ウマ科のウマバエの幼虫を内部抑制または処置する方法
ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を経口的に抑制するための新規方法および製剤が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はウマ科のウマバエの幼虫を内部抑制または処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
全世界に９種の異なる種のウマバエ（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ）が存在し、そのうちの３種：ガステロフィルス・インテスティナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ガステロフィルス・ナサリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓａｌｉｓ）、およびガステロフィルス・ハエモルホリダリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ）は一般的に北アメリカにおいてウマ科動物に影響を及ぼす。これらの３種は、多くの場合、ウマバエ（ｈｏｒｓｅ ｂｏｔｓ）と呼ばれ、３種全ての幼虫は動物の胃腸管に群がる。このような侵入の期間は、通常、２〜１２ヶ月であり、この害虫のライフサイクルのかなりの割合を示している。この期間の終わりに、幼虫は動物の便に排出される。
【０００３】
ウマバエは宿主動物に対して小さな問題から深刻な問題までを引き起こし得る。そのような問題としては、胃または小腸の内膜に対する損傷、胃腸粘膜の炎症、胃潰瘍、歯肉炎、疝痛、貧血、胃破裂を導き得る食物の通過および消化の遮断、食道麻痺、腹膜炎、および扁平細胞腫瘍が挙げられる。
【０００４】
ウマバエを抑制または処置する試みは、そのライフサイクルを破壊することに焦点を当てている。グルーミング、ヘアクリッピング（ｈａｉｒ ｃｌｉｐｐｉｎｇ）、および温水でのスポンジングを含む外部処置は、頻繁に繰り返されなければならず、最適な状況下で実施したとしても有効性が変化しやすいので、限られた効果を与える。害虫のライフサイクルの大部分が動物内で生じるのを考慮すると、動物を処置する試みにおいて内部処置が少なくともより長い時間帯を有する。イベルメクチン、アバメクチン、およびモキシデクチンなどのアベルメクチンは、ウマバエの内部処置に対する効果が証明されている。
【０００５】
これらおよび他の内部薬剤の使用は有益であるが、代替または改良された製剤および方法が必要とされている。望ましい製剤および方法は代替の処置を与えるだけでなく、現在の処置の少なくとも一部の制限も克服するだろう。そのような制限としては、毒性および安全性、有効性（効果および期間）、および抵抗性に関する問題が挙げられる。一例として、現在の処置オプションには、アベルメクチンを含み、腸内線虫およびウマバエを殺傷する広範囲の製剤の使用が含まれる。しかしながら、線虫抵抗性に起因して、ベンズイミダゾールなどの他の抗線虫剤が使用されているが、それはウマバエ殺傷（ｂｏｔｉｃｉｄａｌ）活性を有さないので、馬主はウマバエを抑制または処置するために別の薬剤を必要とする。また、内部処置の有益な使用に影響を与えるのは、投与様式および投与の反復を含む、投与障害である。多くの場合、動物にそうすることは不便および／または困難であるため、例えば、効果を維持しながら投与頻度を減少させることが望まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ウマバエに対処するための代替のオプションを提供するウマ科動物に使用するための方法および製剤を包含する。さらに、それらは、現在の薬剤の使用において確認されている制限の少なくとも一部を克服する。本発明は、有効量のスピノシンを動物に経口投与することを含む、ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を抑制または処置する方法、ならびに有効量のスピノシンおよび生理学的に許容可能な担体を含む、ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を経口抑制または処置するための医薬製剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
スピノシンは、天然由来の発酵産物である。それらは、サッカロポリスポラ・スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）の培養によって産生されるマクロライドである。発酵は、スピノシンＡおよびスピノシンＤ（Ａ８３５４３ＡおよびＡ８３５４Ｄとも呼ばれている）を含む、多くの因子を産生する。スピノシンＡおよびスピノシンＤは、殺虫剤として最も活性がある２つのスピノシンである。これら２つのスピノシン（６５〜９５％のスピノシンＡおよび５〜３５％のスピノシンＢ）から主になる製剤は「スピノサド（ｓｐｉｎｏｓａｄ）」という商標名で市販されている。主要なスピノシンの因子である、スピノシンＡは、優れたヒトおよび動物の安全性および毒性プロファイルを有することが知られている。
【０００８】
各々のスピノシンは、２つの異なる糖、アミノ糖ホロサミンおよび天然糖２Ｎ，３Ｎ，４Ｎ−（トリ−Ｏ−メチル）ラムノースが結合しているまれな四環系の部分である１２員の大環状環を有する。この特有の構造は、スピノシンを他の大環状化合物と分ける。
【０００９】
スピノシンＡは、Ｓ．スピノサ（ｓｐｉｎｏｓａ）の発酵ブロスから単離され、同定された最初のスピノシンであった。発酵ブロスのその後の試験により、Ｓ．スピノサ（ｓｐｉｎｏｓａ）が、スピノシンＡ〜Ｊ（Ａ８３５４３Ａ〜Ｊ）と呼ばれる多くのスピノシンを産生することが明らかとなった。主要成分はスピノシンＡおよびＤである。Ｋ〜Ｗと文字が付けられているさらなるスピノシンは、Ｓ．スピノサ（ｓｐｉｎｏｓａ）の変異株から同定されている。種々のスピノシンは、四環系上および２Ｎ，３Ｎ，４Ｎ−（トリ−Ｏ−メチル）ラムノース基上の選択された部位における、ホロサミン糖のアミノ基上の置換パターンの相違により特徴付けられている。
