インターフェロンα誘導性薬力学的マーカー
本発明は、I型IFNおよびIFNαにより誘導されるPDマーカー発現プロフィール、キット、およびそのようなIFNαにより誘導されるPDマーカー発現プロフィールを同定する方法を包含する。I型IFNおよびIFNαにより誘導されるPDマーカー発現プロフィールを、例えば、I型IFNもしくはIFNαにより媒介される障害を有する患者を治療する方法、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いる治療を受けている患者の疾患進行をモニターする方法、IFNαに結合し、その活性を中和する治療剤を受ける候補者として患者を同定する方法、ならびにIFNαにより誘導される障害を有する患者の診断、もしくはその予後の提供において用いることもできる。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み;
該患者がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有し;
および該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
【請求項2】
前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記薬剤が生物学的薬剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記薬剤が抗体である、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
前記抗体がMEDI-545である、請求項5に記載の方法。
【請求項7】
前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、請求項5に記載の方法。
【請求項8】
前記薬剤の投与が前記疾患または障害の1個以上の症候を軽減する、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
前記抗体を、約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、請求項5に記載の方法。
【請求項10】
前記抗体を、0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
前記抗体を、0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10%中和する、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項13】
前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20%中和する、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30%中和する、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40%中和する、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50%中和する、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
I型IFNまたはIFN媒介性疾患または障害が、狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎の1つである、請求項1に記載の方法。
【請求項18】
I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害が狼瘡である、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害が乾癬である、請求項17に記載の方法。
【請求項20】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項21】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子の転写物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項22】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子から発現されたポリペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項23】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項24】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項25】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項26】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項27】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項28】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項29】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項30】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項31】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項32】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項33】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の上方調節された発現または活性をさらに含む、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子OAS2およびOAS1の上方調節された発現または活性をさらに含む、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含む、請求項3または23〜33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項36】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項37】
前記ポリペプチドを血清中で増加したレベルで検出する、請求項22に記載の方法。
【請求項38】
ポリペプチドが癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3を含む、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記ポリペプチドを血清中で減少したレベルで検出する、請求項22に記載の方法。
【請求項40】
前記ポリペプチドがEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
中程度もしくは強いI型IFNまたはIFNα PDマーカープロフィールを有する自己免疫疾患患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み;
該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
【請求項42】
前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項44】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項45】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項46】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項47】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項48】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項49】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項50】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項51】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項52】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項53】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項54】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の上方調節された発現または活性をさらに含む、請求項53に記載の方法。
【請求項55】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項56】
前記薬剤が生物学的薬剤である、請求項41に記載の方法。
【請求項57】
前記薬剤が抗体である、請求項41に記載の方法。
【請求項58】
前記抗体がMEDI-545である、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、請求項57に記載の方法。
【請求項60】
前記薬剤を投与することが、前記疾患または障害の1個以上の症候を軽減する、請求項41に記載の方法。
【請求項61】
前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、請求項57に記載の方法。
【請求項62】
前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、請求項57に記載の方法。
【請求項63】
前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、請求項57に記載の方法。
【請求項64】
前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10%中和する、請求項41に記載の方法。
【請求項65】
前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20%中和する、請求項64に記載の方法。
【請求項66】
前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30%中和する、請求項65に記載の方法。
【請求項67】
前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40%中和する、請求項66に記載の方法。
【請求項68】
前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50%中和する、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
自己免疫疾患患者が狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎患者である、請求項41に記載の方法。
【請求項70】
前記患者が狼瘡患者である、請求項69に記載の方法。
【請求項71】
前記患者が乾癬患者である、請求項69に記載の方法。
【請求項72】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を必要とする患者において該I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を該患者に投与することを含み;
該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
