本発明はアミロイドベータ由来拡散性リガンド(ADDLs)、 ADDLsを含む組成物、ADDL代替物、ADDL結合性分子、および以上の化合物および組成物のうち任意のものの使用を含む。ADDLsは特定の細胞プロセスを活性化することができる可溶性、球状、非線維状、オリゴマー構造体へと集成したアミロイドβタンパク質を含む。本発明はまた、ADDL特異抗体を生成させる方法、およびADDLsの形成、存在、受容体タンパク質結合および細胞活性に関する検定にADDL特異抗体を使用する方法、そうした抗体を使用してADDLsの形成と活性を阻害する化合物を検出する方法、それにそうした化合物を識別する方法を含む。本発明はさらに、ADDL形成および/または活性の調節に、特に学習記憶障害の治療に、ADDL特異抗体を使用する方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ワクチンまたはワクチン成分である、宿主生物に免疫反応を生じさせることができるADDLsを含む医薬組成物。
【請求項２】
宿主生物に投与したときにADDL阻害免疫反応を生じさせることができる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
宿主生物に投与したときに抗ADDL抗体を生成させることができる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
宿主生物に投与したときにAD、記憶学習障害、ニューロンの変性または機能不全を予防することができる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
宿主生物に投与したときにAD、記憶学習障害、ニューロンの変性または機能不全を改善することができる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ADDLsを含む医薬組成物であって、該組成物を宿主生物に投与したときに、該ADDLsが抗原であるか、免疫原であるかまたは結合性分子として働くことを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項７】
ADDL阻害抗体を生成させるために使用する、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ADDL阻害抗体断片、単鎖抗体または他の任意の抗体ミミックを生成させるために使用する、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ADDL阻害結合性分子を生成させるために使用する、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ADDL阻害分子を選択または識別するために使用する、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
宿主生物に投与したときにADDL阻害免疫反応を生じさせることができる単数または複数のエピトープを含む組成物。
【請求項１２】
宿主生物に投与したときに抗ADDL抗体を生成させることができる単数または複数のエピトープを含む組成物。
【請求項１３】
宿主生物に投与したときにAD、記憶学習障害、ニューロンの変性または機能不全を予防することができる単数または複数のエピトープを含む組成物。
【請求項１４】
宿主生物に投与したときにAD、記憶学習障害、ニューロンの変性または機能不全を改善することができる単数または複数のエピトープを含む組成物。
【請求項１５】
ADDL阻害抗体を生成させることができる単数または複数のエピトープを含む組成物。
【請求項１６】
ADDL阻害抗体断片、単鎖抗体または他の任意の抗体ミミックを生成させることができる単数または複数のエピトープを含む組成物。
【請求項１７】
ADDL阻害結合性分子を生成させることができる単数または複数のエピトープを含む組成物。
【請求項１８】
ADDL阻害分子を選択または識別することができる単数または複数のエピトープを含む組成物。
【請求項１９】
オリゴマーへと集成することができるペプチドまたはペプチドミミックであって、該オリゴマーは宿主生物に投与したときにADDL阻害免疫反応を生じさせうることを特徴とする前記ペプチドまたはペプチドミミック。
【請求項２０】
オリゴマーへと集成することができるペプチドまたはペプチドミミックであって、該オリゴマーは宿主生物に投与したときに抗ADDL抗体を生成させうることを特徴とする前記ペプチドまたはペプチドミミック。
【請求項２１】
オリゴマーへと集成することができるペプチドまたはペプチドミミックであって、該オリゴマーは宿主生物に投与したときにAD、記憶学習障害、ニューロンの変性または機能不全を予防しうることを特徴とする前記ペプチドまたはペプチドミミック。
【請求項２２】
オリゴマーへと集成することができるペプチドまたはペプチドミミックであって、該オリゴマーは宿主生物に投与したときにAD、記憶学習障害、ニューロンの変性または機能不全を改善しうることを特徴とする前記ペプチドまたはペプチドミミック。
【請求項２３】
ADDL阻害抗体を生成させるうえで有用なオリゴマーへと集成することができるペプチドまたはペプチドミミック。
【請求項２４】
ADDL阻害抗体断片、単鎖抗体または他の任意の抗体ミミックを生成させるうえで有用なオリゴマーへと集成することができるペプチドまたはペプチドミミック。
【請求項２５】
ADDL阻害および/または結合性分子を生成させるうえで有用なオリゴマーへと集成することができるペプチドまたはペプチドミミック。
【請求項２６】
ADDL阻害分子を選択または識別するうえで有用なオリゴマーへと集成することができるペプチドまたはペプチドミミック。
【請求項２７】
内部ベータシートの形成を可能にする特異的な構造要素を含むペプチドまたはペプチドミミックであって、該形成によって、抗ADDL抗体または結合性分子を生成または選択しうるようにするオリゴマーへの集成が可能になることを特徴とする前記ペプチドまたはペプチドミミック。
【請求項２８】
内部C末端ベータシートの形成を可能にする特異的な構造要素を含むペプチドまたはペプチドミミックであって、該形成によって、抗ADDL抗体または結合性分子を生成または選択しうるようにするオリゴマーへの集成が可能になることを特徴とする前記ペプチドまたはペプチドミミック。
【請求項２９】
以下のモチーフ：
【化１】

