アルコール代謝の促進
Ｄ−グリセリン酸はアルコール代謝を促進し、アルコール消費の弊害を防ぐ。Ｄ−グリセリン酸は、アルコールと共に投与されることで、体からのアルコールの消去の速度を速める。Ｄ−グリセリン酸は、複合体であるＮＡＤＨ−アルデヒドデヒドロゲナーゼおよびＮＡＤＨ−アルコールデヒドロゲナーゼによって触媒される反応により、Ｄ−グリセルアルデヒドに、さらにグリセロールに変換される。複合体ＮＡＤＨ−アルデヒドデヒドロゲナーゼおよびＮＡＤＨ−アルコールデヒドロゲナーゼは、アルコールの酸化時に、アルコール代謝を行う組織の細胞で、過剰に生成される。これらの反応では、ＮＡＤＨ複合体は複合体ＮＡＤ−アルデヒドデヒドロゲナーゼおよびＮＡＤ−アルコールデヒドロゲナーゼとなる。これらの複合体は、アセトアルデヒドから代謝的に無害な酢酸への酸化の促進と平行して、アルコールの酸化を促進する。Ｄ−グリセリン酸、その塩、またはそのエステルは、アルコール代謝を促進する医薬品の製造に使用することができる。上記化合物を投与することによって対象者のアルコール代謝を促進する方法、Ｄ−グリセリン酸またはその塩若しくはエステルの効果的な投与量が開示される。これらの化合物を含む経口、非経口投与用医薬品も同様に開示される。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、アルコール代謝を促進することができ、それゆえにアルコール消費の弊害を防ぐことのできる化合物に関連するものである。本発明は、より詳細には、アルコール代謝を促進する医薬品の製造のための、Ｄ−グリセリン酸、その塩、またはそのエステルの使用に関する。本発明は、また、対象者のアルコール代謝を促進する方法に関するものであり、この方法は、Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を、それを必要とする対象者に対して、有効量投与することを含むものである。また、上記化合物を含む経口または非経口投与用医薬品も開示される。
【０００２】
（背景技術）
ヒトに摂取されたエチルアルコール、つまりエタノール（以下、アルコールと称する）、すなわちＣ２Ｈ５ＯＨのうち、５％はそのまま排出され、残りの９５%はアルコール代謝組織、主に肝臓にて、アセトアルデヒド（以下、ＡｃＡと称する）すなわちＣＨ３ＣＨＯに分解されることが知られている。この反応（反応１）は、肝細胞の細胞質にて起こり、局在酵素であるアルコールデヒドロゲナーゼ、すなわちＡＤＨによって触媒される。この反応は、アルコール１分子につき、補酵素ニコチンアミド−アデニン ジヌクレオチド、すなわちＮＡＤ分子を１分子使う：
【０００３】
【化１】
【０００４】
この反応中、ＮＡＤおよびＡＤＨは、酵素−補酵素（ＡＤＨ−ＮＡＤ）複合体を形成しており、この反応でＮＡＤはＮＡＤＨに変化する。そしてＮＡＤＨは解離し、ＡＤＨはこの反応を繰り返すために、新たなＮＡＤ分子を受容する。細胞はオキシダーゼＮＡＤＨをＮＡＤに戻す能力を有しているが、この能力には限界があるので、この限界が反応の最大速度を規定することになる。通常の肝臓は、アルコールを８ｇ／時間の速度で代謝できる。この速度は血液中のアルコール濃度には依存しない。この反応に対して余剰のＡＤＨ酵素が存在している。
【０００５】
アルコールから生じたＡｃＡ分子は、ミトコンドリアとして知られる細胞小器官に移動する。ミトコンドリアでは、反応（反応２）によって、ＡｃＡ分子が酸化されて酢酸すなわちＣＨ３ＣＯＯＨとなる。反応２は、酵素アルデヒドデヒドロゲナーゼ、すなわちＡＬＤＨによって触媒される：
【０００６】
【化２】
【０００７】
この反応でも、補酵素ＮＡＤ１分子が、ＮＡＤＨに変化する。予め細胞質中に蓄積されているＮＡＤＨは、ミトコンドリア呼吸鎖において、この系における最大限の処理能力をもってＮＡＤに再酸化される。ミトコンドリア呼吸鎖の最大限の処理能力は、体内での代謝のすべての水準に依存する。
【０００８】
上述したアルコール代謝の過程を、図１に図示する。
【０００９】
代謝的に無害な酢酸は、アルコールからＡｃＡを経て生じ、主に肝外の組織にて酸化され、二酸化炭素および水となる。
【００１０】
反応１および反応２におけるアルコール分解は、細胞におけるＮＡＤＨを酸化してＮＡＤに戻す能力を上回る。その結果、細胞には、ＮＡＤと比較してより多くのＮＡＤＨが蓄積をされる。細胞中の酸化−還元平衡におけるこの変化は、常にアルコール代謝と連動して起こり、典型的には肝細胞における通常の代謝に対して、ＮＡＤが媒介する酵素反応の阻害を引き起こす。これらの阻害システムの中で最も重要なものは、クエン酸回路である。ＮＡＤＨ／ＮＡＤ比が１より大きくなることが、クエン酸回路の阻害を引き起こし、アルコールによって引き起こされる脂肪肝が進行する最も大きな要因となると考えられている。
【００１１】
通常な肝臓では、血液循環によって運搬されてきたアルコールのうち、９９％が酢酸に分解される。残りの１％は、ＡｃＡとして循環系に放出される。つまり、アルコール代謝組織の処理能力は、反応１で形成されたＡｃＡのすべてを、反応２によって酸化して酢酸とするには、十分ではない。これは、例えば、アルコール代謝中に肝臓から流出する静脈血は、濃度１５−μＭのＡｃＡを含んでいることからも明らかである（Eriksson and Fukunaga 1992）。
【００１２】
ＡｃＡの急性毒性（マウスにおける致死量 ＬＤ１００＝０.７５ｇ／ｋｇ）は、アルコールのそれ（マウスにおける致死量 ＬＤ７０＝６.５ｇ／ｋｇ）と比べて数倍高い。
【００１３】
上述したように、アルコールを摂取すると、アルコールに対して通常１％のＡｃＡが、肝臓における反応２を“免れて”、約１ｍｇ／分（６０ｍｇ／時間）の速度で血液循環中に入る。仮に、２４時間に渡って血中のアルコール濃度を維持するのに十分な量（２００ｇのアルコール、すなわち、蒸留酒０．５リットルに含まれる量で十分である。）のアルコールを摂取したとすると、循環系中に放出されるＡｃＡは、平均１．５ｇである。単回投与では、このＡｃＡの量は、体重２０ｇのマウスを１００匹殺すことのできる量である。
【００１４】
ＡＬＤＨ活性が低下している場合、上述したよりさらに多量のＡｃＡが、血液循環中に放出される。肝臓のＡＬＤＨの能力が１０％低下すると、循環系中に放出されるＡｃＡの量は３倍になる。
【００１５】
ＡＬＤＨは、ジスルフィラム（登録商標Ａｎｔａｂｕｓｅ）のような薬物によって阻害される。ジスルフィラム治療を受けている人は、アルコールを数ｇ摂取しただけで、数時間続く非常に不快な症状を呈する。この症状は、頭痛および肌の紅潮を含む。呼吸困難および吐き気も、頻脈および低血圧と共に、一般的に起こる症状である。これらの症状は、体内でのＡｃＡの蓄積によるものである。
【００１６】
アルコールの過剰摂取は、二日酔いというアルコール中毒の結果としてよく知られた症状を引き起こす。二日酔いを恐れる人は、アルコールの摂取を長引かせようとする。二日酔いを治療するための適切な薬理学的手段を開発しようという努力が、今までのところ成功していない、という事実も、このような行動を助長し得るものである。ビタミンおよび微量元素によって二日酔いを緩和することが試みられている（米国特許第４４９６５４８号明細書（ＵＳ４４９６５４８）参照）。主な二日酔いの症状は、ＡｃＡの毒性の作用によるものであると考えられている。
【００１７】
生化学的および医学的研究は、アルコール依存の進行におけるＡｃＡの主な役割を示唆している。これらの結論は、ＡｃＡが脳の神経伝達部の構造を変化させることに基づいている。ＡｃＡは同様に、タンパク質合成に関与する酵素の阻害、および組織の免疫学的な特性を変化させることが知られている。このようなメカニズムを通して、脳の損傷、および肝硬変といった多くのアルコールに関連する病気、並びに飲酒に対する強迫観念そのものの原因として、ＡｃＡは実際に、アルコールよりも重要な役割を果たしているのかもしれない。
