アミノオキシ化合物の製造方法
【課題】環境負荷が少なく且つ工業的に有利な方法で、アミノオキシ化合物を高収率で製造でき、光学純度が高い光学活性なアミノオキシ化合物も製造できる方法の提供。
【解決手段】下記一般式（１）で表されるニトロソ化合物と、下記一般式（２）で表されるスズエノラート化合物とを、下記一般式（３）で表されるピラジン誘導体と銀化合物との錯体の存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（４）で表されるアミノオキシ化合物の製造方法。
【解決手段】下記一般式（１）で表されるニトロソ化合物と、下記一般式（２）で表されるスズエノラート化合物とを、下記一般式（３）で表されるピラジン誘導体と銀化合物との錯体の存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（４）で表されるアミノオキシ化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニトロソ化合物への位置選択的で、エナンチオ選択的にもなり得る求核付加反応により、アミノオキシ化合物を選択的に製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質の多くはその分子内にヘテロ原子、とりわけ窒素原子や酸素原子を含んでおり、医薬、農薬、工業薬品等の技術分野において、有用な種々の化合物を合成するため、窒素原子や酸素原子を分子内に導入する新しい有機合成反応の開発が活発に行われている。求電子的アミノ化反応及びヒドロキシ化反応は発展期を迎え、特に、求核付加反応の求電子剤の中でも、−Ｃ（＝Ｏ）−結合を有するカルボニル化合物や−Ｃ（＝Ｎ−）−結合を有するイミン類については、特徴的な新反応が数多く見出されている。しかしながら、−Ｎ（＝Ｏ）−結合に対する求核付加反応についての報告は少ない。
また、本発明者らは、先に、ニトロソ化合物と、下記一般式（Ｉ）で表されるシリルエノールエーテル化合物とを、フッ化銀・２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２，２’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）−１，１’−ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ，ＢＩＮＡＰ）等のルイス酸触媒の存在下で反応させ、アミノオキシ化合物を製造する方法を提案している（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ１’は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の非環状炭化水素基、又は炭素数３〜６の環状炭化水素基を表し、Ｒ２’は、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ３’は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の非環状炭化水素基、又は炭素数３〜６の環状炭化水素基を表し、Ｒ１’とＲ３’とは結合して炭素数５〜８の環を形成してもよく、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’は、独立して、炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
【０００５】
また、ニトロソ化合物と、エノラート化合物とを、キラルルイス酸を含有する触媒の存在下で反応させ、光学活性なアミノオキシ化合物を製造する方法が提案されている（特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００３−３１３１５８号公報
【特許文献２】特開２００４−１１５４４６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献１に記載の方法では、光学活性なアミノオキシ化合物を製造することができず、特許文献２に記載の方法では、多量のスズ化合物の使用が環境上の問題になる。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、環境負荷が少なく且つ工業的に有利な方法で、アミノオキシ化合物を高収率で製造でき、光学純度が高い光学活性なアミノオキシ化合物も製造できる方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記事情に鑑み、ニトロソ化合物への位置選択的かつエナンチオ選択的求核付加反応により、ニトロソ化合物からアミノオキシ化合物を選択的に製造する方法を検討する過程で、ルイス酸触媒として、特定のピラジン誘導体と銀化合物との錯体を使用することにより、アミノオキシ化合物が選択的に得られること、特定のニトロソ化合物及びエノラート化合物を含む溶媒中に、アルコール、触媒量のスズ化合物、特定のピラジン誘導体及び銀化合物を存在させて反応を行うと、触媒量のスズ化合物がサイクル的に機能してスズエノラート化合物を得る反応を経由し、一つの反応容器中で中間体等の取り出しを行うことなく、特に光学活性なアミノオキシ化合物を一気に製造できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表されるニトロソ化合物と、下記一般式（２）で表されるスズエノラート化合物とを、下記一般式（３）で表されるピラジン誘導体と銀化合物との錯体の存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（４）で表されるアミノオキシ化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。Ｚはスズ原子に結合し得る基を表し、ｔはＺによって決定される正の整数を表す。）
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ただし、Ｒ５及びＲ６は同一ではない。Ｒ７は一価の基を示す。ｎは０〜４の整数を示す。ｎが２〜４の整数である場合、複数のＲ７は互いに同一でも異なっていても良い。）
【００１５】
【化５】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、環境負荷が少なく且つ工業的に有利な方法で、アミノオキシ化合物が高収率で得られる。また、光学純度が高い光学活性なアミノオキシ化合物を高収率で得られる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
下記一般式（１）で表されるニトロソ化合物（以下、ニトロソ化合物（１）と略記することがある）は、顕著に求電子性が高いニトロソ基を有し、前記一般式（２）で表されるスズエノラート化合物（以下、スズエノラート化合物（２）と略記することがある）は、ニトロソ化合物（１）に対して求核付加反応する。
【００１８】
【化６】
【００１９】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。）
【００２０】
一般式（１）中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。
Ｒ１におけるアリール基は、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。
Ｒ１がアリール基であるニトロソ化合物としては、特に好ましいものとして、ニトロソベンゼンが例示できる。
Ｒ１におけるアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良いが、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましく、分岐鎖状であることが特に好ましい。また、該アルキル基の炭素数は、３〜１０であることが好ましく、４〜７であることがより好ましい。
Ｒ１がアルキル基であるニトロソ化合物としては、ニトロソ基がアルキル基の第三級炭素原子に結合しているものが好ましく、具体的には、２−ニトロソイソブタン、２−ニトロソ−２−メチルペンタン等が例示できる。
【００２１】
Ｒ１のアリール基又はアルキル基が有する置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基；ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等のアラルキルオキシ基；エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基等のアルケニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が例示できる。なお、本発明において「置換基を有する」とは、水素原子の一部又は全部が置換基で置換されていることを示す。
【００２２】
Ｒ１が有する置換基の数は、Ｒ１の種類に応じて特に限定されないが、０〜２であることが好ましく、０又は１であることがより好ましい。
Ｒ１が複数の置換基を有する場合、これら置換基は互いに同一でも異なっていても良い。
Ｒ１における置換基の位置は特に限定されないが、ニトロソ基に対してパラ位であることが好ましい。
【００２３】
Ｒ１が前記置換基を有するアリール基であるニトロソ化合物（１）としては、具体的には、ｏ−ニトロソトルエン、ｍ−ニトロソトルエン、ｐ−ニトロソトルエン、３，５−ジメチルニトロソベンゼン、ｏ−ニトロソエチルベンゼン、ｏ−ニトロソスチレン、ｏ−ニトロソアニソール、ｍ−ニトロソアニソール、ｐ−ニトロソアニソール、ｏ−ニトロソフェネトール、ｍ−ニトロソフェネトール、ｐ−ニトロソフェネトール、ｐ−フルオロニトロソベンゼン、ｐ−クロロニトロソベンゼン、ｐ−ブロモニトロソベンゼン等が例示できる。
【００２４】
本発明において、Ｒ１は、前記置換基を有していても良いアリール基であることが特に好ましい。
【００２５】
スズエノラート化合物（２）は、下記一般式（２）で表される。
【００２６】
【化７】
【００２７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。Ｚはスズ原子に結合し得る基を表し、ｔはＺによって決定される正の整数を表す。）
【００２８】
一般式（２）中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示す。
Ｒ２〜Ｒ４における非環状炭化水素基は、飽和及び不飽和のいずれでも良いが、飽和であることが好ましい。また、炭素数は１〜１２であることが好ましく、１〜６であることがより好ましい。具体的には、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が例示でき、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状のアルキル基がより好ましい。
【００２９】
Ｒ２〜Ｒ４における環状炭化水素基は、飽和及び不飽和のいずれでも良いが、飽和であることが好ましい。また、単環構造及び多環構造のいずれでも良いが、単環構造であることが好ましい。炭素数は３〜８であることが好ましく、３〜６であることがより好ましい。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の脂環式炭化水素基；フェニル基等の芳香族炭化水素基が例示できる。
