ）で示される結合が形成されている場合の、式（ｆ）におけるＧとしては、好適には、式（ｇ）で示される基であり、また、式（ｆ）のＧ¹ の−Ｎ（Ｒ¹¹）−のＲ¹¹の炭素数１乃至４個のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基等が挙げられ、好適にはメチル及びエチル基であり、式（ｆ）のＧ¹ としては、好適には、酸素原子及び硫黄原子であり、さらに好適には酸素原子である。
【００６６】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）における、Ｒ¹ とＲ² とが一緒になって式（ｆ）で示される結合が形成されている場合の、式（ｆ）におけるｐは、好適には１である。
【００６７】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＲの式（ｈ）及び（ｉ）におけるＲ³ 及びＲ⁶ の前記のアリール基及び複素芳香環基上の置換基Ｒ⁰ としては、前述の前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるＲ¹ の置換された炭素数１乃至４個のアルキル基の置換基である、後記Ｒ⁰ で置換されていてもよい複素芳香環基のＲ⁰ と同様のものが挙げられ、好適には、フッ素、塩素原子；メチル、エチル；トリフルオロメチル；メトキシ、エトキシ；メチルチオ、エチルチオ基であり、さらに好適には、フッ素、塩素原子；メチル；トリフルオロメチル；メトキシ；メチルチオ基である。
【００６８】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＲの式（ｈ）及び（ｉ）におけるＲ³ 及びＲ⁶ の炭素数６乃至１０個のアリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル基等が挙げられ、好適にはフェニル基である。
【００６９】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＲの式（ｈ）及び（ｉ）におけるＲ³ 及びＲ⁶ の複素芳香環基としては、例えば、２−チエニル、２−フリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリル、３−ベンゾイソチアゾリル基が挙げられ、好適には、２−チアゾリル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ベンゾイソチアゾリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル及び２−ベンゾオキサゾリル基であり、さらに好適には、２−ピリミジニル、２−ピリジル、２−ベンゾチアゾリル及び２−ベンゾオキサゾリル基である。
【００７０】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＲの式（ｈ）及び（ｉ）におけるＲ³ 及びＲ⁶ としては、Ｒ⁰ で置換されていてもよいフェニル基並びにＲ⁰ で置換されていてもよい複素芳香環基が好適であり、さらに好適には、Ｒが式（ｈ）で、かつ、式（ｈ）中のＲ³ がＲ⁰ で置換されていてもよい複素芳香環基である場合であり、特に好適には、Ｒが式（ｈ）で、かつ、式（ｈ）中のＲ³がＲ⁰ で置換されていてもよい窒素原子を１乃至２個含む５乃至６員の複素芳香環基であるものが好適であり、より好適には、Ｒが式（ｈ）で、かつ、式（ｈ）中のＲ³ はＲ⁰ で置換されていてもよいピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びベンゾオキサゾリル基である。
【００７１】また、さらに具体的に言えば、前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＲの式（ｈ）及び（ｉ）におけるＲ³ 及びＲ⁶ としては、好適には、フェニル、４−フルオロフェニル；２−ピリジル；２−ピラジニル；２−ピリミジニル、４−ピリミジニル；ジメトキシ−２−ピリミジニル；２−チアゾリル；２−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル；３−ベンゾイソチアゾリル；２−、３−若しくは４−位にフッ素、塩素、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ又はジメチルアミノが置換したフェニル；メトキシ、アミノ又はニトロが置換した２−ピリジル；塩素、メチル又はエチルが置換した２−ピリミジニル；塩素、メチル又はエチルが置換した４−ピリミジニル；塩素、メチル又はメトキシが置換した２−ベンゾオキサゾリル；塩素、メチル又はメトキシが置換した２−ベンゾオキサゾリル基が好適であり、さらに好適には、フェニル，４−フルオロフェニル；２−ピリジル；２−ピラジニル；２−ピリミジニル、４−ピリミジニル；２−チアゾリル；２−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル；２−、３−若しくは４−位にフッ素、塩素、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ又はジメチルアミノが置換したフェニル；メトキシ又はニトロが置換した２−ピリジル；塩素、メチル又はエチルが置換した２−ピリミジニル；塩素、メチル又はエチルが置換した４−ピリミジニル；メトキシが置換した２−ベンゾチアゾリル；メトキシが置換した２−ベンゾオキサゾリル基であり、さらにより好適には、フェニル；２−ピリジル；２−ピリミジニル；２−チアゾリル；２−ベンゾチアゾリル；２−ベンゾオキサゾリル；６−メトキシベンゾチアゾリル；６−メトキシベンゾオキサゾリル基であり、最も好適には、２−ピリミジニル；２−ベンゾチアゾリル；２−ベンゾオキサゾリル；６−メトキシベンゾチアゾリル基である。
【００７２】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＲの式（ｈ）及び（ｉ）におけるＲ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁷ の炭素数１乃至４個のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル基等の炭素数１乃至４個のアルキル基を挙げることができ、好適にはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基であり、特にメチル及びエチル基が好適である。
【００７３】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＲの式（ｈ）及び（ｉ）におけるＲ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁷ としては、水素原子、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基が好適であり、特に水素原子、メチル及びエチル基が好適である。
【００７４】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＲの式（ｉ）におけるＲ⁸ の炭素数１乃至４個のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基のようなアルキル基が挙げられ、好適には、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基であり、さらに好適には、メチル及びエチル基である。
【００７５】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＲの式（ｉ）におけるＲ⁸ の炭素数１乃至４個のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基のようなアルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ及びプロポキシ基である。
【００７６】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＲの式（ｉ）におけるＲ⁸ としては、水素原子、水酸基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ及びプロポキシ基が好適であり、特に水素原子、水酸基、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシ基が好適である。
【００７７】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＲにおいて、式（ｈ）において、ｎは１が好適であり、式（ｉ）において、ｎ’とｎ”との合計が、３、４又は５であるものが好適であり、特に、３又は４であるものが好適であり、また、ｍは０が好適である。
【００７８】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）におけるＲは、好適には、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル及び４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル基であり、さらに好適には、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル及び４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イルである。
【００７９】前記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）が、分子内にカルボキシ基を有する場合、それらのカルボキシ基は保護基で保護されてエステルとなっていてもよく、そのような保護基としては、前述のＺの「保護されていてもよいカルボキシ基」について挙げられたものと同様のものがあげられる。
【００８０】前記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で示される化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。
【００８１】そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩；又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニウム塩のようなカルボン酸の金属塩が挙げられる。
【００８２】なお、本発明の化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）は、水和物としても存在することができる。
【００８３】Ａ群における自己免疫疾患には、臓器特異的及び非特異的自己免疫疾患が含まれ、例えば、臓器特異的自己免疫疾患としては、橋本甲状腺炎、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、Goodpasture 症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アジソン病、萎縮性胃炎、男性不妊症、早発性更年期、水晶体原性ぶどう膜炎、交感性脈炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性血色素尿症、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群があり、臓器非特異的自己免疫疾患としては、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、多発性筋炎、強皮症、混合結合組織病がある。
【００８４】Ａ群における敗血症には、通常にいう敗血症の他、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群等も含まれる。
【００８５】Ａ群における悪液質には、癌性の悪液質の他、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による悪液質、感染症による悪液質等が含まれる。
【００８６】本発明の有効成分である式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物のうち、好適なものとしては、１）Ｘが、フッ素原子である化合物、２）Ｙが、水素原子、フッ素原子、アミノ基、メチル基またはエチル基である化合物、３）Ｙが、水素原子である化合物、４）Ｚが、保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、５）Ｑが、式（ｄ）であり、かつ、式（ｄ）のＲ² が、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメチル基である化合物、６）Ｗが、硫黄原子である化合物、７）Ｔが、エチリデン、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（ＣＨ₃ ）＝ＣＨ−基である化合物、８）Ｔが、エチリデン基である化合物、９）Ｒ¹ が、水素原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル；２−ヒドロキシエチル；カルボキシメチル；２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル；２−アセトキシエチル；フェニルメチル、フェニルエチル；２−ピリジルメチル；２−ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチル；アミノ；メチルアミノ；メトキシ；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロシクロプロピル；フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル；ビニル、２−プロペニル；又は２−プロピニル基である化合物、１０）Ｒ¹ が、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピル又はメチルアミノ基である化合物、１１）Ｒが、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル又は４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル基である化合物、１２）Ｒが、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル又は４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル基である化合物が挙げられる。本発明の有効成分である前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で示される化合物は、表１乃至３８に例示することができる。
【００８７】
【表１】