【００１８】
上述したように、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ比の上昇が、アルコール代謝組織における通常の代謝を低下させ、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ比の上昇、並びに全身の循環系（ゆえに体全体）におけるＡｃＡの放出および蓄積が、アルコールに関連する健康の問題の進行における主要なメカニズムであることが明らかになってきている。
【００１９】
上述したような事実の観点から、全身の循環系に放出されるＡｃＡの量を低下させ、このような放出の結果を減ずるＡｃＡ結合化合物が研究されてきた。これらの化合物は、硫黄含有アミノ酸であるシステインおよびメチオニンを含む。アルコールを摂取した被験者に対するメチオニンの経口投与は、血中のＡｃＡ濃度を２０％減じた（Tabakoff et al. 1989）。ただし、メチオニンが結合したＡｃＡは後に解離するので、利点は少ない。さらに、メチオニンおよび他の類似の物質は、アルコール代謝の速度にもＮＡＤＨ／ＮＡＤ比にも作用しない。
【００２０】
上述の方法に加え、アルコール代謝の速度を変える薬剤によって、アルコールが健康に与える弊害を減ずる方法が提案されている。
【００２１】
肝臓からのＡｃＡの放出およびＮＡＤＨ／ＮＡＤ比はどちらも、４−メチルピラゾールすなわち４−ＭＰによって低減される。これはＡＤＨの阻害剤であり、反応１の速度を低下させる。結果として、ＡｃＡの生成が低減され、基質が少なくなるために、反応２がより効率よく進み、ＡｃＡから酢酸への変換がより速く進む。
【００２２】
これら反応全体の処理能力が低下することによって、ＮＡＤＨの細胞内の蓄積がなくなる。４−ＭＰは、例えばメタノール中毒への対処のような、アルコール代謝の低下が求められるような状況下で、有用である。４−ＭＰは上述したＡｃＡ蓄積の問題に対処するには適していない。なぜなら、４−ＭＰはアルコール消去を減速させる効果があるからであり、習慣的な飲酒（アルコール中毒の危険性）への対処として使うのは不可能だからである。
【００２３】
以前から、フルクトースがアルコール消去の速度を高めることが知られている（Crownover et al. 1986）。消去速度は２０％増加するが、アルコールと一緒に多量（１〜５ｇ／ｋｇ）を摂取する必要がある。フルクトースを用いた方法によって二日酔いを防ぐ試みは、明瞭な効果なしに行われてきた。フルクトースによるアルコール代謝の加速は、特に反応１を通じて作用するものであることが分かってきた。アルコール代謝の速度を増加させるこの方法は、細胞が酢酸に代謝できない量に相当するＡｃＡの形成を引き起こす。これは、肝臓から流出する血液中のＡｃＡ濃度の上昇に反映される（Eriksson and Fukunaga 1992）。
【００２４】
また、フルクトースの代謝物であるＤ−グリセルアルデヒド（以下、Ｄ−ＧＡと称する；図３、“フルクトースの代謝”を参照、（Harper et al. 1977））がアルコール代謝を加速する効果を持つことも以前から知られていた（Thieden et al. 1972）。ＡｃＡの代謝に対するＤ−ＧＡの効果はフルクトースと同様であり、反応２でなく反応１を介してアルコール代謝に作用する。フルクトースと同様、Ｄ−ＧＡもＡｃＡの蓄積を引き起こす傾向がある。
【００２５】
米国特許第４４５０１５３号明細書（ＵＳ４４５０１５３）には、ある種の酵母から単離されたアルコール酸化酵素を用いることで、速く血中アルコール濃度を低下させることができる溶液が記載されている。この酵素は、細胞外でアルコールをＡｃＡに分解する。これは血液循環中への多量のＡｃＡの流入を引き起こし、ＡｃＡ中毒の危険性がある。
【００２６】
本発明は、上述の問題を解決する方法を提案するものである。
【００２７】
（発明の要約）
本発明は、アルコール代謝を促進する医薬品の製造のためのＤ−グリセリン酸、その塩、またはそのエステルの使用を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を、それを必要とする対象者に対して有効量投与することを含む、対象者のアルコール代謝を促進する方法を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を含む経口または非経口投与用医薬品を提供する。
【００３０】
本発明のいくつかの好ましい実施の形態は、従属請求項に記されている。
【００３１】
（図面の簡単な説明）
図１は、アルコールの代謝を説明する図面である。
【００３２】
図２は、Ｄ−グリセリン酸（Ｄ−ＧＬＡＣ）の存在下におけるアルコールの代謝を説明する図面である。
【００３３】
図３は、フルクトースの代謝を説明する図面である。
【００３４】
図４は、本発明の原理を説明する図面である。
【００３５】
（発明の詳細な説明）
本発明の実施および原理を以下に示す。
【００３６】
本発明によると、Ｄ−グリセリン酸（以下、Ｄ−ＧＬＡＣと称する）すなわちグリセリン酸の右旋性光学異性体は、生体内でのアルコール代謝の促進に用いられる。不斉炭素原子をもち、それゆえＤ、Ｌ異性体として存在する有機化合物は、その異性体のうち１種しか、生体が生理的に利用することができないことは、一般的に知られている現象である。一方の異性体は生理的に不活性である。結果として、生理的に活性な異性体およびその生理的に不活性な異性体は、異なる代謝経路を通ることになる。これはグリセリン酸においても同様である。Ｌ−グリセリン酸すなわち偏光面を左に旋回させるグリセリン酸の異性体は、その代謝経路、および生理的特徴が、本発明のＤ−ＧＬＡＣのそれとは全く異なる（Bonham et al. 1977）。従って、Ｄ−ＧＬＡＣおよびＬ−グリセリン酸は、同様に薬理学的特徴も異なる。
【００３７】
“グリセリン酸”は、医薬品の成分として、例えば米国特許第４３８０５４９号明細書（ＵＳ４３８０５４９）、欧州特許第７７５４８６号明細書（ＥＰ７７５４８６）、および国際公開第９６／１１５７２号パンフレット（ＷＯ９６／１１５７２）に記載されている。これらの文献に示されている各組成物を用いた治療法は、本発明のそれとは異なる。さらに、これらの文献では、グリセリン酸の光学異性体（Ｄ−ＧＬＡＣまたはＬ−グリセリン酸）が、特定の発明において活性な物質（substance）を構成するという原理については、言及も提供もされていない。既に示したように、グリセリン酸の２つの光学異性体が、各々特有の薬理学的特性を有していることから、この原理は適切であると考えられる。欧州特許第５０８３２４号明細書（ＥＰ５０８３２４）では、グリセリン酸を含む２−ヒドロキシカルボン酸（2-hydroxycarboxylic acid）を含み、皮膚における老化の徴候を緩和するための組成物が開示されている。Lesoova et al. 2001には、ペニシリウムフニクロサム（Penicillium funiculosum）によって生成されたグリセリン酸のエステルの混合物が開示されている。この混合物は、トリプシンに対する非競合阻害剤として作用する。ペニシリア（Penicillia）は、ＤＬ−型からＤ−ＧＬＡＣを生成することが知られている。ここで挙げた文献はいずれも、Ｄ−ＧＬＡＣのアルコール代謝の促進、またはＤ−ＧＬＡＣの経口若しくは非経口投与について示唆も提案もしていない。
【００３８】
Ｄ−ＧＬＡＣはシロップ様で、弱酸性の化合物であり、水およびアルコールに容易に溶解し、グリセロールの酸化によって調製することができる。Ｄ−ＧＬＡＣのカルシウム塩は市販されており、Ｄ−ＧＬＡＣは、希塩酸による単純な処理によって、そのカルシウム塩から解離させることによって得ることができる。Ｄ−ＧＬＡＣは有機酸であるので、エステルを形成することもできる。Ｄ−ＧＬＡＣは、そのエステルから、例えば酵素エステラーゼによって、解離させることによって得られる。ヒトの体内では、これらの酵素は小腸の壁に存在し、エステル化した栄養素を消化管から吸収できるような形に分割する。