【００３０】
Ｒ２〜Ｒ４におけるアルコキシ基は、飽和及び不飽和のいずれでも良いが、飽和であることが好ましい。また、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良いが、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましい。炭素数は３〜８であることが好ましく、３〜６であることがより好ましい。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が例示できる。
【００３１】
Ｒ２〜Ｒ４におけるアリールオキシ基及びアラルキルオキシ基は、単環構造及び多環構造のいずれを有していても良いが、単環構造を有していることが好ましく、具体的には、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等が例示できる。
【００３２】
一般式（２）中、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。形成される環は、炭素数が３〜８であることが好ましく、５〜７であることがより好ましい。
【００３３】
Ｒ２〜Ｒ４の少なくとも一つの基が非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基である場合、当該基は置換基を有していても良い。この時の置換基は特に限定されないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；シクロプロピル基、シクロヘキシル基等の脂肪族環状炭化水素基；フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，４−キシル基、２，４，６−メシチル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基等の芳香族炭化水素基を含む環状炭化水素基が例示できる。
【００３４】
一般式（２）中、Ｚはスズ原子に結合し得る基を表し、触媒として使用される前記一般式（３）で表されるピラジン誘導体（以下、ピラジン誘導体（３）と略記することがある）と銀化合物との錯体との組合せに応じて適宜選択される。Ｚは、スズ原子に結合し得る原子でも良いし、複数個の原子からなる基でも良い。
ｔはＺによって決定される正の整数を表し、例えば、Ｚが一価である場合には、通常３である。また、ｔが２以上である場合、ｔ個のＺは、互いに同一でも異なっていても良い。
【００３５】
Ｚの好ましいものとして具体的には、アルキル基、アリール基、アラルキル基が例示でき、なかでもアルキル基がより好ましい。
Ｚにおけるアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良く、好ましいものとして具体的には、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示できる。なかでも、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示でき、なかでもｎ−ブチル基が特に好ましい。
Ｚにおけるアリール基は、単環構造及び多環構造のいずれでも良く、好ましいものとして具体的には、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等が例示できる。
Ｚにおけるアラルキル基の好ましいものとしては、ベンジル基、フェネチル基等が例示できる。
【００３６】
スズエノラート化合物（２）は、下記のようなケト−エノール互変異性体である。
【００３７】
【化８】
【００３８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及びｔは前記と同じである。）
【００３９】
また、Ｒ２とＲ３とが相互に結合して環を形成する場合のスズエノラート化合物（２）としては、１位の炭素に不飽和結合を有するエノール型と１位にオキソ基を有するケト型との互変異性体となるものであれば、特に限定されない。形成する環の好ましいものとしては、スズエノラート化合物（２）がエノール型である場合において、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル基、ビシクロ［２．２．１］−１−ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル基等が例示できる。
【００４０】
Ｒ２とＲ３とが相互に結合して環を形成している場合、かかる環における置換基は、環を形成しない場合の前記置換基と同様である。そして、置換基が環状である場合、該環状の置換基は、Ｒ２とＲ３とが相互に結合して形成している環に縮合していても良く、このような縮合環の好ましいものとして、ベンゼン環が例示できる。
【００４１】
Ｒ２〜Ｒ４が有する置換基の数は、Ｒ２〜Ｒ４の種類に応じて特に限定されないが、０であることが好ましい。
【００４２】
スズエノラート化合物（２）の好ましいものとして、具体的には、エノール型として、１−トリメチルスズオキシ−１−（ｎ−ブチル）エチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−（ｎ−ブチル）−２−メチルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−（ｎ−ペンチル）エチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−（ｎ−ペンチル）−２−メチルエチレン、１−トリメチルスズ−１−（ｎ−ヘキシル）エチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−（ｎ−ヘキシル）−２−メチルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−シクロペンチルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−シクロペンチル−２−メチルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−シクロヘキシルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−シクロヘキシル−２−メチルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−フェニルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−フェニル−２−メチルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−シクロペンテン、１−トリメチルスズオキシ−２−メチル−１−シクロペンテン、１−トリメチルスズオキシ−１−インデン、１−トリメチルスズオキシ−２−メチル−１−インデン、１−トリメチルスズオキシ−１−シクロヘキセン、１−トリメチルスズオキシ−２−フェニル−１−シクロヘキセン、１−トリメチルスズオキシ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン、１−トリメチルスズオキシ−２−フェニル−１−シクロヘプテン等が例示できる。
【００４３】
本発明においては、スズエノラート化合物（２）として、Ｒ２とＲ３とが相互に結合して環を形成しているものが特に好ましい。
【００４４】
ニトロソ化合物（１）と、スズエノラート化合物（２）とは、ピラジン誘導体（３）と銀化合物との錯体の存在下で反応させる。かかる錯体はキラルルイス酸触媒として作用する。
【００４５】
【化９】
【００４６】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ただし、Ｒ５及びＲ６は同一ではない。Ｒ７は一価の基を示す。ｎは０〜４の整数を示す。ｎが２〜４の整数である場合、複数のＲ７は互いに同一でも異なっていても良い。）
【００４７】
一般式（３）中、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
Ｒ５及びＲ６におけるアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良い。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等が例示できる。これらの中でも前記アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましく、炭素数は１〜６であることが好ましく、１〜４であることがより好ましい。
【００４８】
Ｒ５及びＲ６は、一つ以上の置換基を有していても良く、該置換基の数は特に限定されない。該置換基としては、Ｒ１のアリール基又はアルキル基が有する置換基と同様のものが例示できる。
【００４９】
Ｒ５及びＲ６は同一ではない。ここで、「同一ではない」とは、単に炭素数が異なる場合だけでなく、同一炭素数でも異性体であれば良いことを示す。これは、一般式（３）で表されるピラジン誘導体を、不斉合成触媒用金属錯体の配位子として使用するためである。
【００５０】
上記のような観点から、ピラジン誘導体（３）においては、高度な不斉空間が形成されていることが好ましく、そのためには、Ｒ５及びＲ６の間には、大きな立体障害性の差があることが好ましい。すなわち、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方は、立体障害性が大きいバルキーな基であり、且つ他方は立体障害性が小さい基であることが好ましい。より具体的には、Ｒ５及びＲ６は、同一炭素数の異性体同士であっても良いが、互いに炭素数が異なるもの同士であることが好ましい。そして、Ｒ５及びＲ６の炭素数の差は大きいほど好ましく、２以上であることが好ましく、３以上であることがより好ましい。
【００５１】
立体障害性を大きくするために、一方のアルキル基は、非環式のアルキル基である場合、二級アルキル基又は三級アルキル基であることが好ましく、三級アルキル基であることがより好ましい。また、これら非環式のアルキル基以外に、脂環式のアルキル基も好ましいものとして例示できる。これらのなかでも、立体障害性が大きい特に好ましいアルキル基としては、ｔｅｒｔ−ブチル基、アダマンチル基が例示できる。
一方、立体障害性を小さくするために、他方のアルキル基は、メチル基であることが特に好ましいが、立体障害性が大きいアルキル基の種類に応じて、適宜選択すれば良い。
Ｒ５及びＲ６の組み合わせで、特に好ましいものとしては、ｔｅｒｔ−ブチル基及びメチル基の組み合わせ、アダマンチル基及びメチル基の組み合わせ等が例示できる。
【００５２】
一般式（３）中、Ｒ７は一価の基を示し、具体的には、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、保護基を有するアミノ基又はニトロ基等が例示できる。
【００５３】
Ｒ７におけるアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良い。