【００８８】
【表２】


【００８９】
【表３】


【００９０】
【表４】


【００９１】
【表５】


【００９２】
【表６】


【００９３】
【表７】


【００９４】
【表８】


【００９５】
【表９】


【００９６】
【表１０】


【００９７】
【表１１】


【００９８】
【表１２】


【００９９】
【表１３】


【０１００】
【表１４】


【０１０１】
【表１５】


【０１０２】
【表１６】


【０１０３】
【表１７】


【０１０４】
【表１８】


【０１０５】
【表１９】


【０１０６】
【表２０】


【０１０７】
【表２１】


【０１０８】
【表２２】


【０１０９】
【表２３】


【０１１０】
【表２４】


【０１１１】
【表２５】


【０１１２】
【表２６】


【０１１３】
【表２７】


【０１１４】
【表２８】


【０１１５】
【表２９】


【０１１６】
【表３０】


【０１１７】
【表３１】


【０１１８】
【化１６】


【０１１９】
【表３２】
──────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ³ ──────────────────────────────────── プロピル ３−ベンゾイソオキサゾリル ３−ベンゾイソチアゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾオキサゾリル イソプロピル ３−ベンゾイソオキサゾリル ３−ベンゾイソチアゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾオキサゾリル ────────────────────────────────────
【０１２０】
【化１７】


【０１２１】
【表３３】
──────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ³ ──────────────────────────────────── ブチル ３−ベンゾイソオキサゾリル ３−ベンゾイソチアゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾオキサゾリル イソブチル ３−ベンゾイソオキサゾリル ３−ベンゾイソチアゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾオキサゾリル ────────────────────────────────────
【０１２２】
【化１８】


【０１２３】
【表３４】
──────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ³ ──────────────────────────────────── 水素原子 ３−ベンゾイソオキサゾリル ３−ベンゾイソチアゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾオキサゾリル シクロブチル ３−ベンゾイソオキサゾリル ３−ベンゾイソチアゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾオキサゾリル ────────────────────────────────────
【０１２４】
【化１９】


【０１２５】
【表３５】
──────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ³ ──────────────────────────────────── シクロペンチル ３−ベンゾイソオキサゾリル ３−ベンゾイソチアゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾオキサゾリル メチルアミノ ３−ベンゾイソオキサゾリル ３−ベンゾイソチアゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾオキサゾリル ────────────────────────────────────
【０１２６】
【化２０】


【０１２７】
【表３６】
──────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ³ ──────────────────────────────────── ２−フルオロエチル ３−ベンゾイソオキサゾリル ３−ベンゾイソチアゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾオキサゾリル ２−ヒドロキシエチル ３−ベンゾイソオキサゾリル ３−ベンゾイソチアゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾオキサゾリル ────────────────────────────────────
【０１２８】
【化２１】


【０１２９】
【表３７】
──────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ³ Ｒ⁴ ──────────────────────────────────── メチル ３−ベンゾイソオキサゾリル メチル ３−ベンゾイソチアゾリル メチル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル メチル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル メチル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル メチル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル メチル ２−ベンゾオキサゾリル メチル エチル ３−ベンゾイソオキサゾリル メチル ３−ベンゾイソチアゾリル メチル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル メチル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル メチル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル メチル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル メチル ２−ベンゾチアゾリル メチル ２−ベンゾオキサゾリル メチル ────────────────────────────────────
【０１３０】
【化２２】


【０１３１】
【表３８】
──────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ³ ──────────────────────────────────── メチル ３−ベンゾイソオキサゾリル ３−ベンゾイソチアゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾオキサゾリル エチル ３−ベンゾイソオキサゾリル ３−ベンゾイソチアゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾチアゾリル ２−ベンゾオキサゾリル ────────────────────────────────────本発明の有効成分である前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で示される、より好適な化合物としては、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−７−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−メチルチオフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（５−クロロ−２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸 ２−モルホリノエチルエステル、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔３−メチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリミジニル）ホモピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−エチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸及び６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチルアミノ−７−〔４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸が挙げられ、更に好適な化合物としては、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−エチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸及び６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチルアミノ−７−〔４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸が挙げられ、特に好適な化合物としては、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−エチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸及び６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチルアミノ−７−〔４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸が挙げられ、最も好適な化合物としては、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−エチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸及び６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチルアミノ−７−〔４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸があげられる。
【０１３２】本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤は、好適には、１）有効成分のキノロンカルボン酸が、前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）であるＴＮＦ−α産生抑制剤、２）有効成分のキノロンカルボン酸が、前記式（Ｉａ）であるＴＮＦ−α産生抑制剤、３）有効成分のキノロンカルボン酸が、式（Ｉａ）において、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが水素原子、フッ素原子、アミノ基、メチル基又はエチル基であり、Ｚが保護されていてもよいカルボキシ基であり、Ｑが、式（ｄ）であり、かつ、式（ｄ）のＲ² が、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ¹ が、水素原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル；２−ヒドロキシエチル；カルボキシメチル；２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル；２−アセトキシエチル；フェニルメチル、フェニルエチル；２−ピリジルメチル；２−ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチル；アミノ；メチルアミノ；メトキシ；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロシクロプロピル；フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル；ビニル、２−プロペニル；又は２−プロピニル基であり、Ｒが、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル又は４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル基である化合物であるＴＮＦ−α産生抑制剤、４）有効成分のキノロンカルボン酸が、式（Ｉａ）において、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが水素原子、フッ素原子、アミノ基、メチル基又はエチル基であり、Ｚが保護されていてもよいカルボキシ基であり、Ｑが、式（ｄ）であり、かつ、式（ｄ）のＲ² が、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ¹ が、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチル、シクロプロピル又はメチルアミノ基であり、Ｒが、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル又は４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル基である化合物であるＴＮＦ−α産生抑制剤、５）有効成分のキノロンカルボン酸が、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−エチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸又は６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチルアミノ−７−〔４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸であるＴＮＦ−α産生抑制剤、をあげることができる。
【０１３３】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分である前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で示される化合物は、ＥＰ５７２，２５９号公開公報（日本特開平６−１１６２４１号公報）に記載された方法及び／又はＷＯ／０２５１２号公報に記載された方法及びこれらに準じた方法により製造される。
【０１３４】以上のようにして製造される前記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で示される化合物には、光学異性体又は幾何（シス、トランス）異性体が存在する場合がある。そのような場合には、適宜の段階で光学分割するか又は分離された原料化合物を用いて上記の反応を行うことによって、対応する目的化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の光学異性体又は幾何異性体を得ることができる。また、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で示される化合物の光学異性体又は幾何異性体混合物を通常の光学分割法又は分離法に従って処理し、それぞれの立体異性体を得ることも可能である。
【０１３５】なお、前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で示される化合物が分子内にカルボキシ基を有する場合、それらのカルボキシ基は前述のように保護されてエステルを形成していてもよく、そのエステル形成反応は、相当するカルボキシ化合物とアルコール類とから常法（例えば、酸触媒による脱水縮合法、酸ハライド経由法、カルボジイミド類による脱水縮合法など）によって行われる。
【０１３６】一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物は、ＴＮＦ−α産生抑制剤として、ＴＮＦ−αの過剰産生による各種疾患の治療剤として有用である。
【０１３７】その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与、あるいは静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤貼布剤などによる非経口投与が挙げられる。
【０１３８】その投与量は年齢、体重、症状並びに投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して 一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物を１日約０．１乃至１０００ｍｇを１回又は数回に分けて投与する。
【０１３９】
【実施例】次に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。
【０１４０】
【実施例】
１）細胞とその培養５％ＣＯ₂ 下、３７℃で、ウシ胎児血清１０％を含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用い、ヒトhistiocytic lymphoma cell line U937(ATCC CRL 1593)を培養した。
【０１４１】２）ＴＮＦ産生抑制試験テトラデカノイルフォルボール アセテート（シグマ社製）３０ｎｇ／ｍｌを含み、かつ、ウシ新生児血清を１０％含むＲＰＭＩ−１６４０培地中、Ｕ９３７細胞を、１〜２．５ｘ１０⁶cells/ml になるよう懸濁し、この懸濁液を２００μｌずつ、９６穴マルチプレートの各ウェルに分注し、５％ＣＯ₂ 下、３７℃にて培養した。
【０１４２】７２時間培養後、培地をアスピレートで除去し、種々の濃度の被検化合物を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（１０％ウシ新生児血清を含む）を、２００μｌずつ、各ウェルに分注し、培養を３０分継続した。その後、リポポリサッカライド（シグマ社製）を１０ｎｇ／ｍｌになるように各ウェルに添加して、さらに培養を１５時間継続し、ＴＮＦ−αの産生を誘導した。
【０１４３】得られた培養上清中のＴＮＦ−αの濃度を、ヒトＴＮＦ−α Ｅｌｉｓａ定量キット（ジェンザイム社製）を用いて測定し、被検化合物のＴＮＦ−α産生抑制活性を求めた。
【０１４４】
【表３９】
───────────────────────────────── 製造例番号 ＴＮＦ−α産生抑制活性 （ＩＣ₅₀μｇ／ｍｌ） ───────────────────────────────── ８ ０．６ １９ ０．５ ７９ １．０ １１１ ０．２ １１２ ０．８ １１３ ０．８ １１４ ０．５ １１５ ０．８ １１７ ０．８ １１８ ０．０７ １２０ ０．３ １２８ ０．２ １３０ ０．１ １３１ ０．０６ １３２ ０．０５ １３５ ０．２ １３９ ０．０２ １４０ ０．１ ───────────────────────────────── 本発明の化合物は優れたＴＮＦ−α産生抑制活性を示した。
【０１４５】（製造例１）
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−７−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩の合成
【０１４６】
【化２３】


