インスリン受容体結合抗体
インスリン受容体シグナル伝達を調節する抗体が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）インスリン受容体もしくは（ｉｉ）インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方に対して１０−５Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで結合し、インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性を約５倍〜２００倍強化することができる、抗体。
【請求項２】
１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、または１０−１１Ｍ以下の親和性でインスリン受容体に結合し、（ａ）ｐＡＫＴアッセイで測定した場合にインスリンの最大アゴニスト活性の２０％〜８０％の最大アゴニスト活性を示し、（ｂ）存在する場合、インスリンのＩＮＳＲに対するＥＣ５０を２倍を超えては変化させず、かつ（ｃ）存在する場合、インスリンのＩＮＳＲに対するＫＤを２倍を超えては変化させない、アロステリックアゴニスト抗体。
【請求項３】
１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、または１０−１１Ｍ以下の親和性でインスリン受容体に結合し、任意で、ｐＡＫＴアッセイで測定した場合にインスリンの最大アゴニスト活性の２０％〜１００％の最大アゴニスト活性を示す、アゴニスト抗体。
【請求項４】
（ｉ）インスリン受容体もしくは（ｉｉ）インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方に対して１０−５Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで結合し、インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性を少なくとも約３倍、任意で１０００倍まで、弱めることができる、抗体。
【請求項５】
以下の平衡解離定数ＫＤの結合特性を特徴とする、請求項１に記載の抗体：
（ｉ）該抗体が、約１０−５Ｍ、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、または１０−１１Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、インスリン（Ｃ１）およびインスリン受容体（Ｃ２）を含む複合体に結合し；かつ
（ｉｉ）Ｋ［Ｃ１Ｃ２］Ａ、Ｋ［ＡＣ２］Ｃ１、またはＫ［ＡＣ１］Ｃ２のいずれかがＫＡＣ２またはＫＡＣ１のいずれかより少なくとも約５倍低い。
【請求項６】
Ｋ［Ｃ１Ｃ２］Ａ、Ｋ［ＡＣ２］Ｃ１、またはＫ［ＡＣ１］Ｃ２のいずれかが、ＫＡＣ２またはＫＡＣ１のいずれかより約５倍〜２００倍低い、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
インスリン受容体に結合する、請求項１および５〜６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８】
インスリン／インスリン受容体複合体に結合する、請求項１および５〜６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９】
インスリン受容体単独には検出可能なほどには結合しない、請求項１、５〜６および８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性を約５倍〜２５倍強化することができる、請求項１、５〜９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１１】
結合親和性がＫＡ、ＫＤ、オン速度のオフ速度に対する比率、またはオフ速度のオン速度に対する比率のいずれかの１つである、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
任意でリン酸化ＡＫＴアッセイにおいて、インスリンの最大シグナルの少なくとも１０％、インスリン受容体を活性化する、請求項１〜８および１０〜１１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１３】
任意でリン酸化ＡＫＴアッセイにおいて、インスリンの最大シグナルの１０％未満、インスリン受容体を活性化する、請求項１〜８および１０〜１１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１４】
配列番号２８１、２７８、２７７、２０９、２７５、２２３、２８４、２７６、および２３６からなる群より選択される重鎖可変領域および配列番号１４１、１３８、１３７、３５、１３５、５７、１４４、１３６、および９８からなる群より選択される軽鎖可変領域を含む、請求項１、３、または５〜１３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１５】
（ａ）Ａｂ００６、Ａｂ０３０、Ａｂ００４、Ａｂ０１３、Ａｂ００９、Ａｂ００７、Ａｂ０１１、Ａｂ００１、Ａｂ０１２、Ａｂ０１０、Ａｂ００３、Ａｂ００８、Ａｂ００２、Ａｂ００５、Ａｂ０７６、Ａｂ０７７、Ａｂ０７９、Ａｂ０８０、Ａｂ０８３、Ａｂ０５９、Ａｂ０７８、Ａｂ０８５、もしくは配列番号２９１、１９６、２３９、２６７および２７１に示される領域のいずれかの重鎖可変領域、ならびにＡｂ００６、Ａｂ０３０、Ａｂ００４、Ａｂ０１３、Ａｂ００９、Ａｂ００７、Ａｂ０１１、Ａｂ００１、Ａｂ０１２、Ａｂ０１０、Ａｂ００３、Ａｂ００８、Ａｂ００２、Ａｂ００５、Ａｂ０７６、Ａｂ０７７、Ａｂ０７９、Ａｂ０８０、Ａｂ０８３、Ａｂ０５９、Ａｂ０７８、Ａｂ０８５、もしくは配列番号７６、８０、１０１、１２８、および１３２に示される領域のいずれかの軽鎖可変領域、あるいは
（ｂ）Ａｂ００６、Ａｂ０３０、Ａｂ００４、Ａｂ０１３、Ａｂ００９、Ａｂ００７、Ａｂ０１１、Ａｂ００１、Ａｂ０１２、Ａｂ０１０、Ａｂ００３、Ａｂ００８、Ａｂ００２、Ａｂ００５、Ａｂ０７６、Ａｂ０７７、Ａｂ０７９、Ａｂ０８０、Ａｂ０８３、Ａｂ０５９、Ａｂ０７８、Ａｂ０８５、もしくは配列番号２９１、１９６、２３９、２６７および２７１に示される領域のいずれかの１つ、２つもしくは３つの重鎖ＣＤＲおよび／またはＡｂ００６、Ａｂ０３０、Ａｂ００４、Ａｂ０１３、Ａｂ００９、Ａｂ００７、Ａｂ０１１、Ａｂ００１、Ａｂ０１２、Ａｂ０１０、Ａｂ００３、Ａｂ００８、Ａｂ００２、Ａｂ００５、Ａｂ０７６、Ａｂ０７７、Ａｂ０７９、Ａｂ０８０、Ａｂ０８３、Ａｂ０５９、Ａｂ０７８、Ａｂ０８５、もしくは配列番号７６、８０、１０１、１２８、および１３２に示される領域のいずれかの１つ、２つもしくは３つの軽鎖ＣＤＲであって、任意で該重鎖または軽鎖ＣＤＲのいずれかの１つ、２つまたは３つの中に１つまたは２つの変異、例えば、保存的または非保存的置換が含まれる、重鎖ＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲ；あるいは
