本発明は、ミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造のエピトープおよび／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質のエピトープと相互作用しうるアフィニティ領域を含んでなる少なくとも１種のＩｇＩＶ分子をＩｇＩＶ分子のコレクションから選択するための方法を提供し、該方法ではＩｇＩＶ分子のコレクションをミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質と接触させ、該ミスフォールドタンパク質および／またはエピトープと相互作用するアフィニティ領域を含んでなる少なくとも１種のＩｇＩＶ分子を集める。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミスフォールドタンパク質のエピトープおよび／またはクロスβ構造のエピトープおよび／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質のエピトープと相互作用しうるアフィニティ領域を含んでなる少なくとも１種のＩｇＩＶ分子を、ＩｇＩＶ分子のコレクションから選択するための方法であって、
ＩｇＩＶ分子のコレクションを、ミスフォールドタンパク質、クロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質と接触させ、上記エピトープと相互作用するアフィニティ領域を含んでなる少なくとも１種のＩｇＩＶ分子を集めることを含んでなる、方法。
【請求項２】
エピトープがタンパク質のクロスβ構造の少なくとも一部である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エピトープが、クロスβ構造を含んでなるタンパク質で露出されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ミスフォールドタンパク質、クロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質が、固体支持体に結合されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ミスフォールドタンパク質、クロスβ構造のエピトープおよび／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質のエピトープと、相互作用しうるアフィニティ領域を含んでなるＩｇＩＶ分子で富化された、ＩｇＩＶ分子のコレクション。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法により選択された、請求項５に記載のＩｇＩＶ分子のコレクション。
【請求項７】
ミスフォールドタンパク質、クロスβ構造のエピトープおよび／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質のエピトープと相互作用しうるアフィニティ領域を含んでなる、少なくとも５種、好ましくは少なくとも８種、更に好ましくは少なくとも１０種の単離、合成および／または組換え分子を含んでなる組成物。
【請求項８】
ミスフォールドタンパク質、クロスβ構造のエピトープおよび／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質のエピトープと相互作用しうるアフィニティ領域を含んでなる少なくとも１種のＩｇＩＶ分子の機能性部分、誘導体および／またはアナログを含んでなる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
分子の少なくとも１種がクロスβ構造結合分子を更に含んでなる、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
分子の少なくとも１種がエフェクター分子を更に含んでなる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
エフェクター分子がプロテアーゼまたはそのクロスβ構造結合部分である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
エフェクター分子が免疫増強化合物、好ましくはサイトカインである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
エフェクター分子が補体活性化因子である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
エフェクター分子がクリアランスシグナル、好ましくはＦｃドメインの少なくとも一部である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
エフェクター分子が炎症抑制化合物、好ましくは補体阻害因子である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
エフェクター分子がクロスβ構造結合増強因子である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
エフェクター分子がオプソニン化化合物である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１８】
単離、合成および／または組換え分子がオプソニン化化合物である、請求項７〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
ミスフォールドタンパク質、クロスβ構造のエピトープおよび／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質のエピトープと相互作用しうる少なくとも１種のＩｇＩＶ分子のアフィニティ領域のアミノ酸配列を決定し、該アミノ酸配列を含んでなる単離、合成および／または組換え分子を作製することを含んでなる、請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物を作製するための方法。
【請求項２０】
請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションまたは請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物から、ミスフォールドタンパク質またはクロスβ構造のエピトープと相互作用する際におよび／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質のエピトープと相互作用する際に、食細胞により該クロスβ構造および／またはタンパク質のオプソニン化を誘導しうるアフィニティ領域を含んでなる分子を選択するための方法であって：
‐請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションまたは請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物を、ミスフォールドタンパク質、クロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質と接触させ；
‐ＩｇＩＶ分子および／または単離、合成および／または組換え分子に結合されたミスフォールドタンパク質、クロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質を含んでなる複合体を食細胞と接触させ；および
‐該ミスフォールドタンパク質、クロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質の食細胞による食作用を誘導または増強しうるＩｇＩＶ分子および／または単離、合成および／または組換え分子を集める；
ことを含んでなる、方法。
【請求項２１】
薬剤として用いるための、請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクション、および／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
ミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造関連および／または関係疾患、血液凝固障害、敗血症および／または微生物／病原体／細菌／寄生虫／ウイルス感染症の少なくとも部分的な予防および／または治療のための薬剤の製造のための、請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
微生物／病原体／細菌／寄生虫／ウイルス感染症がＨＩＶ関連日和見感染症を含んでなる、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物を個体に投与することを含んでなる、個体で細胞外タンパク質分解および／またはタンパク質クリアランスを増強させるための方法。
【請求項２５】
請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物の有効量を個体へ投与することを含んでなる、個体でミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造媒介効果を少なくとも一部阻害するための方法。
【請求項２６】
請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物を個体へ投与することを含んでなる、個体におけるミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造関連および／または関係疾患、血液凝固障害、敗血症および／または微生物／病原体／細菌／寄生虫／ウイルス感染症の少なくとも部分的な予防および／または治療のための方法。
【請求項２７】
請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物を個体へ投与することを含んでなる、個体でＨＩＶ関連日和見感染症の少なくとも部分的な予防および／または治療のための方法。
【請求項２８】
‐請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクション、および／または
‐請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物、および
‐適切なキャリア、希釈物および／または賦形剤
を含んでなる組成物。
【請求項２９】
クロスβ構造結合化合物を更に含んでなる、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
クロスβ構造結合増強化合物を更に含んでなる、請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項３１】
補体活性化化合物を更に含んでなる、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
免疫増強化合物、炎症抑制化合物および／または補体阻害化合物を更に含んでなる、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
タンパク質誘導血小板凝集を阻害するための、請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３４】
ミスフォールドタンパク質、クロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなる分子への組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）の結合と競合させるための、請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３５】
サンプルからミスフォールドタンパク質、クロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質を少なくとも一部除去するための方法であって、
サンプルを請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物と接触させ、ＩｇＩＶ分子および／または単離、合成および／または組換え分子に結合されたミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質の複合体を該サンプルから除去することを含んでなる方法。
【請求項３６】
サンプルが流体サンプルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
流体が体液を含んでなる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
流体が製薬またはその成分のいずれかを含んでなる、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３９】
流体が食品物質を含んでなる、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項４０】
ＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または組成物が固体支持体へ結合されている、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
‐ミスフォールドタンパク質、クロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質と相互作用しうる、請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションの少なくとも１種のアフィニティ領域、および／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物の少なくとも１種のアフィニティ領域、および
‐該ミスフォールドタンパク質および／または該クロスβ構造および／または該タンパク質と該アフィニティ領域との相互作用の視覚化の手段、
を含んでなる診断キット。
【請求項４２】
ミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造が疾患関連ミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造を含んでなる、請求項４１に記載の診断キット。
【請求項４３】
ミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質および／またはペプチドが、タンパク質を含んでなる水溶液中に存在しているかどうかを調べるための方法であって：
‐該水溶液を請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物と接触させ、および
‐結合ミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質および／またはペプチドが存在しているかどうかを検出する、
ことを含んでなる方法。
【請求項４４】
水溶液が、洗剤、食物製品、食物サプリメント、細胞培地、リサーチ目的に用いられる市販タンパク質溶液、血液、血液製剤、脳脊髄液、滑液、リンパ液、化粧品、細胞、タンパク質を含んでなる医薬組成物またはその成分のいずれか、またはこれらのいずれかの組合せを含んでなる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
タンパク質を含んでなる医薬組成物またはその成分のいずれかからミスフォールドタンパク質、クロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質を除去するための方法であって：
‐タンパク質を含んでなる該医薬組成物またはその成分のいずれかを請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物と接触させ；
‐該ＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または組成物への該ミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質および／またはペプチドの結合を行わせ；および
‐タンパク質を含んでなる該医薬組成物またはその成分のいずれかから、クロスβ構造を含んでなる結合タンパク質および／またはペプチドを分離する；
ことを含んでなる、方法。
【請求項４６】
医薬組成物の望ましくない副作用を減少させるおよび／または防止するおよび／またはタンパク質グラム当たりの比活性を増加させるための方法であって、