直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である場合は、炭素数が１〜１０であることが好ましく、より好ましいものとして、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示できる。
環状のアルキル基である場合は、単環構造及び多環構造のいずれでも良く、炭素数が３〜１０であることが好ましく、より好ましいものとして、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、アダマンチル基等が例示できる。
【００５４】
Ｒ７におけるハロゲン化アルキル基としては、Ｒ７における前記アルキル基の一つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたものが例示できる。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が例示できる。
ハロゲン原子で置換される水素原子の数は特に限定されず、一つでも良いし、複数でも良く、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い。複数の水素原子がハロゲン原子で置換されている場合、これら複数のハロゲン原子は、全て同一でも良いし、一部又は全てが異なっていても良い。
【００５５】
Ｒ７におけるアルコキシ基としては、Ｒ７における前記アルキル基が酸素原子に結合した一価の基が例示できる。
Ｒ７におけるハロゲン原子は、前記ハロゲン化アルキル基におけるハロゲン原子と同様である。
Ｒ７におけるアミノ基が有する保護基は、特に限定されず、公知のものから適宜選択できる。
【００５６】
一般式（３）中、ｎは０〜４の整数を示す。本発明においては、ｎが０であることが好ましい。ｎが２〜４の整数である場合、複数のＲ７は互いに同一でも異なっていても良い。また、ｎが１〜４の整数である場合、Ｒ７の結合位置は特に限定されない。
【００５７】
ピラジン誘導体（３）は、公知の方法で製造できるし、市販品を使用しても良い。例えば、製造方法の一例としては、特開２００７−５６００７号公報に記載の方法が挙げられる。また、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン等は、市販品が入手できる。
【００５８】
ピラジン誘導体（３）と錯体を形成させる前記銀化合物は、特に限定されないが、好ましいものとして、トリフルオロメタンスルホン酸（トリフラート）の銀塩（ＡｇＯＳＯ２ＣＦ３（ＡｇＯＴｆ））、四フッ化ホウ酸銀（ＡｇＢＦ４）、六フッ化アンチモン酸の銀塩（ＡｇＳｂＦ６）、六フッ化リン酸銀（ＡｇＰＦ６）、チオフラートの銀塩（ＡｇＮＴｆ２）等の銀フッ化物；過塩素酸銀；酢酸銀等が例示でき、なかでも酢酸銀が特に好ましい。
【００５９】
ピラジン誘導体（３）と銀化合物との錯体は、ピラジン誘導体（３）と銀化合物とを混合することで形成させることができる。本発明においては、予め前記錯体を形成させてから、オキシアミノ化合物を得る反応系にこれを添加して、反応させても良いし、前記ピラジン誘導体及び銀化合物を、オキシアミノ化合物を得る反応系に個別に添加して、前記錯体を反応系中で形成させて反応させても良い。
【００６０】
本発明においては、反応を促進する目的で、触媒量のスズ化合物を反応時に使用しても良い。前記スズ化合物としては、一般式「Ｚ’２Ｓｎ（ＯＲ８）２（式中、Ｚ’はスズ原子に結合し得る一価の基を示し、Ｒ８はアルキル基を示す。）」で表されるスズアルコキシドが好ましい。
【００６１】
式中、Ｚ’はスズ原子に結合し得る一価の基を示し、スズ原子に結合し得る原子でも良いし、複数個の原子からなる基でも良い。なかでも、アルキル基、アリール基又はアラルキル基であることが好ましい。
Ｚ’におけるアルキル基、アリール基、アラルキル基は、一般式（２）中のＺにおけるアルキル基、アリール基、アラルキル基と同様である。
【００６２】
式中、Ｒ８は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良いが、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましく、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が例示できる。
【００６３】
前記スズアルコキシドとしては、ジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズ（（ＣＨ３（ＣＨ２）３）２Ｓｎ（ＯＣＨ３）２）が特に好ましい。
【００６４】
本発明において、反応時に使用する溶媒は、原料の種類に応じて適宜選択すれば良いが、各原料を溶解できる溶媒が好ましい。通常は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒が好ましい。
【００６５】
本発明においては、ニトロソ化合物（１）と、スズエノラート化合物（２）とを、前記ピラジン誘導体（３）と銀化合物との錯体の存在下で反応させることにより、目的物である下記一般式（４）で表されるアミノオキシ化合物（以下、アミノオキシ化合物（４）と略記することがある）を製造できる。
【００６６】
【化１０】
【００６７】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【００６８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同じである。
【００６９】
さらに、スズエノラート化合物（２）を、反応系へ添加する代わりに、アルコールを含む反応系中で、下記一般式（５）で表されるエノラート化合物（以下、エノラート化合物（５）と略記することがある）及び触媒量のスズ化合物から、スズエノラート化合物（２）を生成させ、これを直ちにニトロソ化合物（１）と反応させることでも、目的とするアミノオキシ化合物（４）を製造できる。例えば、アルコール、ニトロソ化合物（１）、ピラジン誘導体（３）及び銀化合物の存在下で、エノラート化合物（５）と触媒量のスズ化合物とを反応させ、スズエノラート化合物（２）を経由させることで、アミノオキシ化合物（４）が得られる。この方法では、スズエノラート化合物（２）をはじめとする各種中間体を取り出すことなく、一つの容器中で反応を完結できる（以下、一貫法と略記する）。また、スズ化合物の使用量は触媒量で良く、環境面での負荷を低減できる点で特に優れる。これらについては、後ほど詳述する。
【００７０】
【化１１】
【００７１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【００７２】
一般式（５）中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同じである。
【００７３】
前記方法で使用するアルコールは、一価アルコール及び多価アルコールのいずれでも良いが、一価のアルコールで十分であり、好ましいものとしてメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の低級アルコールが例示でき、なかでもメタノールが特に好ましい。
また、前記方法で使用するスズ化合物は、スズアルコキシドを例示した前記スズ化合物と同様である。
【００７４】
スズエノラート化合物（２）の使用量は、ニトロソ化合物（１）１モルに対して、０．５〜３モルであることが好ましく、０．７〜１．５モルであることがより好ましい。
ピラジン誘導体（３）と、前記銀化合物中の銀原子の、使用量の比率（モル比）は、前記ピラジン誘導体：前記銀原子で７：３〜３：７であることが好ましく、６：４〜４：６であることがより好ましく、５：５であることが最も好ましい。
また、ピラジン誘導体（３）と銀化合物との錯体の使用量は、ニトロソ化合物（１）に対して、１〜３０モル％であることが好ましく、５〜１５モル％であることがより好ましい。
【００７５】
一方、スズエノラート化合物（２）を添加する代わりに、エノラート化合物（５）及び触媒量のスズ化合物を使用する場合には、エノラート化合物（５）の使用量は、ニトロソ化合物（１）１モルに対して、０．５〜３モルであることが好ましく、０．７〜１．５モルであることがより好ましい。
また、スズ化合物の使用量は、ニトロソ化合物（１）に対して、１〜５０モル％であることが好ましく、２〜３０モル％であることがより好ましい。
さらに、アルコールの使用量は、該アルコール中の水酸基のモル数が、ニトロソ化合物（１）１モルに対して、１０〜６０モルとなる量であることが好ましく、２０〜４０モルとなる量であることが好ましい。
【００７６】
反応温度は、使用する各原料の種類等によって適宜調整すれば良いが、通常は、−１１０〜−３０℃であることが好ましく、−１００〜−６０℃であることがより好ましい。
反応時間は、使用する各原料の種類や反応温度等によって適宜調整すれば良いが、通常は、０．２〜１５時間であることが好ましく、０．４〜８時間であることがより好ましい。
【００７７】
本発明で使用する、ピラジン誘導体（３）と銀化合物との錯体は、キラル酸触媒なので、上記のような好ましい条件で反応を行うことにより、アミノオキシ化合物（４）として、下記一般式（４’）で表される光学活性体（以下、光学活性アミノオキシ化合物（４’）と言うことがある）が、高収率且つ高い光学純度で得られる。一般式（４’）は、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子について、光学活性であることを示す。
【００７８】
【化１２】
【００７９】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【００８０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同じである。
【００８１】
光学活性アミノオキシ化合物（４’）としては、光学純度（％ｅｅ）が、好ましくは８５％ｅｅ以上、より好ましくは８８％ｅｅ以上のものが得られ、例えば、ニトロソベンゼンを使用した場合など、原料に応じてより適した条件で反応させることにより、９５％ｅｅ以上のものを安定して製造することもできる。
【００８２】
本発明においては、反応終了後、適宜必要に応じて、抽出、晶析、蒸留、カラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣ等の常用の手段を単独で、又は複数組み合わせて適用し、所望の精製を行っても良い。これにより、目的物の純度又は光学純度をさらに向上させることができる。
【００８３】
本発明においては、アミノオキシ化合物（４）は、以下のような反応経路で生成すると考えられる。ここでは、スズエノラート化合物（２）を添加する代わりに、エノラート化合物（５）及びスズ化合物を使用し、スズ化合物としてジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズを、アルコールとしてメタノールを、銀化合物として酢酸銀を、それぞれ使用した場合について説明する。ただし、ここに示したもの以外の原料を使用した場合も、同様に反応が進行すると考えられる。
【００８４】