【００１０】
Ｂｏｅｃｋらは、米国特許第５，３６２，６３４号明細書（１９９４年１１月８日に公開）；同第５，４９６，９３２号明細書（１９９６年３月５日に公開）；および同第５，５７１，９０１号明細書（１９９６年１１月５日に公開）において、スピノシンＡ〜ＨおよびＪ（それらはＡ８３５４３因子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＪと呼ばれる）、およびそれらの塩を記載している。Ｍｙｎｄｅｒｓｅらは、米国特許第５，２０２，２４２号明細書（１９９３年４月１３日に公開された）においてスピノシンＬ〜Ｎ（それらはＡ８３５４３因子Ｌ、ＭおよびＮと呼ばれている）、それらのＮ−ジメチル誘導体、およびそれらの塩を記載しており；Ｔｕｒｎｅｒらは、米国特許第５，５９１，６０６号明細書（１９９７年１月７日に公開）および同第５，６３１，１５５号明細書（１９９７年５月２９日に公開）において、スピノシンＱ〜Ｔ（それらは、Ａ８３５４３因子Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴ）、それらのＮ−ジメチル誘導体、およびそれらの塩を記載している。スピノシンＫ、Ｏ、Ｐ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹは、例えば、Ｃａｒｌ Ｖ．ＤｅＡｍｉｃｉｓ，Ｊａｍｅｄ Ｅ．Ｄｒｉｐｐｓ，Ｃｈｒｉｓ Ｊ．ＨａｔｔｏｎおよびＬａｕｒａ Ｉ．Ｋａｒｒ ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ’ｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ：Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｐｅｓｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｃｈａｐｔｅｒ １１，「Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｓｐｉｎｏｓｙｎｓ：Ｎｏｖｅｌ Ｍａｒｃｏｌｉｄｅ Ｐｅｓｔ−Ｃｏｎｔｒｏｌ Ａｇｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ」，１４６〜１５４ページ（１９９７）により記載されている。
【００１１】
スピネトラムは、２５〜９０％、好ましくは５０〜９０％の（２Ｒ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ−マンノピラノシルオキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イルオキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ヘキサデカヒドロ−１４−メチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（「ジヒドロ−Ｅｔ−Ｊ」と称される）と、１０〜７５％、好ましくは１０〜５０％の（２Ｒ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ−マンノピラシルオキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イルオキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−テトラデカヒドロ−４，１４−ジメチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｏ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（「Ｅｔ−Ｌ」と称される）との混合物についての一般名である（Ｐｏｄｈｏｒｅｚら，米国特許出願第２００８／０１０８８００Ａ１号明細書）。スピネトラムは、様々な作物において広範囲の害虫の長期間の抑制を与えると記載されている（Ｄｏｗ ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｐｉｎｅｔｏｒａｍ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００６年１１月）。スピネトラムは、ナシ状果市場において殺虫剤としてニュージーランドにおいて登録されていると報告されている（「Ｄｏｗ ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｒｅｃｅｉｖｅｓ Ｆｉｒｓｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｐｉｎｅｔｏｒａｍ Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅ」，Ｄｏｗ ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｎｅｗｓｒｏｏｍ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Ｎｅｗｓ，２００７年，８月１０日）。
【００１２】
本明細書で使用する場合、用語「スピノシン」または「スピノシン成分」とは、個々のスピノシン因子（スピノシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＹ）、個々のスピノシン因子のＮ−ジメチル誘導体、それらの生理学的に許容可能な塩、またはそれらの組み合わせをいう。その用語はまた、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩を含む。
【００１３】
