オメガ３脂肪酸およびシリカを含有する薬学的組成物
シリカタイプの媒体に吸収させたオメガ３多価不飽和脂肪酸が豊富な液体油分を含有した薬学的組成物。こうして得られた組成物は、油分：シリカの比率がおよそ３：１のときには粉末という特徴を有し、一回または複数回の単位用量で、オメガ３脂肪酸の必要とされる一日の用量を与えることが可能である。本発明による組成物は、ゼラチン質カプセルのような経口用の薬剤形態の製造に利用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣＰＵＦＡ）、より詳細にはオメガ３脂肪酸が豊富な油分の投与を目的とした、経口の薬学的および栄養補助的な製剤の分野に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＬＣＰＵＦＡはヒトの栄養摂取に不可欠である。ＬＣＰＵＦＡのグループにはオメガ３脂肪酸、主としてドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６ｎ−３）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５ｎ−３）が含まれる。
【０００３】
このようなオメガ３脂肪酸は細胞膜にとって不可欠な構成要素であり、そのため、脳や心臓血管の発達や機能、ならびに、組織の形成と修復に関わるすべてのものに必要である。多くの疫学的研究によって、たとえば神経変性疾患、動脈硬化、鬱、脂血症、皮膚病、子供における多動性障害、あるいはリウマチといった多くの病変状態に対するオメガ３脂肪酸の効能が証明されている。
【０００４】
たとえば、アルツハイマー病の治療の枠組みでは、記憶容量および記憶機能が６ヶ月に及ぶ期間にわたって改善されている。研究によって、ｎ−３脂肪酸が、一方では神経変性疾患の予防、特に、たとえばアルツハイマー病のような血管性認知症の予防に適合しており、他方では、認知機能の変化を特徴とするあらゆる疾患に全般的に適合していることが示されている（Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ． Ｏｔｓｕｋａ Ｍ： Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， Ｊｉｃｈｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ， Ｏｍｉｙａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ． Ｎｉｐｐｏｎ Ｒｏｎｅｎ Ｉｇａｋｋａｉ Ｚａｓｓｈｉ ２０００ Ｄｅｃ ３７： ９７０−３． Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｓｈ ａｎｓ ｎ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｉｎｃｉｄｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｍｏｒｒｉｓ ＆ ａｌ． Ａｒｃｈ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２００３， ６０， （７）： ９４０−６． Ｆｉｓｈ， ｍｅａｔ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ： ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ． ＢＭＪ ２００２； ３２５： ９３２−９３３． Ｂｅｒｂｅｒｇｅｒ−Ｇａｔｅａｕ ＆ ａｌ． Ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ． Ｊ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ． ２００３， ５（４）： ３１５−２２）。
【０００５】
鬱病の分野では、研究によって、鬱状態にある人が低いｎ−３ＦＡの値を示すことが明らかにされている。１９９６年以降、多くの研究が、（ｎ−３）脂肪酸が抗鬱作用を持ち得、統合失調症の場合には治療用補助剤として推奨すべきものであるという結論に達している（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｔｏ ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒａｔｉｏ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ａｄａｍｓ ＰＢ： Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅｇｉｏｎ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｒｏｃｋｈａｍｐｔｏｎ Ｂａｓｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ； Ｌａｗｓｏｎ Ｓ， Ｓａｎｉｇｏｒｓｋｉ Ａ， Ｓｉｎｃｌａｉｒ ＡＪ． Ｌｉｐｉｄｓ １９９６ Ｍａｒ ３１ Ｓｕｐｐｌ： Ｓ１５７−６１）。