まず、エノラート化合物（５）とスズ化合物（７）が反応して、スズエノラート化合物（２）が生成する。次いで、スズエノラート化合物（２）が、ピラジン誘導体（３）と銀化合物（６）との錯体の存在下で、ニトロソ化合物（１）に対して求核付加反応することにより、中間体（８）が生成する。この時、前記錯体がキラル酸触媒として作用するので、適当な反応条件を選択することにより、中間体（８）は、ニトロソ化合物（１）が付加した炭素原子（Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子）について、光学活性となる。そして、ピラジン誘導体（３）を使用することで、中間体（８）は光学純度が極めて高いものとなる。前記錯体は、中間体（８）の生成に伴い、再生される。次いで、メタノールの作用により、中間体（８）のニトロソ基由来の窒素原子とスズ原子との間の結合が切断されて、目的物であるアミノオキシ化合物（４）（光学活性アミノオキシ化合物（４’））が生成すると共に、スズ化合物（７）が再生される。以下、この経路で反応が繰り返されることにより、アミノオキシ化合物（４）（光学活性アミノオキシ化合物（４’））が高収率で得られる。
このように、本発明によれば、途中で各種中間体を取り出すことなく、一つの容器中で反応を完結させることで、簡単な操作で目的物が得られる。この時、スズ化合物（７）の使用量は触媒量で良く、環境への付加を軽減できる。また、ピラジン誘導体（３）と銀化合物（６）との錯体を使用することで、目的物を光学純度が高い光学活性体として得られる。さらに、中性に近い穏やかな条件で反応が進行するので、副反応を抑制でき、目的物を高収率で得られる。
なお、ここでは、エノラート化合物（５）及びスズ化合物（７）を使用した場合について説明したが、これらを使用せずに、スズエノラート化合物（２）を添加して反応させた場合にも、エノラート化合物（５）及びスズ化合物（７）からスズエノラート化合物（２）を形成する経路を経なくなること以外は、上記と同様に反応が進行する。
【００８５】
【化１３】
【００８６】
本発明によれば、環境負荷が少なく且つ工業的に有利な方法で、アミノオキシ化合物（４）が高収率で得られ、光学純度が高い光学活性アミノオキシ化合物（４’）も得られる。これら化合物は、特に生理活性物質や機能性材料の合成中間体として有用である。
【実施例】
【００８７】
以下、具体的実施例により、本発明についてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。
以下に示す実施例、参考例、比較例では、ホスフィン配位子として、以下のキラルなホスフィン配位子（化合物（３ａ）、化合物（９ａ）〜（９ｅ））を使用した。これらのうち、化合物（３ａ）が、一般式（３）で表されるピラジン誘導体に該当する。なお、下記式中、「ｔ−Ｂｕ」はｔｅｒｔ−ブチル基を、「Ｐｈ」はフェニル基をそれぞれ示す。また、これらホスフィン配位子としては、具体的には、以下のものを使用した。
化合物（３ａ）：日本化学工業社製
化合物（９ａ）：関東化学社製、化合物（９ｂ）：アヅマックス社製、化合物（９ｃ）：高砂香料工業社製、化合物（９ｄ）：東京化成工業社製、化合物（９ｅ）：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製
【００８８】
【化１４】
【００８９】
［実施例１、参考例１〜３、比較例１〜２］
一般式（１）で表されるニトロソ化合物としてニトロソベンゼン（下記化合物（１ａ））、一般式（５）で表されるエノラート化合物として下記化合物（５ａ）、スズ化合物としてジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズ、アルコールとしてメタノール、銀化合物として酢酸銀をそれぞれ使用し、表１に示すホスフィン配位子を使用して、一貫法により、アミノオキシ化合物を製造した。より具体的には、以下の通りである。
アルゴン置換したシュレンク管に酢酸銀（ＡｇＯＡｃ、８．４ｍｇ、化合物（１ａ）に対して１０モル％）、表１に示すホスフィン配位子（化合物（１ａ）に対して１０モル％）、トルエン２ｍｌを加え、遮光して室温で攪拌し、ホスフィン配位子の銀錯体を含むトルエン溶液を調製した。
別のアルゴン置換したシュレンク管に、化合物（５ａ）（１２１．８ｍｇ、化合物（１ａ）に対して２倍モル量）、化合物（１ａ）（５３．６ｍｇ）、トルエン２ｍｌを加え、この溶液を−７８℃で冷却した。先に調製したホスフィン配位子の銀錯体を含むトルエン溶液を−７８℃に冷却後、ジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズ（１５．９９ｍｇ、化合物（１ａ）に対して２０モル％）、メタノール（０．４８ｇ、化合物（１ａ）に対して３０倍モル量）を加え、５分間攪拌した。ここに化合物（５ａ）と化合物（１ａ）を含むトルエン溶液を、ステンレスカニュラチューブを通してゆっくり滴下した。−７８℃で攪拌後、表１に示す反応時間で反応を行った。
反応終了後、飽和食塩水、メタノール、フッ化カリウムを加えて反応を停止させた。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより、反応生成物を精製して目的物である化合物（４ａ）を取り出した。なお、反応では目的物以外に、化合物（Ａ）が生成していた。化合物（４ａ）の収率、化合物（４ａ）及び化合物（Ａ）の生成比率、これら化合物の光学純度（％ｅｅ）をそれぞれ表１に示す。なお、化合物（４ａ）及び化合物（Ａ）の生成比率は、各々の重さを計算することにより求めた。
【００９０】
【化１５】
【００９１】
【表１】
【００９２】
［実施例２〜７］
一般式（１）で表されるニトロソ化合物として下記化合物（１ｂ）（式中、Ｘは水素原子又は臭素原子を示す。）を使用し、その他の反応条件を表２に示す条件としたこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。なお、表２中、化合物（３ａ）、酢酸銀（ＡｇＯＡｃ）及びジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズ（ｎ−Ｂｕ２Ｓｎ（ＯＭｅ）２）の使用量は、化合物（１ｂ）に対する使用量をそれぞれ示す。
反応終了後、飽和食塩水を加えて反応を停止させた。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより、反応生成物を精製して目的物である化合物（４ｂ）を取り出した。なお、反応では目的物以外に、化合物（Ｂ）が生成していた。化合物（４ｂ）の収率、化合物（４ｂ）及び化合物（Ｂ）の生成比率、これら化合物の光学純度（％ｅｅ）をそれぞれ表３に示す。なお、化合物（４ｂ）及び化合物（Ｂ）の生成比率は、実施例１の場合と同様に求めた。
【００９３】
【化１６】
【００９４】
【表２】
【００９５】
【表３】
【００９６】
［実施例８］
一般式（５）で表されるエノラート化合物として下記化合物（５ｂ）を化合物（１ａ）に対して２倍モル量、化合物（３ａ）を化合物（１ａ）に対して５モル％、酢酸銀を化合物（１ａ）に対して５モル％、ジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズを化合物（１ａ）に対して１０モル％それぞれ使用し、−７８℃で３時間反応を行ったこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。
反応終了後、飽和食塩水を加えて反応を停止させた。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより、反応生成物を精製して目的物である化合物（４ｃ）を取り出した。なお、反応では目的物以外に、化合物（Ｃ）が生成していた。化合物（４ｃ）の収率、化合物（４ｃ）及び化合物（Ｃ）の生成比率、これら化合物の光学純度（％ｅｅ）をそれぞれ表４に示す。なお、化合物（４ｃ）及び化合物（Ｃ）の生成比率は、実施例１の場合と同様に求めた。
【００９７】
【化１７】
【００９８】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明は、光学活性体の製造に利用可能であり、生理活性物質や機能性材料等の合成中間体の製造に好適である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニトロソ化合物への位置選択的で、エナンチオ選択的にもなり得る求核付加反応により、アミノオキシ化合物を選択的に製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質の多くはその分子内にヘテロ原子、とりわけ窒素原子や酸素原子を含んでおり、医薬、農薬、工業薬品等の技術分野において、有用な種々の化合物を合成するため、窒素原子や酸素原子を分子内に導入する新しい有機合成反応の開発が活発に行われている。求電子的アミノ化反応及びヒドロキシ化反応は発展期を迎え、特に、求核付加反応の求電子剤の中でも、−Ｃ（＝Ｏ）−結合を有するカルボニル化合物や−Ｃ（＝Ｎ−）−結合を有するイミン類については、特徴的な新反応が数多く見出されている。しかしながら、−Ｎ（＝Ｏ）−結合に対する求核付加反応についての報告は少ない。
また、本発明者らは、先に、ニトロソ化合物と、下記一般式（Ｉ）で表されるシリルエノールエーテル化合物とを、フッ化銀・２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２，２’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）−１，１’−ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ，ＢＩＮＡＰ）等のルイス酸触媒の存在下で反応させ、アミノオキシ化合物を製造する方法を提案している（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ１’は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の非環状炭化水素基、又は炭素数３〜６の環状炭化水素基を表し、Ｒ２’は、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ３’は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の非環状炭化水素基、又は炭素数３〜６の環状炭化水素基を表し、Ｒ１’とＲ３’とは結合して炭素数５〜８の環を形成してもよく、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’は、独立して、炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
【０００５】
また、ニトロソ化合物と、エノラート化合物とを、キラルルイス酸を含有する触媒の存在下で反応させ、光学活性なアミノオキシ化合物を製造する方法が提案されている（特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００３−３１３１５８号公報