（ｃ）Ａｂ００６、Ａｂ０３０、Ａｂ００４、Ａｂ０１３、Ａｂ００９、Ａｂ００７、Ａｂ０１１、Ａｂ００１、Ａｂ０１２、Ａｂ０１０、Ａｂ００３、Ａｂ００８、Ａｂ００２、Ａｂ００５、Ａｂ０７６、Ａｂ０７７、Ａｂ０７９、Ａｂ０８０、Ａｂ０８３、Ａｂ０５９、Ａｂ０７８、Ａｂ０８５、もしくは配列番号７６、８０、１０１、１２８、１３２、２９１、１９６、２３９、２６７、および２７１のいずれかの６つのＣＤＲ全て
を含む、請求項１、３、または５〜１４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１６】
Ａｂ０７９、Ａｂ０７６、Ａｂ０８３、Ａｂ０８０、Ａｂ０６２、およびＡｂ０２０、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、およびＡｂ０８９からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つ、または全ての抗体と７０％以上の競合を示し、かつ任意で、Ａｂ０８６、Ａｂ０６４、Ａｂ００１、およびＡｂ０１８からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つ、または全ての抗体と３０％以上の競合を示す、請求項１、２、３および５〜１５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１７】
Ａｂ０４０、Ａｂ０６２、Ａｂ０３０、Ａｂ００１、およびＡｂ０１８からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つ、または全ての抗体と７０％以上の競合を示し、かつ任意で、Ａｂ０３７、Ａｂ０７８、Ａｂ０８３、Ａｂ０８０、およびＡｂ０８５からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つ、または全ての抗体と３０％以上の競合を示す、請求項１、２、３および５〜１５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１８】
Ａｂ０６４、Ａｂ０６２、Ａｂ０８５、およびＡｂ０７８からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つ、または全ての抗体と７０％以上の競合を示す、請求項１、３、５〜６および８〜９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１９】
前記インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性を約３倍〜５００倍弱めることができる、請求項４に記載の抗体。
【請求項２０】
結合親和性が、ＫＡ、ＫＤ、オン速度のオフ速度に対する比率、またはオフ速度のオン速度に対する比率のいずれかの１つである、請求項４に記載の抗体。
【請求項２１】
任意でｐＡＫＴアッセイにおいて、インスリンシグナル伝達活性のＥＣ５０を約２倍〜１０００倍増加させる、請求項４に記載の抗体。
【請求項２２】
配列番号２４１、２７９、２５８、１５５、および２２８からなる群より選択される重鎖可変領域ならびに配列番号１０３、１３９、１１９、８、および８９からなる群より選択される軽鎖可変領域を含む、請求項４または１９〜２１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２３】
（ａ）Ａｂ０８７、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、Ａｂ０８９、Ａｂ０２０、Ａｂ０５０、Ａｂ０５２、Ａｂ０５５、Ａｂ０５７、Ａｂ０６１、Ａｂ０６３、Ａｂ０６５、Ａｂ０７０、Ａｂ０７２、Ａｂ０７４、Ａｂ０８１のいずれかの重鎖可変領域およびＡｂ０８７、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、Ａｂ０８９、Ａｂ０２０、Ａｂ０５０、Ａｂ０５２、Ａｂ０５５、Ａｂ０５７、Ａｂ０６１、Ａｂ０６３、Ａｂ０６５、Ａｂ０７０、Ａｂ０７２、Ａｂ０７４、Ａｂ０８１のいずれかの軽鎖可変領域、あるいは
（ｂ）Ａｂ０８７、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、Ａｂ０８９、Ａｂ０２０、Ａｂ０５０、Ａｂ０５２、Ａｂ０５５、Ａｂ０５７、Ａｂ０６１、Ａｂ０６３、Ａｂ０６５、Ａｂ０７０、Ａｂ０７２、Ａｂ０７４、Ａｂ０８１のいずれかの１つ、２つもしくは３つの重鎖ＣＤＲおよび／またはＡｂ０８７、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、Ａｂ０８９、Ａｂ０２０、Ａｂ０５０、Ａｂ０５２、Ａｂ０５５、Ａｂ０５７、Ａｂ０６１、Ａｂ０６３、Ａｂ０６５、Ａｂ０７０、Ａｂ０７２、Ａｂ０７４、Ａｂ０８１のいずれかの１つ、２つもしくは３つの軽鎖ＣＤＲであって、任意で該重鎖または軽鎖ＣＤＲのいずれかの１つ、２つまたは３つの中に１つまたは２つの変異、例えば、保存的または非保存的置換が含まれる、重鎖ＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲ；あるいは
（ｃ）Ａｂ０８７、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、Ａｂ０８９、Ａｂ０２０、Ａｂ０５０、Ａｂ０５２、Ａｂ０５５、Ａｂ０５７、Ａｂ０６１、Ａｂ０６３、Ａｂ０６５、Ａｂ０７０、Ａｂ０７２、Ａｂ０７４、Ａｂ０８１のいずれかの６つのＣＤＲ全て
を含む、請求項４または１９〜２２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２４】
Ａｂ０７９、Ａｂ０７６、Ａｂ０８３、Ａｂ０８０、Ａｂ０６２、およびＡｂ０２０、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、Ａｂ０８９からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つまたは全ての抗体と７０％以上の競合を示し、任意で、ヒト受容体または複合体に結合し、マウス受容体または複合体に結合しない、請求項４および１９〜２３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２５】
配列番号１９５、２２０、３０３、１９７、２０８、２４３、２４５および２５１からなる群より選択される重鎖可変領域ならびに配列番号７７、５０、９０、８４、３４、１０４、１０６および１１２からなる群より選択される軽鎖可変領域を含む、請求項２または３に記載の抗体。
【請求項２６】
（ａ）Ａｂ０２１、Ａｂ０２９、Ａｂ０２２、Ａｂ０１７、Ａｂ０２３、Ａｂ０２４、Ａｂ０２５、Ａｂ０２６、Ａｂ０３１、Ａｂ０３５、Ａｂ０２７、Ａｂ０３６、Ａｂ０３７、Ａｂ０２８、Ａｂ０３８、Ａｂ０３９、Ａｂ０４０、Ａｂ０４１、Ａｂ０４２、Ａｂ０３２、Ａｂ０４３、Ａｂ０４４、Ａｂ０４５、Ａｂ０４６、Ａｂ０４７、Ａｂ０１８、Ａｂ０３３、Ａｂ０４８、Ａｂ０１４、Ａｂ０１５、Ａｂ０４９、Ａｂ０３４、Ａｂ０５１、Ａｂ０５３、Ａｂ０５４、Ａｂ０５６、Ａｂ０５８、Ａｂ０６２、Ａｂ０６４、Ａｂ０６６、Ａｂ０６７、Ａｂ０６８、Ａｂ０８６、Ａｂ０６９、Ａｂ０７１、Ａｂ０７３、Ａｂ０７５、Ａｂ０８２、Ａｂ０８４、もしくは配列番号２５２、２５３、２６３、２６５および２６９に示される領域のいずれかの重鎖可変領域、ならびにＡｂ０２１、Ａｂ０２９、Ａｂ０２２、Ａｂ０１７、Ａｂ０２３、Ａｂ０２４、Ａｂ０２５、Ａｂ０２６、Ａｂ０３１、Ａｂ０３５、Ａｂ０２７、Ａｂ０３６、Ａｂ０３７、Ａｂ０２８、Ａｂ０３８、Ａｂ０３９、Ａｂ０４０、Ａｂ０４１、Ａｂ０４２、Ａｂ０３２、Ａｂ０４３、Ａｂ０４４、Ａｂ０４５、Ａｂ０４６、Ａｂ０４７、Ａｂ０１８、Ａｂ０３３、Ａｂ０４８、Ａｂ０１４、Ａｂ０１５、Ａｂ０４９、Ａｂ０３４、Ａｂ０５１、Ａｂ０５３、Ａｂ０５４、Ａｂ０５６、Ａｂ０５８、Ａｂ０６２、Ａｂ０６４、Ａｂ０６６、Ａｂ０６７、Ａｂ０６８、Ａｂ０８６、Ａｂ０６９、Ａｂ０７１、Ａｂ０７３、Ａｂ０７５、Ａｂ０８２、Ａｂ０８４、もしくは配列番号７、１１３、１１４、１２４、１２６および１３０に示される領域のいずれかの軽鎖可変領域、あるいは