【０１４７】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．６６g(０．００５モル）と１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン２．４g(０．０１２５モル）をピリジン２０mlに溶解し、１０５乃至１１０℃で３時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノールの９．５：０．５混合液）に付し、目的化合物のフリー体１．３３g を得た。次いでこのフリー体１．３３g をクロロホルムとメタノールの４：１混合液１００mlに溶解し、濃塩酸２mlを加えて減圧濃縮し、残渣をメタノールとエタノールの４：１混合液で洗浄し、乾燥して標記の目的化合物１．０８g を白色粉末として得た。
【０１４８】融点：２２３〜２２５℃NMR(DMSO-d₆,δ）： 1.04 〜1.07(2H、m), 1.16〜1.17(2H,m), 3.30(4H,br.s),3.47(4H,br.s), 3.86(3H,s), 4.09〜4.12(1H,m),6.90 〜7.27(5H,m), 7.95 〜7.98(1H,d, J=12.1Hz), 8.79(1H,s)ＭＳスペクトル（ＣＩ）：m/e ５０４（Ｍ⁺ ＋１）
（製造例２乃至６２）製造例１と同様の方法により表４０乃至４３の化合物を合成した。
【０１４９】
【表４０】

【０１５０】
【表４１】

【０１５１】
【表４２】

【０１５２】
【表４３】

【０１５３】（製造例６３）
１−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−７−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成
【０１５４】
【化２４】


【０１５５】１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸５．０ｇ（０．０１６モル）と、メチルイソブチルケトン２０mlとの懸濁液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体４．５４ｇ（０．０３２モル）を加え、加熱還流下６時間攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取し、エーテルとクロロホルムで洗浄し、１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ₂ キレート化合物３２ｇを淡桃色結晶として得た。
【０１５６】このようにして得られたキレート化合物０．５ｇ（０．００１３６モル）と、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン１．３g(０．００６８モル）とトリエチルアミン２mlをジメチルスルホキシド５mlに加え、室温で５時間撹拌後一夜放置した。反応混合物に水を加え、析出する黄色結晶を濾取、水で洗浄した。この結晶をトリエチルアミン２．５mlを含む８０％メタノール１００mlに溶解し、１２時間加熱還流後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールと水の混合溶媒で洗浄し、乾燥後標記の目的化合物０．５g を淡赤色粉末として得た。
【０１５７】融点：２１９〜２２２℃NMR(DMSO-d₆,δ）： 1.28(3H,t, J=7.0Hz), 3.11(4H,br.s), 3.47(4H,Br.s),3.81(3H,s), 4.74(2H,q, J=7.0Hz), 6.92〜7.32(5H,m),8.01 〜8.04(1H,d, J=12.1Hz), 8.96(1H,s)ＭＳスペクトル（ＣＩ）：m/e ４９２（Ｍ⁺ ＋１）
（製造例６４乃至８９）製造例６３と同様の方法により，表４４乃至４６の化合物を合成した。
【０１５８】
【表４４】


【０１５９】
【表４５】


【０１６０】
【表４６】


【０１６１】（製造例９０）
６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
【０１６２】
【化２５】


【０１６３】１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン０．８１ｇ（０．００４２モル）をエタノール４０mlに溶解し、３０℃で撹拌しながら７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル１．０２ｇ（０．００２８モル）を少しづつ加えた。加え終った後同温度で４時間反応させた。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄した。この結晶に６N 塩酸水溶液１２mlを加え６時間加熱還流した。放冷後、反応液を１N 水酸化ナトリウム水溶液でpH８．５に調整し、析出結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム：メタノール＝９．５：０．５混合液）に付し、標記の目的化合物０．８７ｇを微黄色粉末として得た。
【０１６４】融点：２７２〜２７３℃NMR(DMSO-d₆,δ）： 2.97(4H,br.s), 3.71(4H,br.s), 3.80(3H,s), 6.86 〜7.70(8H,m), 8.17 〜 8.20(1H,d, J=13.6Hz), 8.70(1H,s), 15.13(1H,s)ＭＳスペクトル（ＣＩ）：m/e ４９３（Ｍ⁺ ＋１）
（製造例９１乃至９３）製造例９０と同様の方法により、表４７の化合物を合成した。
【０１６５】
【表４７】


【０１６６】（製造例９４）
１−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−７−〔３−メチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成
【０１６７】
【化２６】


【０１６８】１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３．１９ｇ（０．０１モル）と２−メチルピペラジン３．０ｇ（０．０３モル）をピリジン６０mlに溶解し、１０５〜１１０℃で２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、析出する結晶を瀘取、水とエタノールで洗浄し、乾燥後、１−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３．２３ｇを淡黄色粉末として得た。
【０１６９】この粉末１．６ｇ（０．００４モル）と２−クロロピリミジン０．９ｇ（０．００８モル）とトリエチルアミン０．８１ｇ（０．００８モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに加え、１３０℃で１５時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノールを加え、析出する結晶を瀘取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９．５：０．５混合液）に付し、標記の目的化合物０．３４ｇを淡黄色粉末として得た。
【０１７０】融点：２１９〜２２１℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４７８（Ｍ⁺ ＋１）
元素分析値（％）：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₃ Ｎ₅ Ｏ₄ として理論値：C, 55.35、H, 4.64 、N, 14.67実測値：C, 55.41、H, 4.56 、N, 14.65（製造例９５乃至９７）製造例９４と同様の方法により表４８の化合物を合成した。
【０１７１】
【表４８】


【０１７２】（製造例９８）
１−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−３−（５−テトラゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの合成
【０１７３】
【化２７】


【０１７４】３−シアノ−１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン４．８５ｇと、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン９．４９ｇとを、製造例１と同様に反応させて、３−シアノ−１−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン４．２ｇを淡黄色粉末（m.p.２８６〜２９０℃）として得た。
【０１７５】３−シアノ−１−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン０．５ｇ（０．００１１モル）と、アジ化ナトリウム０．２１ｇ（０．００３３モル）と、塩化トリブチル錫１．０７ｇ（０．００３３モル）とをキシレン２５mlに加え、加熱還流下で９時間攪拌した。室温に冷却後、１N 塩酸水溶液７mlを加え、攪拌後析出する結晶を瀘取、エタノールとトルエンとで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１混合液）に付し、標記の目的化合物０．３７ｇを淡黄色粉末として得た。
融点：２６５〜２６８℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４８８（Ｍ⁺ ＋１）
元素分析値（％）：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₃ Ｎ₉ Ｏ₂ ・１／２Ｈ₂ Ｏとして理論値：C, 50.81、H, 4.06 、N, 25.39実測値：C, 50.96、H, 4.16 、N, 25.58（製造例９９）
１−エチル−８−ジフルオロメトキシ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成
【０１７６】
【化２８】


【０１７７】１−エチル−７−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と、１−（２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて製造例１と同様に反応させ、標記の目的化合物を白色粉末として得た。
融点：＞３００℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４４６（Ｍ⁺ ＋１）
元素分析値（％）：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｆ₂ Ｎ₅ Ｏ₄ として理論値：C, 56.63、H, 4.75 、N, 15.72実測値：C, 56.70、H, 4.62 、N, 15.34（製造例１００）
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−１Ｈ，４Ｈ− [１，３] チアゼト [３，２−ａ] キノリン−３−カルボン酸の合成
【０１７８】
【化２９】


