アリール置換ピラゾールの調製方法
本発明は、１−（アリール）−置換ピラゾールの調製方法であって、アルコキシエノンおよびエナミノケトンとアリールヒドラジン誘導体との反応で１−（アリール）−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生じる工程、さらに水を脱離する反応で１−（アリール）−置換トリハロメチルピラゾールを生じる工程、ならびにさらにこの処理工程を含む方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（アリール）−置換ピラゾールの調製方法であって、アルコキシエノンおよびエナミノケトンとヒドラジン誘導体との反応で１−（アリール）−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生じる工程、さらに水の脱離反応で１−（アリール）−置換トリハロメチルピラゾールを生じる工程、ならびにさらにこの処理工程を含む方法に関する。
【０００２】
１−（アリール）−置換ピラゾールおよび１Ｈ−ピラゾールは、殺虫剤としての利用を見出せるアントラニルアミド（ａｎｔｈｒａｎｉｌａｍｉｄｅｓ）の調製に有益な中間体である。
【背景技術】
【０００３】
既に文献に１，３−ジカルボニルまたは対応する１，３−ビス−求電子試薬とモノアルキル−またはモノアリールヒドラジンとの反応によるピラゾールの生成について記載されている（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４，Ｎ１．ｐｐ ４３−５２）。しかしながら、モノアルキル−またはモノアリールヒドラジンの場合、結果は位置異性体ピラゾールの混合物であることが報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３），２１９７−２２０５；Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔ．Ｌ．４５（２００４）４９３５）。１つの位置異性体のみを得る試みは失敗した（ＪＯＣ ２００７，７２８２２ ８２４３−８２５０）。同様に、トリフルオロメチルピラゾールの調製方法が文献に記載されている（ＷＯ２００３／０１６２８２）。同様に、（ヘト）アリール置換ピラゾールの調製方法が記載され（ＷＯ２００７／１４４１００）、対応するピラゾールはジエステルをＤＩＢＡＬまたはＬｉＡｌＨ４で還元することにより得られる。しかしながら、非常な低温が要求され、ならびにＤＩＢＡＬの使用は不経済である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０１６２８２号
【特許文献２】国際公開第２００７／１４４１００号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ＪＯＣ ２００７，７２８２２ ８２４３−８２５０
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４年，Ｎ１．ｐｐ ４３−５２
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３），２１９７−２２０５ Ｍａｒｔｉｎｓら，Ｔ．Ｌ．４５（２００４）４９３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、１−（アリール）−置換ピラゾール誘導体および１−（アリール）−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの新規で経済的に実行可能な調製方法を提供することが本発明の目的であり、該方法は上述の欠点を有さず、産業規模でも特に効率的および簡易な様式で実施できる方法体制で注目に値する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好ましくはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンであり、
Ｒ１は、より好ましくはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２−ハロアルキル、ＯＳＯ２−アリールであり、
Ｒ２は、好ましくはヒドロキシル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、より好ましくはヒドロキシル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ３は、より好ましくは、Ｆ、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ３は、最も好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
Ｒ３は、とりわけ好ましくは、塩素であり、
Ｚは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｚは、好ましくはならびにより好ましくは、Ｎである。）
の１−アリール置換ピラゾール誘導体の調製方法であって、
式（ＩＩ）：
【０００９】
【化２】
（式中、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ハロアルキル、ＳＯ２−アリールであり、
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
Ｒ５は、アルコキシ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、チオアルキルであり、または場合によりＯ、Ｎ、Ｓ基から１−３個のヘテロ原子を含み得るシクロアルキルである。）
のアルコキシエノンおよびエナミノケトンが、式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化３】
（式中、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
ＺはＣＨ、Ｎである。）
のアリールヒドラジンと反応し、式（ＩＶ）：
【００１１】
【化４】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
の１−アリール置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生じ、後者は、場合により、予め単離することなく、水の脱離で式（Ｖ）：
【００１２】
【化５】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
の１−アリール置換トリハロメチルピラゾールにさらに変換され、一般式（Ｖ）のこれらの化合物は、
ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４または塩基の添加で、例えば式（ＶＩ）：
【００１３】
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
のピラゾールカルボン酸に変換され、
後者は、Ｒ４基の脱離後、式（ＶＩＩ）：
【００１４】
【化７】
（式中、Ｒ３、Ｚは上記に定義した通りである。）のヒドロキシメチルピラゾール酸に変換され、ならびに
後者は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化８】
の化合物に変換されることを特徴とする方法により、本発明は達成された。
【００１６】
より具体的には、本発明の反応は、例えばアルコキシプロペンなどのアルコキシアルキレン、酸塩化物およびアリールヒドラジンなどの安価な原料の使用、ならびに産業規模でも特に効率的および簡易な様式で実施できる方法体制で注目に値する。
【００１７】
本発明の方法は、下記のスキーム（Ｉ）：
【００１８】
【化９】
【００１９】
スキーム（Ｉ）
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）により、説明できる。
【００２０】
式（ＶＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換は、慣習的方法により達成され、下記のスキーム（ＩＩ）：
【００２１】
【化１０】
（式中、Ｒ３、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
を用いた例で説明される。
【００２２】
スキーム（ＩＩ）
一般的定義
本発明に関連して、「ハロゲン」（Ｘ）という用語は、他に定義しない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される元素を含み、フッ素、塩素および臭素の使用が優先され、特にフッ素および塩素の使用が優先される。置換される基は一置換または多置換であり、置換基は多置換の場合では同一または相違し得る。
【００２３】
１個以上のハロゲン原子（−Ｘ）により置換されるアルキル基（＝ハロアルキル基）は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＣｌ２から選択される。
【００２４】
本発明に関連して、別に定義されない限り、アルキル基は直鎖または分岐の炭化水素基である。
【００２５】
アルキルおよびＣ１−Ｃ１２−アルキルの定義は、例えばメチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルの意味を包含する。
【００２６】
本発明に関連して、別に定義されない限り、シクロアルキル基は、場合により、Ｏ、Ｎ、Ｓの基から１−３個のヘテロ原子を含み得る環状飽和炭化水素基である。
【００２７】
本発明に関連して、別に定義されない限り、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１０芳香族炭化水素基、ならびにＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１、２個以上のヘテロ原子を有し、場合により更なる基で置換され得る芳香族炭化水素基である。
【００２８】
本発明に関連して、別に定義されない限り、アリールアルキル基およびアリールアルコキシ基は、アリール基により置換されるアルキルまたはアルコキシ基であり、アルキレン鎖を有し得る。具体的には、アリールアルキルの定義は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルの意味を包含し、ならびにアリールアルコキシの定義は、例えば、ベンジルオキシの意味を包含する。
【００２９】
本発明に関連して、別に定義されない限り、アルキルアリール基（アルカリル基）およびアルキルアリールオキシ基は、アルキル基により置換されるアリール基またはアリールオキシ基であり、Ｃ１−８−アルキレン鎖を有し、ならびにアリール骨格またはアリールオキシ骨格においてＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得る。
【００３０】
本発明の化合物は、適切な場合、異なる可能な異性体、とりわけ立体異性体、例えばＥおよびＺ、トレオおよびエリトロ、ならびに光学異性体の混合物としても、しかし適切な場合には互変異性体の混合物としても存在し得る。ＥおよびＺ異性体、またトレオおよびエリトロ異性体、ならびに光学異性体、これらの異性体の所望する任意の混合物ならびに可能な互変異性体が開示および請求される。
【００３１】
式（ＩＩ）のアルコキシエノンおよびエナミノケトン
本発明の方法の実施において出発物質として使用されるエノンは、式（ＩＩ）：
【００３２】
【化１１】
（式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素またはＢｒであり、より好ましくは塩素であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ハロアルキル、ＳＯ２−アリールであり、
Ｒ４は、好ましくは、アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２フェニル、ＳＯ２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、より好ましくは、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は最も好ましくは（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４はとりわけ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３が好ましく、
Ｒ５は、アルコキシ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、チオアルキルであり、または場合によりＯ、Ｎ、Ｓ基から１−３個のヘテロ原子を含み得るシクロアルキルであり、