（ｂ）Ａｂ０２１、Ａｂ０２９、Ａｂ０２２、Ａｂ０１７、Ａｂ０２３、Ａｂ０２４、Ａｂ０２５、Ａｂ０２６、Ａｂ０３１、Ａｂ０３５、Ａｂ０２７、Ａｂ０３６、Ａｂ０３７、Ａｂ０２８、Ａｂ０３８、Ａｂ０３９、Ａｂ０４０、Ａｂ０４１、Ａｂ０４２、Ａｂ０３２、Ａｂ０４３、Ａｂ０４４、Ａｂ０４５、Ａｂ０４６、Ａｂ０４７、Ａｂ０１８、Ａｂ０３３、Ａｂ０４８、Ａｂ０１４、Ａｂ０１５、Ａｂ０４９、Ａｂ０３４、Ａｂ０５１、Ａｂ０５３、Ａｂ０５４、Ａｂ０５６、Ａｂ０５８、Ａｂ０６２、Ａｂ０６４、Ａｂ０６６、Ａｂ０６７、Ａｂ０６８、Ａｂ０８６、Ａｂ０６９、Ａｂ０７１、Ａｂ０７３、Ａｂ０７５、Ａｂ０８２、Ａｂ０８４、もしくは配列番号２５２、２５３、２６３、２６５および２６９に示される領域のいずれかの１つ、２つもしくは３つの重鎖ＣＤＲおよび／またはＡｂ０２１、Ａｂ０２９、Ａｂ０２２、Ａｂ０１７、Ａｂ０２３、Ａｂ０２４、Ａｂ０２５、Ａｂ０２６、Ａｂ０３１、Ａｂ０３５、Ａｂ０２７、Ａｂ０３６、Ａｂ０３７、Ａｂ０２８、Ａｂ０３８、Ａｂ０３９、Ａｂ０４０、Ａｂ０４１、Ａｂ０４２、Ａｂ０３２、Ａｂ０４３、Ａｂ０４４、Ａｂ０４５、Ａｂ０４６、Ａｂ０４７、Ａｂ０１８、Ａｂ０３３、Ａｂ０４８、Ａｂ０１４、Ａｂ０１５、Ａｂ０４９、Ａｂ０３４、Ａｂ０５１、Ａｂ０５３、Ａｂ０５４、Ａｂ０５６、Ａｂ０５８、Ａｂ０６２、Ａｂ０６４、Ａｂ０６６、Ａｂ０６７、Ａｂ０６８、Ａｂ０８６、Ａｂ０６９、Ａｂ０７１、Ａｂ０７３、Ａｂ０７５、Ａｂ０８２、Ａｂ０８４、もしくは配列番号７、１１３、１１４、１２４、１２６および１３０に示される領域のいずれかの１つ、２つもしくは３つの軽鎖ＣＤＲであって、任意で該重鎖または軽鎖ＣＤＲのいずれかの１つ、２つまたは３つの中に１つまたは２つの変異、例えば、保存的または非保存的置換が含まれる、重鎖ＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲ；あるいは
（ｃ）Ａｂ０２１、Ａｂ０２９、Ａｂ０２２、Ａｂ０１７、Ａｂ０２３、Ａｂ０２４、Ａｂ０２５、Ａｂ０２６、Ａｂ０３１、Ａｂ０３５、Ａｂ０２７、Ａｂ０３６、Ａｂ０３７、Ａｂ０２８、Ａｂ０３８、Ａｂ０３９、Ａｂ０４０、Ａｂ０４１、Ａｂ０４２、Ａｂ０３２、Ａｂ０４３、Ａｂ０４４、Ａｂ０４５、Ａｂ０４６、Ａｂ０４７、Ａｂ０１８、Ａｂ０３３、Ａｂ０４８、Ａｂ０１４、Ａｂ０１５、Ａｂ０４９、Ａｂ０３４、Ａｂ０５１、Ａｂ０５３、Ａｂ０５４、Ａｂ０５６、Ａｂ０５８、Ａｂ０６２、Ａｂ０６４、Ａｂ０６６、Ａｂ０６７、Ａｂ０６８、Ａｂ０８６、Ａｂ０６９、Ａｂ０７１、Ａｂ０７３、Ａｂ０７５、Ａｂ０８２、Ａｂ０８４、もしくは配列番号７、１１３、１１４、１２４、１２６、１３０、２５２、２５３、２６３、２６５および２６９に示される領域のいずれかの６つのＣＤＲ全て
を含む、請求項２または３に記載の抗体。
【請求項２７】
Ａｂ０３０、Ａｂ０３７、Ａｂ０５３、Ａｂ００１、Ａｂ０１８、Ａｂ０６４、Ａｂ０４０からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つまたは全ての抗体と７０％、７５％または８０％以上の競合を示し、任意でＡｂ０８５およびＡｂ０８６からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つまたは全ての抗体と３０％以上の競合を示す、請求項２、３、２５、および２６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２８】
配列番号１５１〜３０３に示される少なくとも１つの重鎖ＣＤＲ ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２９】
配列番号１５１〜３０３の重鎖可変領域を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３０】
配列番号１〜１５０に示される少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、またはＬＣＤＲ３を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３１】
配列番号１〜１５０の軽鎖可変領域を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３２】
ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４重鎖定常領域をさらに含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３３】
ヒト軽鎖定常領域をさらに含む、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３４】
（ｉ）インスリン受容体もしくは（ｉｉ）インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方に特異的に結合し、配列番号１５１〜３０３のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３の少なくとも１つを含み、１０−５Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤを有する、抗体。
【請求項３５】
配列番号１５１〜３０３の重鎖可変領域を含む、請求項３４に記載の抗体。
【請求項３６】
配列番号１〜１５０のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、またはＬＣＤＲ３の少なくとも１つをさらに含む、請求項３４に記載の抗体。
【請求項３７】
１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲを含む、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３８】
配列番号１５１〜３０３に示される１つ、２つまたは３つの重鎖ＣＤＲを含む、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３９】
配列番号１〜１５０に示される１つ、２つまたは３つの軽鎖ＣＤＲを含む、請求項３７〜３８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４０】
配列番号１〜１５０の軽鎖可変領域を含む、請求項３４記載の抗体。
【請求項４１】
ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の定常領域をさらに含む、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４２】