【００３９】
Ｄ−ＧＬＡＣは、ヒトの体内における通常の糖代謝において生成される。ヒトの体が用いることのできるＤ−ＧＬＡＣのエネルギー含量は、１７ｋＪ／ｇである。本発明の目的においては、Ｄ−ＧＬＡＣは酸の状態、または薬理学的または生理学的に好ましい塩若しくはエステルの状態で、経口投与されることが好ましい。好適な調剤形状としては、シロップ、粉、錠剤、カプセル等が含まれる。また、アルコール飲料や、他の飲料品、または食品中に含ませて投与することもできる。
【００４０】
図３は、ＡＬＤＨによって触媒される反応におけるＤ−ＧＡからのＤ−ＧＬＡＣの生成、およびＡＤＨによって触媒される反応におけるグリセロールからのＤ−ＧＡの生成を示す。この両反応は、アルコール代謝組織、特に肝臓で起こる。
【００４１】
グリセロール（ａ）、Ｄ−ＧＡ（ｂ）、およびＤ−ＧＬＡＣ（ｃ）の構造式を以下に示す。
【００４２】
【化３】
【００４３】
グリセロールは、ＡＤＨによって触媒される下記の反応（反応３）で、Ｄ−ＧＡに代謝される。
【００４４】
【化４】
【００４５】
この反応は、等モルのＮＡＤを使い、このＮＡＤはＮＡＤＨに変化する。
【００４６】
Ｄ−ＧＡは、ＡＬＤＨによって触媒される下記の反応（反応４）で、Ｄ−ＧＬＡＣに代謝される。
【００４７】
【化５】
【００４８】
この反応も、同じく補酵素ＮＡＤを用い、このＮＡＤはＮＡＤＨに変化する。
【００４９】
図３は、反応３および反応４が平衡反応であること、換言すると、逆の方向にも進み得る反応であることを示している。
【００５０】
本発明がＤ−ＧＬＡＣをヒトまたは他の動物に投与することによって実施される場合、この化合物は血液循環によってアルコール代謝組織へと運搬される。この物質（substance）は他の代謝経路を持たず、生理学的な量を超えて投与されるので、反応４の逆の反応５によって、Ｄ−ＧＡに変換される。
【００５１】
【化６】
【００５２】
この反応は、補酵素ＮＡＤＨを使い、このＮＡＤＨをＮＡＤに酸化する。
【００５３】
与えられたＤ−ＧＬＡＣの量が生理学的な量を超えているので、必要とされるＮＡＤＨの量も同様に生理学的に必要とされる量を超える。
【００５４】
ＮＡＤＨが十分に供給されている状態では、代謝に関与する細胞は、Ｄ−ＧＬＡＣに加えて、アルコールについても反応２によって代謝するようになる。これらの反応は、併せて下記のように示すことができる（反応６）。
【００５５】
【化７】
【００５６】
この２つの基質（ＡｃＡおよびＤ−ＧＬＡＣ）が、共通の酵素ＡＬＤＨをめぐって競合することはない。なぜなら、ＡｃＡは、この酵素がＮＡＤと複合体を形成したときにのみこの酵素を使用することができ、Ｄ−ＧＬＡＣは、この酵素をＡＬＤＨ−ＮＡＤＨ複合体としてのみ使用することができるからである。上述の反応２がＤ−ＧＬＡＣの存在しない状態で起こるときは、酵素の一部はＡＬＤＨ−ＮＡＤＨ複合体として存在することとなり、この複合体はＡｃＡを酢酸に酸化するのには使われない。第２の基質としてのＤ−ＧＬＡＣの導入によって、酵素に結合したＮＡＤＨは、Ｄ−ＧＬＡＣからＤ−ＧＡへの変換と連動して、速やかにＮＡＤに酸化される。このように形成されたＮＡＤは、反応２で利用される。このように、ＡｃＡに対するＡＬＤＨの酵素学的処理能力は増加し、反応２は、Ｄ−ＧＬＡＣの消費に相当するモル量分、促進される。
【００５７】
このことは、本発明に含まれる方法の効果を示すものである。
【００５８】
反応２の促進にも関わらず、同時に、ＮＡＤＨはＤ−ＧＬＡＣをＤ−ＧＡに変換するために使われる（反応５）ので、ＮＡＤＨの余剰は生じない。
【００５９】
このようにして生じたＤ−ＧＡは、酵素トリオキナーゼによって触媒される反応においてＤ−グリセルアルデヒド−３−リン酸に代謝されるか、または、ＡＤＨによって触媒される反応においてグリセロールに代謝される（図３参照）。前者の経路は、一方向に進み、１分子のアデノシン３リン酸のエネルギーを必要とする。
【００６０】
後者の代謝経路は、グリセロールを生成する経路であり、反応７に示すように、ＮＡＤＨを補酵素として使用する。
【００６１】
【化８】
【００６２】
Ｄ−ＧＡは、ＮＡＤＨの余剰を生む反応１によるアルコールのＡｃＡへの酸化によって、この代謝経路（反応３の逆反応）に入る。反応の全体を以下に示す（反応８）。
【００６３】
【化９】
【００６４】
図３に示すように、グリセロールは、ＡＴＰ仲介反応によってさらにα−グリセロリン酸に代謝され、グルコースまで続く様々な経路を通る。
【００６５】
反応８は、アルコールのＡｃＡへの変換が、グリセロールが生成されるのと同じモル比で、過剰なＮＡＤＨを生じることなく、促進されることを示している。この状況は、量的な相違は、つまり、Ｄ−ＧＡの量、すなわち、反応８に入って、アルコールのＡｃＡへの変換を促進する基質の量が、反応６における基質であるＤ−ＧＬＡＣの量よりも小さいという相違はあるものの、反応６、つまりＤ−ＧＬＡＣがＡｃＡの酢酸への変換を促進するという状況と、類似している。これは、生成されたＤ−ＧＡの一部が、上述した第２の経路に入ることによる結果である。要約すると、反応１の処理能力は増大されるが、反応２の処理能力は、さらに増大されることになる。
【００６６】
本発明によって、Ｄ−ＧＬＡＣの投与により体内からのアルコールの消去速度が増大すると、アルコールの酸化の促進が、ＡｃＡの酢酸への酸化の促進と平行して起こる。この反応によって生じた化合物は、代謝的に無害であり、さらに二酸化炭素および水に分解される。本発明によると、以上のように、体内のアルコールの“よりクリーンな”酸化を可能にすることによって、アルコール代謝が促進される。つまり、より健康に与える弊害の少ないアルコール酸化が可能となる。
【００６７】
体内へ入ってくるアルコールの消去速度が増大されること自体、本発明によって得られる重要な利点であるといえる。
【００６８】
本発明の原理を図４に示し、図２にその概略を示す。
【００６９】
本発明によると、Ｄ−ＧＬＡＣは酸および／または塩および／またはエステルの状態で経口投与されることが好ましい。Ｄ−ＧＬＡＣのような弱酸の塩が、胃のような酸性環境では酸に変換されること、また、これらの化合物中のエステルに含まれるエステル結合は、腸壁に存在するエステラーゼの働きによって切断されることは、一般的に知られており、このようにして、親化合物（本発明の場合はＤ−ＧＬＡＣ）は遊離される。酸の状態であるＤ−ＧＬＡＣは、一貫してシロップ様なので、シロップ、溶液、またはカプセルで包んで経口投与するのに適している。これらの調剤形状とは別に、Ｄ−ＧＬＡＣの塩およびエステルは、粉または錠剤の形状で摂取するのに適している。これらの医薬品には、必要に応じて、通常適用される薬理学的または生理学的賦形剤を用いることができる。アルコールを摂取した時、酸、塩、またはエステルの状態であるＤ−ＧＬＡＣの好適な投与量は、１時間当たり１〜２ｇである。このとき、Ｄ−ＧＬＡＣは、血流中にアルコールが存在する間、上述した投与方法のうちのいずれかによって投与される。薬理学的に適用できる酸および塩の状態であるＤ−ＧＬＡＣは、同様に、非経口投与にも適用できる。このような投与方法は、重篤なアルコール中毒の症例に好適に用いられる。これらの例では、酸の状態のＤ−ＧＬＡＣを含み、Ｄ−ＧＬＡＣ塩によって中和された、リンガー溶液または５％グルコース溶液が好適である。Ｄ−ＧＬＡＣおよびその塩の総量は、１００〜５００ｍｌ／時間の速度で投与して、１時間に３〜１５ｇのＤ−ＧＬＡＣを供給できるように、３０ｇ／Ｌが好適である。
【００７０】
本発明は、後述の実施例によって説明されるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００７１】