【請求項73】
患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項75】
前記薬剤が生物学的薬剤である、請求項72に記載の方法。
【請求項76】
前記薬剤が抗体である、請求項75に記載の方法。
【請求項77】
前記抗体がMEDI-545である、請求項76に記載の方法。
【請求項78】
前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、請求項76に記載の方法。
【請求項79】
前記薬剤を投与することが前記疾患または障害の1種以上の症候を軽減する、請求項72に記載の方法。
【請求項80】
前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、請求項76に記載の方法。
【請求項81】
前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、請求項80に記載の方法。
【請求項82】
前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、請求項81に記載の方法。
【請求項83】
前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10%中和する、請求項80〜82のいずれか1項に記載の方法。
【請求項84】
前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20%中和する、請求項83に記載の方法。
【請求項85】
前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30%中和する、請求項84に記載の方法。
【請求項86】
前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40%中和する、請求項85に記載の方法。
【請求項87】
前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50%中和する、請求項86に記載の方法。
【請求項88】
前記患者が狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎患者である、請求項72に記載の方法。
【請求項89】
前記患者が狼瘡患者である、請求項88に記載の方法。
【請求項90】
前記患者が乾癬患者である、請求項88に記載の方法。
【請求項91】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項92】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールがPDマーカー遺伝子の転写物を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項93】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールがPDマーカー遺伝子から発現されたポリペプチドを含む、請求項72に記載の方法。
【請求項94】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項95】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項96】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項97】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項98】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項99】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項100】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項101】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項102】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項103】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項104】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の上方調節された発現または活性をさらに含む、請求項103に記載の方法。
【請求項105】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含む、請求項74または94〜104のいずれか1項に記載の方法。
【請求項106】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項107】
前記ポリペプチドを血清中の増加したレベルで検出する、請求項93に記載の方法。
【請求項108】
ポリペプチドが癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3を含む、請求項107に記載の方法。
【請求項109】
前記ポリペプチドを血清中の減少したレベルで検出する、請求項93に記載の方法。
【請求項110】
前記ポリペプチドがEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドを含む、請求項109に記載の方法。
【請求項111】
患者の自己免疫疾患の進行をモニターまたは予測する方法であって、患者に由来する第1のサンプル中で第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することを含む、前記方法。
【請求項112】
第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが強いプロフィールであり、患者の予後が疾患の進行である、請求項111に記載の方法。
【請求項113】
自己免疫疾患がSLEであり、進行がSLEフレアである、請求項112に記載の方法。
【請求項114】
第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが弱いプロフィールであり、患者の予後が疾患の退行である、請求項111に記載の方法。
【請求項115】
患者に由来する第2のサンプル中で第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含み;
第1の発現プロフィールと比較して第2のプロフィールにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数またはレベルの増加が、疾患の進行を予測し;または
第1の発現プロフィールと比較して第2のプロフィールにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数またはレベルの減少が、疾患の退行を予測する、請求項111に記載の方法。
【請求項116】
IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いる治療を受けている患者の疾患の進行をモニターする方法であって、
該患者に由来する第1のサンプル中で第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること;
IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を投与すること;
該患者に由来する第2のサンプル中で第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること;ならびに
第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを比較することを含み、
第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおける変化が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の効力のレベルを示す、前記方法。
【請求項117】
第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項118】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項119】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項120】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項121】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項122】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項123】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項124】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項125】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項126】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項127】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項128】
変化が前記遺伝子の活性レベルの上方調節された発現の減少である、請求項116に記載の方法。
【請求項129】
前記疾患が、狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、および乾癬である、請求項116に記載の方法。
【請求項130】
前記疾患が狼瘡である、請求項129に記載の方法。
【請求項131】
前記治療剤が小分子または生物学的薬剤である、請求項116に記載の方法。
【請求項132】
生物学的薬剤が抗体である、請求項131に記載の方法。
【請求項133】
前記抗体がMEDI-545である、請求項132に記載の方法。
【請求項134】
第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、前記治療剤の投与前に取得する、請求項116に記載の方法。
【請求項135】
第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、前記治療剤の投与の時点で取得する、請求項116に記載の方法。
【請求項136】
第1および第2のサンプルが全血または血清である、請求項116に記載の方法。
【請求項137】
患者に由来する第3のサンプル中で第3のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、請求項116に記載の方法。
【請求項138】
患者に由来する第4のサンプル中で第4のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、請求項137に記載の方法。
【請求項139】
患者に由来する第5のサンプル中で第5のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、請求項138に記載の方法。
【請求項140】
患者に由来する第6のサンプル中で第6のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、請求項139に記載の方法。
【請求項141】
第2のサンプルを、前記治療剤の投与後少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、請求項116に記載の方法。
【請求項142】