【特許文献２】特開２００４−１１５４４６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献１に記載の方法では、光学活性なアミノオキシ化合物を製造することができず、特許文献２に記載の方法では、多量のスズ化合物の使用が環境上の問題になる。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、環境負荷が少なく且つ工業的に有利な方法で、アミノオキシ化合物を高収率で製造でき、光学純度が高い光学活性なアミノオキシ化合物も製造できる方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記事情に鑑み、ニトロソ化合物への位置選択的かつエナンチオ選択的求核付加反応により、ニトロソ化合物からアミノオキシ化合物を選択的に製造する方法を検討する過程で、ルイス酸触媒として、特定のピラジン誘導体と銀化合物との錯体を使用することにより、アミノオキシ化合物が選択的に得られること、特定のニトロソ化合物及びエノラート化合物を含む溶媒中に、アルコール、触媒量のスズ化合物、特定のピラジン誘導体及び銀化合物を存在させて反応を行うと、触媒量のスズ化合物がサイクル的に機能してスズエノラート化合物を得る反応を経由し、一つの反応容器中で中間体等の取り出しを行うことなく、特に光学活性なアミノオキシ化合物を一気に製造できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表されるニトロソ化合物と、下記一般式（２）で表されるスズエノラート化合物とを、下記一般式（３）で表されるピラジン誘導体と銀化合物との錯体の存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（４）で表されるアミノオキシ化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。Ｚはスズ原子に結合し得る基を表し、ｔはＺによって決定される正の整数を表す。）
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ただし、Ｒ５及びＲ６は同一ではない。Ｒ７は一価の基を示す。ｎは０〜４の整数を示す。ｎが２〜４の整数である場合、複数のＲ７は互いに同一でも異なっていても良い。）
【００１５】
【化５】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、環境負荷が少なく且つ工業的に有利な方法で、アミノオキシ化合物が高収率で得られる。また、光学純度が高い光学活性なアミノオキシ化合物を高収率で得られる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
下記一般式（１）で表されるニトロソ化合物（以下、ニトロソ化合物（１）と略記することがある）は、顕著に求電子性が高いニトロソ基を有し、前記一般式（２）で表されるスズエノラート化合物（以下、スズエノラート化合物（２）と略記することがある）は、ニトロソ化合物（１）に対して求核付加反応する。
【００１８】
【化６】
【００１９】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。）
【００２０】
一般式（１）中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。
Ｒ１におけるアリール基は、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。
Ｒ１がアリール基であるニトロソ化合物としては、特に好ましいものとして、ニトロソベンゼンが例示できる。
Ｒ１におけるアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良いが、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましく、分岐鎖状であることが特に好ましい。また、該アルキル基の炭素数は、３〜１０であることが好ましく、４〜７であることがより好ましい。
Ｒ１がアルキル基であるニトロソ化合物としては、ニトロソ基がアルキル基の第三級炭素原子に結合しているものが好ましく、具体的には、２−ニトロソイソブタン、２−ニトロソ−２−メチルペンタン等が例示できる。
【００２１】
Ｒ１のアリール基又はアルキル基が有する置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基；ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等のアラルキルオキシ基；エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基等のアルケニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が例示できる。なお、本発明において「置換基を有する」とは、水素原子の一部又は全部が置換基で置換されていることを示す。
【００２２】
Ｒ１が有する置換基の数は、Ｒ１の種類に応じて特に限定されないが、０〜２であることが好ましく、０又は１であることがより好ましい。
Ｒ１が複数の置換基を有する場合、これら置換基は互いに同一でも異なっていても良い。
Ｒ１における置換基の位置は特に限定されないが、ニトロソ基に対してパラ位であることが好ましい。
【００２３】
Ｒ１が前記置換基を有するアリール基であるニトロソ化合物（１）としては、具体的には、ｏ−ニトロソトルエン、ｍ−ニトロソトルエン、ｐ−ニトロソトルエン、３，５−ジメチルニトロソベンゼン、ｏ−ニトロソエチルベンゼン、ｏ−ニトロソスチレン、ｏ−ニトロソアニソール、ｍ−ニトロソアニソール、ｐ−ニトロソアニソール、ｏ−ニトロソフェネトール、ｍ−ニトロソフェネトール、ｐ−ニトロソフェネトール、ｐ−フルオロニトロソベンゼン、ｐ−クロロニトロソベンゼン、ｐ−ブロモニトロソベンゼン等が例示できる。
【００２４】
本発明において、Ｒ１は、前記置換基を有していても良いアリール基であることが特に好ましい。
【００２５】
スズエノラート化合物（２）は、下記一般式（２）で表される。
【００２６】
【化７】
【００２７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。Ｚはスズ原子に結合し得る基を表し、ｔはＺによって決定される正の整数を表す。）
【００２８】
一般式（２）中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示す。
Ｒ２〜Ｒ４における非環状炭化水素基は、飽和及び不飽和のいずれでも良いが、飽和であることが好ましい。また、炭素数は１〜１２であることが好ましく、１〜６であることがより好ましい。具体的には、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が例示でき、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状のアルキル基がより好ましい。
【００２９】
Ｒ２〜Ｒ４における環状炭化水素基は、飽和及び不飽和のいずれでも良いが、飽和であることが好ましい。また、単環構造及び多環構造のいずれでも良いが、単環構造であることが好ましい。炭素数は３〜８であることが好ましく、３〜６であることがより好ましい。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の脂環式炭化水素基；フェニル基等の芳香族炭化水素基が例示できる。
【００３０】
Ｒ２〜Ｒ４におけるアルコキシ基は、飽和及び不飽和のいずれでも良いが、飽和であることが好ましい。また、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良いが、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましい。炭素数は３〜８であることが好ましく、３〜６であることがより好ましい。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が例示できる。
【００３１】
Ｒ２〜Ｒ４におけるアリールオキシ基及びアラルキルオキシ基は、単環構造及び多環構造のいずれを有していても良いが、単環構造を有していることが好ましく、具体的には、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等が例示できる。
【００３２】
一般式（２）中、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。形成される環は、炭素数が３〜８であることが好ましく、５〜７であることがより好ましい。
【００３３】
Ｒ２〜Ｒ４の少なくとも一つの基が非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基である場合、当該基は置換基を有していても良い。この時の置換基は特に限定されないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；シクロプロピル基、シクロヘキシル基等の脂肪族環状炭化水素基；フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，４−キシル基、２，４，６−メシチル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基等の芳香族炭化水素基を含む環状炭化水素基が例示できる。
【００３４】
一般式（２）中、Ｚはスズ原子に結合し得る基を表し、触媒として使用される前記一般式（３）で表されるピラジン誘導体（以下、ピラジン誘導体（３）と略記することがある）と銀化合物との錯体との組合せに応じて適宜選択される。Ｚは、スズ原子に結合し得る原子でも良いし、複数個の原子からなる基でも良い。
ｔはＺによって決定される正の整数を表し、例えば、Ｚが一価である場合には、通常３である。また、ｔが２以上である場合、ｔ個のＺは、互いに同一でも異なっていても良い。
【００３５】
Ｚの好ましいものとして具体的には、アルキル基、アリール基、アラルキル基が例示でき、なかでもアルキル基がより好ましい。
Ｚにおけるアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良く、好ましいものとして具体的には、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示できる。なかでも、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示でき、なかでもｎ−ブチル基が特に好ましい。
Ｚにおけるアリール基は、単環構造及び多環構造のいずれでも良く、好ましいものとして具体的には、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等が例示できる。
Ｚにおけるアラルキル基の好ましいものとしては、ベンジル基、フェネチル基等が例示できる。
【００３６】
スズエノラート化合物（２）は、下記のようなケト−エノール互変異性体である。
【００３７】
【化８】
【００３８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及びｔは前記と同じである。）
【００３９】