（実施例１）
反応６について上述したように、Ｄ−ＧＬＡＣの還元反応によって生成されたＮＡＤによって仲介されるＡｃＡからの酢酸の生成が、初めて実証された。
【００７２】
市販のヘミカルシウム塩（Sigma-Aldrich社製）を硫酸で処理することによって得られた３２０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のＤ−ＧＬＡＣを２ｍｌの水に加え、０．２５ｍＭのリン酸二水素カリウム緩衝液（ｐＨ６．８６５）にさらに加えた。この直前に、１３．２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＡｃＡ、２ｍｇ（５ユニット）の凍結乾燥されたＡＬＤＨ、および２１０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のＮＡＤＨを、氷冷された上記緩衝液中に加えた。この溶液を６時間撹拌した。１Ｍのリン酸（Ｈ３ＰＯ４）を一滴ずつ滴下することで、この溶液の酸性度をｐＨ３まで上昇させた。この溶液について、６時間の連続したエーテル抽出を行い、５ｍｌにまで濃縮したのちガスクロマトグラフィーによって分析した。
【００７３】
カラムおよび炎イオン化検出器（flame ionization detector）を備えたマイクロマットガスクロマトグラフを用いた。用いたカラムは、３０ｃｍ×０．３２ｃｍで、ＰＥ−Ｗａｘ（Ｎ９３１−６４１３）をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Perkin Elmer社製）に封入したカラムである。キャリアガスとしてはヘリウムを用いた。注入器（injector）の温度は２００℃、検出器（detector）の温度は２４０℃とした。
【００７４】
炉（oven）は、カラムを、試料の注入から最初の１５分間は４０℃に調節し、最終的に２３０℃になるように毎分１５℃ずつ温度を上げていき、最後の１０分間は温度を２３０℃で維持するように動作する。
【００７５】
クロマトグラムの分析は、酢酸の保持時間が７８３秒であることを示している。この結果は、市販の酢酸調製品（Baker Analyzed Reagent社製）と比較して検証された。
【００７６】
（実施例２）
Ｄ−ＧＬＡＣのアルコール代謝に対する効果を、体重２１０〜４４０ｇの８０匹のオスの成体ラット（アルコール非常用、ＡＮＡラット、アルコール調査単位（Alcohol Research Unit）、国立公衆衛生機関（National Public Health Institute）、ヘルシンキ）を用いて調べた。このうち４０匹のラットは、実験の前に１２時間絶食させ、残りの４０匹には通常通り餌を与えた。
【００７７】
実験では、各ラットの腹腔内に中毒量のアルコール（１．２ｇ／ｋｇ、１０％ ｗ／ｖ）の生理的食塩水溶液を単回投与した。
【００７８】
アルコールに加えて、半数のラット（２０匹の絶食したラット、および２０匹の非絶食ラット）には、Ｄ−ＧＬＡＣ（Sigma-Aldrich社製）のヘミカルシウム塩を上記アルコールの溶液に溶解して投与した（０．５ｇ／ｋｇ、５％ ｗ／ｖ）。
【００７９】
アルコールとＤ−ＧＬＡＣの投与の後、１時間または２時間後に、各ラットの伏在静脈から血液試料を採取した。この血液試料を、ヘッドスペースガスクロマトグラフィー（headspace gas chromatography）によって分析した。
【００８０】
結果を表１に示す。
【００８１】
【表１】
【００８２】
絶食ラット間でも非絶食ラット間でも、Ｄ−ＧＬＡＣを投与された群は、Ｄ−ＧＬＡＣを投与されずに、Ｄ−ＧＬＡＣを投与された群と同量のアルコールを投与されたそれぞれの対照群よりも、平均２０％血中アルコール濃度が低かった。
【００８３】
以上のように、Ｄ−ＧＬＡＣはアルコール代謝を本質的に促進するという結果となった。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】アルコールの代謝を説明する図面である。
【図２】Ｄ−グリセリン酸（Ｄ−ＧＬＡＣ）の存在下におけるアルコールの代謝を説明する図面である。
【図３】フルクトースの代謝を説明する図面である。
【図４】本発明の原理を説明する図面である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、アルコール代謝を促進することができ、それゆえにアルコール消費の弊害を防ぐことのできる化合物に関連するものである。本発明は、より詳細には、アルコール代謝を促進する医薬品の製造のための、Ｄ−グリセリン酸、その塩、またはそのエステルの使用に関する。本発明は、また、対象者のアルコール代謝を促進する方法に関するものであり、この方法は、Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を、それを必要とする対象者に対して、有効量投与することを含むものである。また、上記化合物を含む経口または非経口投与用医薬品も開示される。
【０００２】
（背景技術）
ヒトに摂取されたエチルアルコール、つまりエタノール（以下、アルコールと称する）、すなわちＣ２Ｈ５ＯＨのうち、５％はそのまま排出され、残りの９５%はアルコール代謝組織、主に肝臓にて、アセトアルデヒド（以下、ＡｃＡと称する）すなわちＣＨ３ＣＨＯに分解されることが知られている。この反応（反応１）は、肝細胞の細胞質にて起こり、局在酵素であるアルコールデヒドロゲナーゼ、すなわちＡＤＨによって触媒される。この反応は、アルコール１分子につき、補酵素ニコチンアミド−アデニン ジヌクレオチド、すなわちＮＡＤ分子を１分子使う：
【０００３】
【化１】
【０００４】
この反応中、ＮＡＤおよびＡＤＨは、酵素−補酵素（ＡＤＨ−ＮＡＤ）複合体を形成しており、この反応でＮＡＤはＮＡＤＨに変化する。そしてＮＡＤＨは解離し、ＡＤＨはこの反応を繰り返すために、新たなＮＡＤ分子を受容する。細胞はオキシダーゼＮＡＤＨをＮＡＤに戻す能力を有しているが、この能力には限界があるので、この限界が反応の最大速度を規定することになる。通常の肝臓は、アルコールを８ｇ／時間の速度で代謝できる。この速度は血液中のアルコール濃度には依存しない。この反応に対して余剰のＡＤＨ酵素が存在している。
【０００５】
アルコールから生じたＡｃＡ分子は、ミトコンドリアとして知られる細胞小器官に移動する。ミトコンドリアでは、反応（反応２）によって、ＡｃＡ分子が酸化されて酢酸すなわちＣＨ３ＣＯＯＨとなる。反応２は、酵素アルデヒドデヒドロゲナーゼ、すなわちＡＬＤＨによって触媒される：
【０００６】
【化２】
【０００７】
この反応でも、補酵素ＮＡＤ１分子が、ＮＡＤＨに変化する。予め細胞質中に蓄積されているＮＡＤＨは、ミトコンドリア呼吸鎖において、この系における最大限の処理能力をもってＮＡＤに再酸化される。ミトコンドリア呼吸鎖の最大限の処理能力は、体内での代謝のすべての水準に依存する。
【０００８】
上述したアルコール代謝の過程を、図１に図示する。
【０００９】
代謝的に無害な酢酸は、アルコールからＡｃＡを経て生じ、主に肝外の組織にて酸化され、二酸化炭素および水となる。
【００１０】
反応１および反応２におけるアルコール分解は、細胞におけるＮＡＤＨを酸化してＮＡＤに戻す能力を上回る。その結果、細胞には、ＮＡＤと比較してより多くのＮＡＤＨが蓄積をされる。細胞中の酸化−還元平衡におけるこの変化は、常にアルコール代謝と連動して起こり、典型的には肝細胞における通常の代謝に対して、ＮＡＤが媒介する酵素反応の阻害を引き起こす。これらの阻害システムの中で最も重要なものは、クエン酸回路である。ＮＡＤＨ／ＮＡＤ比が１より大きくなることが、クエン酸回路の阻害を引き起こし、アルコールによって引き起こされる脂肪肝が進行する最も大きな要因となると考えられている。
【００１１】