第3のサンプルを、第2のサンプルを取得した後少なくとも2日、少なくとも5日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、請求項137に記載の方法。
【請求項143】
第4のサンプルを、第3のサンプルを取得した後少なくとも2日、少なくとも5日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、請求項138に記載の方法。
【請求項144】
第5のサンプルを、第4のサンプルを取得した後少なくとも2日、少なくとも5日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、請求項139に記載の方法。
【請求項145】
変化が前記遺伝子の上方調節された発現または活性の減少である、請求項116に記載の方法。
【請求項146】
前記減少が、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%である、請求項145に記載の方法。
【請求項147】
IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を受ける候補者として患者を同定する方法であって、
該患者に由来するサンプル中でIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在の検出が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を受ける候補者として該患者を同定する、前記方法。
【請求項148】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項149】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項150】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項151】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項152】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項153】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項154】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項155】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項156】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項157】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項158】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項159】
前記患者が狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、および乾癬からなる群より選択される障害を有すると診断されている、請求項147に記載の方法。
【請求項160】
前記障害が狼瘡である、請求項159に記載の方法。
【請求項161】
前記治療剤が小分子または生物学的薬剤である、請求項147に記載の方法。
【請求項162】
生物学的薬剤が抗体である、請求項161に記載の方法。
【請求項163】
前記抗体がMEDI-545である、請求項162に記載の方法。
【請求項164】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現の少なくとも2倍の増加を含む、請求項148〜158のいずれか1項に記載の方法。
【請求項165】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現の少なくとも3倍の増加を含む、請求項148〜158のいずれか1項に記載の方法。
【請求項166】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、請求項148〜158のいずれか1項に記載の方法。
【請求項167】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、請求項148〜158のいずれか1項に記載の方法。
【請求項168】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、請求項148〜158のいずれか1項に記載の方法。
【請求項169】
前記サンプルが全血である、請求項147に記載の方法。
【請求項170】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項171】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項172】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項173】
増加したIFNαレベルに関連する障害を有すると患者を診断する方法であって、
該患者に由来するサンプル中でIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在の検出がIFNαレベルの増加に関連する障害を有すると該患者を同定する、前記方法。
【請求項174】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項175】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項176】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項177】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項178】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項179】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項180】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項181】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項182】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項183】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項184】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項185】
前記障害が狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、または乾癬である、請求項173に記載の方法。
【請求項186】
前記障害が狼瘡である、請求項185に記載の方法。
【請求項187】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現または活性の少なくとも2倍の増加を含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項188】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現または活性の少なくとも3倍の増加を含む、請求項187に記載の方法。
【請求項189】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項190】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項191】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項192】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項193】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加をさらに含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項194】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少をさらに含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項195】
IFNαにより媒介される障害を治療するための候補治療剤を同定する方法であって、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む細胞を薬剤と接触させること;ならびに
該細胞のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの変化の存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節の低下を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、前記方法。
【請求項196】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項197】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、およびOAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項198】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項199】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項200】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項201】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項202】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項203】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項204】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項205】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項206】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項207】
前記細胞を、IFNαレベルの増加に関連する障害を有する患者から取得する、請求項195に記載の方法。
【請求項208】
前記細胞が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを誘導するようにIFNαで処理された細胞である、請求項195に記載の方法。
【請求項209】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、該プロフィールの1種以上の遺伝子の発現の少なくとも2倍の増加である、請求項195に記載の方法。
【請求項210】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子の発現の少なくとも3倍の増加である、請求項195に記載の方法。
【請求項211】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項212】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項213】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項214】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含み;ならびに