【０１７９】６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ− [１，３] チアゼト [３，２−ａ] キノリン−３−カルボン酸エチル２．０ｇ（０．００６４モル）と、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン２塩酸塩３．０ｇ（０．０１２９モル）と、１，８−ジアザビシクロ [５．４．０] −７−ウンデセン３．９ｇ（０．０２５６モル）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６mlに加え、室温で５日間攪拌した。反応液を水に加え、析出する結晶を瀘取し、水で洗浄し、乾燥後、６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−１Ｈ，４Ｈ− [１，３] チアゼト [３，２−ａ] キノリン−３−カルボン酸エチル２．８ｇを淡黄色粉末として得た。
【０１８０】この粉末０．８ｇ（０．００１８モル）に、メタノール５ml、ジオキサン１ml、水１ml、及び１N 水酸化ナトリウム７mlを加え、室温で３日間攪拌した。反応液に希酢酸水溶液を加えてｐＨ７．２に調整し、析出結晶を瀘取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１混合液）に付し、標記の目的化合物０．２２ｇを微黄色粉末として得た。
【０１８１】融点：２６６〜２６８℃（分解）
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４２８（Ｍ⁺ ＋１）
元素分析値（％）：Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＦＮ₅ Ｏ₃ Ｓ・１／２Ｈ₂ Ｏ として理論値：C, 55.04、H, 4.39 、N, 16.05実測値：C, 54.85、H, 4.19 、N, 15.92（製造例１０１）
１−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−７−〔（４−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成
【０１８２】
【化３０】


【０１８３】１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．９ｇ（０．００２８モル）と、（４−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ）ピロリジン塩酸塩１．５２ｇ（０．００７１モル）と、トリエチレンジアミン１．６ｇ（０．０１４２モル）とをピリジン２０mlに加え、室温で３０分間攪拌し、１０５〜１１０℃で３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、析出する結晶を瀘取して、エタノールで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグレフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９．５：０．５混合液）に付し、標記の目的化合物０．７１ｇを微帯黄白色粉末として得た。
【０１８４】融点：２３３〜２３５℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４７８（Ｍ⁺ ＋１）
元素分析値（％）：Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｆ₃ Ｎ₃ Ｏ₅ として理論値：C, 57.86、H, 4.64 、N, 8.80実測値：C, 57.83、H, 4.59 、N, 8.80（製造例１０２及び１０３）製造例１０１と同様の反応により、表４９の化合物を合成した。
【０１８５】
【表４９】


【０１８６】（製造例１０４）
１−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸−２−モルホリノエチルエステルの合成
【０１８７】
【化３１】


【０１８８】１−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸５８．９４ｇ（０．１２７モル）と、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン２５．０５ｇ（０．１９１モル）と、４−ジメチルアミノピリジン２３．３ｇ（０．１９１モル）と、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４８．８ｇ（０．２５４モル）とを、塩化メチレン３リットルに加え、室温で４日間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、１N 塩酸水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：９：１混合液）に付し、標記の目的化合物５０．２５ｇを微帯黄白色粉末として得た。
【０１８９】融点：１６２〜１６４℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ５７７（Ｍ⁺ ＋１）
元素分析値（％）：Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｆ₃ Ｎ₆ Ｏ₅ ・１／２Ｈ₂ Ｏとして理論値：C, 55.38、H, 5.34 、N, 14.35実測値：C, 55.06、H, 5.20 、N, 14.26（製造例１０５乃至１０８）製造例１０４と同様の方法により表５０の化合物を合成した。
【０１９０】
【表５０】


【０１９１】（製造例１０９）
９−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ〔５．４−ｂ〕キノリン−３，４−ジオンの合成
【０１９２】
【化３２】


【０１９３】９−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ〔５．４−ｂ〕キノリン−３，４−ジオン５００mg（１．４４ミリモル）と１−（２−ピリミジニル）ピペラジン１．９ｇ（１１．５ミリモル）から、製造例１と同様の方法により標記の目的化合物１０mgを淡黄色粉末として得た。
【０１９４】融点：２５９〜２６２℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４９３（Ｍ⁺ ＋１）
元素分析値（％）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₃ Ｎ₆ Ｏ₃ Ｓ・１／２Ｈ₂ Ｏとして理論値：C, 50.30、H, 3.82 、N, 16.75実測値：C, 50.56、H, 3.51 、N, 17.03（製造例１１０）
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．０ｇ（０．００３モル）と１−（２−ピリミジニル）ピペラジン１．２３ｇ（０．００７５モル）をピリジン２０mlに溶解し、１０５℃で３時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９．５：０．５混合液）に付し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸０．６８ｇを黄色粉末として得た。
【０１９５】融点：２８５〜２８７℃NMR(DMSO-d₆,δ）：0.91(2H, m), 1.17 〜1.18(2H, m), 3.49(4H, br.s), 3.94(4H, br.s), 4.07(1H, m), 6.69〜6.71(1H, t, J=9.3Hz), 8.06〜8.09(1H, d,J=11.7Hz), 8.42 〜8.43(2H, d, J=4.4Hz), 8.85(1H, s), 14.58(1H, s).MSスペクトル(CI)：ｍ／ｅ ４７８（Ｍ^＋＋１）
（製造例１１１乃至１４０）製造例１１０と同様の方法により表５１の化合物を合成した。
【０１９６】
【化３３】