通常な肝臓では、血液循環によって運搬されてきたアルコールのうち、９９％が酢酸に分解される。残りの１％は、ＡｃＡとして循環系に放出される。つまり、アルコール代謝組織の処理能力は、反応１で形成されたＡｃＡのすべてを、反応２によって酸化して酢酸とするには、十分ではない。これは、例えば、アルコール代謝中に肝臓から流出する静脈血は、濃度１５−μＭのＡｃＡを含んでいることからも明らかである（Eriksson and Fukunaga 1992）。
【００１２】
ＡｃＡの急性毒性（マウスにおける致死量 ＬＤ１００＝０.７５ｇ／ｋｇ）は、アルコールのそれ（マウスにおける致死量 ＬＤ７０＝６.５ｇ／ｋｇ）と比べて数倍高い。
【００１３】
上述したように、アルコールを摂取すると、アルコールに対して通常１％のＡｃＡが、肝臓における反応２を“免れて”、約１ｍｇ／分（６０ｍｇ／時間）の速度で血液循環中に入る。仮に、２４時間に渡って血中のアルコール濃度を維持するのに十分な量（２００ｇのアルコール、すなわち、蒸留酒０．５リットルに含まれる量で十分である。）のアルコールを摂取したとすると、循環系中に放出されるＡｃＡは、平均１．５ｇである。単回投与では、このＡｃＡの量は、体重２０ｇのマウスを１００匹殺すことのできる量である。
【００１４】
ＡＬＤＨ活性が低下している場合、上述したよりさらに多量のＡｃＡが、血液循環中に放出される。肝臓のＡＬＤＨの能力が１０％低下すると、循環系中に放出されるＡｃＡの量は３倍になる。
【００１５】
ＡＬＤＨは、ジスルフィラム（登録商標Ａｎｔａｂｕｓｅ）のような薬物によって阻害される。ジスルフィラム治療を受けている人は、アルコールを数ｇ摂取しただけで、数時間続く非常に不快な症状を呈する。この症状は、頭痛および肌の紅潮を含む。呼吸困難および吐き気も、頻脈および低血圧と共に、一般的に起こる症状である。これらの症状は、体内でのＡｃＡの蓄積によるものである。
【００１６】
アルコールの過剰摂取は、二日酔いというアルコール中毒の結果としてよく知られた症状を引き起こす。二日酔いを恐れる人は、アルコールの摂取を長引かせようとする。二日酔いを治療するための適切な薬理学的手段を開発しようという努力が、今までのところ成功していない、という事実も、このような行動を助長し得るものである。ビタミンおよび微量元素によって二日酔いを緩和することが試みられている（米国特許第４４９６５４８号明細書（ＵＳ４４９６５４８）参照）。主な二日酔いの症状は、ＡｃＡの毒性の作用によるものであると考えられている。
【００１７】
生化学的および医学的研究は、アルコール依存の進行におけるＡｃＡの主な役割を示唆している。これらの結論は、ＡｃＡが脳の神経伝達部の構造を変化させることに基づいている。ＡｃＡは同様に、タンパク質合成に関与する酵素の阻害、および組織の免疫学的な特性を変化させることが知られている。このようなメカニズムを通して、脳の損傷、および肝硬変といった多くのアルコールに関連する病気、並びに飲酒に対する強迫観念そのものの原因として、ＡｃＡは実際に、アルコールよりも重要な役割を果たしているのかもしれない。
【００１８】
上述したように、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ比の上昇が、アルコール代謝組織における通常の代謝を低下させ、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ比の上昇、並びに全身の循環系（ゆえに体全体）におけるＡｃＡの放出および蓄積が、アルコールに関連する健康の問題の進行における主要なメカニズムであることが明らかになってきている。
【００１９】
上述したような事実の観点から、全身の循環系に放出されるＡｃＡの量を低下させ、このような放出の結果を減ずるＡｃＡ結合化合物が研究されてきた。これらの化合物は、硫黄含有アミノ酸であるシステインおよびメチオニンを含む。アルコールを摂取した被験者に対するメチオニンの経口投与は、血中のＡｃＡ濃度を２０％減じた（Tabakoff et al. 1989）。ただし、メチオニンが結合したＡｃＡは後に解離するので、利点は少ない。さらに、メチオニンおよび他の類似の物質は、アルコール代謝の速度にもＮＡＤＨ／ＮＡＤ比にも作用しない。
【００２０】
上述の方法に加え、アルコール代謝の速度を変える薬剤によって、アルコールが健康に与える弊害を減ずる方法が提案されている。
【００２１】
肝臓からのＡｃＡの放出およびＮＡＤＨ／ＮＡＤ比はどちらも、４−メチルピラゾールすなわち４−ＭＰによって低減される。これはＡＤＨの阻害剤であり、反応１の速度を低下させる。結果として、ＡｃＡの生成が低減され、基質が少なくなるために、反応２がより効率よく進み、ＡｃＡから酢酸への変換がより速く進む。
【００２２】
これら反応全体の処理能力が低下することによって、ＮＡＤＨの細胞内の蓄積がなくなる。４−ＭＰは、例えばメタノール中毒への対処のような、アルコール代謝の低下が求められるような状況下で、有用である。４−ＭＰは上述したＡｃＡ蓄積の問題に対処するには適していない。なぜなら、４−ＭＰはアルコール消去を減速させる効果があるからであり、習慣的な飲酒（アルコール中毒の危険性）への対処として使うのは不可能だからである。
【００２３】
以前から、フルクトースがアルコール消去の速度を高めることが知られている（Crownover et al. 1986）。消去速度は２０％増加するが、アルコールと一緒に多量（１〜５ｇ／ｋｇ）を摂取する必要がある。フルクトースを用いた方法によって二日酔いを防ぐ試みは、明瞭な効果なしに行われてきた。フルクトースによるアルコール代謝の加速は、特に反応１を通じて作用するものであることが分かってきた。アルコール代謝の速度を増加させるこの方法は、細胞が酢酸に代謝できない量に相当するＡｃＡの形成を引き起こす。これは、肝臓から流出する血液中のＡｃＡ濃度の上昇に反映される（Eriksson and Fukunaga 1992）。
【００２４】
また、フルクトースの代謝物であるＤ−グリセルアルデヒド（以下、Ｄ−ＧＡと称する；図３、“フルクトースの代謝”を参照、（Harper et al. 1977））がアルコール代謝を加速する効果を持つことも以前から知られていた（Thieden et al. 1972）。ＡｃＡの代謝に対するＤ−ＧＡの効果はフルクトースと同様であり、反応２でなく反応１を介してアルコール代謝に作用する。フルクトースと同様、Ｄ−ＧＡもＡｃＡの蓄積を引き起こす傾向がある。
【００２５】
米国特許第４４５０１５３号明細書（ＵＳ４４５０１５３）には、ある種の酵母から単離されたアルコール酸化酵素を用いることで、速く血中アルコール濃度を低下させることができる溶液が記載されている。この酵素は、細胞外でアルコールをＡｃＡに分解する。これは血液循環中への多量のＡｃＡの流入を引き起こし、ＡｃＡ中毒の危険性がある。
【００２６】
本発明は、上述の問題を解決する方法を提案するものである。
【００２７】
（発明の要約）
本発明は、アルコール代謝を促進する医薬品の製造のためのＤ−グリセリン酸、その塩、またはそのエステルの使用を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を、それを必要とする対象者に対して有効量投与することを含む、対象者のアルコール代謝を促進する方法を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を含む経口または非経口投与用医薬品を提供する。
【００３０】
本発明のいくつかの好ましい実施の形態は、従属請求項に記されている。
【００３１】
（図面の簡単な説明）
図１は、アルコールの代謝を説明する図面である。
【００３２】
図２は、Ｄ−グリセリン酸（Ｄ−ＧＬＡＣ）の存在下におけるアルコールの代謝を説明する図面である。
【００３３】
図３は、フルクトースの代謝を説明する図面である。
【００３４】