下方調節された遺伝子の発現または活性の増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、請求項196〜206のいずれか1項に記載の方法。
【請求項215】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加をさらに含み;ならびに
該ポリペプチドの血清レベルの減少を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、請求項196〜206のいずれか1項に記載の方法。
【請求項216】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少をさらに含み;ならびに
該ポリペプチドの血清レベルの増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、請求項196〜206のいずれか1項に記載の方法。
【請求項217】
遺伝子のセット:
(a) MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44; または
(b) IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1; または
(c) IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2; または
(d) SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1; または
(e) RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15; または
(f) LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27; または
(g) DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18; または
(h) SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1; または
(i) SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1; または
(j) IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18; または
(k) IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27; または
(l) NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1
のいずれか1つの発現を特異的に検出するポリヌクレオチドを含むプローブのセット。
【請求項218】
請求項217に記載のプローブのセットのいずれかを含むキット。
【請求項219】
サンプル中のIFN活性を検出する方法であって、
インターフェロンにより刺激される応答エレメントの制御下でリポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含む細胞を、サンプルと共にインキュベートすること;ならびに
該リポーター遺伝子の発現を検出すること、
を含み、
該リポーター遺伝子の発現が、該サンプル中のIFN活性を示す、前記方法。
【請求項220】
細胞がHEK293H細胞である、請求項219に記載の方法。
【請求項221】
前記リポーター遺伝子が、ルシフェラーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質、β-グルクロニダーゼ、または分泌胎盤アルカリホスファターゼである、請求項219に記載の方法。
【請求項222】
前記リポーター遺伝子がルシフェラーゼである、請求項221に記載の方法。
【請求項223】
ルシフェラーゼがガウシア・プリンケプス(Gaussia princeps)のルシフェラーゼである、請求項222に記載の方法。
【請求項224】
前記リポーター遺伝子の発現のレベルを定量化することをさらに含む、請求項219に記載の方法。
【請求項225】
リポーター遺伝子の発現のレベルを、サンプル中のIFN活性のレベルと相関させることをさらに含む、請求項224に記載の方法。
【請求項1】
I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み;
該患者がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有し;
および該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
【請求項2】
前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記薬剤が生物学的薬剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記薬剤が抗体である、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
前記抗体がMEDI-545である、請求項5に記載の方法。
【請求項7】
前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、請求項5に記載の方法。
【請求項8】
前記薬剤の投与が前記疾患または障害の1個以上の症候を軽減する、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
前記抗体を、約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、請求項5に記載の方法。
【請求項10】
前記抗体を、0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
前記抗体を、0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10%中和する、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項13】
前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20%中和する、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30%中和する、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40%中和する、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50%中和する、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
I型IFNまたはIFN媒介性疾患または障害が、狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎の1つである、請求項1に記載の方法。
【請求項18】
I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害が狼瘡である、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害が乾癬である、請求項17に記載の方法。
【請求項20】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項21】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子の転写物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項22】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子から発現されたポリペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項23】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項24】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項25】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項26】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項27】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項28】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項29】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項30】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項31】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項32】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項33】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の上方調節された発現または活性をさらに含む、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子OAS2およびOAS1の上方調節された発現または活性をさらに含む、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含む、請求項3または23〜33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項36】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項37】
前記ポリペプチドを血清中で増加したレベルで検出する、請求項22に記載の方法。
【請求項38】
ポリペプチドが癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3を含む、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記ポリペプチドを血清中で減少したレベルで検出する、請求項22に記載の方法。
【請求項40】
前記ポリペプチドがEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
中程度もしくは強いI型IFNまたはIFNα PDマーカープロフィールを有する自己免疫疾患患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み;
該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
【請求項42】
前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項44】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項45】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項46】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項47】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項48】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項49】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項50】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項51】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項52】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項53】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項54】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の上方調節された発現または活性をさらに含む、請求項53に記載の方法。