Ｒ５は、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、モルホリノ、チオアルキルであり、
Ｒ５は、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ５はメトキシが最も好ましい。）
により、一般用語で定義される。
【００３３】
本発明に従って、適切な式（ＩＩ）のアルコキシエノンおよびエナミノケトンの例は、
５，５，５−トリクロロ−２−メトキシ−４−オキソペンタ−２−エン−１−イルアセテート、１，１，１−トリクロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシペンタ−３−エン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロ−４−メトキシペンタ−３−エン−２−オン、５，５，５−トリフルオロ−２−メトキシ−４−オキソペンタ−２−エン−１−イルアセテート、（２Ｚ）−５，５，５−トリクロロ−２−メトキシ−４−オキソペンタ−２−エン−１−イルトリクロロアセテートである。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物は、式中、ＸがＣｌであり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ５がメトキシである式（ＩＩ）の化合物であって、既に文献（ｃｆ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００１，１３，１９５９）に記載されている化合物を除いて、新規である。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば５−ブロモ−１，１，１−トリハロ−４−アルコキシペンタ−３−エン−２−オンと適切なＯ−求核試薬とを特定の反応条件下で反応させることにより調製できる。
【００３６】
一般式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジン
本発明に従って使用されるヒドラジノピリジンは一般式（ＩＩＩ）：
【００３７】
【化１２】
（式中、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
Ｒ３は好ましくはＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ３は、より好ましくは、Ｆ、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ３は、最も好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
Ｒ３は、とりわけ好ましくは塩素であり、
Ｚは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｚは、好ましくはならびにより好ましくは、Ｎである。）
の化合物である。
【００３８】
本発明に従って、適切なヒドラジノピリジンの例は、３−クロロ−２−ヒドラジノピリジン、フェニルヒドラジン、ｏ−およびｐ−クロロフェニルヒドラジン、ニトロフェニルヒドラジン、Ｏ−メチルフェニルヒドラジンである。
【００３９】
段階（１）
本方法の第一実施形態において、式（ＩＩ）のアルコキシエノンおよびエナミノケトンはまず式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジンと反応する。その後、段階（１）で形成された中間体は水の脱離で式（Ｖ）の５−トリハロメチルピラゾール誘導体に変換される（段階２）。
【００４０】
【化１３】
式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記に定義した通りである。
【００４１】
意外にも、式（ＩＩ）のアルコキシエノンおよびエナミノケトンと式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジンとの反応は位置選択的に進行し、式（ＩＶ）の１−（アリール）−ジヒドロピラゾロール（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｏｌｓ）を生じることが見出された。第二位置異性体は観察されなかった。有機酢酸塩、スルホン酸塩または炭酸塩が、酢酸塩基、スルホン酸塩基または炭酸塩基の脱離で、Ｎ−求核剤（例えばアミンまたはヒドラジン）と反応し、アミドおよびヒドラジドを生じることも知られている。結果として、Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２−ハロアルキル、ＳＯ２−アリールである式（ＩＩ）のアルコキシエノンと強い求核性を有する式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジンとの反応の場合、環化のみが起き、これまで知られていなかった式（ＩＶ）のアリール−５−ヒドロキシ−５−（ハロアルキル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル誘導体が高収率で形成することは、意外と考えられる。
【００４２】
本発明の工程段階（１）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃までの温度範囲内で、より好ましくは−１０℃から＋８０℃の温度で実施される。
【００４３】
本発明の工程段階（１）は一般に標準圧力下で実施される。しかしながら、代わりに、水およびアルコールを除去するために減圧下で行うことも可能である。
【００４４】
反応時間は重要ではなく、バッチの大きさおよび温度に従って数分から数時間の範囲内で選択され得る。
【００４５】
本発明の工程段階の実施において、１モルの式（ＩＩ）のエノンは０．８モルから１．５モル、好ましくは０．９モルから１．２モル、より好ましくは等モル量の式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジンと反応する。
【００４６】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−またはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、またはスルホランなどのスルホン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールである。特に、トルエン、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリルの使用が優先される。形成されるアリール−５−ヒドロキシ−５−（ハロアルキル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル誘導体は、次の段階（２）において予め精密検査なしに使用でき、段階（２）で水が脱離する。場合によっては、水の脱離は実際に環化中に起きる。
【００４７】
または、これらの中間体は、適切な精密検査段階、および場合により更なる精製により単離できる。次いで後の段階でのみ水を脱離することが可能である。
【００４８】
段階２．水の脱離
【００４９】
【化１４】
式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義した通りである。
【００５０】
水の脱離のため、下記の試薬が有用である：Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＰｉｖＣｌ、ＰＯＣｌ３、ポリリン酸、ＳＯＣｌ２、（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、オキサリルクロライド、ホスゲンおよびジホスゲン。
【００５１】
（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、チオニルクロライド、オキサリルクロライドおよびホスゲンが優先される。
【００５２】
本発明の工程段階（Ａ）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。
【００５３】
本発明の工程段階（２）は、一般に標準圧力下で実施される。しかしながら、代わりに、減圧下または高圧下（例えばホスゲンとの反応）で行うことも可能である。単に熱で水を脱離することも可能である。
【００５４】
反応時間は重要ではなく、バッチの大きさおよび温度に依存して、数分から数時間の範囲内で選択され得る。
【００５５】
本発明の工程段階の実施において、１モルの式（ＩＶ）の３−［（アルコキシ）メチル］−１−（アリール）−５−（トリハロアルキル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オルは、０．９から２．５モル、好ましくは１モルから１．８モル、より好ましくは等モル量の脱水剤と反応する。
【００５６】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−またはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、またはシクロヘキサノンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、またはスルホランなどのスルホンである。特にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、キシレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンの使用が優先され、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの使用が極めて特に優先される。
【００５７】
段階３および４
本発明の方法の好ましい実施形態において、式（Ｖ）の１−（アリール）−５−（トリハロメチル）−１Ｈ−ピラゾールは、式（ＶＩＩ）の３−（ヒドロキシメチル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に直接変換される。
【００５８】
【化１５】
式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義した通りである。
【００５９】
反応は一般的に酸性または塩基性の条件下で実施する。
【００６０】
鉱酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４、または有機酸、例えばＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸が優先される。
【００６１】
反応は、触媒、例えばＦｅＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＳｂＣｌ３、ＮａＨ２ＰＯ４の添加により加速できる。反応は、酸の添加なしに、水のみで実施できる。
【００６２】
塩基性加水分解は、トリアルキルアミン、アルキルピリジン、ホスファジン（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｎｅｓ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基、アルカリ金属水酸化物、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、アルカリ金属炭酸塩（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）、ならびにＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃなどのアルカリ金属酢酸塩、アルコキシド、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕなどの無機塩基の存在下で達成される。
【００６３】
本発明のハロゲン化段階（Ａ）は、好ましくは２０℃から１２０℃の温度範囲内、より好ましくは３０℃から１１０℃の温度で実施される。
【００６４】
本発明の工程段階（２）は一般に標準圧力下で実施される。しかしながら、代わりに、減圧下または高圧下（例えば、オートクレーブ内で水性ＨＣｌとの反応）で行うことも可能である。
【００６５】
反応時間は、バッチの大きさおよび温度に依存して、１時間から数時間の範囲内で選択され得る。
【００６６】
段階６および９
本発明の方法の更なる実施形態において、Ｒ４基はまず脱離する（段階６）。続いて、トリハロメチル基の加水分解に着手する（段階９）。
【００６７】
【化１６】
式中、Ｚ、Ｘ、およびＲ３はそれぞれ上記に定義した通りである。
【００６８】