【０１９７】
【表５１】
────────────────────────────────────製造例 Ｒ^１ Ｒ³ 性状 融点（℃） ────────────────────────────────────111 シクロプロピル ２−ピリジル 黄色粉末 225-226 112 シクロプロピル ２−メトキシフェニル 白桃色粉末 196-197 113 シクロプロピル フェニル 微赤色粉末 245-247 114 シクロプロピル ３−クロロフェニル 黄土色粉末 235-237 115 シクロプロピル ４−フルオロフェニル 薄橙色粉末 230.5-231.5 116 シクロプロピル ３−トリフルオロメチルフェニル 灰白色粉末 233-234 117 メチル ２−ピリミジニル 淡黄色粉末 280-282 118 メチル ２−ピリジル 黄色粉末 264-266 119 エチル ２−ピリミジニル 黄色粉末 265.5-267 120 エチル ２−ピリジル 黄色粉末 259-260 121 エチル ２−メトキシフェニル 帯黄白色粉末 197-199 122 イソプロピル ２−ピリミジニル 黄色粉末 285-288 123 イソプロピル ２−ピリジル 淡黄色粉末 266-268 124 イソプロピル ２−メトキシフェニル 黄土色粉末 196-198 125 ２−フルオロエチル ２−ピリミジニル 黄色粉末 271.5-273.5 126 ２−フルオロエチル ２−ピリジル 黄色粉末 246-248 127 ２−フルオロエチル ２−メトキシフェニル 帯黄白色粉末 225-226 128 メチル ２−メトキシフェニル 黄土色粉末 252-253 129 メチル ２−クロロフェニル 明橙色粉末 275-278 130 メチル フェニル 明橙色粉末 258.5-260.5 131 メチル ４−フルオロフェニル 明橙色粉末 269-270 132 メチル ２−チアゾリル 黄色粉末 266-267 133 メチル ２−メチルチオフェニル 黄土色粉末 242-243 134 エチル ４−メトキシフェニル 薄赤色粉末 235-236 135 エチル ４−クロロフェニル 桃色粉末 274-276 136 エチル ５−クロロ−２−ピリミジニル 淡黄色粉末 283-285 137 エチル ２−フルオロフェニル 黄土色粉末 228-230 138 エチル ３−メトキシフェニル 薄赤色粉末 217.5-218.5 139 メチル ２−ベンゾチアゾリル 黄色粉末 285-287 140 メチル ２−ベンゾオキサゾリル 黄色粉末 300 以上 ────────────────────────────────────（製造例１４１）
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸 ２−モルホリノエチルエステルの合成１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸１００mg（０．２１ミリモル）と４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン０．０５５ｇ（０．４２ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン０．０４５ｇ（０．３７ミリモル）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．０９１ｇ（０．４８ミリモル）とを塩化メチレン５mlに加え、室温で７日間放置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：９：１混合液）に付し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸 ２−モルホリノエチルエステル６０mgを淡黄色粉末として得た。
【０１９８】融点：２０３〜２０５℃MSスペクトル(CI)：m/e 590(M⁺+1)（製造例１４２）
６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔３−メチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成６．７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．５ｇ（０．００４９モル）と２−メチルピペラジン１．５ｇ（０．０１５モル）とをピリジン３０mlに溶解し、１０５℃で３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノールを加え、析出する結晶を濾取し、得られた結晶をエタノールで洗浄し、乾燥後、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸１．４９ｇを黄色粉末として得た。
【０１９９】得られた６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸１．４９ｇ（０．００３９モル）、２−クロロピリミジン０．８８ｇ（０．００７７モル）とトリエチルアミン０．７８ｇ（０．００７７モル）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに加え、１３０℃で１０時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。
【０２００】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１混合液）に付し、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔３−メチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸０．３５ｇを黄土色粉末として得た。
【０２０１】融点：２８３〜２８４．５℃MSスペクトル(CI)：m/e 466(M⁺+1)元素分析値（％）；Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₄ Ｎ₅ Ｏ₃ ・１／２Ｈ₂ Ｏとして理論値；Ｃ：５３．１７、Ｈ：４．２５、Ｎ：１４．７６実測値；Ｃ：５３．４７、Ｈ：４．０７、Ｎ：１４．９５（製造例１４３）
６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリミジニル）ホモピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成６．７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．８ｇ（０．００２６モル）と１−（２−ピリミジニル）ホモピペラジン２．１ｇ（０．０１１８モル）とをピリジン１２mlに溶解し、１０５℃で３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９．５：０．５混合液）に付し、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリミジニル）ホモピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸０．４５ｇを黄色粉末として得た。
【０２０２】融点：２４３〜２４５℃MSスペクトル(CI)：m/e 466(M⁺+1)元素分析値（％）；Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₄ Ｎ₅ Ｏ₃ として理論値；Ｃ：５４．２０、Ｈ：４．１１、Ｎ：１５．０５実測値；Ｃ：５４．０６、Ｈ：４．０３、Ｎ：１４．９６（製造例１４４）
１−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
融点（℃）： 246-247 （黄土色粉末）
（製造例１４５）
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例６３と同様に目的化合物を合成した。
融点（℃）： 248.5-249.5 （白色粉末）
（製造例１４６）
１−ベンジル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
融点（℃）： 283-285 （白色粉末）
（製造例１４７）
１−メチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−メチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
融点（℃）： 251-253 （微黄色粉末）
（製造例１４８）
１−メチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−メチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
融点（℃）： 300 以上（黄色結晶、3/2H₂O）
（製造例１４９）
１−メチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−メチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
融点（℃）： 244-245 （黄色結晶、1/2H₂O）
（製造例１５０）
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
【０２０３】融点（℃）： 300 以上 （黄色粉末）
（製造例１５１）
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
【０２０４】融点（℃）： 254.5-256.5 （黄色粉末）
（製造例１５２）
１−（２−メトキシエチル）−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−（２−メトキシエチル）−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
【０２０５】融点（℃）： 229.5-231.0 （白色粉末）
（製造例１５３）
６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
【０２０６】融点（℃）： 263-265（黄土色粉末）
（製造例１５４）
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
【０２０７】融点（℃）： 246-248（微黄褐色粉末）
（製造例１５５）
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（２−ピリミジニルベ）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
【０２０８】融点（℃）： 264-265 （黄色結晶）
（製造例１５６）
１−メチルアミノ−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−メチルアミノ−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
【０２０９】融点（℃）： 227-229（微黄白色粉末）
（製造例１５７）
９−フルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−１０−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の合成９，１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸及び１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例６３と同様に目的化合物を合成した。
【０２１０】融点（℃）： 280-282（黄色粉末）
（製造例１５８）
１−メチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピラジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−メチル−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（２−ピラジニル）ピペラジンを用いて、製造例１１０と同様に目的化合物を合成した。
【０２１１】融点（℃）： 285-287（黄色粉末）
（製造例１５９）
１−メチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−メチル−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び１−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
【０２１２】融点（℃）： 296-298（黄色粉末）
（製造例１６０）
１−（３−アミノプロピル）−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−７−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成１６０−１）１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル７．５６ｇ（０．０１５８モル）と１−（２−ピリミジニル）ピペラジン９．１ｇ（０．０５５４モル）とＮ−エチルジイソプロピルアミン１２．３ｇ（０．０９５モル）をアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、加熱還流下、４８時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液； 酢酸エチル：トルエン＝７：３の混合溶液）に付し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−７−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル２．２ｇを黄色粉末として得た。
【０２１３】融点（℃）： １８８〜１９０１６０−２）１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−７−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル２．２ｇ（０．００３５モル）にアセトニトリル５０ｍｌを加えた溶液へ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２１．２ｍｌを加え、加熱還流下、１時間攪拌した。反応終了後、反応液を放冷後、１Ｎ塩酸水溶液２１．２ｍｌを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液； クロロホルム：メタノール＝９：１の混合溶液）に付し、 １−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−７−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２．０４ｇを黄色粉末として得た。
【０２１４】融点（℃）： ２４６〜２４８１６０−３）１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−７−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２．０４ｇ（０．００３４モル）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸２１．５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．５に調整し、析出結晶を濾取し、それを水で洗浄し、１−（３−アミノプロピル）−６−フルオロ−８−ジフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］キノリン−３−カルボン酸１．３６ｇを微黄色粉末として得た。
【０２１５】融点（℃）： ２４３〜２４５（製造例１６１）
１−メチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ベンゾオキサゾリル）−３−メチルピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸の合成１−メチル−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸及び２−メチル−１−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジンを用いて、製造例１と同様に目的化合物を合成した。
【０２１６】融点（℃）： 300 以上（淡黄色粉末）
（参考例１）
６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１−（２−ピリジルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成
【０２１７】
【化３４】


【０２１８】２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシ安息香酸３０ｇ（０．１２４モル）をトルエン３７mlに溶解、塩化チオニル３５mlとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５mlを加えて４時間加熱還流した。反応後、トルエン及び過剰の塩化チオニルを減圧留去し、２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシ安息香酸クロリドを得た。
【０２１９】一方、マグネシウムエトキシド１５．５ｇ（０．１３５モル）とマロン酸ジエチルエステル２０．９ｇ（０．１３０モル）を無水テトラヒドロフラン１００ml中で、２．５時間攪拌下、加熱還流することにより、エトキシマグネシウムマロン酸ジエチルエステルのテトラヒドロフラン懸濁液を得た。これに、室温で攪拌下、上記の酸クロリドをテトラヒドロフラン２０mlに溶解した液を滴下し、更に室温で２時間攪拌した。反応混合物に１N 塩酸１００mlを加えて激しく攪拌してから分液し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイルマロン酸ジエチルエステル５１．８ｇを淡赤色液体として得た。
【０２２０】ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３８５（Ｍ⁺ ＋１），３３９（Ｍ⁺ −ＯＣ₂ Ｈ₅ ）
次いでこれをジオキサン２００mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２３．６ｇ（０．１２４モル）を添加し、８．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水と炭酸水素ナトリウム１０．４１ｇ（０．１２４モル）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル酢酸エチルエステル３２．０ｇを黄色液体として得た。
【０２２１】ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３１３（Ｍ⁺ ＋１），２２５（Ｍ⁺ −ＣＨ₂ ＣＯＯＣ₂ Ｈ₅ ）
上記のようにして得た２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル酢酸エチルエステル４．８５ｇ（０．０１５５モル）に無水酢酸１１mlとオルトギ酸エチル３．２mlを添加し、２時間加熱還流した後、減圧下に過剰の無水酢酸とオルトギ酸エチルを留去した。残渣をジクロロメタン１５０mlに溶解し、氷冷攪拌下２−アミノメチルピリジン２．０１ｇ（０．０１８６モル）を滴下し、氷冷下１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝９：１混合液）に付し、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−（２−ピリジルメチルアミノ）アクリル酸エチルエステル６．５６ｇをアメ色液体として得た。ｎ−ヘキサンを用いて再結晶を行うことにより、３．６ｇの白色結晶を得た。
【０２２２】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４３１（Ｍ⁺ ＋１）
上記のようにして得た２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−（２−ピリジルメチルアミノ）アクリル酸エチルエステル５．６ｇ（０．０１３モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム２．２ｇ（０．０２６モル）を加え、１２０℃で３０分間攪拌した後、反応液を水２００mlに注加して析出結晶を濾取した。濾集物を水及びエタノールで洗浄した後、乾燥して６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１−（２−ピリジルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル２．６ｇを黄色結晶として得た。
【０２２３】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４１１（Ｍ⁺ ＋１）
次いで、このエステル体１．７ｇ（０．００４１モル）を酢酸４．２ml、水１．５ml及び濃硫酸０．４８mlの混合液に懸濁し、攪拌下に２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水を加えて不溶物を濾取し、濾集物を水洗後、乾燥して６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１−（２−ピリジルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．１ｇを白色結晶として得た。
【０２２４】融点；２０７〜２１３℃（分解）
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３８３（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例２〜９）参考例１と同様にして下記の表５２に示す化合物を合成した。
【０２２５】
【表５２】


【０２２６】（参考例１０）
１−エチル−７−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成
【０２２７】
【化３５】