【請求項55】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の上方調節された発現または活性を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項56】
前記薬剤が生物学的薬剤である、請求項41に記載の方法。
【請求項57】
前記薬剤が抗体である、請求項41に記載の方法。
【請求項58】
前記抗体がMEDI-545である、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、請求項57に記載の方法。
【請求項60】
前記薬剤を投与することが、前記疾患または障害の1個以上の症候を軽減する、請求項41に記載の方法。
【請求項61】
前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、請求項57に記載の方法。
【請求項62】
前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、請求項57に記載の方法。
【請求項63】
前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、請求項57に記載の方法。
【請求項64】
前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10%中和する、請求項41に記載の方法。
【請求項65】
前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20%中和する、請求項64に記載の方法。
【請求項66】
前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30%中和する、請求項65に記載の方法。
【請求項67】
前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40%中和する、請求項66に記載の方法。
【請求項68】
前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50%中和する、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
自己免疫疾患患者が狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎患者である、請求項41に記載の方法。
【請求項70】
前記患者が狼瘡患者である、請求項69に記載の方法。
【請求項71】
前記患者が乾癬患者である、請求項69に記載の方法。
【請求項72】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を必要とする患者において該I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を該患者に投与することを含み;
該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
【請求項73】
患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項75】
前記薬剤が生物学的薬剤である、請求項72に記載の方法。
【請求項76】
前記薬剤が抗体である、請求項75に記載の方法。
【請求項77】
前記抗体がMEDI-545である、請求項76に記載の方法。
【請求項78】
前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、請求項76に記載の方法。
【請求項79】
前記薬剤を投与することが前記疾患または障害の1種以上の症候を軽減する、請求項72に記載の方法。
【請求項80】
前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、請求項76に記載の方法。
【請求項81】
前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、請求項80に記載の方法。
【請求項82】
前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、請求項81に記載の方法。
【請求項83】
前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10%中和する、請求項80〜82のいずれか1項に記載の方法。
【請求項84】
前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20%中和する、請求項83に記載の方法。
【請求項85】
前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30%中和する、請求項84に記載の方法。
【請求項86】
前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40%中和する、請求項85に記載の方法。
【請求項87】
前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50%中和する、請求項86に記載の方法。
【請求項88】
前記患者が狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎患者である、請求項72に記載の方法。
【請求項89】
前記患者が狼瘡患者である、請求項88に記載の方法。
【請求項90】
前記患者が乾癬患者である、請求項88に記載の方法。
【請求項91】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項92】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールがPDマーカー遺伝子の転写物を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項93】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールがPDマーカー遺伝子から発現されたポリペプチドを含む、請求項72に記載の方法。
【請求項94】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項95】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項96】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項97】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項98】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項99】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項100】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項101】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項102】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項103】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項104】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の上方調節された発現または活性をさらに含む、請求項103に記載の方法。
【請求項105】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含む、請求項74または94〜104のいずれか1項に記載の方法。
【請求項106】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項107】
前記ポリペプチドを血清中の増加したレベルで検出する、請求項93に記載の方法。
【請求項108】
ポリペプチドが癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3を含む、請求項107に記載の方法。
【請求項109】
前記ポリペプチドを血清中の減少したレベルで検出する、請求項93に記載の方法。
【請求項110】
前記ポリペプチドがEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドを含む、請求項109に記載の方法。
【請求項111】
患者の自己免疫疾患の進行をモニターまたは予測する方法であって、患者に由来する第1のサンプル中で第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することを含む、前記方法。
【請求項112】
第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが強いプロフィールであり、患者の予後が疾患の進行である、請求項111に記載の方法。
【請求項113】
自己免疫疾患がSLEであり、進行がSLEフレアである、請求項112に記載の方法。
【請求項114】
第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが弱いプロフィールであり、患者の予後が疾患の退行である、請求項111に記載の方法。
【請求項115】
患者に由来する第2のサンプル中で第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含み;
第1の発現プロフィールと比較して第2のプロフィールにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数またはレベルの増加が、疾患の進行を予測し;または
第1の発現プロフィールと比較して第2のプロフィールにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数またはレベルの減少が、疾患の退行を予測する、請求項111に記載の方法。
【請求項116】
IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いる治療を受けている患者の疾患の進行をモニターする方法であって、
該患者に由来する第1のサンプル中で第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること;
IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を投与すること;
該患者に由来する第2のサンプル中で第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること;ならびに
第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを比較することを含み、
第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおける変化が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の効力のレベルを示す、前記方法。