【０００６】
また、推奨される摂取量に対応する量のＤＨＡおよびＥＰＡを特に魚油の形で投与することによって、血中トリグリセリドのレベルを下げることが可能になり、粥状斑の出現が抑制され、心臓血管のリスクを有する人々における致死的な発作のリスクの低減に寄与することを証明する多くの研究がある。
【０００７】
このように、オメガ３脂肪酸は心臓血管系および神経系の良好な機能に不可欠な要素を構成していると考えられ、該脂肪酸は合成することができないため、食事によって摂取する必要がある。
【０００８】
これらさまざまな研究は、食事にオメガ３脂肪酸源を補助的に加えることの効果を示している。実際、現状の食事、特に西洋諸国で見られる食事は、ＬＣＰＵＦＡ、特にオメガ３脂肪酸の欠乏をもたらす飽和脂肪酸の過剰な消費を特徴としている。実際、これらの脂肪酸は植物プランクトンから合成され、油の多い魚肉、特に鰯、鯖、アンチョビ、マグロまたは鮭の魚肉において食物連鎖を介して濃縮していく。しかし、先進国における生活様式および食事習慣の結果、オメガ３脂肪酸の豊富な食品、特に油の多い魚の消費量が非常に少なくなっており、少なくとも、これらの脂肪酸の推奨される摂取量をカバーするには不十分になっている。したがって、オメガ３脂肪酸の最適な摂取量を保証するためには栄養摂取の補助が必要であることが確証される。オメガ３脂肪酸の推奨される毎日の摂取量は一日あたりおよそ１〜５グラムの魚油に等しいが、これは、このような油のＥＰＡとＤＨＡの含有量に応じるものであり、また、対象とする病変にしたがうものである。
【０００９】
オメガ３脂肪酸の摂取量を増やすことの必要性がこのように認識されることで、産業界が、オメガ３を補強した食品や、この補助を目的とする栄養補助剤を提案するようになってきている。
【００１０】
薬学または栄養補助の分野では、上述したさまざまな分野におけるオメガ３脂肪酸の治療的利点により、多少なりとも強化された魚油の形でのＥＰＡおよび／またはＤＨＡを経口投与することによる、心臓血管の病変の治療を特に目的とした組成物、さらには、たとえばこれらの脂肪酸のエチルエステルのようなより複雑な製剤の開発が行われている。
【００１１】
オメガ３脂肪酸の栄養補助は、従来の食事の欠点を補うために数年前から開発されてきている。このような補助は、主として、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡが多少なりとも強化された魚油を経口投与することを介して行われる。
【００１２】
市場で入手可能な、オメガ３脂肪酸の経口投与を目的とした剤形は、オメガ３が多少なりとも豊富な魚油または魚油の派生物を充填した、硬質または軟質の、カプセルまたはゼラチン質カプセルの形状を呈している。一般的には、さまざまなＥＰＡおよびＤＨＡの相対的含有量を有するトリグリセリド、脂肪酸エステル、またはモノグリセリドもしくはジグリセリドの混合物の形をした油分であり得る。
【００１３】
このようなゼラチン質カプセルまたはカプセルは、経口投与のための、魚油または派生物を調製した慣習的な従来の形状を呈する。実際、そのような形状によって、含有された油分の物理化学的な品質を良好に維持することが可能となり、患者による使用に関する一定の簡便さも保証される。
【００１４】
このようなゼラチン質カプセルまたはカプセルの外膜は、一般的にはゼラチンやセルロース誘導体のような、水性媒体において速やかに崩壊する生体吸収可能なポリマーで構成される。したがって、いったん摂取されると、前記カプセルは外膜の崩壊後に胃で油分を放出する。このように放出された油分は、続いて、その他の油脂と同じように腸で吸収される。オメガ３脂肪酸はこうして、循環トリグリセリドの形で血液の循環の中に速やかに入り込むことになる。
【００１５】
しかし、魚油または魚油の派生物を閉じこめているこれらのゼラチン質カプセルまたはカプセルは、利点のみを有するわけではない。実際、上述したように、いったん胃に入ると、このようなゼラチン質カプセルの内容物は速やかに放出され、その他の食品脂質を含んだ食品の摂取に伴って吸収される。この脂質の放出は、吸収のすぐ後に血中トリグリセリドのピークを誘発する可能性がある。また、脂質が直ちに大量に放出されることにより、特に胆汁の機能が適正ではない人において、消化の障害を引き起こす可能性もある。
【００１６】