保護基の脱離は、Ｒ４基の定義に依存する。Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはベンジルである場合、脱離は、ＢＢｒ３、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｍｅ３ＳｉＩ、ＰｙＨＣｌ、ＦｅＣｌ３、ＢＦ３の存在下で、ならびにベンジルの場合、水素に加えて触媒の存在下で、生じ得る。酢酸塩、メシラートまたはスルホン酸塩の基は一般に酸性または塩基性の条件下で脱離する。鉱酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４、または有機酸、例えばＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸が優先される。
【００６９】
脱離は、酸または塩基の添加なしに、水中加熱でも実施できる。
【００７０】
塩基性加水分解は、一般に、アルカリ金属水酸化物、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、アルカリ金属炭酸塩（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）およびＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃなどの酢酸塩、アルコキシド、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕなどの安価な無機塩基を用いて達成される。トリアルキルアミン、アルキルピリジン、ホスファゼンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基も使用できる。
【００７１】
段階８
Ｒ４がアルキルまたはベンジルである場合、ＣＸ３基はエステル基に直接変換できる。従って、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に直接変換することは可能である（段階８）。
【００７２】
【化１７】
式中、
Ｘ、Ｒ３、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りであり、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ１は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ２は、好ましくはアリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシである。
【００７３】
これらの目的で、例えばアルコールが使用され、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、またはアルコール／ＨＣｌ、アルコール／ＦｅＣｌ３、アルコール／Ｈ２ＳＯ４またはアルコール／アルコキシドの組み合わせがある。
【００７４】
反応段階８は物質または溶媒中で実施できる。溶媒中の反応の実施が優先される。適切な溶媒は、例えば、水、脂肪族および芳香族の炭化水素からなる群から選択され、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼンまたはトルエン（これらは、塩化メチレン、ジクロロエタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンなどのフッ素または塩素原子により置換されてもよい。）；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）もしくはＴＨＦ；メチルニトリル、ブチルニトリルまたはフェニルニトリルなどのニトリル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド、またはこのような溶媒の混合物であり、特に適切な溶媒は水、アセトニトリル、ジクロロメタンである。
【００７５】
ＯＲ４がＯ（Ｃ＝Ｏ）アルク（ａｌｋ）、ＯＳＯ２アルク（式（Ｖ）の化合物）である場合、ＣＸ３基はエステル基に直接変換できる。従って、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）Ｒ２＝ＯＨの化合物に直接変換することは可能である（段階８）。
【００７６】
段階７
ＯＲ４がＯＨ（式（ＶＩＩＩ）の化合物）である場合、ＣＸ３基はエステル基に直接変換できる。従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）Ｒ２＝ＯＨの化合物に直接変換することは可能である（段階７）。これらの目的で、例えばアルコールが使用され、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、またはアルコール／ＨＣｌ、アルコール／ＦｅＣｌ３、アルコール／Ｈ２ＳＯ４またはアルコール／アルコキシドの組み合わせがある。
【００７７】
段階５
本発明方法の実施で使用される式（ＶＩＩ）の化合物は、２段階工程で式（Ｉ）の化合物に変換される。
【００７８】
【化１８】
【００７９】
第一に、式（ＶＩＩ）の化合物は、ハロゲン化剤を用いて対応する酸ハロゲン化物に変換される。同時に、ヒドロキシル基とハロゲンとの交換も起きる。
【００８０】
【化１９】
式中、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は塩素、臭素、フッ素である。
【００８１】
酸ハロゲン化物を形成し、ヒドロキシルをハロゲンに交換するために、下記の試薬が適切である：ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、ホスゲン、ジホスゲン、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３、ＳＦ４、ＨＣＦ２ＣＦ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＰＩ３ 。ＳＯＣｌ２、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ホスゲンが優先される。
【００８２】
本発明のハロゲン化段階（段階５ａ）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃までの温度範囲内で、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。
【００８３】
本発明の工程段階は一般に標準圧力下で実施される。しかしながら、代わりに、減圧下または高圧下（例えばホスゲンとの反応）で行うことも可能である。
【００８４】
反応時間は重要ではなく、バッチの大きさおよび温度に依存して、数分から数時間の範囲内で選択され得る。
【００８５】
本発明の工程段階の実施において、１モルの式（ＶＩＩ）の酸は、１．９モルから２．５モル、好ましくは１．９５モルから２．２モル、より好ましくは等モル量（２ ｅｑ）の塩素化剤と反応する。
【００８６】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−またはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミドである。特に、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン、塩化メチレン、ジクロロエタンの使用が優先され、トルエン、キシレン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌの使用が極めて特に優先される。
【００８７】
段階５ｂにおいて、酸ハロゲン化物はアルコールと反応し、式（Ｉ）のエステルを形成する。
【００８８】
メタノール、エタノール、プロパノール、ｉ−プロパノール、シクロヘキサノールなどのアルコールが優先される。
【００８９】
本発明の工程段階は、好ましくは−２０℃から＋１００℃までの温度範囲内で、より好ましくは−１０℃から＋４０℃の温度で実施される。
【００９０】
反応時間は重要ではなく、バッチの大きさおよび温度に依存して、数分から数時間の範囲内で選択され得る。
【００９１】
本発明の工程段階の実施において、１モルの式（ＶＩＩ）の酸ハロゲン化物は、１から３ ｅｑ、好ましくは１ ｅｑのアルコールと反応する。反応は溶媒などのアルコール中で実施できる。ハロゲン化およびアルコールとの反応は一般にワンポット反応として実施される。
【００９２】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、アントラニルアミドの合成における重要な中間体である（ＷＯ２００７／１１２８９３，ＷＯ２００７／１４４１００）。
【００９３】
［調製実施例］
［実施例１］
５−ブロモ−１，１，１−トリクロロ−４−メトキシペンタ−３−エン−２−オンは、Ｇｅｒｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００１，３，４３１−４３６の方法により調製した。収率９０％。
【００９４】
［実施例２］
５，５，５−トリクロロ−２−メトキシ−４−オキソペンタ−２−エン−１−イルアセテート。
【００９５】
２９．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の５−ブロモ−１，１，１−トリクロロ−４−メトキシペンタ−３−エン−２−オン、１７ｇの酢酸カリウム、５ｇの臭化テトラブチルアンモニウムおよび８ｇの酢酸は、４０℃で３００ｍｌのアセトニトリル中１６時間攪拌した。混合物は減圧下で濃縮し、水を残渣に添加した。生成物は酢酸エチルで抽出し、有機相は水で洗浄し、溶媒は減圧下で完全に除去した。
【００９６】
これにより、薄茶色の固体として２５．４ｇ（８５％）の生成物を得、９７％のＬＣ純度であった。融点５３−５５℃。
【００９７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ：２．０５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＧＣ／ＭＳ ｍ／Ｚ ２７５．
【００９８】
［実施例３］
［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メチルアセテート。
【００９９】
２７．５ｇ（０．１モル）の５，５，５−トリクロロ−２−メトキシ−４−オキソペンタ−２−エン−１−イルアセテートおよび１４．４ｇ（０．１モル）の３−クロロ−２−ヒドラジノピリジンは最初に２００ｍｌのエタノールに入れ、混合物は２５℃で３時間攪拌した。沈殿物は濾過し、シクロヘキサンで洗浄した。
【０１００】
これにより、１０５−１０６℃の融点をもつ白色固体として３４ｇの生成物（９０％収率）を得た。
【０１０１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ：２．０７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｔ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，１Ｈ），４．７９（ｄｔ，１Ｈ），４．８４（ｄｔ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０２】
［実施例４］
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メチルアセテート。
【０１０３】
３８．７ｇの［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メチルアセテートは、２００ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、ならびに１２．６ｇの塩化オキサリルを２時間以内に滴下した（激しい気体の発生）。
【０１０４】
混合物は２５℃でさらに５時間攪拌し、減圧下で完全に濃縮した。
【０１０５】
これにより、粘性油として３６ｇの生成物を得、室温で約１０時間後結晶化した。融点４０℃。
【０１０６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ：２．０（ｓ，３Ｈ），５．１（ｄｄ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），８．１（ｄｄ，１Ｈ），８．５（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０７】
［実施例５］
［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メタノール
３６．９ｇの１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メチルアセテートは、１００ｍｌのエタノールに溶解し、ならびに２０ｇのＮａＯＨ（４０％水溶液として）を添加した。１時間後、混合物は３００ｍｌの水で希釈し、生成物は濾過し、水で洗浄し、ならびに乾燥した。