スピノシンは本発明の方法および製剤にも有用な塩を形成するために反応できる。その塩は、塩調製のための標準的な手段を用いて調製される。例えば、スピノシンＡは、適切な酸で中和されて、酸付加塩を生成できる。スピノシンの酸付加塩は特に有用である。代表的な好適な酸付加塩は、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コール酸、パモン酸、粘液酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などの有機酸または無機酸のいずれかとの反応によって形成される塩を含む。
【００１４】
ウマ科動物は、ウマ科（Ｅｑｕｉｄａｅ）ファミリーのメンバーであり、ウマ、ロバ、およびラバを含む。
【００１５】
「抑制または処置」とは、ウマ科動物宿主において、現在の侵入を寛解もしくは除去するか、または侵入を予防することをいう。
【００１６】
「有効量」とは、動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を抑制または処置するのに十分なスピノシンの量をいい、幼虫集団の測定可能な減少、および／または関連症状の数もしくは重症度の減少を引き起こすことを含む。さらに、そのような量は、処置されるウマ科動物において有害事象を全くまたはほとんど生じないべきである。当該技術分野に精通している当業者が理解しているように、この量は多くの要因に応じて変化するだろう。それらの要因としては、例えば、処置されるウマ科動物の種類、その体重および全身的な健康状態、および投薬レジメンが挙げられる。スピノシンについての範囲は、ウマ科動物の体重１ｋｇ当たり約１〜約１００、望ましくは５〜５０およびより望ましくは約１０〜約２０ｍｇの範囲である。
【００１７】
例えば、塩ならびに担体および構成要素などの製剤成分を参照して本出願に使用する場合、「生理学的に許容可能」とは、ウマ科動物に投与される場合、比較的無毒性かつ安全であることを意味する。
【００１８】
本発明の製剤および方法はさらに、スピノシン成分と共に、ウマバエまたは他の害虫に対して活性を有する１種以上の他の活性成分を含む。そのような例としては、合成ピレスロイド、天然ピレチン（ｐｙｒｅｔｈｉｎｓ）、有機リン酸塩、有機塩素化合物、カルバミン酸塩、ホルアミジン（ｆｏｒａｍｉｄｉｎｅｓ）、アベルメクチン、ミルベマイシン、昆虫成長調整剤（キチン合成阻害剤、幼若ホルモン類似物質、および幼若ホルモンを含む）、ニトロメチレン、ピリジンおよびピラゾールが挙げられる。
【００１９】
「経口製剤」とは、単独または上記の１種以上の他の種類の化合物と併用したスピノシン成分（複数も含む）が、経口によるウマ科動物に対する投与に適した製品または製剤に製剤化されることを意味する。これらの製品または製剤としては、限定されないが、錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル、ペースト、経口スプレー、口腔製剤、粉剤、活性成分（複数も含む）を含有する動物飼料が挙げられる。一般に、そのような製剤は生理学的に許容可能な担体を含む。そのような担体は獣医学の技術分野において周知である。このような経口製剤におけるスピノシンの量は、０％超から９５％、望ましくは０．１％〜６０％、およびより望ましくは１％〜５０％（全て重量パーセント）であり得る。好適な経口製剤の例は、約４４．２％ｗ／ｗ、または４５２．８ｇ／Ｌのスピノサドを含有する、Ｅｌｅｃｔｏｒ ＰＳＰである。
【００２０】
「担体」は、製剤中の活性成分以外の任意の成分を説明するために本明細書で使用する。担体の選択は、特定の製剤、溶解度および安定度に対する担体の効果、ならびに投薬形態の性質などの要因にかなりの程度まで依存するだろう。担体の例は当該技術分野において周知であり、賦形剤、希釈剤、安定剤、および補助剤を含む。
【００２１】
用語「単回投薬経口製剤」とは、長期間のウマバエの幼虫の侵入を効果的に抑制または処置する製剤の１回の経口投薬を意味する。用語「長期間」または「長期間作用する」とは、少なくとも７日間、好ましくは少なくとも２週間、およびより好ましくは少なくとも３０日間を含む。用語「パルス投薬経口製剤」とは、分割した別個の投薬で目的とするスピノシンの全量の投与に適した経口製剤を意味し、通常、１日または２日間などの短期間にわたって投与される。パルス投薬は、治療的有用性が等しいかまたは実質的に等価であるが、全投薬が短期間にわたって１回より多い投薬で実施されるという点で単回投薬と対照をなす。例えば、目的とする全投薬は、１日または２日間の期間にわたって合計で目的とする用量になる、２回、３回または４回以上の別個の通常等しい用量を投与することによるパルス投薬であってもよい。代替として、パルス投薬は、目的とする全用量の単回投与により達成され、後で時間と共に放出されてもよい。パルス投薬のこのアプローチは、動態学に基づいて（例えば２、３、４またはそれ以上の時間ごと）、または胃腸管の位置に基づいて（例えば胃で５０％、次いで小腸で５０％）、時間と共に内部で放出される全用量の特定の部分を有することにより行われ得る。投与の容易性のため、単回経口投薬が好ましい。
【００２２】
本発明は、ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を抑制または処置するための経口製剤、およびその使用に関し、該製剤は、経口投薬形態において、有効量のスピノシン、および生理学的に許容可能な担体を含む。製剤は、単回投薬経口製剤またはパルス投薬経口製剤であってもよい。望ましくは、単回投薬形態の場合、７日毎に１回だけ、より望ましくは２週間毎に１回だけ、および最も好ましくは３０日毎に１回だけ投与される。また、ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を抑制または処置するための経口製剤を製造するためのスピノシンの使用も本発明に包含される。
【００２３】
スピノサドを、胃に存在するウマバエの幼虫に自然感染したウマに投与する研究を実施した。この場合、ガステロフィルス・インテスティナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）が主なウマバエであり、胃カメラ検査により確認した場合、２５匹以上の数の幼虫が動物に存在した。８頭のウマを研究に使用し、３つの処置群に分け、第１の処置群を２頭にし、残りの２つの群を各々３頭にした。