複数の不飽和の存在に起因する酸化に対する敏感さを考慮すると、これらの脂肪酸は特に酸化に敏感であり、このことにより、過酸化生成物の形成、および臭いが特に不快な揮発性生成物の形成を引き起こす可能性がある。過酸化生成物の存在とは関係なく、魚油は一般的に患者あるいは摂取者にとってあまり快い臭いを有するものではない。
【００１７】
また、ゼラチン質カプセルまたはカプセルが破断した際の胃での放出を考慮すると、吸収後の数時間にわたって、このような調製物の摂取者において胃食道逆流があることに常に留意しなければならない。このような逆流は当然、摂取者自身だけではなく、摂取者の周囲の人々にとっても非常に好ましくないものとして感じられる。
【００１８】
産業レベルでは、特に製造過程の観点から、魚油の取り扱いは簡単ではない。したがって、ゼラチン質カプセルまたはカプセルの製造過程および充填過程の前ならびにその間における、これらの油分の輸送、管理および取り扱いには不都合な点がある。実際、カプセルまたはゼラチン質カプセルに液体を、さらには油分を充填するには特定の設備と方法が必要であり、該設備や方法は一般的に高価である。さらに、オメガ３脂肪酸の酸化のしやすさを考慮すると、魚油または派生物の取り扱いと保存には、抗酸化剤および／またはこれらの製品を保護するために適合化された措置および装置を利用することが必要となる。
【００１９】
魚油の逆流と放出の問題を改善するために、たとえばカプセル化のような技術的解決法が提案されている。しかし、このような技術は依然として高価であり、複雑である。さらに、およそ１：４である油分：カプセル化材料の割合を考慮すると、得られる剤形では、必要な油分量を患者にとって適切な形状およびサイズで放出することができない。実際、魚油の推奨される一日の平均摂取量がおよそ１〜３グラムであることを考えると、いったんカプセル化され、通常の賦形剤と混合されると、患者によって摂取される一日の用量がおよそ１０グラムに達することになり、これは数回の服用に相当し、明らかに好ましくない。
【００２０】
国際公開第２００４／０７３６８９号パンフレットには、溶解または分散した活性成分を含有する油性の特徴を有する材料の収着によって薬学的組成物を調製するための、シリカまたはシリカ誘導体の利用法が記載されている。関係する活性成分は、水に溶けにくく、したがって体内で吸収され利用されにくい化合物である。この文献では、油性の特徴を有する材料は非水溶性活性成分の媒介流体として記載されている。さらに、医薬品への応用の枠組みでは、油性の特徴を有する材料は治療学的および化学的レベルでは不活性である必要があると詳述されている。そのため、記載されている油性材料は、ワックス、ポリオール、ポロキサマー、さらには、たとえば大豆油、コーン油、落花生油のタイプの植物油である。
【００２１】
市場には、マルトデキストリンまたはセルロース誘導体のような媒体材料に吸収させたオメガ３脂肪酸が豊富な魚油を含んだ薬学的および栄養補助的な組成物も存在する。しかし、このような材料の吸収量が限定的であるだけではなく、該材料はスポンジのイメージのように振る舞うため、吸収させた油分の全部または一部を放出させずに該材料を圧縮過程にかけることが不可能となる。
【特許文献１】国際公開第２００４／０７３６８９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
このように、オメガ３脂肪酸源を経口投与することを特に目的とし、油分を充填したゼラチン質カプセルまたはカプセルの生理学的ならびに技術的な不都合を有することのない剤形に対する必要性があると明らかに考えられる。したがって、本発明の目的の一つは、一方ではオメガ３脂肪酸の漸次的な放出と吸収を保証し、そして他方では、液体油分の形状で典型的に観察される胃食道逆流を抑制する製剤を提供することである。たとえば製造過程の際に、産業レベルで取り扱いが簡単なオメガ３脂肪酸源を含有する薬学的組成物を提供することは、本発明のもう一つの目的である。さらに、患者にとって快適なようにオメガ３脂肪酸の効果的な一日の用量を経口投与することが可能となる薬学的および栄養補助的な組成物を提供することも、本発明のもう一つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
このため、本発明は、シリカまたはシリカ誘導体を含んだ媒体に吸収させたオメガ３脂肪酸の豊富な液体油分を含有する薬学的組成物に関する。
【００２４】
本明細書では、反する指示のない限り、脂肪酸の％は、モノグラフ１３５２による欧州薬局方の方法にしたがった「面積百分率法」で計算され、表される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の範囲では、オメガ３脂肪酸の豊富な液体油分という表現は、オメガ３脂肪酸の含有量が少なくともおよそ４０％、好ましくは少なくとも５５％、さらには少なくとも６０％、さらには少なくとも７０％である、油脂に関するものである。