【０２２８】２−フルオロ−６−ニトロフェノール２６．４ｇ（０．１６８モル）と無水酢酸１７．２ｇ（０．１６８モル）を酢酸２９０mlに溶解した後、５％パラジウム炭素３．０ｇを添加し、室温で攪拌しながら水素ガスを２時間通じた。反応混合物を濾過して濾液を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：トルエン＝１：２混合液）に付し、２−アセチルアミノ−６−フルオロフェノール２５．９ｇを褐色結晶として得た。
【０２２９】ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １７０（Ｍ⁺ ＋１）１２７（Ｍ⁺ ＋１−ＣＯＣＨ₃ ）
上記のようにして得た２−アセチルアミノ−６−フルオロフェノール２５．９ｇ（０．１５３モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１０mlに溶解し、炭酸カリウム２５．４ｇ（０．１８４モル）及びクロロジフルオロメタン３３．１ｇ（０．３８３モル）を加え、オートクレーブ中１００℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を水１リットルに注加し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：トルエン＝１：３混合液）に付し、３−フルオロ−２−ジフルオロメトキシアセトアニリド３０．４ｇを微褐色結晶として得た。
【０２３０】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ２２０（Ｍ⁺ ＋１）
上記のようにして得た３−フルオロ−２−ジフルオロメトキシアセトアニリド３０．３ｇ（０．１３８モル）をエチルアルコール１８０mlに溶解し、濃塩酸５０．３mlを加えて３時間加熱還流した。反応終了後エチルアルコール及び濃塩酸を減圧留去し、残渣に水２００mlを加え炭酸カリウムで中和した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）に付し、３−フルオロ−２−ジフルオロメトキシアニリン２２．４ｇを赤色液体として得た。
【０２３１】上記のようにして得た３−フルオロ−２−ジフルオロメトキシアニリン２２．４ｇ（０．１２７モル）とエトキシメチレンマロン酸ジエチル２７．４ｇ（０．１２７モル）の混合物を、１２０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、ｎ−ヘキサンを加えて濾過し、濾取物をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥し、Ｎ−（２，２−ジエトキシカルボニルビニル）−３−フルオロ−２−ジフルオロメトキシアニリン３７．５ｇを白色粉末として得た。
【０２３２】上記のようにして得たＮ−（２，２−ジエトキシカルボニルビニル）−３−フルオロ−２−ジフルオロメトキシアニリン１０．０ｇ（０．０２９モル）及びジフェニルエーテル７０mlの混合物を、３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、ｎ−ヘキサンを加えて析出する結晶を濾集し、乾燥後、７−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル５．２５ｇを白色粉末として得た。
【０２３３】融点；２１８〜２１９℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３０２（Ｍ⁺ ＋１）
上記のようにして得た７−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル３．０ｇ（０．０１モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９６mlに溶解し、炭酸カリウム６．９ｇ（０．０５モル）とヨウ化エチル１２．５ｇ（０．０８モル）を添加し、１００℃で１４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え析出する結晶を濾集してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９５：５混合液）に付し、１−エチル−７−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル１．１ｇを白色結晶として得た。
【０２３４】融点；２１４．５〜２１５．５℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３２９（Ｍ⁺ ＋１）
次いで、このエステル体１．１ｇ（０．００３３モル）を酢酸９ml、水６．６ml及び濃硫酸１．２mlの混合液に懸濁し、攪拌下、２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水を加えて不溶物を濾取し、濾集物を水洗した後、乾燥して、１−エチル−７−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．８５ｇを白色結晶として得た。
【０２３５】融点；１６９〜１７０℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３０２（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例１１）
３−シアノ−１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンの合成
【０２３６】
【化３６】


【０２３７】２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシ安息香酸３６．０ｇ（０．１５モル）にトルエン４５ml、塩化チオニル１５ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２mlを加えて４時間加熱還流した。反応後トルエン及び過剰の塩化チオニルを減圧留去し、２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシ安息香酸クロリドを得た。
【０２３８】３−ジメチルアミノアクリロニトリル１５．２ｇ（０．１５８モル）を無水テトラヒドロフラン７５mlに溶解した後、トリエチルアミン１６．７ｇ（０．１６５モル）を加え、室温で上記の酸クロリドを無水テトラヒドロフラン１５mlに溶解した液を徐々に滴下した。滴下終了後１時間加熱還流し、室温まで冷却した後濾過した。濾液にトリエチルアミン９．７mlとエチルアミン塩酸塩１４．７ｇ（０．１８モル）を加え、４０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：トルエン＝３：７混合液）に付し、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−エチルアミノアクリロニトリル３９．３ｇを赤色液体として得た。これを無水ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合液７００mlに溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム−ミネラルオイル４．９ｇ（０．１２３モル）を徐々に加え、同温度で１時間攪拌した。反応混合液に１N 塩酸１２０mlを加え、激しく攪拌して反応液全体を酸性とし、析出する結晶を濾取し、水洗し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、３−シアノ−１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン１７．２ｇを白色粉末として得た。
【０２３９】融点；１９４〜１９５℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３０１（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例１２）
１−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）ピペラジンの合成
【０２４０】
【化３７】


【０２４１】１−ベンジルピペラジン１０ｇ（０．０５６７ｇ）をアセトニトリル１００mlに溶解し、炭酸カリウム１１．７ｇ（０．０８５モル）及び４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン１４．８ｇ（０．０６８モル）を加え、５時間加熱還流した。室温まで冷却後濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：トルエン＝１：９混合液）に付し、４−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）−１−ベンジルピペラジン１７．６ｇを無色液体として得た。
【０２４２】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３１５（Ｍ⁺ ＋１）
上記のようにして得た４−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）−１−ベンジルピペラジン３．９ｇ（０．０１２５モル）をエタノール１１０mlに溶解した後、５％パラジウム炭素２．５ｇを添加し、加熱還流下水素ガスを６時間通じた。反応混合物を室温まで冷却後濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１混合液）に付し、１−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）ピペラジン１．３８ｇを淡赤色結晶として得た。
【０２４３】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ２２５（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例１３）
１−（６−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジンの合成
【０２４４】
【化３８】


【０２４５】ピペラジン８．６ｇと２−クロロ−６−メトキシピリジン２．９ｇ（０．０２モル）を封管中で１５０℃で４時間反応させた。反応後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：９：１混合液）に付し、１−（６−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジン２．４ｇを淡黄色液体として得た。
【０２４６】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １９４（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例１４）
１−（２−チアゾリル）ピペラジンの合成
【０２４７】
【化３９】


【０２４８】２−ブロモチアゾール５．０ｇ（０．０３０５モル）をアセトニトリル５０mlに溶解し、ピペラジン１３．１ｇ（０．１５３モル）と炭酸カリウム８．４ｇ（０．０６１モル）と触媒量のヨウ化カリウムを加え、５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、濾過して濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：９：１混合液）に付し、１−（２−チアゾリル）ピペラジン３．６２ｇを無色液体として得た。
【０２４９】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １７０（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例１５）
１−（３−アミノ−２−ピリジル）ピペラジンの合成
【０２５０】
【化４０】


【０２５１】１−（３−ニトロ−２−ピリジル）ピペラジン３．１３ｇ（０．０１５モル）をメタノール３０mlに溶解した後、５％パラジウム炭素２ｇを添加し、室温で攪拌しながら水素ガスを１時間通じた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して１−（３−アミノ−２−ピリジル）ピペラジン２．５６ｇを淡黄色液体として得た。
【０２５２】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １７９（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例１６）
１−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジンの合成
【０２５３】
【化４１】


【０２５４】ピペラジン３３．６ｇ（０．３９モル）と２−クロロベンゾオキサゾール１０．０ｇ（０．０６５モル）をアセトニトリル２００mlに溶解し、炭酸カリウム９．０ｇ（０．０６５モル）と触媒量のヨウ化カリウムを加え、攪拌下に１１時間加熱還流した。室温に冷却した後、濾過して濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１の混合液）に付し、１−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン７．５４ｇを白色結晶として得た。
【０２５５】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ２０４（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例１７）
３−ヒドロキシ−４−フェニルアミノピロリジン塩酸塩の合成
【０２５６】
【化４２】


【０２５７】(1) １−ｔ−ブトキシカルボニル−３−エポキシピロリジン５ｇ（０．０２７モル）をエチルアルコール２０mlに溶解し、アニリン１２．６ｇ（０．１３５モル）を加えて、２０時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：トルエン＝１：４混合液）に付し、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−フェニルアミノピロリジン４．８５ｇを黄褐色結晶として得た。
【０２５８】ＭＳスペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２７８（Ｍ⁺ ），５７（Ｃ₄ Ｈ₉⁺）
(2) 上記のようにして得た１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−フェニルアミノピロリジン２．４ｇ（０．００８６モル）をメタノール１００mlに溶解し、６N 塩酸３０mlを添加して２．５時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールとエーテルで洗浄し、３−ヒドロキシ−４−フェニルアミノピロリジン塩酸塩１．５２ｇを淡褐色粉末として得た。
【０２５９】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １７９（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例１８）
３−メトキシ−４−フェニルアミノピロリジン塩酸塩の合成
【０２６０】
【化４３】