【００２４】
０日目に全てのウマに投与し、第１の処置群は未処置（ネガティブコントロール）にし、２０ｍｌの水を経口で与えた。第２および第３の処置群には、それぞれ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの経口用量のスピノサドを、胃管を介して送達される、Ｅｌｅｃｔｏｒ ＰＳＰを用いて与えた。０日目の投与後、胃カメラ検査およびウマバエカウントを７日目の全てのウマで実施した。２回目のウマバエのカウントを１４日目に計画したが、これは、７日目に効果的に観察されたため実施しなかった。その動物を有害事象について観察した。ウマバエの自然侵入に対する効果を、スピノサドで処置した動物の各々について投薬前のウマバエの数と投薬後の数を比較することによって決定した。血液サンプルを０日目に投薬後４および８時間後にウマから得て、さらなる血液サンプルを投与後１、２、５、７、および１４日目に得て、スピノサド濃度を測定した。
【００２５】
有害事象は観察されず、算出した効果の割合は、第１の処置群と比較して、第２および第３の群のウマバエの数の９０％減少であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明はウマ科のウマバエの幼虫を内部抑制または処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
全世界に９種の異なる種のウマバエ（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ）が存在し、そのうちの３種：ガステロフィルス・インテスティナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ガステロフィルス・ナサリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓａｌｉｓ）、およびガステロフィルス・ハエモルホリダリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ）は一般的に北アメリカにおいてウマ科動物に影響を及ぼす。これらの３種は、多くの場合、ウマバエ（ｈｏｒｓｅ ｂｏｔｓ）と呼ばれ、３種全ての幼虫は動物の胃腸管に群がる。このような侵入の期間は、通常、２〜１２ヶ月であり、この害虫のライフサイクルのかなりの割合を示している。この期間の終わりに、幼虫は動物の便に排出される。
【０００３】
ウマバエは宿主動物に対して小さな問題から深刻な問題までを引き起こし得る。そのような問題としては、胃または小腸の内膜に対する損傷、胃腸粘膜の炎症、胃潰瘍、歯肉炎、疝痛、貧血、胃破裂を導き得る食物の通過および消化の遮断、食道麻痺、腹膜炎、および扁平細胞腫瘍が挙げられる。
【０００４】
ウマバエを抑制または処置する試みは、そのライフサイクルを破壊することに焦点を当てている。グルーミング、ヘアクリッピング（ｈａｉｒ ｃｌｉｐｐｉｎｇ）、および温水でのスポンジングを含む外部処置は、頻繁に繰り返されなければならず、最適な状況下で実施したとしても有効性が変化しやすいので、限られた効果を与える。害虫のライフサイクルの大部分が動物内で生じるのを考慮すると、動物を処置する試みにおいて内部処置が少なくともより長い時間帯を有する。イベルメクチン、アバメクチン、およびモキシデクチンなどのアベルメクチンは、ウマバエの内部処置に対する効果が証明されている。
【０００５】
これらおよび他の内部薬剤の使用は有益であるが、代替または改良された製剤および方法が必要とされている。望ましい製剤および方法は代替の処置を与えるだけでなく、現在の処置の少なくとも一部の制限も克服するだろう。そのような制限としては、毒性および安全性、有効性（効果および期間）、および抵抗性に関する問題が挙げられる。一例として、現在の処置オプションには、アベルメクチンを含み、腸内線虫およびウマバエを殺傷する広範囲の製剤の使用が含まれる。しかしながら、線虫抵抗性に起因して、ベンズイミダゾールなどの他の抗線虫剤が使用されているが、それはウマバエ殺傷（ｂｏｔｉｃｉｄａｌ）活性を有さないので、馬主はウマバエを抑制または処置するために別の薬剤を必要とする。また、内部処置の有益な使用に影響を与えるのは、投与様式および投与の反復を含む、投与障害である。多くの場合、動物にそうすることは不便および／または困難であるため、例えば、効果を維持しながら投与頻度を減少させることが望まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ウマバエに対処するための代替のオプションを提供するウマ科動物に使用するための方法および製剤を包含する。さらに、それらは、現在の薬剤の使用において確認されている制限の少なくとも一部を克服する。本発明は、有効量のスピノシンを動物に経口投与することを含む、ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を抑制または処置する方法、ならびに有効量のスピノシンおよび生理学的に許容可能な担体を含む、ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を経口抑制または処置するための医薬製剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
スピノシンは、天然由来の発酵産物である。それらは、サッカロポリスポラ・スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）の培養によって産生されるマクロライドである。発酵は、スピノシンＡおよびスピノシンＤ（Ａ８３５４３ＡおよびＡ８３５４Ｄとも呼ばれている）を含む、多くの因子を産生する。スピノシンＡおよびスピノシンＤは、殺虫剤として最も活性がある２つのスピノシンである。これら２つのスピノシン（６５〜９５％のスピノシンＡおよび５〜３５％のスピノシンＢ）から主になる製剤は「スピノサド（ｓｐｉｎｏｓａｄ）」という商標名で市販されている。主要なスピノシンの因子である、スピノシンＡは、優れたヒトおよび動物の安全性および毒性プロファイルを有することが知られている。