(式中Zはベータターンまたは他の任意のベータターンミミックを形成することができるグリシルグリシル、プロリル、または他の任意のジペプチドまたはジペプチドであり、またXは任意のアミノ酸またはアミノ酸ミミックである。)
を含むペプチドまたはペプチドミミックであって、該モチーフの存在によって該ペプチドまたはペプチドミミックの、抗ADDL抗体または結合性分子を生成または選択しうるようにするオリゴマーへの集成が可能になることを特徴とする前記ペプチドまたはペプチドミミック。
【請求項３０】
抗ADDL抗体または結合性分子を生成または選択しうることを特徴とする、オリゴマーへと集成することができるジペプチド官能化ベータターンミミック。
【請求項３１】
内部C末端ベータシートの形成を可能にする特異的な構造要素を含むペプチドまたはペプチドミミックであって、該形成により1つまたは複数のエピトープを含むオリゴマーへの集成が可能になることを特徴とする前記ペプチドまたはペプチドミミック。
【請求項３２】
以下の配列：
【化２】

を含むペプチドであって、抗ADDL抗体または結合性分子を生成または選択しうるがアミロイドモノマーまたは線維状集合体に結合する抗体または他分子は生成しえないオリゴマーへと集成することができることを特徴とする前記ペプチド。
【請求項３３】
以下の配列：
【化３】

を含むペプチドであって、抗ADDL抗体または結合性分子を生成または選択しうるがアミロイドモノマーまたは線維状集合体に結合する抗体または他分子は生成しえないオリゴマーへと集成することができることを特徴とする前記ペプチド。
【請求項３４】
以下の配列：
【化４】

を含むペプチドであって、抗ADDL抗体または結合性分子を生成または選択しうるがアミロイドモノマーまたは線維状集合体に結合する抗体または他分子は生成しえないオリゴマーへと集成することができることを特徴とする前記ペプチド。
【請求項３５】
以下の配列：
【化５】

を含むペプチドであって、抗ADDL抗体または結合性分子を生成または選択しうるがアミロイドモノマーまたは線維状集合体に結合する抗体または他分子は生成しえないオリゴマーへと集成することができることを特徴とする前記ペプチド。
【請求項３６】
以下の配列：
【化６】

を含むペプチドであって、抗ADDL抗体または結合性分子を生成または選択しうるがアミロイドモノマーまたは線維状集合体に結合する抗体または他分子は生成しえないオリゴマーへと集成することができることを特徴とする前記ペプチド。
【請求項３７】
アミロイドβ配列の一部分を含むペプチドまたはペプチドミミック組成物であって、該配列がN末端で切断され、かつ正荷電残基が除去されていて、宿主細胞に該組成物を投与したときに線維反応性抗体の生成が妨げられるようにしたことを特徴とする前記組成物。
【請求項３８】
アミロイドβ配列の一部分を含むペプチドまたはペプチドミミック組成物であって、該配列がC末端で修飾されていて宿主細胞に該組成物を投与したときにオリゴマーへの集成が促進されるようにしたことを特徴とする前記組成物。
【請求項３９】
オリゴマーAβを認識することはできるが、モノマーまたは線維状アミロイドに対する交差反応性を欠く結合性分子。
【請求項４０】
抗体または抗体断片である、請求項39に記載の分子。
【請求項４１】
モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体断片である、請求項39に記載の分子。
【請求項４２】
ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体または抗体断片である、請求項39に記載の分子。
【請求項４３】
オリゴマーAβを認識することはできるが、モノマーまたは線維状アミロイドを認識することはできないモノクローナル抗体3B7。
【請求項４４】
オリゴマーAβを認識することはできるが、モノマーまたは線維状アミロイドを認識することはできないモノクローナル抗体11B5。
【請求項４５】
オリゴマーAβを認識することはできるが、モノマーまたは線維状アミロイドを認識することはできないモノクローナル抗体5A9。
【請求項４６】
請求項39〜45のいずれか1項に記載の抗体を、ADDL活性を阻害する治療的免疫反応を誘導するためのワクチン免疫原として有用である抗イディオタイプ抗体を生成させるための抗原として、使用する方法。
【請求項４７】
請求項42に記載の抗体を、ADDL誘導毒性から神経細胞を保護するための治療用抗体として使用する方法。
【請求項４８】
請求項42に記載の抗体を、アルツハイマー病モデルのトランスジェニックマウスの記憶障害を回復させるための治療用抗体として使用する方法。
【請求項４９】
請求項41に記載の抗体を、アルツハイマー病モデルのトランスジェニックマウスの記憶障害を回復させるための治療用抗体として使用する方法。
【請求項５０】
請求項42に記載の抗体を、人間の記憶障害を回復させるための治療用抗体として使用する方法。
【請求項５１】
請求項42に記載の抗体を、人間のアルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害および他の記憶障害を伴う疾患を予防または治療するための治療用抗体として使用する方法。
【請求項５２】
請求項39〜42のいずれか1項に記載の分子を、血清中、脳脊髄液中または死後脳組織中のADDLsを検出するための診断試薬として使用する方法。
【請求項５３】
請求項41に記載の分子を、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体を設計するための鋳型として使用する方法。
【請求項５４】
請求項42に記載の分子または請求項42に記載の分子を含む製薬上許容しうる組成物を投与するステップを含む、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害および他の記憶障害を伴う疾患の治療方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【公表番号】特表２００６−５０８０７２（Ｐ２００６−５０８０７２Ａ）
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４１９３４（Ｐ２００４−５４１９３４）
【出願日】平成１５年１０月１日（２００３．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３０９３０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１４００
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５９６０５７８９３）ノースウエスタン　ユニバーシティ (35)
【Ｆターム（参考）】