インスリン受容体に結合する、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４３】
インスリン／インスリン受容体複合体に結合する、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４４】
インスリン受容体単独には検出可能なほどには結合しない、請求項４３に記載の抗体。
【請求項４５】
高血糖の対象の空腹時血糖値を正常なグルコース値に向けて低下させる、請求項１〜３、５〜１８、および２５〜４４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４６】
任意でリン酸化ＡＫＴアッセイにおいて、インスリンの最大シグナルの少なくとも１０％、インスリン受容体を活性化する、請求項３４〜４４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４７】
任意でリン酸化ＡＫＴアッセイにおいて、インスリンの最大シグナルの１０％未満、インスリン受容体を活性化する、請求項３４〜４４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４８】
モノクローナル抗体である、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４９】
ヒト抗体である、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５０】
疎水性の成分に結合している、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５１】
無菌の薬学的に許容可能な希釈剤を請求項１〜５０のいずれか１項に記載の抗体に添加する工程を含む、無菌の医薬組成物を調製する方法。
【請求項５２】
請求項１〜５０のいずれか１項に記載の抗体および無菌の薬学的に許容可能な希釈剤を含む、無菌の組成物。
【請求項５３】
インスリン抵抗性を治療するのに有効な量の請求項１、２、３、５〜１８および２５〜５０のいずれか１項に記載の抗体を投与する工程を含む、インスリン抵抗性関連障害の治療方法。
【請求項５４】
障害が、高血糖、糖尿病前症、代謝症候群（インスリン抵抗性症候群とも呼ばれる）、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患（ＰＣＯＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪症、肥満症、脂質異常症、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群または妖精症からなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
治療がグルコース取り込みを強化する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
強化されたグルコース取り込みが、グルコース取り込み速度の増加、グルコース取り込みの総量の増加、または両方からなる群より選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
治療が、未治療対象と比べて、対象の体重増を遅延または低減させる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
治療が、未治療対象と比べて、ＨｂＡ１ｃレベルの減少をもたらす、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
治療が、糖負荷試験の改善、または糖負荷試験の際に２時間グルコース値の減少をもたらす、請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
治療が、脂質異常症、血漿トリグリセリド、ＨＯＭＡ−ＩＲ、血漿非エステル化コレステロール、血漿総コレステロール、血漿インスリン、非ＨＤＬ／ＨＤＬコレステロール比率、総／ＨＤＬコレステロール比率、ベータ細胞機能および血漿レプチン濃度からなる群より選択されるインスリン抵抗性関連症状の改善をもたらす、請求項５３に記載の方法。
【請求項６１】
低血糖またはインスリン感受性の治療に有効な量の請求項４および１９〜２４のいずれか一項に記載の抗体を投与する工程を含む、高インスリン血症またはインスリンシグナル伝達過剰に関連する状態の治療方法。
【請求項６２】
状態が、癌、インスリノーマ、カポジ肉腫、インスリン過剰摂取、低血糖、膵島細胞症（ＫＡＴＰ−Ｈｌびまん性疾患、ＫＡＴＰ−Ｈｌ限局性疾患、または「ＰＨＨＩ」）、ＧＤＨ−Ｈｌ（高インスリン症／高アンモニア血症症候群（ＨＩ／ＨＡ）、ロイシン過敏性低血糖症、またはジアゾキシド感受性低血糖）、島細胞調節不全症候群、乳幼児特発性低血糖症、乳幼児持続性高インスリン性低血糖症（ＰＨＨＩ）、先天性の高インスリン症、腎不全（急性または慢性）による低血糖、および慢性腎臓病による低血糖からなる群より選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項１】
（ｉ）インスリン受容体もしくは（ｉｉ）インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方に対して１０−５Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで結合し、インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性を約５倍〜２００倍強化することができる、抗体。
【請求項２】
１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、または１０−１１Ｍ以下の親和性でインスリン受容体に結合し、（ａ）ｐＡＫＴアッセイで測定した場合にインスリンの最大アゴニスト活性の２０％〜８０％の最大アゴニスト活性を示し、（ｂ）存在する場合、インスリンのＩＮＳＲに対するＥＣ５０を２倍を超えては変化させず、かつ（ｃ）存在する場合、インスリンのＩＮＳＲに対するＫＤを２倍を超えては変化させない、アロステリックアゴニスト抗体。
【請求項３】
１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、または１０−１１Ｍ以下の親和性でインスリン受容体に結合し、任意で、ｐＡＫＴアッセイで測定した場合にインスリンの最大アゴニスト活性の２０％〜１００％の最大アゴニスト活性を示す、アゴニスト抗体。
【請求項４】
（ｉ）インスリン受容体もしくは（ｉｉ）インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方に対して１０−５Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで結合し、インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性を少なくとも約３倍、任意で１０００倍まで、弱めることができる、抗体。
【請求項５】
以下の平衡解離定数ＫＤの結合特性を特徴とする、請求項１に記載の抗体：