また、Ｒ２とＲ３とが相互に結合して環を形成する場合のスズエノラート化合物（２）としては、１位の炭素に不飽和結合を有するエノール型と１位にオキソ基を有するケト型との互変異性体となるものであれば、特に限定されない。形成する環の好ましいものとしては、スズエノラート化合物（２）がエノール型である場合において、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル基、ビシクロ［２．２．１］−１−ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル基等が例示できる。
【００４０】
Ｒ２とＲ３とが相互に結合して環を形成している場合、かかる環における置換基は、環を形成しない場合の前記置換基と同様である。そして、置換基が環状である場合、該環状の置換基は、Ｒ２とＲ３とが相互に結合して形成している環に縮合していても良く、このような縮合環の好ましいものとして、ベンゼン環が例示できる。
【００４１】
Ｒ２〜Ｒ４が有する置換基の数は、Ｒ２〜Ｒ４の種類に応じて特に限定されないが、０であることが好ましい。
【００４２】
スズエノラート化合物（２）の好ましいものとして、具体的には、エノール型として、１−トリメチルスズオキシ−１−（ｎ−ブチル）エチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−（ｎ−ブチル）−２−メチルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−（ｎ−ペンチル）エチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−（ｎ−ペンチル）−２−メチルエチレン、１−トリメチルスズ−１−（ｎ−ヘキシル）エチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−（ｎ−ヘキシル）−２−メチルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−シクロペンチルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−シクロペンチル−２−メチルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−シクロヘキシルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−シクロヘキシル−２−メチルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−フェニルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−フェニル−２−メチルエチレン、１−トリメチルスズオキシ−１−シクロペンテン、１−トリメチルスズオキシ−２−メチル−１−シクロペンテン、１−トリメチルスズオキシ−１−インデン、１−トリメチルスズオキシ−２−メチル−１−インデン、１−トリメチルスズオキシ−１−シクロヘキセン、１−トリメチルスズオキシ−２−フェニル−１−シクロヘキセン、１−トリメチルスズオキシ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン、１−トリメチルスズオキシ−２−フェニル−１−シクロヘプテン等が例示できる。
【００４３】
本発明においては、スズエノラート化合物（２）として、Ｒ２とＲ３とが相互に結合して環を形成しているものが特に好ましい。
【００４４】
ニトロソ化合物（１）と、スズエノラート化合物（２）とは、ピラジン誘導体（３）と銀化合物との錯体の存在下で反応させる。かかる錯体はキラルルイス酸触媒として作用する。
【００４５】
【化９】
【００４６】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ただし、Ｒ５及びＲ６は同一ではない。Ｒ７は一価の基を示す。ｎは０〜４の整数を示す。ｎが２〜４の整数である場合、複数のＲ７は互いに同一でも異なっていても良い。）
【００４７】
一般式（３）中、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
Ｒ５及びＲ６におけるアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良い。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等が例示できる。これらの中でも前記アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましく、炭素数は１〜６であることが好ましく、１〜４であることがより好ましい。
【００４８】
Ｒ５及びＲ６は、一つ以上の置換基を有していても良く、該置換基の数は特に限定されない。該置換基としては、Ｒ１のアリール基又はアルキル基が有する置換基と同様のものが例示できる。
【００４９】
Ｒ５及びＲ６は同一ではない。ここで、「同一ではない」とは、単に炭素数が異なる場合だけでなく、同一炭素数でも異性体であれば良いことを示す。これは、一般式（３）で表されるピラジン誘導体を、不斉合成触媒用金属錯体の配位子として使用するためである。
【００５０】
上記のような観点から、ピラジン誘導体（３）においては、高度な不斉空間が形成されていることが好ましく、そのためには、Ｒ５及びＲ６の間には、大きな立体障害性の差があることが好ましい。すなわち、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方は、立体障害性が大きいバルキーな基であり、且つ他方は立体障害性が小さい基であることが好ましい。より具体的には、Ｒ５及びＲ６は、同一炭素数の異性体同士であっても良いが、互いに炭素数が異なるもの同士であることが好ましい。そして、Ｒ５及びＲ６の炭素数の差は大きいほど好ましく、２以上であることが好ましく、３以上であることがより好ましい。
【００５１】
立体障害性を大きくするために、一方のアルキル基は、非環式のアルキル基である場合、二級アルキル基又は三級アルキル基であることが好ましく、三級アルキル基であることがより好ましい。また、これら非環式のアルキル基以外に、脂環式のアルキル基も好ましいものとして例示できる。これらのなかでも、立体障害性が大きい特に好ましいアルキル基としては、ｔｅｒｔ−ブチル基、アダマンチル基が例示できる。
一方、立体障害性を小さくするために、他方のアルキル基は、メチル基であることが特に好ましいが、立体障害性が大きいアルキル基の種類に応じて、適宜選択すれば良い。
Ｒ５及びＲ６の組み合わせで、特に好ましいものとしては、ｔｅｒｔ−ブチル基及びメチル基の組み合わせ、アダマンチル基及びメチル基の組み合わせ等が例示できる。
【００５２】
一般式（３）中、Ｒ７は一価の基を示し、具体的には、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、保護基を有するアミノ基又はニトロ基等が例示できる。
【００５３】
Ｒ７におけるアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良い。
直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である場合は、炭素数が１〜１０であることが好ましく、より好ましいものとして、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示できる。
環状のアルキル基である場合は、単環構造及び多環構造のいずれでも良く、炭素数が３〜１０であることが好ましく、より好ましいものとして、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、アダマンチル基等が例示できる。
【００５４】
Ｒ７におけるハロゲン化アルキル基としては、Ｒ７における前記アルキル基の一つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたものが例示できる。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が例示できる。
ハロゲン原子で置換される水素原子の数は特に限定されず、一つでも良いし、複数でも良く、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い。複数の水素原子がハロゲン原子で置換されている場合、これら複数のハロゲン原子は、全て同一でも良いし、一部又は全てが異なっていても良い。
【００５５】
Ｒ７におけるアルコキシ基としては、Ｒ７における前記アルキル基が酸素原子に結合した一価の基が例示できる。
Ｒ７におけるハロゲン原子は、前記ハロゲン化アルキル基におけるハロゲン原子と同様である。
Ｒ７におけるアミノ基が有する保護基は、特に限定されず、公知のものから適宜選択できる。
【００５６】
一般式（３）中、ｎは０〜４の整数を示す。本発明においては、ｎが０であることが好ましい。ｎが２〜４の整数である場合、複数のＲ７は互いに同一でも異なっていても良い。また、ｎが１〜４の整数である場合、Ｒ７の結合位置は特に限定されない。
【００５７】
ピラジン誘導体（３）は、公知の方法で製造できるし、市販品を使用しても良い。例えば、製造方法の一例としては、特開２００７−５６００７号公報に記載の方法が挙げられる。また、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン等は、市販品が入手できる。
【００５８】
ピラジン誘導体（３）と錯体を形成させる前記銀化合物は、特に限定されないが、好ましいものとして、トリフルオロメタンスルホン酸（トリフラート）の銀塩（ＡｇＯＳＯ２ＣＦ３（ＡｇＯＴｆ））、四フッ化ホウ酸銀（ＡｇＢＦ４）、六フッ化アンチモン酸の銀塩（ＡｇＳｂＦ６）、六フッ化リン酸銀（ＡｇＰＦ６）、チオフラートの銀塩（ＡｇＮＴｆ２）等の銀フッ化物；過塩素酸銀；酢酸銀等が例示でき、なかでも酢酸銀が特に好ましい。
【００５９】
ピラジン誘導体（３）と銀化合物との錯体は、ピラジン誘導体（３）と銀化合物とを混合することで形成させることができる。本発明においては、予め前記錯体を形成させてから、オキシアミノ化合物を得る反応系にこれを添加して、反応させても良いし、前記ピラジン誘導体及び銀化合物を、オキシアミノ化合物を得る反応系に個別に添加して、前記錯体を反応系中で形成させて反応させても良い。
【００６０】
本発明においては、反応を促進する目的で、触媒量のスズ化合物を反応時に使用しても良い。前記スズ化合物としては、一般式「Ｚ’２Ｓｎ（ＯＲ８）２（式中、Ｚ’はスズ原子に結合し得る一価の基を示し、Ｒ８はアルキル基を示す。）」で表されるスズアルコキシドが好ましい。
【００６１】
式中、Ｚ’はスズ原子に結合し得る一価の基を示し、スズ原子に結合し得る原子でも良いし、複数個の原子からなる基でも良い。なかでも、アルキル基、アリール基又はアラルキル基であることが好ましい。
Ｚ’におけるアルキル基、アリール基、アラルキル基は、一般式（２）中のＺにおけるアルキル基、アリール基、アラルキル基と同様である。
【００６２】
式中、Ｒ８は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良いが、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましく、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が例示できる。