【００２６】
本発明による組成物のオメガ３脂肪酸は、トリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、またはエチルエステルのようなその他のタイプのオメガ３脂肪酸のエステル、さらには、たとえばホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンまたはホスファチジルイノシトールのようなリン脂質の混合物の形状を呈することができる。
【００２７】
オメガ３脂肪酸とは、（ｎ−３）位での不飽和を有する脂肪酸を意味する。好ましくは、単独または混合で用いられるＥＰＡおよびＤＨＡとすることができる。
【００２８】
オメガ３脂肪酸の豊富な液体油分としては、魚油または魚油の混合物を用いることができる。適切な魚油とは、たとえばマグロ、鰯、アンチョビ、鮭、あるいはその他のあらゆる油の多い魚の油分である。好ましくは、オメガ３の豊富な魚油は、少なくともおよそ４０％、好ましくは少なくともおよそ５５％、さらには少なくとも６０％、さらには少なくとも７０％のオメガ３脂肪酸をトリグリセリドの形で含有している。
【００２９】
たとえば、１８／１２タイプの魚油、つまり、およそ１８％のＥＰＡとおよそ１２％のＤＨＡの量を有する魚油を使うことができる。
【００３０】
多かれ少なかれ純化された、濃縮された、精製された、かつ／またはオメガ３脂肪酸の強化された魚油も存在している。たとえば１０／５０の油分であり、つまりそれぞれおよそ１０％と５０％のＥＰＡとＤＨＡの相対量を有しているものである。
【００３１】
本発明の主要な特徴の一つは、オメガ３脂肪酸の含有量が多い油分の収着材料としてシリカまたはシリカ誘導体を利用することにある。本発明の範囲では、「シリカまたはシリカ誘導体」という用語は、たとえば水和したまたは水和していない、焼成されたまたは焼成されていない、コロイド状の非晶質二酸化ケイ素またはその誘導体に関する。適切なシリカ誘導体として、たとえば非晶質シリカのゲル、水和したコロイド状シリカ、焼成された親水性シリカを挙げることができる。好ましくは、水和したコロイド状の非晶質シリカのゲルを用いることができる。
【００３２】
このような化合物は、たとえば液体の濃度を高めるため、ポリマーおよびエラストマーを強化するため、そして粉末の流れをよくするために、医薬品産業、食品産業、化学または美容産業で従来から利用されている。
【００３３】
これらのシリカまたはシリカ誘導体は液体を吸収する特徴を有しており、この吸収は質量パーセントで２００％まで、さらには３００％にまで及ぶ割合である。
【００３４】
これらのシリカのこの特性を利用しているのだが、これは、薬学的組成物を調製するために活性成分としてのオメガ３脂肪酸の油性源を収着させるためにシリカを利用するという、本発明のもう一つの特徴となっている。
【００３５】
本明細書の以下の部分で「シリカ」と称するシリカまたはシリカ誘導体は、一般的に、仏国規格ＮＦ３００２２によるＤＯＰ吸油量のようなパラメータを特徴としている。
【００３６】
本発明の範囲では、ＤＯＰ吸油量が１００と３００の間に含まれる、好ましくは２００と２５０の間に含まれるシリカを用いることとする。
【００３７】
シリカは、サイズが１μｍ〜６μｍ、好ましくは２μｍ〜５μｍ、さらには２μｍ〜４μｍで変動する、多かれ少なかれ孔のあいた球の形状を呈する。
【００３８】
本発明の範囲で利用可能なシリカのＢＥＴ比表面積は、３００ｍ2／ｇと６００ｍ2／ｇの間、好ましくは３５０ｍ2／ｇと５００ｍ2／ｇの間、さらには４００ｍ2／ｇと４５０ｍ2／ｇの間に含まれるようにすることができる。
【００３９】
本発明の範囲では、およそ１５０を超えるＤＯＰ吸油量を有するすべてのシリカが適合しうる。好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素、好ましくは親水性および／または疎水性のコロイド状二酸化ケイ素が用いられる。特に好まれるシリカはＧＲＡＣＥ ＤＡＶＩＳＯＮ社によって市販されているＳＹＬＯＩＤ（登録商標）である。
【００４０】
実際、シリカは固体のスポンジのように振る舞うところが少しある。したがって、水性液体または油性液体はシリカ球の三次元構造の中に入り込み、前記球に浸透することができる。こうして、乾燥していると形容することができるが油分含有量が重量パーセントでおよそ１５０％〜２００％、さらには３００％であり得る組成物が得られる。
【００４１】
したがって、油分：シリカの重量の割合は、およそ１．５：１と３：１の間に含まれるようにすることができ、詳細にはおよそ２：１であるが、これは、多かれ少なかれ粉末状の乾燥した形状を得るためである。