【０００８】
各々のスピノシンは、２つの異なる糖、アミノ糖ホロサミンおよび天然糖２Ｎ，３Ｎ，４Ｎ−（トリ−Ｏ−メチル）ラムノースが結合しているまれな四環系の部分である１２員の大環状環を有する。この特有の構造は、スピノシンを他の大環状化合物と分ける。
【０００９】
スピノシンＡは、Ｓ．スピノサ（ｓｐｉｎｏｓａ）の発酵ブロスから単離され、同定された最初のスピノシンであった。発酵ブロスのその後の試験により、Ｓ．スピノサ（ｓｐｉｎｏｓａ）が、スピノシンＡ〜Ｊ（Ａ８３５４３Ａ〜Ｊ）と呼ばれる多くのスピノシンを産生することが明らかとなった。主要成分はスピノシンＡおよびＤである。Ｋ〜Ｗと文字が付けられているさらなるスピノシンは、Ｓ．スピノサ（ｓｐｉｎｏｓａ）の変異株から同定されている。種々のスピノシンは、四環系上および２Ｎ，３Ｎ，４Ｎ−（トリ−Ｏ−メチル）ラムノース基上の選択された部位における、ホロサミン糖のアミノ基上の置換パターンの相違により特徴付けられている。
【００１０】
Ｂｏｅｃｋらは、米国特許第５，３６２，６３４号明細書（１９９４年１１月８日に公開）；同第５，４９６，９３２号明細書（１９９６年３月５日に公開）；および同第５，５７１，９０１号明細書（１９９６年１１月５日に公開）において、スピノシンＡ〜ＨおよびＪ（それらはＡ８３５４３因子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＪと呼ばれる）、およびそれらの塩を記載している。Ｍｙｎｄｅｒｓｅらは、米国特許第５，２０２，２４２号明細書（１９９３年４月１３日に公開された）においてスピノシンＬ〜Ｎ（それらはＡ８３５４３因子Ｌ、ＭおよびＮと呼ばれている）、それらのＮ−ジメチル誘導体、およびそれらの塩を記載しており；Ｔｕｒｎｅｒらは、米国特許第５，５９１，６０６号明細書（１９９７年１月７日に公開）および同第５，６３１，１５５号明細書（１９９７年５月２９日に公開）において、スピノシンＱ〜Ｔ（それらは、Ａ８３５４３因子Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴ）、それらのＮ−ジメチル誘導体、およびそれらの塩を記載している。スピノシンＫ、Ｏ、Ｐ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹは、例えば、Ｃａｒｌ Ｖ．ＤｅＡｍｉｃｉｓ，Ｊａｍｅｄ Ｅ．Ｄｒｉｐｐｓ，Ｃｈｒｉｓ Ｊ．ＨａｔｔｏｎおよびＬａｕｒａ Ｉ．Ｋａｒｒ ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ’ｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ：Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｐｅｓｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｃｈａｐｔｅｒ １１，「Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｓｐｉｎｏｓｙｎｓ：Ｎｏｖｅｌ Ｍａｒｃｏｌｉｄｅ Ｐｅｓｔ−Ｃｏｎｔｒｏｌ Ａｇｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ」，１４６〜１５４ページ（１９９７）により記載されている。
【００１１】
スピネトラムは、２５〜９０％、好ましくは５０〜９０％の（２Ｒ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ−マンノピラノシルオキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イルオキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ヘキサデカヒドロ−１４−メチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（「ジヒドロ−Ｅｔ−Ｊ」と称される）と、１０〜７５％、好ましくは１０〜５０％の（２Ｒ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ−マンノピラシルオキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イルオキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−テトラデカヒドロ−４，１４−ジメチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｏ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（「Ｅｔ−Ｌ」と称される）との混合物についての一般名である（Ｐｏｄｈｏｒｅｚら，米国特許出願第２００８／０１０８８００Ａ１号明細書）。スピネトラムは、様々な作物において広範囲の害虫の長期間の抑制を与えると記載されている（Ｄｏｗ ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｐｉｎｅｔｏｒａｍ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００６年１１月）。スピネトラムは、ナシ状果市場において殺虫剤としてニュージーランドにおいて登録されていると報告されている（「Ｄｏｗ ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｒｅｃｅｉｖｅｓ Ｆｉｒｓｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｐｉｎｅｔｏｒａｍ Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅ」，Ｄｏｗ ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｎｅｗｓｒｏｏｍ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Ｎｅｗｓ，２００７年，８月１０日）。
