アミノリン脂質に対する抗体を用いる癌処置方法
【課題】さらなる血管標的治療のために、インビボでの特異的腫瘍血管破壊を可能にするさらなる標的を同定して、標的オプションの数を増大させ、さらに、腫瘍血管系破壊のための１成分の薬剤の調製を提供すること。
【解決手段】アミノリン脂質（例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン）が、腫瘍血管の管腔表面で接近可能な安定かつ特異的なマーカーであり、そして抗アミノリン脂質抗体単独の投与が、インビボで血栓、腫瘍壊死、および腫瘍後退を誘導するのに十分であるという驚くべき発見が開示される。従って、本発明は、腫瘍血管の特異的破壊における使用、および固形腫瘍の処置における使用のための抗アミノリン脂質抗体に基づく方法および組成物を提供する。
【解決手段】アミノリン脂質（例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン）が、腫瘍血管の管腔表面で接近可能な安定かつ特異的なマーカーであり、そして抗アミノリン脂質抗体単独の投与が、インビボで血栓、腫瘍壊死、および腫瘍後退を誘導するのに十分であるという驚くべき発見が開示される。従って、本発明は、腫瘍血管の特異的破壊における使用、および固形腫瘍の処置における使用のための抗アミノリン脂質抗体に基づく方法および組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍血管内皮細胞を殺傷するか、腫瘍血管系における凝固を誘導するか、または腫瘍血管系を破壊することによって腫瘍壊死および／または腫瘍後退を誘導するための医薬の製造における、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントの治療的に有効な量を含む、組成物の使用。
【請求項２】
前記抗体が、モノクローナル抗体、二重特異的抗体、キメラ抗体、組換え抗体、操作抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくは部分ヒトキメラ抗アミノリン脂質抗体、またはそれらのｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ’、ＦａｂもしくはＦ（ａｂ’）２抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用であって、前記抗体が、モノクローナル抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントであり、以下の工程：
（ａ）動物を、免疫学的有効量のアミノリン脂質サンプルで免疫する工程；
（ｂ）該免疫動物の脾臓から単離されたＲＮＡを発現するコンビナトリアル免疫グロブリンファージミドライブラリーを調製する工程；
（ｃ）該ファージミドライブラリーから、抗アミノリン脂質抗体を発現するクローンを選択する工程；および
（ｄ）該選択されたクローンから抗アミノリン脂質抗体をコードする核酸を発現させて、組換え抗アミノリン脂質モノクローナル抗体を提供する工程
を含む調製プロセスによって調製される、使用。
【請求項４】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルエタノールアミンに結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルセリンに結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質−タンパク質複合体に結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルセリンおよびβ２−糖タンパク質Ｉの複合体に結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記組成物が、リポソーム処方物として処方される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記組成物が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する、検出可能に標識された抗体またはその抗原結合フラグメントの診断的有効量と組み合わせて使用するためのものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記組成物が、生物学的に有効な量の第２の抗癌剤と組み合わせて使用するためのものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記第２の抗癌剤が、サイトカイン、化学療法剤、放射線療法剤、抗脈管形成剤またはアポトーシス誘導化剤である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
腫瘍血管内皮細胞を殺傷するか、腫瘍血管系における凝固を誘導するか、または腫瘍血管系を破壊することによって腫瘍壊死および／または腫瘍後退を誘導するための組成物であって、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントの治療的に有効な量を含有する、組成物。
【請求項１３】
前記抗体が、モノクローナル抗体、二重特異的抗体、キメラ抗体、組換え抗体、操作抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくは部分ヒトキメラ抗アミノリン脂質抗体、またはそれらのｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ’、ＦａｂもしくはＦ（ａｂ’）２抗原結合フラグメントである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の組成物であって、前記抗体が、モノクローナル抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントであり、以下の工程：
（ａ）動物を、免疫学的有効量のアミノリン脂質サンプルで免疫する工程；
（ｂ）該免疫動物の脾臓から単離されたＲＮＡを発現するコンビナトリアル免疫グロブリンファージミドライブラリーを調製する工程；
（ｃ）該ファージミドライブラリーから、抗アミノリン脂質抗体を発現するクローンを選択する工程；および
（ｄ）該選択されたクローンから抗アミノリン脂質抗体をコードする核酸を発現させて、組換え抗アミノリン脂質モノクローナル抗体を提供する工程
を含む調製プロセスによって調製される、組成物。
【請求項１５】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルエタノールアミンに結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルセリンに結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質−タンパク質複合体に結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルセリンおよびβ２−糖タンパク質Ｉの複合体に結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、リポソーム処方物として処方される、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する、検出可能に標識された抗体またはその抗原結合フラグメントの診断的有効量と組み合わせて使用するためのものである、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、生物学的に有効な量の第２の抗癌剤と組み合わせて使用するためのものである、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記第２の抗癌剤が、サイトカイン、化学療法剤、放射線療法剤、抗脈管形成剤またはアポトーシス誘導化剤である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
腫瘍血管内皮細胞を殺傷するか、腫瘍血管系における凝固を誘導するか、または腫瘍血管系を破壊することによって腫瘍壊死および／または腫瘍後退を誘導するための医薬の製造における、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントの治療的に有効な量を含む、組成物の使用。