【００４２】
魚油のようなオメガ３脂肪酸の豊富な油分はこのようにシリカに吸収させることができ、この吸収は重量パーセントで３００％までに及ぶことのできる量で行われる。
【００４３】
こうして、３３０ｍｇの量において最高１９ｍｇまでのＥＰＡと最高９５ｍｇまでのＤＨＡをもたらす、本発明による組成物を得ることが可能となり、これは、たとえばシリカに従来の１０／５０の魚油を２００重量％程度まで含浸させることによる。
【００４４】
本発明の場合、薬学的組成物の活性成分を構成するのは、オメガ３脂肪酸源の油性材料、好ましくは魚油である。
【００４５】
こうして得られた組成物は、あらゆる薬学的粉末のように成形可能で取り扱い可能な粉末の形状を呈する。
【００４６】
いったんシリカ粒の三次元構造の内部に吸収されると、それによりオメガ３脂肪酸の油性源は粒の中に閉じこめられ、維持され、引き留められることになる。
【００４７】
こうして得られた乾燥組成物は、当業者にとってよく知られた圧縮剤のもとで取り扱い、流し込み、圧縮することができるようになるが、この際、機械的応力がかけられたときに変形を受けないというシリカ粒の剛性構造によって、油性材料の滲出も放出も見られない。したがって、本発明による組成物は、特に圧縮を目的とする設備上で容易に取り扱うことができるものであり、これは、場合によっては圧縮用の補助剤と組み合わせて行われる。圧縮剤としては、たとえばセルロース誘導体、ラクトース、ポリオールまたはカルシウム塩を挙げることができる。
【００４８】
シリカへの油性源の含浸は従来どおりに、当業者に知られた実施方法によって行うことができる。
【００４９】
油性材料およびシリカは遊星歯車タイプまたは混練器タイプのミキサーを用いて混合することができる。油分は混合中にシリカに徐々に加えられ、これは所望の吸油量まで行われる。
【００５０】
シリカ粒の内部に存在する空気の量を最少化するため、ひいては酸化を最小化するために、たとえば真空下または不活性ガスの下で含浸を行うことができる。そうでなければ、油性材料の流動媒介物としてＣＯ2のような超臨界流体を用いて含浸を行うこともできる。さらに、超臨界ＣＯ2の利用によって、均一な含浸を得て、シリカ粒の周辺部と中心部の間における勾配効果を避けることが可能となる。
【００５１】
本発明による組成物は、経口投与を目的とする、単位用量の薬剤形態を製造するためにこのように利用することができる。場合によっては、酸化に対する保護を最大限にするために薄膜で被覆することができる錠剤の形状に組成物を圧縮する可能性の他に、カプセルまたはゼラチン質カプセルの充填用に本発明による粉末状組成物を利用することも考えることができる。
【００５２】
本組成物の発明者らによると、油分：シリカの割合が３：１より大きくなると、得られる組成物がペースト状となり、粉末状ではなくなることが分かった。また、この３：１という割合を超え、特に７：１と１０：１の間に含まれる割合で、より油分の量が増えると、それだけ組成物の組織がチキソトロピー性のゲルに近づく。したがって、油分：シリカの割合が３：１を超えた、より詳細には５：１と１０：１の間に含まれる割合の場合、組織がペーストからチキソトロピー性のゲルに変わる本発明による組成物が得られる。このレオロジー特性は、粉末状とは異なるが、技術的レベルならびに薬学的レベルでもさらに多くの利点を有している。特に、このような組成物の一回の用量によって与えられる油分の量はより多くなる。さらに、ゲル状の形状によって、たとえばポンプによる柔らかいカプセルへの充填を目的とすることのできる組成物を与えることも可能となる。
【００５３】
本発明は、液体油分とこの油分が吸収されるシリカ媒体とが、組成物の少なくともおよそ８０重量％、好ましくは９０重量％、より好ましくは９５重量％に相当する薬学的組成物に関するものである。実際、薬学的組成物そのものに相当するのはこの油分とシリカの組み合わせであり、該薬学的組成物は、したがって、主としてシリカ媒体に吸収された液体油分の組み合わせから構成される。オメガ３脂肪酸が豊富な液体油分は本組成物の活性成分であり、シリカ媒体は、該組成物の機能的媒体である。
【００５４】
したがって、本発明による薬学的組成物において、油分：シリカの割合に依存して、液体油分は本発明による薬学的組成物全体のおよそ６０〜７５重量％、好ましくは６５〜７０重量％であり、シリカすなわちシリカ媒体に関しては、本発明による組成物のおよそ２５〜４０重量％、好ましくは３０〜３５重量％に相当する。
【００５５】
本発明の範囲では、こうして得られた剤形、すなわちゼラチン質カプセルまたはカプセルは、典型的には推奨されるオメガ３脂肪酸の摂取量に対応する一日の用量を含有している。たとえば、２００〜３００重量％程度まで油分を含浸させた、２００ｍｇのコロイド状シリカを含有するゼラチン質カプセルは、たとえば４００〜６００ｍｇの魚油をもたらすことができる。したがって、一日に２〜４個のカプセルを服用するだけで、推奨される摂取量をカバーするには十分である。