【００１２】
本明細書で使用する場合、用語「スピノシン」または「スピノシン成分」とは、個々のスピノシン因子（スピノシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＹ）、個々のスピノシン因子のＮ−ジメチル誘導体、それらの生理学的に許容可能な塩、またはそれらの組み合わせをいう。その用語はまた、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩を含む。
【００１３】
スピノシンは本発明の方法および製剤にも有用な塩を形成するために反応できる。その塩は、塩調製のための標準的な手段を用いて調製される。例えば、スピノシンＡは、適切な酸で中和されて、酸付加塩を生成できる。スピノシンの酸付加塩は特に有用である。代表的な好適な酸付加塩は、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コール酸、パモン酸、粘液酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などの有機酸または無機酸のいずれかとの反応によって形成される塩を含む。
【００１４】
ウマ科動物は、ウマ科（Ｅｑｕｉｄａｅ）ファミリーのメンバーであり、ウマ、ロバ、およびラバを含む。
【００１５】
「抑制または処置」とは、ウマ科動物宿主において、現在の侵入を寛解もしくは除去するか、または侵入を予防することをいう。
【００１６】
「有効量」とは、動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を抑制または処置するのに十分なスピノシンの量をいい、幼虫集団の測定可能な減少、および／または関連症状の数もしくは重症度の減少を引き起こすことを含む。さらに、そのような量は、処置されるウマ科動物において有害事象を全くまたはほとんど生じないべきである。当該技術分野に精通している当業者が理解しているように、この量は多くの要因に応じて変化するだろう。それらの要因としては、例えば、処置されるウマ科動物の種類、その体重および全身的な健康状態、および投薬レジメンが挙げられる。スピノシンについての範囲は、ウマ科動物の体重１ｋｇ当たり約１〜約１００、望ましくは５〜５０およびより望ましくは約１０〜約２０ｍｇの範囲である。
【００１７】
例えば、塩ならびに担体および構成要素などの製剤成分を参照して本出願に使用する場合、「生理学的に許容可能」とは、ウマ科動物に投与される場合、比較的無毒性かつ安全であることを意味する。
【００１８】
本発明の製剤および方法はさらに、スピノシン成分と共に、ウマバエまたは他の害虫に対して活性を有する１種以上の他の活性成分を含む。そのような例としては、合成ピレスロイド、天然ピレチン（ｐｙｒｅｔｈｉｎｓ）、有機リン酸塩、有機塩素化合物、カルバミン酸塩、ホルアミジン（ｆｏｒａｍｉｄｉｎｅｓ）、アベルメクチン、ミルベマイシン、昆虫成長調整剤（キチン合成阻害剤、幼若ホルモン類似物質、および幼若ホルモンを含む）、ニトロメチレン、ピリジンおよびピラゾールが挙げられる。
【００１９】
「経口製剤」とは、単独または上記の１種以上の他の種類の化合物と併用したスピノシン成分（複数も含む）が、経口によるウマ科動物に対する投与に適した製品または製剤に製剤化されることを意味する。これらの製品または製剤としては、限定されないが、錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル、ペースト、経口スプレー、口腔製剤、粉剤、活性成分（複数も含む）を含有する動物飼料が挙げられる。一般に、そのような製剤は生理学的に許容可能な担体を含む。そのような担体は獣医学の技術分野において周知である。このような経口製剤におけるスピノシンの量は、０％超から９５％、望ましくは０．１％〜６０％、およびより望ましくは１％〜５０％（全て重量パーセント）であり得る。好適な経口製剤の例は、約４４．２％ｗ／ｗ、または４５２．８ｇ／Ｌのスピノサドを含有する、Ｅｌｅｃｔｏｒ ＰＳＰである。
【００２０】
「担体」は、製剤中の活性成分以外の任意の成分を説明するために本明細書で使用する。担体の選択は、特定の製剤、溶解度および安定度に対する担体の効果、ならびに投薬形態の性質などの要因にかなりの程度まで依存するだろう。担体の例は当該技術分野において周知であり、賦形剤、希釈剤、安定剤、および補助剤を含む。
【００２１】
用語「単回投薬経口製剤」とは、長期間のウマバエの幼虫の侵入を効果的に抑制または処置する製剤の１回の経口投薬を意味する。用語「長期間」または「長期間作用する」とは、少なくとも７日間、好ましくは少なくとも２週間、およびより好ましくは少なくとも３０日間を含む。用語「パルス投薬経口製剤」とは、分割した別個の投薬で目的とするスピノシンの全量の投与に適した経口製剤を意味し、通常、１日または２日間などの短期間にわたって投与される。パルス投薬は、治療的有用性が等しいかまたは実質的に等価であるが、全投薬が短期間にわたって１回より多い投薬で実施されるという点で単回投薬と対照をなす。例えば、目的とする全投薬は、１日または２日間の期間にわたって合計で目的とする用量になる、２回、３回または４回以上の別個の通常等しい用量を投与することによるパルス投薬であってもよい。代替として、パルス投薬は、目的とする全用量の単回投与により達成され、後で時間と共に放出されてもよい。パルス投薬のこのアプローチは、動態学に基づいて（例えば２、３、４またはそれ以上の時間ごと）、または胃腸管の位置に基づいて（例えば胃で５０％、次いで小腸で５０％）、時間と共に内部で放出される全用量の特定の部分を有することにより行われ得る。投与の容易性のため、単回経口投薬が好ましい。