【０１０８】
これにより、白色固体として３０ｇ（９５％）の生成物を得た。
【０１０９】
融点１０９−１１１℃。
【０１１０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ：４．５５（２Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；８．５（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１１】
［実施例６］
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の塩酸塩。
【０１１２】
３８．７ｇ（０．１モル）の［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メタノールおよび１０ｇのＨ２ＳＯ４（１０％水溶液として）は８０℃で３時間攪拌した。
【０１１３】
混合物は０℃に冷却し、沈殿物は濾過し、アセトニトリルで洗浄し乾燥した。
【０１１４】
収率９０％。融点１７３−１７５℃。
【０１１５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ：３．５（ｂ．ｓ，１Ｈ）４．５０，（２Ｈ）；５．２（ｂ．ｓ），６．９５（１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；８．５（ｄｄ，１Ｈ），１３（ｂ．ｓ）ｐｐｍ。
【０１１６】
［実施例７］
２−［５−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−３−クロロピリジニウム塩酸塩。
【０１１７】
手法は、
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メチルアセテートの使用を除いて実施例６の通りである。
【０１１８】
収率９５％。融点１７３−１７５℃。
【０１１９】
［実施例８］
３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
４．４ｇの２−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝−３−クロロピリジンおよび３０ ｍｌの２０％ Ｈ２ＳＯ４は１００℃で２４時間加熱した。
【０１２０】
沈殿物は濾過し、水で洗浄した。収率は９２％であった。
【０１２１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６１（２Ｈ，ｓ）；４．６３（ｍ，２Ｈ），６．９７（１Ｈ，ｓ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．４２（１Ｈ，ｍ）；７．９６ ［（１Ｈ，ｄ，２ Ｈｚ．）］；８．５［（１Ｈ，ｄ，２ Ｈｚ）］ｐｐｍ。
【０１２２】
［実施例９］
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩。
【０１２３】
３．４３ｇの３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および２０ ｍｌのＨＣｌ（３７．５％）は、１００℃で２時間加熱した後、反応混合物は減圧下１０ ｍｂａｒで完全に濃縮した。これにより、塩酸塩として１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。ＮａＨＣＯ３での中和により、白色固体としての遊離酸を得た。収率は９４％であった。
【０１２４】
［実施例１０］
メチル３−（クロロメチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート。
【０１２５】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩２９ｇ（０．１モル）は最初に１００ｍｌのトルエンに入れた。２４ｇのＳＯＣｌ２は、６０℃で少しずつ添加した。混合物は７０℃で３時間加熱し、この過程で沈殿物は完全に溶液に溶けていった。メタノール（３０ ｍｌ）は混合物に徐々に滴下し、溶液は３０℃でさらに１時間攪拌した。その後、溶液は減圧下で濃縮した。これにより、９６％の純度で９５％の生成物を得た。
【０１２６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７（３Ｈ，ｓ）；４．７（２Ｈ，ｓ）；７．１（１Ｈ，ｓ）；７．５（１Ｈ，ｍ）；８．０５［（１Ｈ，ｍ）］；８．５［（１Ｈ，ｍ）］ｐｐｍ。
【０１２７】
［実施例１１］
メチル１−（２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート。
【０１２８】
３０．５ｇの［１−（２−メチルフェニル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メタノールおよび３００ｍｌのメタノールはオートクレーブ中９０℃で３時間加熱した。メタノールは減圧下で除去し、生成物はクロマトグラフィーによって精製した。収率８０％。
【０１２９】
解析評価
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ：７．４−７．２（４Ｈ，ｍ）；６．９５（１Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；１１．９５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１３０】
［実施例１２］
メチル１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
３２．６ｇの［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メタノールおよび３００ｍｌのメタノールはオートクレーブ中９０℃で３時間加熱した。メタノールは減圧下で除去し、沈殿物は水で洗浄した。収率２５ｇ、９４％。融点１０４℃。
【０１３１】
［実施例１３］
メチル３−（クロロメチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート。
【０１３２】
メチル１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２６．７ｇ、０．１ｍｏｌ）は、１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液は５℃に冷却した。ＳＯＣｌ２（０．１２ｍｏｌ）を含む３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２は、この温度で徐々に滴下した。混合物は４０℃でさらに４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。生成物はさらに精製することなく使用できる。
【０１３３】
解析評価
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ：８．５２（１Ｈ，ｄ）；８．０６（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；４．７５（２Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（アリール）−置換ピラゾールの調製方法であって、アルコキシエノンおよびエナミノケトンとヒドラジン誘導体との反応で１−（アリール）−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生じる工程、さらに水の脱離反応で１−（アリール）−置換トリハロメチルピラゾールを生じる工程、ならびにさらにこの処理工程を含む方法に関する。
【０００２】
１−（アリール）−置換ピラゾールおよび１Ｈ−ピラゾールは、殺虫剤としての利用を見出せるアントラニルアミド（ａｎｔｈｒａｎｉｌａｍｉｄｅｓ）の調製に有益な中間体である。
【背景技術】
【０００３】
既に文献に１，３−ジカルボニルまたは対応する１，３−ビス−求電子試薬とモノアルキル−またはモノアリールヒドラジンとの反応によるピラゾールの生成について記載されている（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４，Ｎ１．ｐｐ ４３−５２）。しかしながら、モノアルキル−またはモノアリールヒドラジンの場合、結果は位置異性体ピラゾールの混合物であることが報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３），２１９７−２２０５；Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔ．Ｌ．４５（２００４）４９３５）。１つの位置異性体のみを得る試みは失敗した（ＪＯＣ ２００７，７２８２２ ８２４３−８２５０）。同様に、トリフルオロメチルピラゾールの調製方法が文献に記載されている（ＷＯ２００３／０１６２８２）。同様に、（ヘト）アリール置換ピラゾールの調製方法が記載され（ＷＯ２００７／１４４１００）、対応するピラゾールはジエステルをＤＩＢＡＬまたはＬｉＡｌＨ４で還元することにより得られる。しかしながら、非常な低温が要求され、ならびにＤＩＢＡＬの使用は不経済である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０１６２８２号
【特許文献２】国際公開第２００７／１４４１００号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ＪＯＣ ２００７，７２８２２ ８２４３−８２５０
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４年，Ｎ１．ｐｐ ４３−５２
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３），２１９７−２２０５ Ｍａｒｔｉｎｓら，Ｔ．Ｌ．４５（２００４）４９３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、１−（アリール）−置換ピラゾール誘導体および１−（アリール）−置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの新規で経済的に実行可能な調製方法を提供することが本発明の目的であり、該方法は上述の欠点を有さず、産業規模でも特に効率的および簡易な様式で実施できる方法体制で注目に値する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好ましくはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンであり、
Ｒ１は、より好ましくはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２−ハロアルキル、ＯＳＯ２−アリールであり、
Ｒ２は、好ましくはヒドロキシル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、より好ましくはヒドロキシル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ３は、より好ましくは、Ｆ、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ３は、最も好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
Ｒ３は、とりわけ好ましくは、塩素であり、
Ｚは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｚは、好ましくはならびにより好ましくは、Ｎである。）
の１−アリール置換ピラゾール誘導体の調製方法であって、
式（ＩＩ）：
【０００９】
【化２】
（式中、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ハロアルキル、ＳＯ２−アリールであり、
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
Ｒ５は、アルコキシ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、チオアルキルであり、または場合によりＯ、Ｎ、Ｓ基から１−３個のヘテロ原子を含み得るシクロアルキルである。）
のアルコキシエノンおよびエナミノケトンが、式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化３】
（式中、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
ＺはＣＨ、Ｎである。）
のアリールヒドラジンと反応し、式（ＩＶ）：