（ｉ）該抗体が、約１０−５Ｍ、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、または１０−１１Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤで、インスリン（Ｃ１）およびインスリン受容体（Ｃ２）を含む複合体に結合し；かつ
（ｉｉ）Ｋ［Ｃ１Ｃ２］Ａ、Ｋ［ＡＣ２］Ｃ１、またはＫ［ＡＣ１］Ｃ２のいずれかがＫＡＣ２またはＫＡＣ１のいずれかより少なくとも約５倍低い。
【請求項６】
Ｋ［Ｃ１Ｃ２］Ａ、Ｋ［ＡＣ２］Ｃ１、またはＫ［ＡＣ１］Ｃ２のいずれかが、ＫＡＣ２またはＫＡＣ１のいずれかより約５倍〜２００倍低い、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
インスリン受容体に結合する、請求項１および５〜６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８】
インスリン／インスリン受容体複合体に結合する、請求項１および５〜６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９】
インスリン受容体単独には検出可能なほどには結合しない、請求項１、５〜６および８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性を約５倍〜２５倍強化することができる、請求項１、５〜９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１１】
結合親和性がＫＡ、ＫＤ、オン速度のオフ速度に対する比率、またはオフ速度のオン速度に対する比率のいずれかの１つである、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
任意でリン酸化ＡＫＴアッセイにおいて、インスリンの最大シグナルの少なくとも１０％、インスリン受容体を活性化する、請求項１〜８および１０〜１１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１３】
任意でリン酸化ＡＫＴアッセイにおいて、インスリンの最大シグナルの１０％未満、インスリン受容体を活性化する、請求項１〜８および１０〜１１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１４】
配列番号２８１、２７８、２７７、２０９、２７５、２２３、２８４、２７６、および２３６からなる群より選択される重鎖可変領域および配列番号１４１、１３８、１３７、３５、１３５、５７、１４４、１３６、および９８からなる群より選択される軽鎖可変領域を含む、請求項１、３、または５〜１３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１５】
（ａ）Ａｂ００６、Ａｂ０３０、Ａｂ００４、Ａｂ０１３、Ａｂ００９、Ａｂ００７、Ａｂ０１１、Ａｂ００１、Ａｂ０１２、Ａｂ０１０、Ａｂ００３、Ａｂ００８、Ａｂ００２、Ａｂ００５、Ａｂ０７６、Ａｂ０７７、Ａｂ０７９、Ａｂ０８０、Ａｂ０８３、Ａｂ０５９、Ａｂ０７８、Ａｂ０８５、もしくは配列番号２９１、１９６、２３９、２６７および２７１に示される領域のいずれかの重鎖可変領域、ならびにＡｂ００６、Ａｂ０３０、Ａｂ００４、Ａｂ０１３、Ａｂ００９、Ａｂ００７、Ａｂ０１１、Ａｂ００１、Ａｂ０１２、Ａｂ０１０、Ａｂ００３、Ａｂ００８、Ａｂ００２、Ａｂ００５、Ａｂ０７６、Ａｂ０７７、Ａｂ０７９、Ａｂ０８０、Ａｂ０８３、Ａｂ０５９、Ａｂ０７８、Ａｂ０８５、もしくは配列番号７６、８０、１０１、１２８、および１３２に示される領域のいずれかの軽鎖可変領域、あるいは
（ｂ）Ａｂ００６、Ａｂ０３０、Ａｂ００４、Ａｂ０１３、Ａｂ００９、Ａｂ００７、Ａｂ０１１、Ａｂ００１、Ａｂ０１２、Ａｂ０１０、Ａｂ００３、Ａｂ００８、Ａｂ００２、Ａｂ００５、Ａｂ０７６、Ａｂ０７７、Ａｂ０７９、Ａｂ０８０、Ａｂ０８３、Ａｂ０５９、Ａｂ０７８、Ａｂ０８５、もしくは配列番号２９１、１９６、２３９、２６７および２７１に示される領域のいずれかの１つ、２つもしくは３つの重鎖ＣＤＲおよび／またはＡｂ００６、Ａｂ０３０、Ａｂ００４、Ａｂ０１３、Ａｂ００９、Ａｂ００７、Ａｂ０１１、Ａｂ００１、Ａｂ０１２、Ａｂ０１０、Ａｂ００３、Ａｂ００８、Ａｂ００２、Ａｂ００５、Ａｂ０７６、Ａｂ０７７、Ａｂ０７９、Ａｂ０８０、Ａｂ０８３、Ａｂ０５９、Ａｂ０７８、Ａｂ０８５、もしくは配列番号７６、８０、１０１、１２８、および１３２に示される領域のいずれかの１つ、２つもしくは３つの軽鎖ＣＤＲであって、任意で該重鎖または軽鎖ＣＤＲのいずれかの１つ、２つまたは３つの中に１つまたは２つの変異、例えば、保存的または非保存的置換が含まれる、重鎖ＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲ；あるいは
（ｃ）Ａｂ００６、Ａｂ０３０、Ａｂ００４、Ａｂ０１３、Ａｂ００９、Ａｂ００７、Ａｂ０１１、Ａｂ００１、Ａｂ０１２、Ａｂ０１０、Ａｂ００３、Ａｂ００８、Ａｂ００２、Ａｂ００５、Ａｂ０７６、Ａｂ０７７、Ａｂ０７９、Ａｂ０８０、Ａｂ０８３、Ａｂ０５９、Ａｂ０７８、Ａｂ０８５、もしくは配列番号７６、８０、１０１、１２８、１３２、２９１、１９６、２３９、２６７、および２７１のいずれかの６つのＣＤＲ全て
を含む、請求項１、３、または５〜１４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１６】
Ａｂ０７９、Ａｂ０７６、Ａｂ０８３、Ａｂ０８０、Ａｂ０６２、およびＡｂ０２０、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、およびＡｂ０８９からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つ、または全ての抗体と７０％以上の競合を示し、かつ任意で、Ａｂ０８６、Ａｂ０６４、Ａｂ００１、およびＡｂ０１８からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つ、または全ての抗体と３０％以上の競合を示す、請求項１、２、３および５〜１５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１７】
Ａｂ０４０、Ａｂ０６２、Ａｂ０３０、Ａｂ００１、およびＡｂ０１８からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つ、または全ての抗体と７０％以上の競合を示し、かつ任意で、Ａｂ０３７、Ａｂ０７８、Ａｂ０８３、Ａｂ０８０、およびＡｂ０８５からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つ、または全ての抗体と３０％以上の競合を示す、請求項１、２、３および５〜１５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１８】
Ａｂ０６４、Ａｂ０６２、Ａｂ０８５、およびＡｂ０７８からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つ、または全ての抗体と７０％以上の競合を示す、請求項１、３、５〜６および８〜９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１９】