【００２２】
本発明は、ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を抑制または処置するための経口製剤、およびその使用に関し、該製剤は、経口投薬形態において、有効量のスピノシン、および生理学的に許容可能な担体を含む。製剤は、単回投薬経口製剤またはパルス投薬経口製剤であってもよい。望ましくは、単回投薬形態の場合、７日毎に１回だけ、より望ましくは２週間毎に１回だけ、および最も好ましくは３０日毎に１回だけ投与される。また、ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を抑制または処置するための経口製剤を製造するためのスピノシンの使用も本発明に包含される。
【００２３】
スピノサドを、胃に存在するウマバエの幼虫に自然感染したウマに投与する研究を実施した。この場合、ガステロフィルス・インテスティナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）が主なウマバエであり、胃カメラ検査により確認した場合、２５匹以上の数の幼虫が動物に存在した。８頭のウマを研究に使用し、３つの処置群に分け、第１の処置群を２頭にし、残りの２つの群を各々３頭にした。
【００２４】
０日目に全てのウマに投与し、第１の処置群は未処置（ネガティブコントロール）にし、２０ｍｌの水を経口で与えた。第２および第３の処置群には、それぞれ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの経口用量のスピノサドを、胃管を介して送達される、Ｅｌｅｃｔｏｒ ＰＳＰを用いて与えた。０日目の投与後、胃カメラ検査およびウマバエカウントを７日目の全てのウマで実施した。２回目のウマバエのカウントを１４日目に計画したが、これは、７日目に効果的に観察されたため実施しなかった。その動物を有害事象について観察した。ウマバエの自然侵入に対する効果を、スピノサドで処置した動物の各々について投薬前のウマバエの数と投薬後の数を比較することによって決定した。血液サンプルを０日目に投薬後４および８時間後にウマから得て、さらなる血液サンプルを投与後１、２、５、７、および１４日目に得て、スピノサド濃度を測定した。
【００２５】
有害事象は観察されず、算出した効果の割合は、第１の処置群と比較して、第２および第３の群のウマバエの数の９０％減少であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を抑制または処置する方法であって、該動物に有効量のスピノシンを経口投与することを含む、方法。
【請求項２】
該ウマ科動物が、ウマである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該スピノシンが、スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩が、少なくとも１種の他の活性成分と共に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩が、生理学的に許容可能な担体と共に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
該投与が、単回投薬で実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
該スピノシンが、ウマ科動物の体重１ｋｇ当たり約１〜１００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該スピノサドまたはその生理学的に許容可能な誘導体もしくは塩が、ウマ科動物の体重１ｋｇ当たり約５〜５０ｍｇの量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
該量が、ウマ科動物の体重１ｋｇ当たり約１０〜約２０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該ウマバエの幼虫が、ガステロフィルス・インテスティナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ガステロフィルス・ナサリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓａｌｉｓ）、またはガステロフィルス・ハエモルホリダリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該量が、該ウマ科動物の体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該投与が、錠剤、カプセル剤、ボーラス、液剤、懸濁剤、またはエリキシル剤の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
該スピノシンが、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を抑制または処置するための単回投薬または複数回投薬経口製剤であって、該製剤は、経口投薬形態で、有効量のスピノシンと、生理学的に許容可能な担体とを含む、製剤。
【請求項１５】
該製剤が、単回投薬製剤であり、該ウマ科動物の体重１ｋｇ当たり５〜５０ｍｇのスピノシンを含む、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
該スピノシンが、スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
該ウマ科動物が、ウマである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
該製剤が、少なくとも７日間ごとに１回だけの投与に適する、請求項１８に記載の製剤。
【請求項１９】
該製剤が、２週間ごとに１回だけの投与に適する、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