【００６３】
前記スズアルコキシドとしては、ジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズ（（ＣＨ３（ＣＨ２）３）２Ｓｎ（ＯＣＨ３）２）が特に好ましい。
【００６４】
本発明において、反応時に使用する溶媒は、原料の種類に応じて適宜選択すれば良いが、各原料を溶解できる溶媒が好ましい。通常は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒が好ましい。
【００６５】
本発明においては、ニトロソ化合物（１）と、スズエノラート化合物（２）とを、前記ピラジン誘導体（３）と銀化合物との錯体の存在下で反応させることにより、目的物である下記一般式（４）で表されるアミノオキシ化合物（以下、アミノオキシ化合物（４）と略記することがある）を製造できる。
【００６６】
【化１０】
【００６７】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【００６８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同じである。
【００６９】
さらに、スズエノラート化合物（２）を、反応系へ添加する代わりに、アルコールを含む反応系中で、下記一般式（５）で表されるエノラート化合物（以下、エノラート化合物（５）と略記することがある）及び触媒量のスズ化合物から、スズエノラート化合物（２）を生成させ、これを直ちにニトロソ化合物（１）と反応させることでも、目的とするアミノオキシ化合物（４）を製造できる。例えば、アルコール、ニトロソ化合物（１）、ピラジン誘導体（３）及び銀化合物の存在下で、エノラート化合物（５）と触媒量のスズ化合物とを反応させ、スズエノラート化合物（２）を経由させることで、アミノオキシ化合物（４）が得られる。この方法では、スズエノラート化合物（２）をはじめとする各種中間体を取り出すことなく、一つの容器中で反応を完結できる（以下、一貫法と略記する）。また、スズ化合物の使用量は触媒量で良く、環境面での負荷を低減できる点で特に優れる。これらについては、後ほど詳述する。
【００７０】
【化１１】
【００７１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【００７２】
一般式（５）中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同じである。
【００７３】
前記方法で使用するアルコールは、一価アルコール及び多価アルコールのいずれでも良いが、一価のアルコールで十分であり、好ましいものとしてメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の低級アルコールが例示でき、なかでもメタノールが特に好ましい。
また、前記方法で使用するスズ化合物は、スズアルコキシドを例示した前記スズ化合物と同様である。
【００７４】
スズエノラート化合物（２）の使用量は、ニトロソ化合物（１）１モルに対して、０．５〜３モルであることが好ましく、０．７〜１．５モルであることがより好ましい。
ピラジン誘導体（３）と、前記銀化合物中の銀原子の、使用量の比率（モル比）は、前記ピラジン誘導体：前記銀原子で７：３〜３：７であることが好ましく、６：４〜４：６であることがより好ましく、５：５であることが最も好ましい。
また、ピラジン誘導体（３）と銀化合物との錯体の使用量は、ニトロソ化合物（１）に対して、１〜３０モル％であることが好ましく、５〜１５モル％であることがより好ましい。
【００７５】
一方、スズエノラート化合物（２）を添加する代わりに、エノラート化合物（５）及び触媒量のスズ化合物を使用する場合には、エノラート化合物（５）の使用量は、ニトロソ化合物（１）１モルに対して、０．５〜３モルであることが好ましく、０．７〜１．５モルであることがより好ましい。
また、スズ化合物の使用量は、ニトロソ化合物（１）に対して、１〜５０モル％であることが好ましく、２〜３０モル％であることがより好ましい。
さらに、アルコールの使用量は、該アルコール中の水酸基のモル数が、ニトロソ化合物（１）１モルに対して、１０〜６０モルとなる量であることが好ましく、２０〜４０モルとなる量であることが好ましい。
【００７６】
反応温度は、使用する各原料の種類等によって適宜調整すれば良いが、通常は、−１１０〜−３０℃であることが好ましく、−１００〜−６０℃であることがより好ましい。
反応時間は、使用する各原料の種類や反応温度等によって適宜調整すれば良いが、通常は、０．２〜１５時間であることが好ましく、０．４〜８時間であることがより好ましい。
【００７７】
本発明で使用する、ピラジン誘導体（３）と銀化合物との錯体は、キラル酸触媒なので、上記のような好ましい条件で反応を行うことにより、アミノオキシ化合物（４）として、下記一般式（４’）で表される光学活性体（以下、光学活性アミノオキシ化合物（４’）と言うことがある）が、高収率且つ高い光学純度で得られる。一般式（４’）は、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子について、光学活性であることを示す。
【００７８】
【化１２】
【００７９】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【００８０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同じである。
【００８１】
光学活性アミノオキシ化合物（４’）としては、光学純度（％ｅｅ）が、好ましくは８５％ｅｅ以上、より好ましくは８８％ｅｅ以上のものが得られ、例えば、ニトロソベンゼンを使用した場合など、原料に応じてより適した条件で反応させることにより、９５％ｅｅ以上のものを安定して製造することもできる。
【００８２】
本発明においては、反応終了後、適宜必要に応じて、抽出、晶析、蒸留、カラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣ等の常用の手段を単独で、又は複数組み合わせて適用し、所望の精製を行っても良い。これにより、目的物の純度又は光学純度をさらに向上させることができる。
【００８３】
本発明においては、アミノオキシ化合物（４）は、以下のような反応経路で生成すると考えられる。ここでは、スズエノラート化合物（２）を添加する代わりに、エノラート化合物（５）及びスズ化合物を使用し、スズ化合物としてジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズを、アルコールとしてメタノールを、銀化合物として酢酸銀を、それぞれ使用した場合について説明する。ただし、ここに示したもの以外の原料を使用した場合も、同様に反応が進行すると考えられる。
【００８４】
まず、エノラート化合物（５）とスズ化合物（７）が反応して、スズエノラート化合物（２）が生成する。次いで、スズエノラート化合物（２）が、ピラジン誘導体（３）と銀化合物（６）との錯体の存在下で、ニトロソ化合物（１）に対して求核付加反応することにより、中間体（８）が生成する。この時、前記錯体がキラル酸触媒として作用するので、適当な反応条件を選択することにより、中間体（８）は、ニトロソ化合物（１）が付加した炭素原子（Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子）について、光学活性となる。そして、ピラジン誘導体（３）を使用することで、中間体（８）は光学純度が極めて高いものとなる。前記錯体は、中間体（８）の生成に伴い、再生される。次いで、メタノールの作用により、中間体（８）のニトロソ基由来の窒素原子とスズ原子との間の結合が切断されて、目的物であるアミノオキシ化合物（４）（光学活性アミノオキシ化合物（４’））が生成すると共に、スズ化合物（７）が再生される。以下、この経路で反応が繰り返されることにより、アミノオキシ化合物（４）（光学活性アミノオキシ化合物（４’））が高収率で得られる。
このように、本発明によれば、途中で各種中間体を取り出すことなく、一つの容器中で反応を完結させることで、簡単な操作で目的物が得られる。この時、スズ化合物（７）の使用量は触媒量で良く、環境への付加を軽減できる。また、ピラジン誘導体（３）と銀化合物（６）との錯体を使用することで、目的物を光学純度が高い光学活性体として得られる。さらに、中性に近い穏やかな条件で反応が進行するので、副反応を抑制でき、目的物を高収率で得られる。
なお、ここでは、エノラート化合物（５）及びスズ化合物（７）を使用した場合について説明したが、これらを使用せずに、スズエノラート化合物（２）を添加して反応させた場合にも、エノラート化合物（５）及びスズ化合物（７）からスズエノラート化合物（２）を形成する経路を経なくなること以外は、上記と同様に反応が進行する。
【００８５】
【化１３】
【００８６】
本発明によれば、環境負荷が少なく且つ工業的に有利な方法で、アミノオキシ化合物（４）が高収率で得られ、光学純度が高い光学活性アミノオキシ化合物（４’）も得られる。これら化合物は、特に生理活性物質や機能性材料の合成中間体として有用である。
【実施例】
【００８７】
以下、具体的実施例により、本発明についてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。
以下に示す実施例、参考例、比較例では、ホスフィン配位子として、以下のキラルなホスフィン配位子（化合物（３ａ）、化合物（９ａ）〜（９ｅ））を使用した。これらのうち、化合物（３ａ）が、一般式（３）で表されるピラジン誘導体に該当する。なお、下記式中、「ｔ−Ｂｕ」はｔｅｒｔ−ブチル基を、「Ｐｈ」はフェニル基をそれぞれ示す。また、これらホスフィン配位子としては、具体的には、以下のものを使用した。
化合物（３ａ）：日本化学工業社製
化合物（９ａ）：関東化学社製、化合物（９ｂ）：アヅマックス社製、化合物（９ｃ）：高砂香料工業社製、化合物（９ｄ）：東京化成工業社製、化合物（９ｅ）：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製
【００８８】
【化１４】
【００８９】
［実施例１、参考例１〜３、比較例１〜２］
一般式（１）で表されるニトロソ化合物としてニトロソベンゼン（下記化合物（１ａ））、一般式（５）で表されるエノラート化合物として下記化合物（５ａ）、スズ化合物としてジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズ、アルコールとしてメタノール、銀化合物として酢酸銀をそれぞれ使用し、表１に示すホスフィン配位子を使用して、一貫法により、アミノオキシ化合物を製造した。より具体的には、以下の通りである。
アルゴン置換したシュレンク管に酢酸銀（ＡｇＯＡｃ、８．４ｍｇ、化合物（１ａ）に対して１０モル％）、表１に示すホスフィン配位子（化合物（１ａ）に対して１０モル％）、トルエン２ｍｌを加え、遮光して室温で攪拌し、ホスフィン配位子の銀錯体を含むトルエン溶液を調製した。