【請求項２】
前記抗体が、モノクローナル抗体、二重特異的抗体、キメラ抗体、組換え抗体、操作抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくは部分ヒトキメラ抗アミノリン脂質抗体、またはそれらのｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ’、ＦａｂもしくはＦ（ａｂ’）２抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用であって、前記抗体が、モノクローナル抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントであり、以下の工程：
（ａ）動物を、免疫学的有効量のアミノリン脂質サンプルで免疫する工程；
（ｂ）該免疫動物の脾臓から単離されたＲＮＡを発現するコンビナトリアル免疫グロブリンファージミドライブラリーを調製する工程；
（ｃ）該ファージミドライブラリーから、抗アミノリン脂質抗体を発現するクローンを選択する工程；および
（ｄ）該選択されたクローンから抗アミノリン脂質抗体をコードする核酸を発現させて、組換え抗アミノリン脂質モノクローナル抗体を提供する工程
を含む調製プロセスによって調製される、使用。
【請求項４】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルエタノールアミンに結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルセリンに結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質−タンパク質複合体に結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルセリンおよびβ２−糖タンパク質Ｉの複合体に結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記組成物が、リポソーム処方物として処方される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記組成物が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する、検出可能に標識された抗体またはその抗原結合フラグメントの診断的有効量と組み合わせて使用するためのものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記組成物が、生物学的に有効な量の第２の抗癌剤と組み合わせて使用するためのものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記第２の抗癌剤が、サイトカイン、化学療法剤、放射線療法剤、抗脈管形成剤またはアポトーシス誘導化剤である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
腫瘍血管内皮細胞を殺傷するか、腫瘍血管系における凝固を誘導するか、または腫瘍血管系を破壊することによって腫瘍壊死および／または腫瘍後退を誘導するための組成物であって、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントの治療的に有効な量を含有する、組成物。
【請求項１３】
前記抗体が、モノクローナル抗体、二重特異的抗体、キメラ抗体、組換え抗体、操作抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくは部分ヒトキメラ抗アミノリン脂質抗体、またはそれらのｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ’、ＦａｂもしくはＦ（ａｂ’）２抗原結合フラグメントである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の組成物であって、前記抗体が、モノクローナル抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントであり、以下の工程：
（ａ）動物を、免疫学的有効量のアミノリン脂質サンプルで免疫する工程；
（ｂ）該免疫動物の脾臓から単離されたＲＮＡを発現するコンビナトリアル免疫グロブリンファージミドライブラリーを調製する工程；
（ｃ）該ファージミドライブラリーから、抗アミノリン脂質抗体を発現するクローンを選択する工程；および
（ｄ）該選択されたクローンから抗アミノリン脂質抗体をコードする核酸を発現させて、組換え抗アミノリン脂質モノクローナル抗体を提供する工程
を含む調製プロセスによって調製される、組成物。
【請求項１５】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルエタノールアミンに結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルセリンに結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質−タンパク質複合体に結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記抗体が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルセリンおよびβ２−糖タンパク質Ｉの複合体に結合する、抗アミノリン脂質抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、リポソーム処方物として処方される、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する、検出可能に標識された抗体またはその抗原結合フラグメントの診断的有効量と組み合わせて使用するためのものである、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、生物学的に有効な量の第２の抗癌剤と組み合わせて使用するためのものである、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記第２の抗癌剤が、サイトカイン、化学療法剤、放射線療法剤、抗脈管形成剤またはアポトーシス誘導化剤である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
明細書に記載の発明。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【公開番号】特開２０１１−３７９００（Ｐ２０１１−３７９００Ａ）
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２６０６６３（Ｐ２０１０−２６０６６３）
【出願日】平成２２年１１月２２日（２０１０．１１．２２）
【分割の表示】特願２０００−５５８８４３（Ｐ２０００−５５８８４３）の分割
【原出願日】平成１１年７月１２日（１９９９．７．１２）
【出願人】（５９１２１７４０３）ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム (49)
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ，ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＸＡＳ ＳＹＳＴＥＭ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月２２日（２０１０．１１．２２）
【分割の表示】特願２０００−５５８８４３（Ｐ２０００−５５８８４３）の分割
【原出願日】平成１１年７月１２日（１９９９．７．１２）
【出願人】（５９１２１７４０３）ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム (49)
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ，ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＸＡＳ ＳＹＳＴＥＭ
【Ｆターム（参考）】
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