請求項４５に記載の方法を用いて、該医薬組成物またはその成分のいずれかから、アンフォールドタンパク質、アンフォールドペプチド、ミスフォールドタンパク質、変性タンパク質、凝集タンパク質、凝集ペプチド、マルチマー化タンパク質および／またはマルチマー化ペプチド、および／またはクロスβ構造を含んでなるペプチドを除去することを含んでなる、方法。
【請求項４７】
請求項４５または４６に記載の方法により得られる、タンパク質を含んでなる医薬組成物またはその成分。
【請求項４８】
ミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質の蓄積を減少させるための、請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項４９】
ミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造がコンホメーション疾患に関与している、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
疾患が、アミロイドーシス型疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、出血、血栓症、癌、敗血症および他の炎症疾患、リウマチ様関節炎、伝染性海綿状脳症、多発性硬化症、自己免疫疾患、記憶の喪失を伴う疾患またはパーキンソン病および他の神経疾患（癲癇）、脳症および／または関節炎および／またはリウマチ様関節炎である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
好ましくはコンホメーション疾患に関与する、蓄積沈着ミスフォールドタンパク質またはクロスβ構造のタンパク質の存在を調べるための、請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項５２】
請求項３５〜４０または４５〜４６のいずれか一項に記載の方法を実施するための分離装置であって、
（循環）流体を輸送するためのシステムを含んでなり、該システムがフロー流体、好ましくは個体の循環へ接続するための、該システムへの流体のエントリーと該システムから好ましくは個体の循環への流体のリターンのための手段を備え、該システムが更に固相を含んでなり、該固相が請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１９のいずれか一項に記載の組成物を含んでなる装置。
【請求項５３】
透析装置である、請求項５２に記載の分離装置。
【請求項５４】
請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物を血液へ供することを含んでなる、血液の凝固を妨げるための方法。
【請求項５５】
組成物中、好ましくは薬剤および／またはワクチン中におけるミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造の量を調べるための方法であって：
‐該組成物を請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物と接触させ、および
‐結合ミスフォールドタンパク質および／またはクロスβ構造の量を該組成物中に存在するクロスβ構造の量と関連づける、
ことを含んでなる、方法。
【請求項５６】
タンパク質のクロスβ構造含有率に影響を有すると予想される処理に試験サンプルが付されていた、試験サンプル中タンパク質のクロスβ構造含有率と比較したリファレンスサンプル中タンパク質のクロスβ構造含有率との差異を調べるための方法であって：
‐請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物を用いてリファレンスサンプルでタンパク質のクロスβ構造含有率を調べ；
‐該タンパク質のクロスβ構造含有率に影響を有すると予想される処理に該タンパク質を付し、こうして試験サンプルを得；
‐請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物を用いて、得られた試験サンプル中における該タンパク質のクロスβ構造含有率を調べ；および
‐該リファレンスサンプル中該タンパク質のクロスβ構造含有率が該試験サンプル中該タンパク質のクロスβ構造含有率と有意に異なるかどうかを調べる
ことを含んでなる、方法。
【請求項５７】
タンパク質を含んでなるサンプルでミスフォールドタンパク質、クロスβ構造またはクロスβ構造を含んでなるタンパク質の同一性の決定のための方法であって：
‐該サンプルを請求項５または６に記載のＩｇＩＶ分子のコレクションおよび／または請求項７〜１８のいずれか一項に記載の組成物と接触させて、結合ミスフォールドタンパク質、クロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなる結合タンパク質を得、および
‐結合ミスフォールドタンパク質、結合クロスβ構造および／またはクロスβ構造を含んでなる結合タンパク質を同定する、
ことを含んでなる、方法。
【請求項５８】
サンプルが、水溶液、好ましくは体液を含んでなる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
健康な個体からの体液とクロスβ構造の存在と関連および／または関係する疾患に罹患したまたは罹患していると疑われる個体からの体液が用いられる、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】
ＡＬアミロイドーシスおよび／または関節炎に罹患しているまたは罹患するリスクのある個体からのサンプルが用いられる、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
薬剤として、表９で示された化合物と特異的に結合しうる、および／または表９で示された化合物の量および／または活性を減少させうる、化合物。
【請求項６２】
ミスフォールドタンパク質関連および／または関係疾患、血液凝固障害、敗血症および／または微生物／病原体／細菌／寄生虫／ウイルス感染症に対する薬剤の製造のための、表９で示された化合物と特異的に結合しうる、および／または表９で示された化合物の量および／または活性を減少させうる化合物の使用。
【請求項６３】
疾患がＡＬアミロイドーシスおよび／または関節炎を含んでなる、請求項５１または６２に記載の使用。
【請求項６４】
表９で示された化合物と特異的に結合しうる、および／または表９で示された化合物の量および／または活性を減少させうる化合物を個体へ投与することを含んでなる、ミスフォールドタンパク質関連および／または関係疾患、血液凝固障害、敗血症および／または微生物／病原体／細菌／寄生虫／ウイルス感染症に罹患しているまたは罹患するリスクのある対象者を治療するための方法。
【請求項６５】
疾患がＡＬアミロイドーシスおよび／または関節炎を含んでなる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
エフェクター分子がミスフォールディングのインヒビターである、請求項１０に記載の組成物。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【公表番号】特表２００９−５２９６５７（Ｐ２００９−５２９６５７Ａ）
【公表日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５５１７９（Ｐ２００８−５５５１７９）
【出願日】平成１９年２月１６日（２００７．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＬ２００７／０５００６３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９４６６８
【国際公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【出願人】（５０６０８８６１０）クロスベータ、バイオサイエンセス、ベスローテン、フェンノートシャップ (2)
【氏名又は名称原語表記】ＣＲＯＳＳＢＥＴＡ　ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ　Ｂ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】