【００１１】
【化４】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
の１−アリール置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生じ、後者は、場合により、予め単離することなく、水の脱離で式（Ｖ）：
【００１２】
【化５】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
の１−アリール置換トリハロメチルピラゾールにさらに変換され、一般式（Ｖ）のこれらの化合物は、
ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４または塩基の添加で、例えば式（ＶＩ）：
【００１３】
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
のピラゾールカルボン酸に変換され、
後者は、Ｒ４基の脱離後、式（ＶＩＩ）：
【００１４】
【化７】
（式中、Ｒ３、Ｚは上記に定義した通りである。）のヒドロキシメチルピラゾール酸に変換され、ならびに
後者は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化８】
の化合物に変換されることを特徴とする方法により、本発明は達成された。
【００１６】
より具体的には、本発明の反応は、例えばアルコキシプロペンなどのアルコキシアルキレン、酸塩化物およびアリールヒドラジンなどの安価な原料の使用、ならびに産業規模でも特に効率的および簡易な様式で実施できる方法体制で注目に値する。
【００１７】
本発明の方法は、下記のスキーム（Ｉ）：
【００１８】
【化９】
【００１９】
スキーム（Ｉ）
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）により、説明できる。
【００２０】
式（ＶＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換は、慣習的方法により達成され、下記のスキーム（ＩＩ）：
【００２１】
【化１０】
（式中、Ｒ３、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
を用いた例で説明される。
【００２２】
スキーム（ＩＩ）
一般的定義
本発明に関連して、「ハロゲン」（Ｘ）という用語は、他に定義しない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される元素を含み、フッ素、塩素および臭素の使用が優先され、特にフッ素および塩素の使用が優先される。置換される基は一置換または多置換であり、置換基は多置換の場合では同一または相違し得る。
【００２３】
１個以上のハロゲン原子（−Ｘ）により置換されるアルキル基（＝ハロアルキル基）は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＣｌ２から選択される。
【００２４】
本発明に関連して、別に定義されない限り、アルキル基は直鎖または分岐の炭化水素基である。
【００２５】
アルキルおよびＣ１−Ｃ１２−アルキルの定義は、例えばメチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルの意味を包含する。
【００２６】
本発明に関連して、別に定義されない限り、シクロアルキル基は、場合により、Ｏ、Ｎ、Ｓの基から１−３個のヘテロ原子を含み得る環状飽和炭化水素基である。
【００２７】
本発明に関連して、別に定義されない限り、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１０芳香族炭化水素基、ならびにＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１、２個以上のヘテロ原子を有し、場合により更なる基で置換され得る芳香族炭化水素基である。
【００２８】
本発明に関連して、別に定義されない限り、アリールアルキル基およびアリールアルコキシ基は、アリール基により置換されるアルキルまたはアルコキシ基であり、アルキレン鎖を有し得る。具体的には、アリールアルキルの定義は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルの意味を包含し、ならびにアリールアルコキシの定義は、例えば、ベンジルオキシの意味を包含する。
【００２９】
本発明に関連して、別に定義されない限り、アルキルアリール基（アルカリル基）およびアルキルアリールオキシ基は、アルキル基により置換されるアリール基またはアリールオキシ基であり、Ｃ１−８−アルキレン鎖を有し、ならびにアリール骨格またはアリールオキシ骨格においてＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得る。
【００３０】
本発明の化合物は、適切な場合、異なる可能な異性体、とりわけ立体異性体、例えばＥおよびＺ、トレオおよびエリトロ、ならびに光学異性体の混合物としても、しかし適切な場合には互変異性体の混合物としても存在し得る。ＥおよびＺ異性体、またトレオおよびエリトロ異性体、ならびに光学異性体、これらの異性体の所望する任意の混合物ならびに可能な互変異性体が開示および請求される。
【００３１】
式（ＩＩ）のアルコキシエノンおよびエナミノケトン
本発明の方法の実施において出発物質として使用されるエノンは、式（ＩＩ）：
【００３２】
【化１１】
（式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素またはＢｒであり、より好ましくは塩素であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ハロアルキル、ＳＯ２−アリールであり、
Ｒ４は、好ましくは、アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２フェニル、ＳＯ２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、より好ましくは、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は最も好ましくは（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４はとりわけ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３が好ましく、
Ｒ５は、アルコキシ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、チオアルキルであり、または場合によりＯ、Ｎ、Ｓ基から１−３個のヘテロ原子を含み得るシクロアルキルであり、
Ｒ５は、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、モルホリノ、チオアルキルであり、
Ｒ５は、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ５はメトキシが最も好ましい。）
により、一般用語で定義される。
【００３３】
本発明に従って、適切な式（ＩＩ）のアルコキシエノンおよびエナミノケトンの例は、
５，５，５−トリクロロ−２−メトキシ−４−オキソペンタ−２−エン−１−イルアセテート、１，１，１−トリクロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシペンタ−３−エン−２−オン、５−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリクロロ−４−メトキシペンタ−３−エン−２−オン、５，５，５−トリフルオロ−２−メトキシ−４−オキソペンタ−２−エン−１−イルアセテート、（２Ｚ）−５，５，５−トリクロロ−２−メトキシ−４−オキソペンタ−２−エン−１−イルトリクロロアセテートである。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物は、式中、ＸがＣｌであり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ５がメトキシである式（ＩＩ）の化合物であって、既に文献（ｃｆ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００１，１３，１９５９）に記載されている化合物を除いて、新規である。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば５−ブロモ−１，１，１−トリハロ−４−アルコキシペンタ−３−エン−２−オンと適切なＯ−求核試薬とを特定の反応条件下で反応させることにより調製できる。
【００３６】
一般式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジン
本発明に従って使用されるヒドラジノピリジンは一般式（ＩＩＩ）：
【００３７】
【化１２】
（式中、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
Ｒ３は好ましくはＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ３は、より好ましくは、Ｆ、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ３は、最も好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
Ｒ３は、とりわけ好ましくは塩素であり、
Ｚは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｚは、好ましくはならびにより好ましくは、Ｎである。）
の化合物である。
【００３８】
本発明に従って、適切なヒドラジノピリジンの例は、３−クロロ−２−ヒドラジノピリジン、フェニルヒドラジン、ｏ−およびｐ−クロロフェニルヒドラジン、ニトロフェニルヒドラジン、Ｏ−メチルフェニルヒドラジンである。
【００３９】
段階（１）
本方法の第一実施形態において、式（ＩＩ）のアルコキシエノンおよびエナミノケトンはまず式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジンと反応する。その後、段階（１）で形成された中間体は水の脱離で式（Ｖ）の５−トリハロメチルピラゾール誘導体に変換される（段階２）。
【００４０】
【化１３】
式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記に定義した通りである。
【００４１】
意外にも、式（ＩＩ）のアルコキシエノンおよびエナミノケトンと式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジンとの反応は位置選択的に進行し、式（ＩＶ）の１−（アリール）−ジヒドロピラゾロール（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｏｌｓ）を生じることが見出された。第二位置異性体は観察されなかった。有機酢酸塩、スルホン酸塩または炭酸塩が、酢酸塩基、スルホン酸塩基または炭酸塩基の脱離で、Ｎ−求核剤（例えばアミンまたはヒドラジン）と反応し、アミドおよびヒドラジドを生じることも知られている。結果として、Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２−ハロアルキル、ＳＯ２−アリールである式（ＩＩ）のアルコキシエノンと強い求核性を有する式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジンとの反応の場合、環化のみが起き、これまで知られていなかった式（ＩＶ）のアリール−５−ヒドロキシ−５−（ハロアルキル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル誘導体が高収率で形成することは、意外と考えられる。
【００４２】
本発明の工程段階（１）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃までの温度範囲内で、より好ましくは−１０℃から＋８０℃の温度で実施される。
【００４３】
本発明の工程段階（１）は一般に標準圧力下で実施される。しかしながら、代わりに、水およびアルコールを除去するために減圧下で行うことも可能である。
【００４４】
反応時間は重要ではなく、バッチの大きさおよび温度に従って数分から数時間の範囲内で選択され得る。
【００４５】
本発明の工程段階の実施において、１モルの式（ＩＩ）のエノンは０．８モルから１．５モル、好ましくは０．９モルから１．２モル、より好ましくは等モル量の式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジンと反応する。