前記インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性を約３倍〜５００倍弱めることができる、請求項４に記載の抗体。
【請求項２０】
結合親和性が、ＫＡ、ＫＤ、オン速度のオフ速度に対する比率、またはオフ速度のオン速度に対する比率のいずれかの１つである、請求項４に記載の抗体。
【請求項２１】
任意でｐＡＫＴアッセイにおいて、インスリンシグナル伝達活性のＥＣ５０を約２倍〜１０００倍増加させる、請求項４に記載の抗体。
【請求項２２】
配列番号２４１、２７９、２５８、１５５、および２２８からなる群より選択される重鎖可変領域ならびに配列番号１０３、１３９、１１９、８、および８９からなる群より選択される軽鎖可変領域を含む、請求項４または１９〜２１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２３】
（ａ）Ａｂ０８７、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、Ａｂ０８９、Ａｂ０２０、Ａｂ０５０、Ａｂ０５２、Ａｂ０５５、Ａｂ０５７、Ａｂ０６１、Ａｂ０６３、Ａｂ０６５、Ａｂ０７０、Ａｂ０７２、Ａｂ０７４、Ａｂ０８１のいずれかの重鎖可変領域およびＡｂ０８７、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、Ａｂ０８９、Ａｂ０２０、Ａｂ０５０、Ａｂ０５２、Ａｂ０５５、Ａｂ０５７、Ａｂ０６１、Ａｂ０６３、Ａｂ０６５、Ａｂ０７０、Ａｂ０７２、Ａｂ０７４、Ａｂ０８１のいずれかの軽鎖可変領域、あるいは
（ｂ）Ａｂ０８７、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、Ａｂ０８９、Ａｂ０２０、Ａｂ０５０、Ａｂ０５２、Ａｂ０５５、Ａｂ０５７、Ａｂ０６１、Ａｂ０６３、Ａｂ０６５、Ａｂ０７０、Ａｂ０７２、Ａｂ０７４、Ａｂ０８１のいずれかの１つ、２つもしくは３つの重鎖ＣＤＲおよび／またはＡｂ０８７、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、Ａｂ０８９、Ａｂ０２０、Ａｂ０５０、Ａｂ０５２、Ａｂ０５５、Ａｂ０５７、Ａｂ０６１、Ａｂ０６３、Ａｂ０６５、Ａｂ０７０、Ａｂ０７２、Ａｂ０７４、Ａｂ０８１のいずれかの１つ、２つもしくは３つの軽鎖ＣＤＲであって、任意で該重鎖または軽鎖ＣＤＲのいずれかの１つ、２つまたは３つの中に１つまたは２つの変異、例えば、保存的または非保存的置換が含まれる、重鎖ＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲ；あるいは
（ｃ）Ａｂ０８７、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、Ａｂ０８９、Ａｂ０２０、Ａｂ０５０、Ａｂ０５２、Ａｂ０５５、Ａｂ０５７、Ａｂ０６１、Ａｂ０６３、Ａｂ０６５、Ａｂ０７０、Ａｂ０７２、Ａｂ０７４、Ａｂ０８１のいずれかの６つのＣＤＲ全て
を含む、請求項４または１９〜２２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２４】
Ａｂ０７９、Ａｂ０７６、Ａｂ０８３、Ａｂ０８０、Ａｂ０６２、およびＡｂ０２０、Ａｂ０１９、Ａｂ０８８、Ａｂ０８９からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つまたは全ての抗体と７０％以上の競合を示し、任意で、ヒト受容体または複合体に結合し、マウス受容体または複合体に結合しない、請求項４および１９〜２３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２５】
配列番号１９５、２２０、３０３、１９７、２０８、２４３、２４５および２５１からなる群より選択される重鎖可変領域ならびに配列番号７７、５０、９０、８４、３４、１０４、１０６および１１２からなる群より選択される軽鎖可変領域を含む、請求項２または３に記載の抗体。
【請求項２６】
（ａ）Ａｂ０２１、Ａｂ０２９、Ａｂ０２２、Ａｂ０１７、Ａｂ０２３、Ａｂ０２４、Ａｂ０２５、Ａｂ０２６、Ａｂ０３１、Ａｂ０３５、Ａｂ０２７、Ａｂ０３６、Ａｂ０３７、Ａｂ０２８、Ａｂ０３８、Ａｂ０３９、Ａｂ０４０、Ａｂ０４１、Ａｂ０４２、Ａｂ０３２、Ａｂ０４３、Ａｂ０４４、Ａｂ０４５、Ａｂ０４６、Ａｂ０４７、Ａｂ０１８、Ａｂ０３３、Ａｂ０４８、Ａｂ０１４、Ａｂ０１５、Ａｂ０４９、Ａｂ０３４、Ａｂ０５１、Ａｂ０５３、Ａｂ０５４、Ａｂ０５６、Ａｂ０５８、Ａｂ０６２、Ａｂ０６４、Ａｂ０６６、Ａｂ０６７、Ａｂ０６８、Ａｂ０８６、Ａｂ０６９、Ａｂ０７１、Ａｂ０７３、Ａｂ０７５、Ａｂ０８２、Ａｂ０８４、もしくは配列番号２５２、２５３、２６３、２６５および２６９に示される領域のいずれかの重鎖可変領域、ならびにＡｂ０２１、Ａｂ０２９、Ａｂ０２２、Ａｂ０１７、Ａｂ０２３、Ａｂ０２４、Ａｂ０２５、Ａｂ０２６、Ａｂ０３１、Ａｂ０３５、Ａｂ０２７、Ａｂ０３６、Ａｂ０３７、Ａｂ０２８、Ａｂ０３８、Ａｂ０３９、Ａｂ０４０、Ａｂ０４１、Ａｂ０４２、Ａｂ０３２、Ａｂ０４３、Ａｂ０４４、Ａｂ０４５、Ａｂ０４６、Ａｂ０４７、Ａｂ０１８、Ａｂ０３３、Ａｂ０４８、Ａｂ０１４、Ａｂ０１５、Ａｂ０４９、Ａｂ０３４、Ａｂ０５１、Ａｂ０５３、Ａｂ０５４、Ａｂ０５６、Ａｂ０５８、Ａｂ０６２、Ａｂ０６４、Ａｂ０６６、Ａｂ０６７、Ａｂ０６８、Ａｂ０８６、Ａｂ０６９、Ａｂ０７１、Ａｂ０７３、Ａｂ０７５、Ａｂ０８２、Ａｂ０８４、もしくは配列番号７、１１３、１１４、１２４、１２６および１３０に示される領域のいずれかの軽鎖可変領域、あるいは
（ｂ）Ａｂ０２１、Ａｂ０２９、Ａｂ０２２、Ａｂ０１７、Ａｂ０２３、Ａｂ０２４、Ａｂ０２５、Ａｂ０２６、Ａｂ０３１、Ａｂ０３５、Ａｂ０２７、Ａｂ０３６、Ａｂ０３７、Ａｂ０２８、Ａｂ０３８、Ａｂ０３９、Ａｂ０４０、Ａｂ０４１、Ａｂ０４２、Ａｂ０３２、Ａｂ０４３、Ａｂ０４４、Ａｂ０４５、Ａｂ０４６、Ａｂ０４７、Ａｂ０１８、Ａｂ０３３、Ａｂ０４８、Ａｂ０１４、Ａｂ０１５、Ａｂ０４９、Ａｂ０３４、Ａｂ０５１、Ａｂ０５３、Ａｂ０５４、Ａｂ０５６、Ａｂ０５８、Ａｂ０６２、Ａｂ０６４、Ａｂ０６６、Ａｂ０６７、Ａｂ０６８、Ａｂ０８６、Ａｂ０６９、Ａｂ０７１、Ａｂ０７３、Ａｂ０７５、Ａｂ０８２、Ａｂ０８４、もしくは配列番号２５２、２５３、２６３、２６５および２６９に示される領域のいずれかの１つ、２つもしくは３つの重鎖ＣＤＲおよび／またはＡｂ０２１、Ａｂ０２９、Ａｂ０２２、Ａｂ０１７、Ａｂ０２３、Ａｂ０２４、Ａｂ０２５、Ａｂ０２６、Ａｂ０３１、Ａｂ０３５、Ａｂ０２７、Ａｂ０３６、Ａｂ０３７、Ａｂ０２８、Ａｂ０３８、Ａｂ０３９、Ａｂ０４０、Ａｂ０４１、Ａｂ０４２、Ａｂ０３２、Ａｂ０４３、Ａｂ０４４、Ａｂ０４５、Ａｂ０４６、Ａｂ０４７、Ａｂ０１８、Ａｂ０３３、Ａｂ０４８、Ａｂ０１４、Ａｂ０１５、Ａｂ０４９、Ａｂ０３４、Ａｂ０５１、Ａｂ０５３、Ａｂ０５４、Ａｂ０５６、Ａｂ０５８、Ａｂ０６２、Ａｂ０６４、Ａｂ０６６、Ａｂ０６７、Ａｂ０６８、Ａｂ０８６、Ａｂ０６９、Ａｂ０７１、Ａｂ０７３、Ａｂ０７５、Ａｂ０８２、Ａｂ０８４、もしくは配列番号７、１１３、１１４、１２４、１２６および１３０に示される領域のいずれかの１つ、２つもしくは３つの軽鎖ＣＤＲであって、任意で該重鎖または軽鎖ＣＤＲのいずれかの１つ、２つまたは３つの中に１つまたは２つの変異、例えば、保存的または非保存的置換が含まれる、重鎖ＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲ；あるいは