該製剤が、３０日ごとに１回だけの投与に適する、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
該製剤が、さらなる活性成分を含む、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２２】
該製剤が、該ウマの体重１ｋｇ当たり約１０〜約２０ｍｇの該スピノサド、またはその生理学的に許容可能な塩を含む、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２３】
該スピノシンが、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１】
ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を抑制または処置する方法であって、該動物に有効量のスピノシンを経口投与することを含む、方法。
【請求項２】
該ウマ科動物が、ウマである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該スピノシンが、スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩が、少なくとも１種の他の活性成分と共に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩が、生理学的に許容可能な担体と共に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
該投与が、単回投薬で実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
該スピノシンが、ウマ科動物の体重１ｋｇ当たり約１〜１００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該スピノサドまたはその生理学的に許容可能な誘導体もしくは塩が、ウマ科動物の体重１ｋｇ当たり約５〜５０ｍｇの量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
該量が、ウマ科動物の体重１ｋｇ当たり約１０〜約２０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該ウマバエの幼虫が、ガステロフィルス・インテスティナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ガステロフィルス・ナサリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓａｌｉｓ）、またはガステロフィルス・ハエモルホリダリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該量が、該ウマ科動物の体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該投与が、錠剤、カプセル剤、ボーラス、液剤、懸濁剤、またはエリキシル剤の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
該スピノシンが、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ウマ科動物の胃腸管におけるウマバエの幼虫を抑制または処置するための単回投薬または複数回投薬経口製剤であって、該製剤は、経口投薬形態で、有効量のスピノシンと、生理学的に許容可能な担体とを含む、製剤。
【請求項１５】
該製剤が、単回投薬製剤であり、該ウマ科動物の体重１ｋｇ当たり５〜５０ｍｇのスピノシンを含む、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
該スピノシンが、スピノサドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
該ウマ科動物が、ウマである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
該製剤が、少なくとも７日間ごとに１回だけの投与に適する、請求項１８に記載の製剤。
【請求項１９】
該製剤が、２週間ごとに１回だけの投与に適する、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
該製剤が、３０日ごとに１回だけの投与に適する、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
該製剤が、さらなる活性成分を含む、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２２】
該製剤が、該ウマの体重１ｋｇ当たり約１０〜約２０ｍｇの該スピノサド、またはその生理学的に許容可能な塩を含む、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２３】
該スピノシンが、スピネトラムまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１４に記載の製剤。
【公表番号】特表２０１３−５１８０４５（Ｐ２０１３−５１８０４５Ａ）
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５０１０８（Ｐ２０１２−５５０１０８）
【出願日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１８３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９１１２２
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１８３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９１１２２
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]