【００４６】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−またはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、またはスルホランなどのスルホン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールである。特に、トルエン、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリルの使用が優先される。形成されるアリール−５−ヒドロキシ−５−（ハロアルキル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル誘導体は、次の段階（２）において予め精密検査なしに使用でき、段階（２）で水が脱離する。場合によっては、水の脱離は実際に環化中に起きる。
【００４７】
または、これらの中間体は、適切な精密検査段階、および場合により更なる精製により単離できる。次いで後の段階でのみ水を脱離することが可能である。
【００４８】
段階２．水の脱離
【００４９】
【化１４】
式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義した通りである。
【００５０】
水の脱離のため、下記の試薬が有用である：Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＰｉｖＣｌ、ＰＯＣｌ３、ポリリン酸、ＳＯＣｌ２、（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、オキサリルクロライド、ホスゲンおよびジホスゲン。
【００５１】
（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、チオニルクロライド、オキサリルクロライドおよびホスゲンが優先される。
【００５２】
本発明の工程段階（Ａ）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃の温度範囲内、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。
【００５３】
本発明の工程段階（２）は、一般に標準圧力下で実施される。しかしながら、代わりに、減圧下または高圧下（例えばホスゲンとの反応）で行うことも可能である。単に熱で水を脱離することも可能である。
【００５４】
反応時間は重要ではなく、バッチの大きさおよび温度に依存して、数分から数時間の範囲内で選択され得る。
【００５５】
本発明の工程段階の実施において、１モルの式（ＩＶ）の３−［（アルコキシ）メチル］−１−（アリール）−５−（トリハロアルキル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−オルは、０．９から２．５モル、好ましくは１モルから１．８モル、より好ましくは等モル量の脱水剤と反応する。
【００５６】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−またはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、またはシクロヘキサノンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、またはスルホランなどのスルホンである。特にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、キシレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンの使用が優先され、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの使用が極めて特に優先される。
【００５７】
段階３および４
本発明の方法の好ましい実施形態において、式（Ｖ）の１−（アリール）−５−（トリハロメチル）−１Ｈ−ピラゾールは、式（ＶＩＩ）の３−（ヒドロキシメチル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に直接変換される。
【００５８】
【化１５】
式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記に定義した通りである。
【００５９】
反応は一般的に酸性または塩基性の条件下で実施する。
【００６０】
鉱酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４、または有機酸、例えばＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸が優先される。
【００６１】
反応は、触媒、例えばＦｅＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＳｂＣｌ３、ＮａＨ２ＰＯ４の添加により加速できる。反応は、酸の添加なしに、水のみで実施できる。
【００６２】
塩基性加水分解は、トリアルキルアミン、アルキルピリジン、ホスファジン（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｎｅｓ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基、アルカリ金属水酸化物、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、アルカリ金属炭酸塩（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）、ならびにＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃなどのアルカリ金属酢酸塩、アルコキシド、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕなどの無機塩基の存在下で達成される。
【００６３】
本発明のハロゲン化段階（Ａ）は、好ましくは２０℃から１２０℃の温度範囲内、より好ましくは３０℃から１１０℃の温度で実施される。
【００６４】
本発明の工程段階（２）は一般に標準圧力下で実施される。しかしながら、代わりに、減圧下または高圧下（例えば、オートクレーブ内で水性ＨＣｌとの反応）で行うことも可能である。
【００６５】
反応時間は、バッチの大きさおよび温度に依存して、１時間から数時間の範囲内で選択され得る。
【００６６】
段階６および９
本発明の方法の更なる実施形態において、Ｒ４基はまず脱離する（段階６）。続いて、トリハロメチル基の加水分解に着手する（段階９）。
【００６７】
【化１６】
式中、Ｚ、Ｘ、およびＲ３はそれぞれ上記に定義した通りである。
【００６８】
保護基の脱離は、Ｒ４基の定義に依存する。Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはベンジルである場合、脱離は、ＢＢｒ３、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｍｅ３ＳｉＩ、ＰｙＨＣｌ、ＦｅＣｌ３、ＢＦ３の存在下で、ならびにベンジルの場合、水素に加えて触媒の存在下で、生じ得る。酢酸塩、メシラートまたはスルホン酸塩の基は一般に酸性または塩基性の条件下で脱離する。鉱酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４、または有機酸、例えばＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸が優先される。
【００６９】
脱離は、酸または塩基の添加なしに、水中加熱でも実施できる。
【００７０】
塩基性加水分解は、一般に、アルカリ金属水酸化物、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、アルカリ金属炭酸塩（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）およびＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃなどの酢酸塩、アルコキシド、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕなどの安価な無機塩基を用いて達成される。トリアルキルアミン、アルキルピリジン、ホスファゼンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基も使用できる。
【００７１】
段階８
Ｒ４がアルキルまたはベンジルである場合、ＣＸ３基はエステル基に直接変換できる。従って、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に直接変換することは可能である（段階８）。
【００７２】
【化１７】
式中、
Ｘ、Ｒ３、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りであり、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ１は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ２は、好ましくはアリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシである。
【００７３】
これらの目的で、例えばアルコールが使用され、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、またはアルコール／ＨＣｌ、アルコール／ＦｅＣｌ３、アルコール／Ｈ２ＳＯ４またはアルコール／アルコキシドの組み合わせがある。
【００７４】
反応段階８は物質または溶媒中で実施できる。溶媒中の反応の実施が優先される。適切な溶媒は、例えば、水、脂肪族および芳香族の炭化水素からなる群から選択され、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼンまたはトルエン（これらは、塩化メチレン、ジクロロエタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンなどのフッ素または塩素原子により置換されてもよい。）；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）もしくはＴＨＦ；メチルニトリル、ブチルニトリルまたはフェニルニトリルなどのニトリル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド、またはこのような溶媒の混合物であり、特に適切な溶媒は水、アセトニトリル、ジクロロメタンである。
【００７５】
ＯＲ４がＯ（Ｃ＝Ｏ）アルク（ａｌｋ）、ＯＳＯ２アルク（式（Ｖ）の化合物）である場合、ＣＸ３基はエステル基に直接変換できる。従って、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）Ｒ２＝ＯＨの化合物に直接変換することは可能である（段階８）。
【００７６】
段階７
ＯＲ４がＯＨ（式（ＶＩＩＩ）の化合物）である場合、ＣＸ３基はエステル基に直接変換できる。従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）Ｒ２＝ＯＨの化合物に直接変換することは可能である（段階７）。これらの目的で、例えばアルコールが使用され、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、またはアルコール／ＨＣｌ、アルコール／ＦｅＣｌ３、アルコール／Ｈ２ＳＯ４またはアルコール／アルコキシドの組み合わせがある。
【００７７】
段階５
本発明方法の実施で使用される式（ＶＩＩ）の化合物は、２段階工程で式（Ｉ）の化合物に変換される。
【００７８】
【化１８】
【００７９】
第一に、式（ＶＩＩ）の化合物は、ハロゲン化剤を用いて対応する酸ハロゲン化物に変換される。同時に、ヒドロキシル基とハロゲンとの交換も起きる。
【００８０】
【化１９】
式中、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は塩素、臭素、フッ素である。
【００８１】
酸ハロゲン化物を形成し、ヒドロキシルをハロゲンに交換するために、下記の試薬が適切である：ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、ホスゲン、ジホスゲン、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３、ＳＦ４、ＨＣＦ２ＣＦ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＰＩ３ 。ＳＯＣｌ２、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ホスゲンが優先される。