【００５６】
こうして得られたゼラチン質カプセルはオメガ３脂肪酸の経口補助用に用いることができる。いったん摂取され、飲み込まれると、これらのゼラチン質カプセルは胃の内部で組成物を放出し、含浸させた油分が胃または腸の部位で急激に放出されないことを観察することができる。実際、放出されるのは含浸されたシリカである。したがって、吸収させた油分の漸次的かつ持続的放出の効果が確認される。
【００５７】
さらに、油分は、十二指腸に向かって食塊と共に運ばれるシリカ粒によって保持される性質があるため、シリカに吸収させていない液体状の従来の油分を摂取する患者にとって特に不快な胃食道逆流があまり観察されない。
【００５８】
神経変性疾患、特に、たとえばアルツハイマー病のような老人性認知症の予防的処置および／または治療を目的とした医薬品を製造するために、シリカに吸収させたオメガ３脂肪酸の豊富な油分を含有する組成物を利用することも、本発明のもう一つの目的である。
【実施例１】
【００５９】
魚油１０／５０を含浸させた３３０ｍｇのシリカのゼラチン質カプセル。
２２０ｇの魚油１０／５０と１１０ｇのシリカＳＩＬＯＩＤ（登録商標）をよく混合したものを、混練器タイプのミキサーの中で、油分をシリカに徐々に加えて実現した。こうして２００重量％程度まで含浸させたシリカが得られた。次に、５０ｇの微結晶性セルロースと２．５ｇのベヘン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｄｉｂｅｈｅｎａｔｅ）を加え、均一な粉末状の活性混合物が得られるまで撹拌を続けた。
【００６０】
次に、圧縮注入システムによってゼラチン質カプセルへの充填を行った。粉末状の活性混合物は、ゼラチン質カプセルの開口後（頭部とボディの分離後）に、圧縮注入装置によって漏斗状の器に採取した。圧縮注入装置は、周期的なシステムによって、３８２ｍｇの量の粉末をゼラチン質カプセルのボディに注出した。頭部をボディに固定することでゼラチン質カプセルを再び閉じ、そしてクリッピングし、排出した。
【実施例２】
【００６１】
直接圧縮による錠剤。
圧縮を容易にするために５０ｇの代わりに２５０ｇの微結晶性セルロースを導入した点を除いて、粉末状混合物の製造方法は前実施例と同一である。
【００６２】
得られた前記粉末状混合物の圧縮は回転プレスＫｏｒｓｃｈ ＰＨ２１２で行い、５８２．５ｍｇ、直径１５ｍｍ、最大の破断抵抗が３０Ｎの錠剤が得られた。
【実施例３】
【００６３】
本発明によるゼラチン質カプセルによる油分の放出。
実施例１によるゼラチン質カプセルと、同一の油分を含有するがシリカのないゼラチン質カプセルとの間で分解に関する比較試験を行った。両方の場合において、ゼラチン質カプセルの外膜は薬学的なゼラチンで構成されている。
【００６４】
ゼラチン質カプセルを分解測定機器ＥＲＷＥＫＡ ＺＴ６１Ｄの浸漬型分析セルに導入した。該分析セルは水に浸し、３７度に温度管理した。ゼラチン質カプセルの内容物は、ゼラチン質カプセルの外膜材料の溶解に続いて行う５分間の撹拌の後に放出された。
【００６５】
油分を充填したゼラチン質カプセルの場合、内容物の全体が小さなしずくの形状で表面に分散することが確認された。
【００６６】
逆に、本発明によるゼラチン質カプセルの場合、ゼラチン質カプセルに含有された油分のおよそ５０％だけが表面に浮かび、それはより小さなしずくの形状であった。油分の残りはシリカによって保持され、該シリカは一部底部に沈殿し、シリカの他の部分は水中で懸濁した。追加の撹拌を行うと、シリカの粒子に吸収された油分の漸次的な放出が見られた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣＰＵＦＡ）、より詳細にはオメガ３脂肪酸が豊富な油分の投与を目的とした、経口の薬学的および栄養補助的な製剤の分野に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＬＣＰＵＦＡはヒトの栄養摂取に不可欠である。ＬＣＰＵＦＡのグループにはオメガ３脂肪酸、主としてドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６ｎ−３）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５ｎ−３）が含まれる。
【０００３】
このようなオメガ３脂肪酸は細胞膜にとって不可欠な構成要素であり、そのため、脳や心臓血管の発達や機能、ならびに、組織の形成と修復に関わるすべてのものに必要である。多くの疫学的研究によって、たとえば神経変性疾患、動脈硬化、鬱、脂血症、皮膚病、子供における多動性障害、あるいはリウマチといった多くの病変状態に対するオメガ３脂肪酸の効能が証明されている。