【０２６１】６０％水素化ナトリウム−ミネラルオイル０．３４ｇ（０．００８５モル）を無水テトラヒドロフラン１０mlに加え、４５〜５０℃で攪拌しながら、ヨウ化メチル１．２１ｇ（０．００８５モル）を添加した。この混合液に参考例１７の（１）で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−フェニルアミノピロリジン２．３７ｇを無水テトラヒドロフラン１０mlに溶解した液を滴下し、同温度で更に１時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸メチル：トルエン＝１：４混合液）に付し、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−４−フェニルアミノピロリジン１．９８ｇを白色結晶として得た。
【０２６２】
ＭＳスペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２９２（Ｍ⁺ ）
上記のようにして得た１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−４−フェニルアミノピロリジン１．９８ｇ（０．００６８モル）をメタノール１００mlに溶解し、６N 塩酸２３．５mlを添加し、室温で一夜放置した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールで洗浄し、３−メトキシ−４−フェニルアミノピロリジン塩酸塩１．７１ｇを白色粉末として得た。
【０２６３】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １９３（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例１９）
１−（６−エチル−４−ピリミジニル）ピペラジンの合成
【０２６４】
【化４４】


【０２６５】６−エチル−４−ヒドロキシピリミジン１２．４ｇ（０．１モル）に１，２−ジクロロエタン５０mlを加えた後、オキシ塩化リン１８．４ｇ（０．１２モル）を添加し、３時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して４−クロロ−６−エチルピリミジン１０．３８ｇを微赤色液体として得た。
【０２６６】次いで、これをアセトニトリル１００mlに溶解し、１−エトキシカルボニルピペラジン１１．５ｇ（０．０７３モル）と炭酸カリウム２０．２ｇ（０．１４６モル）と触媒量のヨウ化カリウムを加え、１０時間加熱還流した。室温まで冷却した後濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝４：１混合液）に付し、１−（６−エチル−４−ピリミジニル）−４−エトキシカルボニルピペラジン２０．６９ｇを橙色液体として得た。
【０２６７】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ２６５（Ｍ⁺ ＋１）
上記のようにして得た１−（６−エチル−４−ピリミジニル）−４−エトキシカルボニルピペラジン２０．６９ｇ（０．７８モル）に６N 塩酸２００mlを加え、１８時間加熱還流した。反応液に水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１０以上に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝４：１混合液）に付し、１−（６−エチル−４−ピリミジニル）ピペラジンを無色液体として得た。
【０２６８】
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １９３（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例２０）
９−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロチアゾロ〔５，４−ｂ〕キノリン−３，４−ジオンの合成
【０２６９】
【化４５】


【０２７０】特開平３−２０９３６７号公報における参考例２３に記載されている方法に準じて反応を行い、標記の化合物を桃色粉末として得た。
【０２７１】融点：２１１〜２１３℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３４９（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例２１）
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸８．５ｇ（０．０３４８モル）にベンゼン３０ml、塩化チオニル１７ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えて３時間加熱環流した。反応後ベンゼン及び過剰の塩化チオニルを減圧留去し、２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸クロリドを得た。
【０２７２】３−ジメチルアミノアクリル酸エチル５．４７ｇ（０．０３８３モル）を無水テトラヒドロフラン３０mlに溶解した後、トリエチルアミン４．２ｇ（０．０４１５モル）を加え、室温で上記の酸クロリドを無水テトラヒドロフラン７mlに溶解した液を徐々に滴下した。滴下終了後５０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した後濾過した。濾液にシクロプロピルアミン塩酸塩３．９ｇ（０．０４１７モル）を加え、４０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：トルエン＝１：４混合液）に付し、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル１０．６３ｇを淡黄色固体として得た。これを無水ジエチルエーテル１００mlに溶解し、氷冷下６２．４％水素化ナトリウム−ミネラルオイル１．６ｇ（０．０４１６モル）を徐々に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合液に１N 塩酸４１．７mlを加え、激しく撹拌して反応液全体を酸性とし、析出する結晶を濾取し、水洗し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル７．３２ｇを白色粉末として得た。
【０２７３】融点：１８４〜１８５℃MSスペクトル(CI)：m/e 362(M⁺+1)次いで、このエステル体０．８ｇ（０．００２２モル）を酢酸５ml、水３ml及び濃硫酸０．３mlの混合液に懸濁し、撹拌下、２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水を加えて不溶物を濾取し、濾集物を水洗した後、乾燥して、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．７ｇを白色結晶として得た。
【０２７４】融点：２１０〜２１２℃MSスペクトル(CI)：m/e 334(M⁺+1)（参考例２２）
１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成シクロプロピルアミン塩酸塩の代わりにエチルアミンを用いて参考例２１と同様に反応させ、１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を白色粉末として得た。
【０２７５】融点：１５９〜１６２℃MSスペクトル(CI)：m/e 322(M⁺+1)（参考例２３）
６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成シクロプロピルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミン塩酸塩を用いて参考例２１と同様に反応させ、６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を白色粉末として得た。
【０２７６】融点：１９７．５〜１９９℃MSスペクトル(CI)：m/e 308(M⁺+1)（参考例２４）
６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−１−イソプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成シクロプロピルアミン塩酸塩の代わりにイソプロピルアミン塩酸塩を用いて参考例２１と同様に反応させ、６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−１−イソプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を白色粉末として得た。
【０２７７】融点：１９７．５〜２００℃MSスペクトル(CI)：m/e 336(M⁺+1)（参考例２５）
６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成シクロプロピルアミン塩酸塩の代わりに２−フルオロエチルアミン塩酸塩を用いて参考例２１と同様に反応させ、６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を白色粉末として得た。
【０２７８】融点：１８３〜１８５℃MSスペクトル(CI)：m/e 340(M⁺+1)（参考例２６）
１−（２−ピリミジル）ホモピペラジンの合成ホモピペラジン１０．０ｇ（０．１モル）、２−クロロピリミジン２．９ｇ（０．０２５モル）、炭酸カリウム６．９ｇ（０．０５モル）と触媒量のヨウ化カリウムとにアセトニトリル５０mlを加え、１１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、濾過し、得られた濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝８：２混合液）に付し、１−（２−ピリミジル）ホモピペラジン２．１４ｇを淡黄色液体として得た。
【０２７９】MSスペクトル(CI)：m/e 179(M⁺+1)（参考例２７）
１−（２−メチルチオフェニル）ピペラジンの合成２−メチルチオアニリン２．８ｇ（０．０２モル）と臭化水素酸Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）アミン１３．７ｇ（０．０４４モル）とにエタノール４０mlを加え、１０時間加熱還流した。室温まで冷却した後、炭酸カリウム１０．２ｇを加え、１０時間加熱還流した。室温まで冷却した後、濾過し、得られた濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：９：１混合液）に付し、１−（２−メチルチオフェニル）ピペラジン１．３１ｇを淡黄色液体として得た。
【０２８０】MSスペクトル(CI)：m/e 209(M⁺+1)（参考例２８）
１−（２−チアゾリル）ピペラジンの合成２−ブロモチアゾ−ル５．０ｇ（０．０３０５モル）をアセトニトリル５０mlに溶解し、ピペラジン１３．１ｇ（０．１５３モル）と炭酸カリウム８．４ｇ（０．０６１モル）と触媒量のヨウ化カリウムを加え、５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、濾過して濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：９：１混合液）に付し、１−（２−チアゾリル）ピペラジン３．６２ｇを無色液体として得た。
【０２８１】MSスペクトル(CI)：m/e 170(M⁺+1)（参考例２９）
１−ブロモ−３−ジフルオロメチル−２，４，５−トリフルオロベンゼンの合成３℃に冷却した１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド２．３９ｇ（０．０１モル）にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１．６１ｇ（０．０１モル）を加え、同温度で３０分間攪拌後、発熱が始まる温度まで注意しながら昇温した。
【０２８２】発熱がおさまったところで８０℃に昇温し、その温度で３０分間攪拌を続けた。室温まで冷却した後、クロロホルムを加え水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン）に付し、１−ブロモ−３−ジフルオロメチル−２，４，５−トリフルオロベンゼン１．４７ｇを無色液体として得た。
【０２８３】
ＨＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ２６０（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例３０）
３−ジフルオロメチル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の合成１−ブロモ−３−ジフルオロメチル−２，４，５−トリフルオロベンゼン４２．７２ｇ（０．１６４モル）を無水ジエチルエーテル５００mlに溶解した後、−７０℃に冷却した。この溶液に１．６３Ｍ ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液１０８ml（０．１７７モル）を３０分かけて滴下後、同温度で５分間攪拌した。
【０２８４】無水ジエチルエーテル５００mlにドライアイス１kgを加えた溶液に上記の反応液を一度に加え室温になるまで攪拌を続けた。次いで１Ｎ塩酸５６９mlを加え、エーテル層を分液した。エーテル層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２１２mlで２回抽出した後、水層を６Ｎ塩酸でｐＨ１にした。析出したオイルをジエチルエーテル５００mlで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、３−ジフルオロメチル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸３４．０ｇを白色結晶として得た。
【０２８５】融点：９５〜９７℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ２２７（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例３１）
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメチル安息香酸１０．０ｇ（０．０４４２モル）にベンゼン３７．７ml、塩化チオニル２１．８ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えて３時間加熱還流した。反応後ベンゼン及び過剰の塩化チオニルを減圧留去し、２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメチル安息香酸クロリドを得た。
【０２８６】３−ジメチルアミノアクリル酸エチル６．９５ｇ（０．０４８６モル）を無水テトラヒドロフラン３８mlに溶解した後、トリエチルアミン５．３７ｇ（０．０５３０モル）を加え、室温で上記の酸クロリドを無水テトラヒドロフラン８mlに溶解した液を徐々に滴下した。滴下終了後５０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した後濾過した。濾液にシクロプロピルアミン塩酸塩６．２ｇ（０．０６６３モル）を加え、４０℃で２０分間攪拌した。室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：トルエン＝１：４混合液）に付し、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメチルベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル１４．２７ｇを淡黄色固体として得た。これを無水ジエチルエーテル２００mlに溶解し、氷冷下６０．０％水素化ナトリウム−ミネラルオイル２．３６ｇ（０．０５９モル）を徐々に加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸５９mlを加え、激しく攪拌して反応液全体を酸性とし、析出する結晶を濾取し、水洗し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル１１．４０ｇを白色粉末として得た。
【０２８７】融点：２０８〜２１０℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３４４（Ｍ⁺ ＋１）
次いで、このエステル体２．０ｇ（０．００５８モル）を酢酸１３．１ml、水７．８ml及び濃硫酸０．７８mlの混合液に懸濁し、攪拌下、２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水を加えて不溶物を濾取し、濾集物を水洗した後、乾燥して、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．７２ｇを白色針状結晶として得た。
【０２８８】融点：１９０．５〜１９２．５℃ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３１５（Ｍ⁺ ＋１）
（参考例３２）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの合成２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシ安息香酸の代わりに、２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸を用い、２−アミノメチルピリジンの代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピレンジアミンを用いて参考例１と同様の方法で、１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを白色粉末として得た。
【０２８９】融点（℃）： １３１〜１３３
【０２９０】
【発明の効果】本発明のキノロンカルボン酸を用いることにより、顕著なＴＮＦ−α産生抑制効果が認められた。従って、本発明のキノロンカルボン酸は、ＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−αの過剰産生による各種疾患の治療剤として有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】下記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で表わされるキノロンカルボン酸、薬理上許容されるその塩又はそのエステル｛
【化１】