【００８２】
本発明のハロゲン化段階（段階５ａ）は、好ましくは−２０℃から＋１００℃までの温度範囲内で、より好ましくは−１０℃から＋７０℃の温度で実施される。
【００８３】
本発明の工程段階は一般に標準圧力下で実施される。しかしながら、代わりに、減圧下または高圧下（例えばホスゲンとの反応）で行うことも可能である。
【００８４】
反応時間は重要ではなく、バッチの大きさおよび温度に依存して、数分から数時間の範囲内で選択され得る。
【００８５】
本発明の工程段階の実施において、１モルの式（ＶＩＩ）の酸は、１．９モルから２．５モル、好ましくは１．９５モルから２．２モル、より好ましくは等モル量（２ ｅｑ）の塩素化剤と反応する。
【００８６】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−またはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミドである。特に、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン、塩化メチレン、ジクロロエタンの使用が優先され、トルエン、キシレン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌの使用が極めて特に優先される。
【００８７】
段階５ｂにおいて、酸ハロゲン化物はアルコールと反応し、式（Ｉ）のエステルを形成する。
【００８８】
メタノール、エタノール、プロパノール、ｉ−プロパノール、シクロヘキサノールなどのアルコールが優先される。
【００８９】
本発明の工程段階は、好ましくは−２０℃から＋１００℃までの温度範囲内で、より好ましくは−１０℃から＋４０℃の温度で実施される。
【００９０】
反応時間は重要ではなく、バッチの大きさおよび温度に依存して、数分から数時間の範囲内で選択され得る。
【００９１】
本発明の工程段階の実施において、１モルの式（ＶＩＩ）の酸ハロゲン化物は、１から３ ｅｑ、好ましくは１ ｅｑのアルコールと反応する。反応は溶媒などのアルコール中で実施できる。ハロゲン化およびアルコールとの反応は一般にワンポット反応として実施される。
【００９２】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、アントラニルアミドの合成における重要な中間体である（ＷＯ２００７／１１２８９３，ＷＯ２００７／１４４１００）。
【００９３】
［調製実施例］
［実施例１］
５−ブロモ−１，１，１−トリクロロ−４−メトキシペンタ−３−エン−２−オンは、Ｇｅｒｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００１，３，４３１−４３６の方法により調製した。収率９０％。
【００９４】
［実施例２］
５，５，５−トリクロロ−２−メトキシ−４−オキソペンタ−２−エン−１−イルアセテート。
【００９５】
２９．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の５−ブロモ−１，１，１−トリクロロ−４−メトキシペンタ−３−エン−２−オン、１７ｇの酢酸カリウム、５ｇの臭化テトラブチルアンモニウムおよび８ｇの酢酸は、４０℃で３００ｍｌのアセトニトリル中１６時間攪拌した。混合物は減圧下で濃縮し、水を残渣に添加した。生成物は酢酸エチルで抽出し、有機相は水で洗浄し、溶媒は減圧下で完全に除去した。
【００９６】
これにより、薄茶色の固体として２５．４ｇ（８５％）の生成物を得、９７％のＬＣ純度であった。融点５３−５５℃。
【００９７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ：２．０５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＧＣ／ＭＳ ｍ／Ｚ ２７５．
【００９８】
［実施例３］
［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メチルアセテート。
【００９９】
２７．５ｇ（０．１モル）の５，５，５−トリクロロ−２−メトキシ−４−オキソペンタ−２−エン−１−イルアセテートおよび１４．４ｇ（０．１モル）の３−クロロ−２−ヒドラジノピリジンは最初に２００ｍｌのエタノールに入れ、混合物は２５℃で３時間攪拌した。沈殿物は濾過し、シクロヘキサンで洗浄した。
【０１００】
これにより、１０５−１０６℃の融点をもつ白色固体として３４ｇの生成物（９０％収率）を得た。
【０１０１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ：２．０７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｔ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，１Ｈ），４．７９（ｄｔ，１Ｈ），４．８４（ｄｔ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０２】
［実施例４］
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メチルアセテート。
【０１０３】
３８．７ｇの［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−５−（トリクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メチルアセテートは、２００ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、ならびに１２．６ｇの塩化オキサリルを２時間以内に滴下した（激しい気体の発生）。
【０１０４】
混合物は２５℃でさらに５時間攪拌し、減圧下で完全に濃縮した。
【０１０５】
これにより、粘性油として３６ｇの生成物を得、室温で約１０時間後結晶化した。融点４０℃。
【０１０６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ：２．０（ｓ，３Ｈ），５．１（ｄｄ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），８．１（ｄｄ，１Ｈ），８．５（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０７】
［実施例５］
［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メタノール
３６．９ｇの１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メチルアセテートは、１００ｍｌのエタノールに溶解し、ならびに２０ｇのＮａＯＨ（４０％水溶液として）を添加した。１時間後、混合物は３００ｍｌの水で希釈し、生成物は濾過し、水で洗浄し、ならびに乾燥した。
【０１０８】
これにより、白色固体として３０ｇ（９５％）の生成物を得た。
【０１０９】
融点１０９−１１１℃。
【０１１０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ：４．５５（２Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；８．５（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１１】
［実施例６］
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の塩酸塩。
【０１１２】
３８．７ｇ（０．１モル）の［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メタノールおよび１０ｇのＨ２ＳＯ４（１０％水溶液として）は８０℃で３時間攪拌した。
【０１１３】
混合物は０℃に冷却し、沈殿物は濾過し、アセトニトリルで洗浄し乾燥した。
【０１１４】
収率９０％。融点１７３−１７５℃。
【０１１５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ：３．５（ｂ．ｓ，１Ｈ）４．５０，（２Ｈ）；５．２（ｂ．ｓ），６．９５（１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；８．５（ｄｄ，１Ｈ），１３（ｂ．ｓ）ｐｐｍ。
【０１１６】
［実施例７］
２−［５−カルボキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−３−クロロピリジニウム塩酸塩。
【０１１７】
手法は、
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メチルアセテートの使用を除いて実施例６の通りである。
【０１１８】
収率９５％。融点１７３−１７５℃。
【０１１９】
［実施例８］
３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
４．４ｇの２−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝−３−クロロピリジンおよび３０ ｍｌの２０％ Ｈ２ＳＯ４は１００℃で２４時間加熱した。
【０１２０】
沈殿物は濾過し、水で洗浄した。収率は９２％であった。
【０１２１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６１（２Ｈ，ｓ）；４．６３（ｍ，２Ｈ），６．９７（１Ｈ，ｓ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．４２（１Ｈ，ｍ）；７．９６ ［（１Ｈ，ｄ，２ Ｈｚ．）］；８．５［（１Ｈ，ｄ，２ Ｈｚ）］ｐｐｍ。
【０１２２】
［実施例９］
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩。
【０１２３】
３．４３ｇの３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および２０ ｍｌのＨＣｌ（３７．５％）は、１００℃で２時間加熱した後、反応混合物は減圧下１０ ｍｂａｒで完全に濃縮した。これにより、塩酸塩として１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。ＮａＨＣＯ３での中和により、白色固体としての遊離酸を得た。収率は９４％であった。
【０１２４】
［実施例１０］
メチル３−（クロロメチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート。
【０１２５】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩２９ｇ（０．１モル）は最初に１００ｍｌのトルエンに入れた。２４ｇのＳＯＣｌ２は、６０℃で少しずつ添加した。混合物は７０℃で３時間加熱し、この過程で沈殿物は完全に溶液に溶けていった。メタノール（３０ ｍｌ）は混合物に徐々に滴下し、溶液は３０℃でさらに１時間攪拌した。その後、溶液は減圧下で濃縮した。これにより、９６％の純度で９５％の生成物を得た。
【０１２６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７（３Ｈ，ｓ）；４．７（２Ｈ，ｓ）；７．１（１Ｈ，ｓ）；７．５（１Ｈ，ｍ）；８．０５［（１Ｈ，ｍ）］；８．５［（１Ｈ，ｍ）］ｐｐｍ。
【０１２７】
［実施例１１］
メチル１−（２−メチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート。
【０１２８】
３０．５ｇの［１−（２−メチルフェニル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メタノールおよび３００ｍｌのメタノールはオートクレーブ中９０℃で３時間加熱した。メタノールは減圧下で除去し、生成物はクロマトグラフィーによって精製した。収率８０％。
【０１２９】
解析評価
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ：７．４−７．２（４Ｈ，ｍ）；６．９５（１Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；１１．９５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１３０】
［実施例１２］
メチル１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