別のアルゴン置換したシュレンク管に、化合物（５ａ）（１２１．８ｍｇ、化合物（１ａ）に対して２倍モル量）、化合物（１ａ）（５３．６ｍｇ）、トルエン２ｍｌを加え、この溶液を−７８℃で冷却した。先に調製したホスフィン配位子の銀錯体を含むトルエン溶液を−７８℃に冷却後、ジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズ（１５．９９ｍｇ、化合物（１ａ）に対して２０モル％）、メタノール（０．４８ｇ、化合物（１ａ）に対して３０倍モル量）を加え、５分間攪拌した。ここに化合物（５ａ）と化合物（１ａ）を含むトルエン溶液を、ステンレスカニュラチューブを通してゆっくり滴下した。−７８℃で攪拌後、表１に示す反応時間で反応を行った。
反応終了後、飽和食塩水、メタノール、フッ化カリウムを加えて反応を停止させた。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより、反応生成物を精製して目的物である化合物（４ａ）を取り出した。なお、反応では目的物以外に、化合物（Ａ）が生成していた。化合物（４ａ）の収率、化合物（４ａ）及び化合物（Ａ）の生成比率、これら化合物の光学純度（％ｅｅ）をそれぞれ表１に示す。なお、化合物（４ａ）及び化合物（Ａ）の生成比率は、各々の重さを計算することにより求めた。
【００９０】
【化１５】
【００９１】
【表１】
【００９２】
［実施例２〜７］
一般式（１）で表されるニトロソ化合物として下記化合物（１ｂ）（式中、Ｘは水素原子又は臭素原子を示す。）を使用し、その他の反応条件を表２に示す条件としたこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。なお、表２中、化合物（３ａ）、酢酸銀（ＡｇＯＡｃ）及びジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズ（ｎ−Ｂｕ２Ｓｎ（ＯＭｅ）２）の使用量は、化合物（１ｂ）に対する使用量をそれぞれ示す。
反応終了後、飽和食塩水を加えて反応を停止させた。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより、反応生成物を精製して目的物である化合物（４ｂ）を取り出した。なお、反応では目的物以外に、化合物（Ｂ）が生成していた。化合物（４ｂ）の収率、化合物（４ｂ）及び化合物（Ｂ）の生成比率、これら化合物の光学純度（％ｅｅ）をそれぞれ表３に示す。なお、化合物（４ｂ）及び化合物（Ｂ）の生成比率は、実施例１の場合と同様に求めた。
【００９３】
【化１６】
【００９４】
【表２】
【００９５】
【表３】
【００９６】
［実施例８］
一般式（５）で表されるエノラート化合物として下記化合物（５ｂ）を化合物（１ａ）に対して２倍モル量、化合物（３ａ）を化合物（１ａ）に対して５モル％、酢酸銀を化合物（１ａ）に対して５モル％、ジ（ｎ−ブチル）ジメトキシスズを化合物（１ａ）に対して１０モル％それぞれ使用し、−７８℃で３時間反応を行ったこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。
反応終了後、飽和食塩水を加えて反応を停止させた。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより、反応生成物を精製して目的物である化合物（４ｃ）を取り出した。なお、反応では目的物以外に、化合物（Ｃ）が生成していた。化合物（４ｃ）の収率、化合物（４ｃ）及び化合物（Ｃ）の生成比率、これら化合物の光学純度（％ｅｅ）をそれぞれ表４に示す。なお、化合物（４ｃ）及び化合物（Ｃ）の生成比率は、実施例１の場合と同様に求めた。
【００９７】
【化１７】
【００９８】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明は、光学活性体の製造に利用可能であり、生理活性物質や機能性材料等の合成中間体の製造に好適である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるニトロソ化合物と、下記一般式（２）で表されるスズエノラート化合物とを、下記一般式（３）で表されるピラジン誘導体と銀化合物との錯体の存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（４）で表されるアミノオキシ化合物の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。）
【化２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。Ｚはスズ原子に結合し得る基を表し、ｔはＺによって決定される正の整数を表す。）
【化３】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ただし、Ｒ５及びＲ６は同一ではない。Ｒ７は一価の基を示す。ｎは０〜４の整数を示す。ｎが２〜４の整数である場合、複数のＲ７は互いに同一でも異なっていても良い。）
【化４】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【請求項２】
アルコール、前記一般式（１）で表されるニトロソ化合物、前記一般式（３）で表されるピラジン誘導体及び銀化合物の存在下で、下記一般式（５）で表されるエノラート化合物と触媒量のスズ化合物とを反応させ、前記一般式（２）で表されるスズエノラート化合物を経由させて、前記一般式（４）で表されるアミノオキシ化合物を得ることを特徴とする請求項１記載のアミノオキシ化合物の製造方法。
【化５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【請求項３】
前記アルコールがメタノールであることを特徴とする請求項２記載のアミノオキシ化合物の製造方法。
【請求項４】
前記一般式（１）で表されるニトロソ化合物が、置換基を有していても良いニトロソベンゼンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミノオキシ化合物の製造方法。
【請求項５】
前記一般式（２）で表されるスズエノラート化合物が、Ｒ２とＲ３とが相互に結合して環を形成している化合物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミノオキシ化合物の製造方法。
【請求項６】
前記一般式（３）で表されるピラジン誘導体が、Ｒ５がｔ−ブチル基又はアダマンチル基であり、Ｒ６がメチル基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノオキシ化合物の製造方法。
【請求項７】
前記一般式（４）で表されるアミノオキシ化合物が、下記一般式（４’）で表される光学活性体であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載のアミノオキシ化合物の製造方法。
【化６】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるニトロソ化合物と、下記一般式（２）で表されるスズエノラート化合物とを、下記一般式（３）で表されるピラジン誘導体と銀化合物との錯体の存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（４）で表されるアミノオキシ化合物の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。）
【化２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。Ｚはスズ原子に結合し得る基を表し、ｔはＺによって決定される正の整数を表す。）
【化３】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ただし、Ｒ５及びＲ６は同一ではない。Ｒ７は一価の基を示す。ｎは０〜４の整数を示す。ｎが２〜４の整数である場合、複数のＲ７は互いに同一でも異なっていても良い。）
【化４】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【請求項２】
アルコール、前記一般式（１）で表されるニトロソ化合物、前記一般式（３）で表されるピラジン誘導体及び銀化合物の存在下で、下記一般式（５）で表されるエノラート化合物と触媒量のスズ化合物とを反応させ、前記一般式（２）で表されるスズエノラート化合物を経由させて、前記一般式（４）で表されるアミノオキシ化合物を得ることを特徴とする請求項１記載のアミノオキシ化合物の製造方法。
【化５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【請求項３】
前記アルコールがメタノールであることを特徴とする請求項２記載のアミノオキシ化合物の製造方法。
【請求項４】
前記一般式（１）で表されるニトロソ化合物が、置換基を有していても良いニトロソベンゼンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミノオキシ化合物の製造方法。
【請求項５】
前記一般式（２）で表されるスズエノラート化合物が、Ｒ２とＲ３とが相互に結合して環を形成している化合物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミノオキシ化合物の製造方法。
【請求項６】
前記一般式（３）で表されるピラジン誘導体が、Ｒ５がｔ−ブチル基又はアダマンチル基であり、Ｒ６がメチル基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノオキシ化合物の製造方法。
【請求項７】
前記一般式（４）で表されるアミノオキシ化合物が、下記一般式（４’）で表される光学活性体であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載のアミノオキシ化合物の製造方法。
【化６】
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基又はアルキル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素原子、あるいは置換基を有していても良い非環状炭化水素基、環状炭化水素基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ２とＲ３とは相互に結合して環を形成していても良い。）
【公開番号】特開２０１０−１８９３１９（Ｐ２０１０−１８９３１９Ａ）
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−３５６８６（Ｐ２００９−３５６８６）
【出願日】平成２１年２月１８日（２００９．２．１８）
【出願人】（３０４０２１８３１）国立大学法人 千葉大学 (601)
【出願人】（０００２３０５９３）日本化学工業株式会社 (296)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月１８日（２００９．２．１８）
【出願人】（３０４０２１８３１）国立大学法人 千葉大学 (601)
【出願人】（０００２３０５９３）日本化学工業株式会社 (296)
【Ｆターム（参考）】
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