【請求項117】
第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項118】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項119】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項120】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項121】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項122】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項123】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項124】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項125】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項126】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項127】
第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項116に記載の方法。
【請求項128】
変化が前記遺伝子の活性レベルの上方調節された発現の減少である、請求項116に記載の方法。
【請求項129】
前記疾患が、狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、および乾癬である、請求項116に記載の方法。
【請求項130】
前記疾患が狼瘡である、請求項129に記載の方法。
【請求項131】
前記治療剤が小分子または生物学的薬剤である、請求項116に記載の方法。
【請求項132】
生物学的薬剤が抗体である、請求項131に記載の方法。
【請求項133】
前記抗体がMEDI-545である、請求項132に記載の方法。
【請求項134】
第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、前記治療剤の投与前に取得する、請求項116に記載の方法。
【請求項135】
第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、前記治療剤の投与の時点で取得する、請求項116に記載の方法。
【請求項136】
第1および第2のサンプルが全血または血清である、請求項116に記載の方法。
【請求項137】
患者に由来する第3のサンプル中で第3のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、請求項116に記載の方法。
【請求項138】
患者に由来する第4のサンプル中で第4のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、請求項137に記載の方法。
【請求項139】
患者に由来する第5のサンプル中で第5のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、請求項138に記載の方法。
【請求項140】
患者に由来する第6のサンプル中で第6のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、請求項139に記載の方法。
【請求項141】
第2のサンプルを、前記治療剤の投与後少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、請求項116に記載の方法。
【請求項142】
第3のサンプルを、第2のサンプルを取得した後少なくとも2日、少なくとも5日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、請求項137に記載の方法。
【請求項143】
第4のサンプルを、第3のサンプルを取得した後少なくとも2日、少なくとも5日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、請求項138に記載の方法。
【請求項144】
第5のサンプルを、第4のサンプルを取得した後少なくとも2日、少なくとも5日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、請求項139に記載の方法。
【請求項145】
変化が前記遺伝子の上方調節された発現または活性の減少である、請求項116に記載の方法。
【請求項146】
前記減少が、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%である、請求項145に記載の方法。
【請求項147】
IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を受ける候補者として患者を同定する方法であって、
該患者に由来するサンプル中でIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在の検出が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を受ける候補者として該患者を同定する、前記方法。
【請求項148】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項149】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項150】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項151】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項152】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項153】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項154】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項155】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項156】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項157】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項158】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項159】
前記患者が狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、および乾癬からなる群より選択される障害を有すると診断されている、請求項147に記載の方法。
【請求項160】
前記障害が狼瘡である、請求項159に記載の方法。
【請求項161】
前記治療剤が小分子または生物学的薬剤である、請求項147に記載の方法。
【請求項162】
生物学的薬剤が抗体である、請求項161に記載の方法。
【請求項163】
前記抗体がMEDI-545である、請求項162に記載の方法。
【請求項164】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現の少なくとも2倍の増加を含む、請求項148〜158のいずれか1項に記載の方法。
【請求項165】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現の少なくとも3倍の増加を含む、請求項148〜158のいずれか1項に記載の方法。
【請求項166】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、請求項148〜158のいずれか1項に記載の方法。
【請求項167】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、請求項148〜158のいずれか1項に記載の方法。
【請求項168】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、請求項148〜158のいずれか1項に記載の方法。
【請求項169】
前記サンプルが全血である、請求項147に記載の方法。
【請求項170】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項171】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項172】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項173】
増加したIFNαレベルに関連する障害を有すると患者を診断する方法であって、
該患者に由来するサンプル中でIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在の検出がIFNαレベルの増加に関連する障害を有すると該患者を同定する、前記方法。
【請求項174】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項175】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項176】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項177】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項178】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項179】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項180】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項181】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項182】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項183】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項184】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項173に記載の方法。
【請求項185】
前記障害が狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、または乾癬である、請求項173に記載の方法。
【請求項186】
前記障害が狼瘡である、請求項185に記載の方法。
【請求項187】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現または活性の少なくとも2倍の増加を含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項188】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現または活性の少なくとも3倍の増加を含む、請求項187に記載の方法。
【請求項189】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項190】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項191】