３２．６ｇの［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］メタノールおよび３００ｍｌのメタノールはオートクレーブ中９０℃で３時間加熱した。メタノールは減圧下で除去し、沈殿物は水で洗浄した。収率２５ｇ、９４％。融点１０４℃。
【０１３１】
［実施例１３］
メチル３−（クロロメチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート。
【０１３２】
メチル１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２６．７ｇ、０．１ｍｏｌ）は、１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液は５℃に冷却した。ＳＯＣｌ２（０．１２ｍｏｌ）を含む３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２は、この温度で徐々に滴下した。混合物は４０℃でさらに４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。生成物はさらに精製することなく使用できる。
【０１３３】
解析評価
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ：８．５２（１Ｈ，ｄ）；８．０６（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；４．７５（２Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１はヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲンであり、
Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２−ハロアルキル、ＯＳＯ２−アリールであり、
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
Ｚは、ＣＨ、Ｎである。）
のアリール置換ピラゾール誘導体の調製方法であって、
（Ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ハロアルキル、ＳＯ２−アリールであり、
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
Ｒ５は、アルコキシ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、チオアルキルであり、または場合によりＯ、Ｎ、Ｓ基から１−３個のヘテロ原子を含み得るシクロアルキルである。）
のアルコキシエノンおよびエナミノケトンが、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
Ｚは、ＣＨ、Ｎである。）
のアリールヒドラジンと反応し、式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
の１−アリール置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生じ、
（Ｂ）後者は、場合により、予め単離することなく、水の脱離で式（Ｖ）：
【化５】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
の１−アリール置換トリハロメチルピラゾールにさらに変換され、
（Ｃ）一般式（Ｖ）のこれらの化合物は、
ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４または塩基の添加で、例えば式（ＶＩ）：
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
のピラゾールカルボン酸に変換され、
（Ｄ）後者は、Ｒ４基の脱離後、式（ＶＩＩ）：
【化７】
（式中、Ｒ３、Ｚは上記に定義した通りである。）
のヒドロキシメチルピラゾール酸に変換され、ならびに
（Ｅ）後者は、式（Ｉ）：
【化８】
の化合物に変換されることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１がヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンであり、
Ｒ２がヒドロキシル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、
Ｘが、フッ素、塩素、臭素であり、
ＺがＮであり、
Ｒ４がアリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２フェニル、ＳＯ２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、モルホリノ、チオアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシルであり、
Ｒ２がヒドロキシル、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が塩素であり、
Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ５がメトキシであり、
Ｘが塩素であり、
ＺがＮであることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｘ、Ｒ３、Ｚがそれぞれ上記に定義した通りであり、
Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（ＩＶ）の化合物。
【請求項５】
Ｘ、Ｒ３、Ｚがそれぞれ上記に定義した通りであり、
Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｖ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり、およびＸが塩素であることを特徴とする、請求項４に記載の一般式（ＩＶ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり、およびＸが塩素であることを特徴とする、請求項５に記載の一般式（Ｖ）の化合物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１はヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲンであり、
Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２−ハロアルキル、ＯＳＯ２−アリールであり、
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
Ｚは、ＣＨ、Ｎである。）
のアリール置換ピラゾール誘導体の調製方法であって、
（Ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ハロアルキル、ＳＯ２−アリールであり、
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、
Ｒ５は、アルコキシ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、チオアルキルであり、または場合によりＯ、Ｎ、Ｓ基から１−３個のヘテロ原子を含み得るシクロアルキルである。）
のアルコキシエノンおよびエナミノケトンが、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノであり、
Ｚは、ＣＨ、Ｎである。）
のアリールヒドラジンと反応し、式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
の１−アリール置換ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを生じ、
（Ｂ）後者は、場合により、予め単離することなく、水の脱離で式（Ｖ）：
【化５】
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
の１−アリール置換トリハロメチルピラゾールにさらに変換され、
（Ｃ）一般式（Ｖ）のこれらの化合物は、
ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４または塩基の添加で、例えば式（ＶＩ）：
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｚはそれぞれ上記に定義した通りである。）
のピラゾールカルボン酸に変換され、
（Ｄ）後者は、Ｒ４基の脱離後、式（ＶＩＩ）：
【化７】
（式中、Ｒ３、Ｚは上記に定義した通りである。）
のヒドロキシメチルピラゾール酸に変換され、ならびに
（Ｅ）後者は、式（Ｉ）：
【化８】
の化合物に変換されることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１がヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンであり、
Ｒ２がヒドロキシル、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、
Ｘが、フッ素、塩素、臭素であり、
ＺがＮであり、
Ｒ４がアリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２フェニル、ＳＯ２−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、モルホリノ、チオアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシルであり、
Ｒ２がヒドロキシル、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が塩素であり、
Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ５がメトキシであり、
Ｘが塩素であり、
ＺがＮであることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｘ、Ｒ３、Ｚがそれぞれ上記に定義した通りであり、
Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（ＩＶ）の化合物。
【請求項５】
Ｘ、Ｒ３、Ｚがそれぞれ上記に定義した通りであり、
Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｖ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり、およびＸが塩素であることを特徴とする、請求項４に記載の一般式（ＩＶ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり、およびＸが塩素であることを特徴とする、請求項５に記載の一般式（Ｖ）の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５３３５８０（Ｐ２０１２−５３３５８０Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２０９３０（Ｐ２０１２−５２０９３０）
【出願日】平成２２年７月１４日（２０１０．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４２８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００９５５１
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５０７２０３３５３）バイエル・クロップサイエンス・アーゲー (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＣＲＯＰＳＣＩＥＮＣＥ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月１４日（２０１０．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４２８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００９５５１
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５０７２０３３５３）バイエル・クロップサイエンス・アーゲー (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＣＲＯＰＳＣＩＥＮＣＥ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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