図４は、本発明の原理を説明する図面である。
【００３５】
（発明の詳細な説明）
本発明の実施および原理を以下に示す。
【００３６】
本発明によると、Ｄ−グリセリン酸（以下、Ｄ−ＧＬＡＣと称する）すなわちグリセリン酸の右旋性光学異性体は、生体内でのアルコール代謝の促進に用いられる。不斉炭素原子をもち、それゆえＤ、Ｌ異性体として存在する有機化合物は、その異性体のうち１種しか、生体が生理的に利用することができないことは、一般的に知られている現象である。一方の異性体は生理的に不活性である。結果として、生理的に活性な異性体およびその生理的に不活性な異性体は、異なる代謝経路を通ることになる。これはグリセリン酸においても同様である。Ｌ−グリセリン酸すなわち偏光面を左に旋回させるグリセリン酸の異性体は、その代謝経路、および生理的特徴が、本発明のＤ−ＧＬＡＣのそれとは全く異なる（Bonham et al. 1977）。従って、Ｄ−ＧＬＡＣおよびＬ−グリセリン酸は、同様に薬理学的特徴も異なる。
【００３７】
“グリセリン酸”は、医薬品の成分として、例えば米国特許第４３８０５４９号明細書（ＵＳ４３８０５４９）、欧州特許第７７５４８６号明細書（ＥＰ７７５４８６）、および国際公開第９６／１１５７２号パンフレット（ＷＯ９６／１１５７２）に記載されている。これらの文献に示されている各組成物を用いた治療法は、本発明のそれとは異なる。さらに、これらの文献では、グリセリン酸の光学異性体（Ｄ−ＧＬＡＣまたはＬ−グリセリン酸）が、特定の発明において活性な物質（substance）を構成するという原理については、言及も提供もされていない。既に示したように、グリセリン酸の２つの光学異性体が、各々特有の薬理学的特性を有していることから、この原理は適切であると考えられる。欧州特許第５０８３２４号明細書（ＥＰ５０８３２４）では、グリセリン酸を含む２−ヒドロキシカルボン酸（2-hydroxycarboxylic acid）を含み、皮膚における老化の徴候を緩和するための組成物が開示されている。Lesoova et al. 2001には、ペニシリウムフニクロサム（Penicillium funiculosum）によって生成されたグリセリン酸のエステルの混合物が開示されている。この混合物は、トリプシンに対する非競合阻害剤として作用する。ペニシリア（Penicillia）は、ＤＬ−型からＤ−ＧＬＡＣを生成することが知られている。ここで挙げた文献はいずれも、Ｄ−ＧＬＡＣのアルコール代謝の促進、またはＤ−ＧＬＡＣの経口若しくは非経口投与について示唆も提案もしていない。
【００３８】
Ｄ−ＧＬＡＣはシロップ様で、弱酸性の化合物であり、水およびアルコールに容易に溶解し、グリセロールの酸化によって調製することができる。Ｄ−ＧＬＡＣのカルシウム塩は市販されており、Ｄ−ＧＬＡＣは、希塩酸による単純な処理によって、そのカルシウム塩から解離させることによって得ることができる。Ｄ−ＧＬＡＣは有機酸であるので、エステルを形成することもできる。Ｄ−ＧＬＡＣは、そのエステルから、例えば酵素エステラーゼによって、解離させることによって得られる。ヒトの体内では、これらの酵素は小腸の壁に存在し、エステル化した栄養素を消化管から吸収できるような形に分割する。
【００３９】
Ｄ−ＧＬＡＣは、ヒトの体内における通常の糖代謝において生成される。ヒトの体が用いることのできるＤ−ＧＬＡＣのエネルギー含量は、１７ｋＪ／ｇである。本発明の目的においては、Ｄ−ＧＬＡＣは酸の状態、または薬理学的または生理学的に好ましい塩若しくはエステルの状態で、経口投与されることが好ましい。好適な調剤形状としては、シロップ、粉、錠剤、カプセル等が含まれる。また、アルコール飲料や、他の飲料品、または食品中に含ませて投与することもできる。
【００４０】
図３は、ＡＬＤＨによって触媒される反応におけるＤ−ＧＡからのＤ−ＧＬＡＣの生成、およびＡＤＨによって触媒される反応におけるグリセロールからのＤ−ＧＡの生成を示す。この両反応は、アルコール代謝組織、特に肝臓で起こる。
【００４１】
グリセロール（ａ）、Ｄ−ＧＡ（ｂ）、およびＤ−ＧＬＡＣ（ｃ）の構造式を以下に示す。
【００４２】
【化３】
【００４３】
グリセロールは、ＡＤＨによって触媒される下記の反応（反応３）で、Ｄ−ＧＡに代謝される。
【００４４】
【化４】
【００４５】
この反応は、等モルのＮＡＤを使い、このＮＡＤはＮＡＤＨに変化する。
【００４６】
Ｄ−ＧＡは、ＡＬＤＨによって触媒される下記の反応（反応４）で、Ｄ−ＧＬＡＣに代謝される。
【００４７】
【化５】
【００４８】
この反応も、同じく補酵素ＮＡＤを用い、このＮＡＤはＮＡＤＨに変化する。
【００４９】
図３は、反応３および反応４が平衡反応であること、換言すると、逆の方向にも進み得る反応であることを示している。
【００５０】
本発明がＤ−ＧＬＡＣをヒトまたは他の動物に投与することによって実施される場合、この化合物は血液循環によってアルコール代謝組織へと運搬される。この物質（substance）は他の代謝経路を持たず、生理学的な量を超えて投与されるので、反応４の逆の反応５によって、Ｄ−ＧＡに変換される。
【００５１】
【化６】
【００５２】
この反応は、補酵素ＮＡＤＨを使い、このＮＡＤＨをＮＡＤに酸化する。
【００５３】
与えられたＤ−ＧＬＡＣの量が生理学的な量を超えているので、必要とされるＮＡＤＨの量も同様に生理学的に必要とされる量を超える。
【００５４】
ＮＡＤＨが十分に供給されている状態では、代謝に関与する細胞は、Ｄ−ＧＬＡＣに加えて、アルコールについても反応２によって代謝するようになる。これらの反応は、併せて下記のように示すことができる（反応６）。
【００５５】
【化７】
【００５６】
この２つの基質（ＡｃＡおよびＤ−ＧＬＡＣ）が、共通の酵素ＡＬＤＨをめぐって競合することはない。なぜなら、ＡｃＡは、この酵素がＮＡＤと複合体を形成したときにのみこの酵素を使用することができ、Ｄ−ＧＬＡＣは、この酵素をＡＬＤＨ−ＮＡＤＨ複合体としてのみ使用することができるからである。上述の反応２がＤ−ＧＬＡＣの存在しない状態で起こるときは、酵素の一部はＡＬＤＨ−ＮＡＤＨ複合体として存在することとなり、この複合体はＡｃＡを酢酸に酸化するのには使われない。第２の基質としてのＤ−ＧＬＡＣの導入によって、酵素に結合したＮＡＤＨは、Ｄ−ＧＬＡＣからＤ−ＧＡへの変換と連動して、速やかにＮＡＤに酸化される。このように形成されたＮＡＤは、反応２で利用される。このように、ＡｃＡに対するＡＬＤＨの酵素学的処理能力は増加し、反応２は、Ｄ−ＧＬＡＣの消費に相当するモル量分、促進される。
【００５７】
このことは、本発明に含まれる方法の効果を示すものである。
【００５８】
反応２の促進にも関わらず、同時に、ＮＡＤＨはＤ−ＧＬＡＣをＤ−ＧＡに変換するために使われる（反応５）ので、ＮＡＤＨの余剰は生じない。
【００５９】
このようにして生じたＤ−ＧＡは、酵素トリオキナーゼによって触媒される反応においてＤ−グリセルアルデヒド−３−リン酸に代謝されるか、または、ＡＤＨによって触媒される反応においてグリセロールに代謝される（図３参照）。前者の経路は、一方向に進み、１分子のアデノシン３リン酸のエネルギーを必要とする。
【００６０】
後者の代謝経路は、グリセロールを生成する経路であり、反応７に示すように、ＮＡＤＨを補酵素として使用する。
【００６１】
【化８】
【００６２】
Ｄ−ＧＡは、ＮＡＤＨの余剰を生む反応１によるアルコールのＡｃＡへの酸化によって、この代謝経路（反応３の逆反応）に入る。反応の全体を以下に示す（反応８）。
【００６３】
【化９】
【００６４】
図３に示すように、グリセロールは、ＡＴＰ仲介反応によってさらにα−グリセロリン酸に代謝され、グルコースまで続く様々な経路を通る。
【００６５】