上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項192】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項193】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加をさらに含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項194】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少をさらに含む、請求項174〜184のいずれか1項に記載の方法。
【請求項195】
IFNαにより媒介される障害を治療するための候補治療剤を同定する方法であって、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む細胞を薬剤と接触させること;ならびに
該細胞のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの変化の存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節の低下を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、前記方法。
【請求項196】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項197】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、およびOAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項198】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項199】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項200】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項201】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項202】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項203】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項204】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項205】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項206】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項207】
前記細胞を、IFNαレベルの増加に関連する障害を有する患者から取得する、請求項195に記載の方法。
【請求項208】
前記細胞が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを誘導するようにIFNαで処理された細胞である、請求項195に記載の方法。
【請求項209】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、該プロフィールの1種以上の遺伝子の発現の少なくとも2倍の増加である、請求項195に記載の方法。
【請求項210】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子の発現の少なくとも3倍の増加である、請求項195に記載の方法。
【請求項211】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項212】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項213】
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、請求項195に記載の方法。
【請求項214】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含み;ならびに
下方調節された遺伝子の発現または活性の増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、請求項196〜206のいずれか1項に記載の方法。
【請求項215】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加をさらに含み;ならびに
該ポリペプチドの血清レベルの減少を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、請求項196〜206のいずれか1項に記載の方法。
【請求項216】
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少をさらに含み;ならびに
該ポリペプチドの血清レベルの増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、請求項196〜206のいずれか1項に記載の方法。
【請求項217】
遺伝子のセット:
(a) MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44; または
(b) IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1; または
(c) IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2; または
(d) SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1; または
(e) RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15; または
(f) LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27; または
(g) DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18; または
(h) SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1; または
(i) SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1; または
(j) IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18; または
(k) IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27; または
(l) NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1
のいずれか1つの発現を特異的に検出するポリヌクレオチドを含むプローブのセット。
【請求項218】
請求項217に記載のプローブのセットのいずれかを含むキット。
【請求項219】
サンプル中のIFN活性を検出する方法であって、
インターフェロンにより刺激される応答エレメントの制御下でリポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含む細胞を、サンプルと共にインキュベートすること;ならびに
該リポーター遺伝子の発現を検出すること、
を含み、
該リポーター遺伝子の発現が、該サンプル中のIFN活性を示す、前記方法。
【請求項220】
細胞がHEK293H細胞である、請求項219に記載の方法。
【請求項221】
前記リポーター遺伝子が、ルシフェラーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質、β-グルクロニダーゼ、または分泌胎盤アルカリホスファターゼである、請求項219に記載の方法。
【請求項222】
前記リポーター遺伝子がルシフェラーゼである、請求項221に記載の方法。
【請求項223】
ルシフェラーゼがガウシア・プリンケプス(Gaussia princeps)のルシフェラーゼである、請求項222に記載の方法。
【請求項224】
前記リポーター遺伝子の発現のレベルを定量化することをさらに含む、請求項219に記載の方法。
【請求項225】
リポーター遺伝子の発現のレベルを、サンプル中のIFN活性のレベルと相関させることをさらに含む、請求項224に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29−1】
【図29−2】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34a】
【図34b】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47a】
【図47b】
【図48】
【図49a】
【図49b】
【図49c】
【図49d】
【図50a】
【図50b】
【図51a】
【図51b】
【図51c】
【図51d】
【図51e】
【図51f】
【図51g】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図64】
【図65】
【図66】
【図67】
【図68】
【図69】
【図70】
【図71a】
【図71b】
【図72】
【図73】
【図74】
【図75】
【図76】
【図77】
【図78】
【図79】
【図80】
【図81】
【図82】
【図83A】
【図83B】
【図83C】
【図84】
【図85−1】
【図85−2】
【図86】
【図87】
【図88】
【図89】
【図90】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29−1】
【図29−2】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34a】
【図34b】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47a】
【図47b】
【図48】
【図49a】
【図49b】
【図49c】
【図49d】
【図50a】
【図50b】
【図51a】
【図51b】
【図51c】
【図51d】
【図51e】
【図51f】
【図51g】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図64】
【図65】
【図66】
【図67】
【図68】
【図69】
【図70】
【図71a】
【図71b】
【図72】
【図73】
【図74】
【図75】
【図76】
【図77】
【図78】
【図79】
【図80】
【図81】
【図82】
【図83A】
【図83B】
【図83C】
【図84】
【図85−1】
【図85−2】
【図86】
【図87】
【図88】
【図89】
【図90】
【公表番号】特表2010−512315(P2010−512315A)
【公表日】平成22年4月22日(2010.4.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−540288(P2009−540288)
【出願日】平成19年12月6日(2007.12.6)
【国際出願番号】PCT/US2007/024947
【国際公開番号】WO2008/070137
【国際公開日】平成20年6月12日(2008.6.12)
【出願人】(504333972)メディミューン,エルエルシー (108)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年4月22日(2010.4.22)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年12月6日(2007.12.6)
【国際出願番号】PCT/US2007/024947
【国際公開番号】WO2008/070137
【国際公開日】平成20年6月12日(2008.6.12)
【出願人】(504333972)メディミューン,エルエルシー (108)
【Fターム(参考)】
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