（ｃ）Ａｂ０２１、Ａｂ０２９、Ａｂ０２２、Ａｂ０１７、Ａｂ０２３、Ａｂ０２４、Ａｂ０２５、Ａｂ０２６、Ａｂ０３１、Ａｂ０３５、Ａｂ０２７、Ａｂ０３６、Ａｂ０３７、Ａｂ０２８、Ａｂ０３８、Ａｂ０３９、Ａｂ０４０、Ａｂ０４１、Ａｂ０４２、Ａｂ０３２、Ａｂ０４３、Ａｂ０４４、Ａｂ０４５、Ａｂ０４６、Ａｂ０４７、Ａｂ０１８、Ａｂ０３３、Ａｂ０４８、Ａｂ０１４、Ａｂ０１５、Ａｂ０４９、Ａｂ０３４、Ａｂ０５１、Ａｂ０５３、Ａｂ０５４、Ａｂ０５６、Ａｂ０５８、Ａｂ０６２、Ａｂ０６４、Ａｂ０６６、Ａｂ０６７、Ａｂ０６８、Ａｂ０８６、Ａｂ０６９、Ａｂ０７１、Ａｂ０７３、Ａｂ０７５、Ａｂ０８２、Ａｂ０８４、もしくは配列番号７、１１３、１１４、１２４、１２６、１３０、２５２、２５３、２６３、２６５および２６９に示される領域のいずれかの６つのＣＤＲ全て
を含む、請求項２または３に記載の抗体。
【請求項２７】
Ａｂ０３０、Ａｂ０３７、Ａｂ０５３、Ａｂ００１、Ａｂ０１８、Ａｂ０６４、Ａｂ０４０からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つまたは全ての抗体と７０％、７５％または８０％以上の競合を示し、任意でＡｂ０８５およびＡｂ０８６からなる群より選択されるいずれか１つ、２つ、３つまたは全ての抗体と３０％以上の競合を示す、請求項２、３、２５、および２６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２８】
配列番号１５１〜３０３に示される少なくとも１つの重鎖ＣＤＲ ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２９】
配列番号１５１〜３０３の重鎖可変領域を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３０】
配列番号１〜１５０に示される少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、またはＬＣＤＲ３を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３１】
配列番号１〜１５０の軽鎖可変領域を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３２】
ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４重鎖定常領域をさらに含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３３】
ヒト軽鎖定常領域をさらに含む、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３４】
（ｉ）インスリン受容体もしくは（ｉｉ）インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方に特異的に結合し、配列番号１５１〜３０３のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３の少なくとも１つを含み、１０−５Ｍ以下の平衡解離定数ＫＤを有する、抗体。
【請求項３５】
配列番号１５１〜３０３の重鎖可変領域を含む、請求項３４に記載の抗体。
【請求項３６】
配列番号１〜１５０のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、またはＬＣＤＲ３の少なくとも１つをさらに含む、請求項３４に記載の抗体。
【請求項３７】
１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲを含む、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３８】
配列番号１５１〜３０３に示される１つ、２つまたは３つの重鎖ＣＤＲを含む、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３９】
配列番号１〜１５０に示される１つ、２つまたは３つの軽鎖ＣＤＲを含む、請求項３７〜３８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４０】
配列番号１〜１５０の軽鎖可変領域を含む、請求項３４記載の抗体。
【請求項４１】
ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の定常領域をさらに含む、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４２】
インスリン受容体に結合する、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４３】
インスリン／インスリン受容体複合体に結合する、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４４】
インスリン受容体単独には検出可能なほどには結合しない、請求項４３に記載の抗体。
【請求項４５】
高血糖の対象の空腹時血糖値を正常なグルコース値に向けて低下させる、請求項１〜３、５〜１８、および２５〜４４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４６】
任意でリン酸化ＡＫＴアッセイにおいて、インスリンの最大シグナルの少なくとも１０％、インスリン受容体を活性化する、請求項３４〜４４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４７】
任意でリン酸化ＡＫＴアッセイにおいて、インスリンの最大シグナルの１０％未満、インスリン受容体を活性化する、請求項３４〜４４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４８】
モノクローナル抗体である、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４９】
ヒト抗体である、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５０】
疎水性の成分に結合している、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５１】
無菌の薬学的に許容可能な希釈剤を請求項１〜５０のいずれか１項に記載の抗体に添加する工程を含む、無菌の医薬組成物を調製する方法。
【請求項５２】
請求項１〜５０のいずれか１項に記載の抗体および無菌の薬学的に許容可能な希釈剤を含む、無菌の組成物。
【請求項５３】
インスリン抵抗性を治療するのに有効な量の請求項１、２、３、５〜１８および２５〜５０のいずれか１項に記載の抗体を投与する工程を含む、インスリン抵抗性関連障害の治療方法。
【請求項５４】
障害が、高血糖、糖尿病前症、代謝症候群（インスリン抵抗性症候群とも呼ばれる）、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患（ＰＣＯＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪症、肥満症、脂質異常症、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群または妖精症からなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