反応８は、アルコールのＡｃＡへの変換が、グリセロールが生成されるのと同じモル比で、過剰なＮＡＤＨを生じることなく、促進されることを示している。この状況は、量的な相違は、つまり、Ｄ−ＧＡの量、すなわち、反応８に入って、アルコールのＡｃＡへの変換を促進する基質の量が、反応６における基質であるＤ−ＧＬＡＣの量よりも小さいという相違はあるものの、反応６、つまりＤ−ＧＬＡＣがＡｃＡの酢酸への変換を促進するという状況と、類似している。これは、生成されたＤ−ＧＡの一部が、上述した第２の経路に入ることによる結果である。要約すると、反応１の処理能力は増大されるが、反応２の処理能力は、さらに増大されることになる。
【００６６】
本発明によって、Ｄ−ＧＬＡＣの投与により体内からのアルコールの消去速度が増大すると、アルコールの酸化の促進が、ＡｃＡの酢酸への酸化の促進と平行して起こる。この反応によって生じた化合物は、代謝的に無害であり、さらに二酸化炭素および水に分解される。本発明によると、以上のように、体内のアルコールの“よりクリーンな”酸化を可能にすることによって、アルコール代謝が促進される。つまり、より健康に与える弊害の少ないアルコール酸化が可能となる。
【００６７】
体内へ入ってくるアルコールの消去速度が増大されること自体、本発明によって得られる重要な利点であるといえる。
【００６８】
本発明の原理を図４に示し、図２にその概略を示す。
【００６９】
本発明によると、Ｄ−ＧＬＡＣは酸および／または塩および／またはエステルの状態で経口投与されることが好ましい。Ｄ−ＧＬＡＣのような弱酸の塩が、胃のような酸性環境では酸に変換されること、また、これらの化合物中のエステルに含まれるエステル結合は、腸壁に存在するエステラーゼの働きによって切断されることは、一般的に知られており、このようにして、親化合物（本発明の場合はＤ−ＧＬＡＣ）は遊離される。酸の状態であるＤ−ＧＬＡＣは、一貫してシロップ様なので、シロップ、溶液、またはカプセルで包んで経口投与するのに適している。これらの調剤形状とは別に、Ｄ−ＧＬＡＣの塩およびエステルは、粉または錠剤の形状で摂取するのに適している。これらの医薬品には、必要に応じて、通常適用される薬理学的または生理学的賦形剤を用いることができる。アルコールを摂取した時、酸、塩、またはエステルの状態であるＤ−ＧＬＡＣの好適な投与量は、１時間当たり１〜２ｇである。このとき、Ｄ−ＧＬＡＣは、血流中にアルコールが存在する間、上述した投与方法のうちのいずれかによって投与される。薬理学的に適用できる酸および塩の状態であるＤ−ＧＬＡＣは、同様に、非経口投与にも適用できる。このような投与方法は、重篤なアルコール中毒の症例に好適に用いられる。これらの例では、酸の状態のＤ−ＧＬＡＣを含み、Ｄ−ＧＬＡＣ塩によって中和された、リンガー溶液または５％グルコース溶液が好適である。Ｄ−ＧＬＡＣおよびその塩の総量は、１００〜５００ｍｌ／時間の速度で投与して、１時間に３〜１５ｇのＤ−ＧＬＡＣを供給できるように、３０ｇ／Ｌが好適である。
【００７０】
本発明は、後述の実施例によって説明されるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００７１】
（実施例１）
反応６について上述したように、Ｄ−ＧＬＡＣの還元反応によって生成されたＮＡＤによって仲介されるＡｃＡからの酢酸の生成が、初めて実証された。
【００７２】
市販のヘミカルシウム塩（Sigma-Aldrich社製）を硫酸で処理することによって得られた３２０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のＤ−ＧＬＡＣを２ｍｌの水に加え、０．２５ｍＭのリン酸二水素カリウム緩衝液（ｐＨ６．８６５）にさらに加えた。この直前に、１３．２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＡｃＡ、２ｍｇ（５ユニット）の凍結乾燥されたＡＬＤＨ、および２１０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のＮＡＤＨを、氷冷された上記緩衝液中に加えた。この溶液を６時間撹拌した。１Ｍのリン酸（Ｈ３ＰＯ４）を一滴ずつ滴下することで、この溶液の酸性度をｐＨ３まで上昇させた。この溶液について、６時間の連続したエーテル抽出を行い、５ｍｌにまで濃縮したのちガスクロマトグラフィーによって分析した。
【００７３】
カラムおよび炎イオン化検出器（flame ionization detector）を備えたマイクロマットガスクロマトグラフを用いた。用いたカラムは、３０ｃｍ×０．３２ｃｍで、ＰＥ−Ｗａｘ（Ｎ９３１−６４１３）をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Perkin Elmer社製）に封入したカラムである。キャリアガスとしてはヘリウムを用いた。注入器（injector）の温度は２００℃、検出器（detector）の温度は２４０℃とした。
【００７４】
炉（oven）は、カラムを、試料の注入から最初の１５分間は４０℃に調節し、最終的に２３０℃になるように毎分１５℃ずつ温度を上げていき、最後の１０分間は温度を２３０℃で維持するように動作する。
【００７５】
クロマトグラムの分析は、酢酸の保持時間が７８３秒であることを示している。この結果は、市販の酢酸調製品（Baker Analyzed Reagent社製）と比較して検証された。
【００７６】
（実施例２）
Ｄ−ＧＬＡＣのアルコール代謝に対する効果を、体重２１０〜４４０ｇの８０匹のオスの成体ラット（アルコール非常用、ＡＮＡラット、アルコール調査単位（Alcohol Research Unit）、国立公衆衛生機関（National Public Health Institute）、ヘルシンキ）を用いて調べた。このうち４０匹のラットは、実験の前に１２時間絶食させ、残りの４０匹には通常通り餌を与えた。
【００７７】
実験では、各ラットの腹腔内に中毒量のアルコール（１．２ｇ／ｋｇ、１０％ ｗ／ｖ）の生理的食塩水溶液を単回投与した。
【００７８】
アルコールに加えて、半数のラット（２０匹の絶食したラット、および２０匹の非絶食ラット）には、Ｄ−ＧＬＡＣ（Sigma-Aldrich社製）のヘミカルシウム塩を上記アルコールの溶液に溶解して投与した（０．５ｇ／ｋｇ、５％ ｗ／ｖ）。
【００７９】
アルコールとＤ−ＧＬＡＣの投与の後、１時間または２時間後に、各ラットの伏在静脈から血液試料を採取した。この血液試料を、ヘッドスペースガスクロマトグラフィー（headspace gas chromatography）によって分析した。
【００８０】
結果を表１に示す。
【００８１】
【表１】
【００８２】
絶食ラット間でも非絶食ラット間でも、Ｄ−ＧＬＡＣを投与された群は、Ｄ−ＧＬＡＣを投与されずに、Ｄ−ＧＬＡＣを投与された群と同量のアルコールを投与されたそれぞれの対照群よりも、平均２０％血中アルコール濃度が低かった。
【００８３】
以上のように、Ｄ−ＧＬＡＣはアルコール代謝を本質的に促進するという結果となった。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】アルコールの代謝を説明する図面である。
【図２】Ｄ−グリセリン酸（Ｄ−ＧＬＡＣ）の存在下におけるアルコールの代謝を説明する図面である。
【図３】フルクトースの代謝を説明する図面である。
【図４】本発明の原理を説明する図面である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール代謝を促進する医薬品の製造のためのＤ−グリセリン酸、その塩、またはそのエステルの使用。
【請求項２】
上記医薬品は、Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を、唯一の活性な物質として含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