上記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個のアルキル基、アミノ基、１乃至２個の炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたモノ若しくはジアルキル置換アミノ基又は１乃至２個の炭素数７乃至１４個のアラルキル基で置換されたモノ若しくはジアラルキル置換アミノ基を示し、Ｚは保護されていてもよいカルボキシ基又は５−テトラゾリル基を示し、Ｑは窒素原子又は式（ｄ）
【化２】


［式（ｄ）中、Ｒ² は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基又はハロゲンで置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルコキシ基を示す］を示し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｔは炭素数１乃至４個のアルキルで置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキレン基又は炭素数１乃至４個のアルキルで置換されていてもよい炭素数２乃至４個のアルケニレン基を示し、Ｒ¹ は水素原子；置換又は非置換の炭素数１乃至４個のアルキル基［該アルキル基の置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、炭素数１乃至４個のアルコキシ、炭素数３乃至６個のシクロアルキル、炭素数２乃至５個のアルカノイルオキシ、式（ｅ）
【化３】


（式（ｅ）中、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、それぞれ水素原子又は炭素数１乃至４個のアルキル基を示すか、あるいは、Ｒ⁹ とＲ¹⁰とが一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に、場合によってはさらにＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含む３乃至７員の複素飽和単環を形成してもよい）で示される基、あるいは、後記Ｒ⁰ で置換されていてもよい、炭素数６乃至１０個のアリール基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含む５乃至６員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基である］；ハロゲンで置換されていてもよい炭素数２乃至５個のアルケニル基；炭素数２乃至４個のアルキニル基；アミノ基；１乃至２個の炭素数１乃至４個のアルキルで置換されたモノ若しくはジアルキル置換アミノ基；ハロゲンで置換されていてもよい炭素数３乃至６個のシクロアルキル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ基；あるいは、後記Ｒ⁰ で置換されていてもよい、炭素数６乃至１０個のアリール基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含む５乃至６員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示すか、Ｒ¹ と、Ｑにおける式（ｄ）のＲ² とが一緒になって式（ｆ）
【化４】


［式（ｆ）中、Ａは水素原子又はハロゲン、ヒドロキシ若しくは炭素数１乃至４個のアルコキシで置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基を示し、Ｇは窒素原子又は式（ｇ）
【化５】


を示し、Ｇ¹ はメチレン基、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ¹¹）−基（式中、Ｒ¹¹は水素原子又は炭素数１乃至４個のアルキル基を示す）を示し、ｐは０又は１を示す］を示し、Ｒは、式（ｈ）又は式（ｉ）
【化６】


［式（ｈ）及び式（ｉ）中、Ｒ³ 及びＲ⁶ はＲ⁰ （Ｒ⁰ はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１乃至４個のアルキル、フッ素で置換された炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、炭素数１乃至４個のアルキルチオ、アミノ及び１乃至２個の炭素数１乃至４個のアルキルで置換されたモノ若しくはジアルキル置換アミノから選択される基を示す）で置換されていてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含む５乃至６員の複素芳香単環基又はこれらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示し；Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁷ はそれぞれ水素原子又は炭素数１乃至４個のアルキル基を示し；Ｒ⁸ は水素原子、水酸基、炭素数１乃至４個のアルキル基又は炭素数１乃至４個のアルコキシ基を示し；ｎは１又は２を示し；ｍは０又は１を示し；ｎ’は１又は２を示し；ｎ”は１，２，３又は４を示す］を示す｝の少なくとも１種を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤。
【請求項２】有効成分のキノロンカルボン酸が、前記式（Ｉａ）の化合物である請求項１に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
【請求項３】有効成分のキノロンカルボン酸が、式（Ｉａ）において、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが水素原子、フッ素原子、アミノ基、メチル基又はエチル基であり、Ｚが保護されていてもよいカルボキシ基であり、Ｑが、式（ｄ）であり、かつ、式（ｄ）のＲ² が、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ¹ が、水素原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル；２−ヒドロキシエチル；カルボキシメチル；２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル；２−アセトキシエチル；フェニルメチル、フェニルエチル；２−ピリジルメチル；２−ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチル；アミノ；メチルアミノ；メトキシ；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロシクロプロピル；フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル；ビニル、２−プロペニル；又は２−プロピニル基であり、Ｒが、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（６−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル又は４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル基である化合物である請求項２に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
【請求項４】有効成分のキノロンカルボン酸が、式（Ｉａ）において、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが水素原子、フッ素原子、アミノ基、メチル基又はエチル基であり、Ｚが保護されていてもよいカルボキシ基であり、Ｑが、式（ｄ）であり、かつ、式（ｄ）のＲ² が、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ¹ が、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチル、シクロプロピル又はメチルアミノ基であり、Ｒが、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル又は４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル基である化合物である請求項２に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
【請求項５】有効成分のキノロンカルボン酸が、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−エチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸又は６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチルアミノ−７−〔４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸である請求項２に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
【請求項６】請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を有効成分として含有する下記Ａ群から選択される疾患の治療剤。
［Ａ群］敗血症、悪液質、自己免疫疾患、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収病。
【請求項７】下記Ａ群から選択される疾患の治療剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
［Ａ群］敗血症、悪液質、自己免疫疾患、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収病。

【公開番号】特開平１０−１３０１４９
【公開日】平成１０年（１９９８）５月１９日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平９−１８２７２７
【出願日】平成９年（１９９７）７月８日
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【出願人】（００００００２０６）宇部興産株式会社 (2,022)