治療がグルコース取り込みを強化する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
強化されたグルコース取り込みが、グルコース取り込み速度の増加、グルコース取り込みの総量の増加、または両方からなる群より選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
治療が、未治療対象と比べて、対象の体重増を遅延または低減させる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
治療が、未治療対象と比べて、ＨｂＡ１ｃレベルの減少をもたらす、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
治療が、糖負荷試験の改善、または糖負荷試験の際に２時間グルコース値の減少をもたらす、請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
治療が、脂質異常症、血漿トリグリセリド、ＨＯＭＡ−ＩＲ、血漿非エステル化コレステロール、血漿総コレステロール、血漿インスリン、非ＨＤＬ／ＨＤＬコレステロール比率、総／ＨＤＬコレステロール比率、ベータ細胞機能および血漿レプチン濃度からなる群より選択されるインスリン抵抗性関連症状の改善をもたらす、請求項５３に記載の方法。
【請求項６１】
低血糖またはインスリン感受性の治療に有効な量の請求項４および１９〜２４のいずれか一項に記載の抗体を投与する工程を含む、高インスリン血症またはインスリンシグナル伝達過剰に関連する状態の治療方法。
【請求項６２】
状態が、癌、インスリノーマ、カポジ肉腫、インスリン過剰摂取、低血糖、膵島細胞症（ＫＡＴＰ−Ｈｌびまん性疾患、ＫＡＴＰ−Ｈｌ限局性疾患、または「ＰＨＨＩ」）、ＧＤＨ−Ｈｌ（高インスリン症／高アンモニア血症症候群（ＨＩ／ＨＡ）、ロイシン過敏性低血糖症、またはジアゾキシド感受性低血糖）、島細胞調節不全症候群、乳幼児特発性低血糖症、乳幼児持続性高インスリン性低血糖症（ＰＨＨＩ）、先天性の高インスリン症、腎不全（急性または慢性）による低血糖、および慢性腎臓病による低血糖からなる群より選択される、請求項６１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図４Ｅ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図６Ｅ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１６Ｄ】
【図１６Ｅ】
【図１６Ｆ】
【図１６Ｇ】
【図１６Ｈ】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１８Ｄ】
【図１９】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２０Ｄ】
【図２０Ｅ】
【図２０Ｆ】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図２９Ｃ】
【図２９Ｄ】
【図２９Ｅ】
【図２９Ｆ】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３−０１】
【図３３−０２】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４−０１】
【図５４−０２】
【図５４−０３】
【図５４−０４】
【図５４−０５】
【図５４−０６】
【図５４−０７】
【図５４−０８】
【図５４−０９】
【図５４−１０】
【図５４−１１】
【図５４−１２】
【図５４−１３】
【図５４−１４】
【図５４−１５】
【図５４−１６】
【図５４−１７】
【図５４−１８】
【図５４−１９】
【図５４−２０】
【図５４−２１】
【図５４−２２】
【図５４−２３】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図４Ｅ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図６Ｅ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１６Ｄ】
【図１６Ｅ】
【図１６Ｆ】
【図１６Ｇ】
【図１６Ｈ】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１８Ｄ】
【図１９】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２０Ｄ】
【図２０Ｅ】
【図２０Ｆ】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図２９Ｃ】
【図２９Ｄ】
【図２９Ｅ】
【図２９Ｆ】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３−０１】
【図３３−０２】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４−０１】
【図５４−０２】
【図５４−０３】
【図５４−０４】
【図５４−０５】
【図５４−０６】
【図５４−０７】
【図５４−０８】
【図５４−０９】
【図５４−１０】
【図５４−１１】
【図５４−１２】
【図５４−１３】
【図５４−１４】
【図５４−１５】
【図５４−１６】
【図５４−１７】
【図５４−１８】
【図５４−１９】
【図５４−２０】
【図５４−２１】
【図５４−２２】
【図５４−２３】
【公表番号】特表２０１３−５０５９５３（Ｐ２０１３−５０５９５３Ａ）
【公表日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３１０８８（Ｐ２０１２−５３１０８８）
【出願日】平成２２年９月２５日（２０１０．９．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５０３１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３８３０２
【国際公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【出願人】（５０７４１７６１７）ゾーマ テクノロジー リミテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２５日（２０１０．９．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５０３１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３８３０２
【国際公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【出願人】（５０７４１７６１７）ゾーマ テクノロジー リミテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
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