上記医薬品は、Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を上記医薬品の唯一の成分として含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項４】
上記医薬品は、Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物と、医薬品に適用可能な賦形剤とを含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項５】
上記医薬品は、溶液、シロップ、粉、カプセル、または錠剤の形状である経口投与される医薬品であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項６】
上記医薬品は、非経口投与に好適な溶液状であり、Ｄ−グリセリン酸またはその塩若しくはその両方を含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項７】
上記医薬品は、飲料品または食品の一部であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項８】
Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を、それを必要とする対象者に対して有効量投与することを含むことを特徴とする対象者のアルコール代謝を促進する方法。
【請求項９】
Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を唯一の活性な物質として投与することを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を唯一の成分として投与することを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびエステルからなる群より選択される１または複数の化合物と、医薬品に使用可能な賦形剤とを含む医薬品を投与することを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
溶液、シロップ、粉、カプセル、または錠剤の形状である経口用医薬品を投与することを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
Ｄ−グリセリン酸またはその塩若しくはその両方を含む非経口投与用溶液を投与することを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
飲料品または食品中のＤ−グリセリン酸、その塩、またはそのエステルを投与することを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を含む経口または非経口投与用医薬品。
【請求項１】
アルコール代謝を促進する医薬品の製造のためのＤ−グリセリン酸、その塩、またはそのエステルの使用。
【請求項２】
上記医薬品は、Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を、唯一の活性な物質として含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
上記医薬品は、Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を上記医薬品の唯一の成分として含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項４】
上記医薬品は、Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物と、医薬品に適用可能な賦形剤とを含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項５】
上記医薬品は、溶液、シロップ、粉、カプセル、または錠剤の形状である経口投与される医薬品であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項６】
上記医薬品は、非経口投与に好適な溶液状であり、Ｄ−グリセリン酸またはその塩若しくはその両方を含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項７】
上記医薬品は、飲料品または食品の一部であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項８】
Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を、それを必要とする対象者に対して有効量投与することを含むことを特徴とする対象者のアルコール代謝を促進する方法。
【請求項９】
Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を唯一の活性な物質として投与することを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を唯一の成分として投与することを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびエステルからなる群より選択される１または複数の化合物と、医薬品に使用可能な賦形剤とを含む医薬品を投与することを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
溶液、シロップ、粉、カプセル、または錠剤の形状である経口用医薬品を投与することを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
Ｄ−グリセリン酸またはその塩若しくはその両方を含む非経口投与用溶液を投与することを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
飲料品または食品中のＤ−グリセリン酸、その塩、またはそのエステルを投与することを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
Ｄ−グリセリン酸、その塩、およびそのエステルからなる群より選択される１または複数の化合物を含む経口または非経口投与用医薬品。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００６−５０７２６８（Ｐ２００６−５０７２６８Ａ）
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４４３３４（Ｐ２００４−５４４３３４）
【出願日】平成１５年１０月１３日（２００３．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００３／０００７５７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３５０４０
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【出願人】（５０４３１５８２０）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１３日（２００３．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００３／０００７５７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３５０４０
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【出願人】（５０４３１５８２０）
【Ｆターム（参考）】
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