【０００４】
たとえば、アルツハイマー病の治療の枠組みでは、記憶容量および記憶機能が６ヶ月に及ぶ期間にわたって改善されている。研究によって、ｎ−３脂肪酸が、一方では神経変性疾患の予防、特に、たとえばアルツハイマー病のような血管性認知症の予防に適合しており、他方では、認知機能の変化を特徴とするあらゆる疾患に全般的に適合していることが示されている（Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ． Ｏｔｓｕｋａ Ｍ： Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， Ｊｉｃｈｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ， Ｏｍｉｙａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ． Ｎｉｐｐｏｎ Ｒｏｎｅｎ Ｉｇａｋｋａｉ Ｚａｓｓｈｉ ２０００ Ｄｅｃ ３７： ９７０−３． Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｓｈ ａｎｓ ｎ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｉｎｃｉｄｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｍｏｒｒｉｓ ＆ ａｌ． Ａｒｃｈ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２００３， ６０， （７）： ９４０−６． Ｆｉｓｈ， ｍｅａｔ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ： ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ． ＢＭＪ ２００２； ３２５： ９３２−９３３． Ｂｅｒｂｅｒｇｅｒ−Ｇａｔｅａｕ ＆ ａｌ． Ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ． Ｊ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ． ２００３， ５（４）： ３１５−２２）。
【０００５】
鬱病の分野では、研究によって、鬱状態にある人が低いｎ−３ＦＡの値を示すことが明らかにされている。１９９６年以降、多くの研究が、（ｎ−３）脂肪酸が抗鬱作用を持ち得、統合失調症の場合には治療用補助剤として推奨すべきものであるという結論に達している（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｔｏ ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒａｔｉｏ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ａｄａｍｓ ＰＢ： Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅｇｉｏｎ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｒｏｃｋｈａｍｐｔｏｎ Ｂａｓｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ； Ｌａｗｓｏｎ Ｓ， Ｓａｎｉｇｏｒｓｋｉ Ａ， Ｓｉｎｃｌａｉｒ ＡＪ． Ｌｉｐｉｄｓ １９９６ Ｍａｒ ３１ Ｓｕｐｐｌ： Ｓ１５７−６１）。
【０００６】
また、推奨される摂取量に対応する量のＤＨＡおよびＥＰＡを特に魚油の形で投与することによって、血中トリグリセリドのレベルを下げることが可能になり、粥状斑の出現が抑制され、心臓血管のリスクを有する人々における致死的な発作のリスクの低減に寄与することを証明する多くの研究がある。
【０００７】
このように、オメガ３脂肪酸は心臓血管系および神経系の良好な機能に不可欠な要素を構成していると考えられ、該脂肪酸は合成することができないため、食事によって摂取する必要がある。
【０００８】
これらさまざまな研究は、食事にオメガ３脂肪酸源を補助的に加えることの効果を示している。実際、現状の食事、特に西洋諸国で見られる食事は、ＬＣＰＵＦＡ、特にオメガ３脂肪酸の欠乏をもたらす飽和脂肪酸の過剰な消費を特徴としている。実際、これらの脂肪酸は植物プランクトンから合成され、油の多い魚肉、特に鰯、鯖、アンチョビ、マグロまたは鮭の魚肉において食物連鎖を介して濃縮していく。しかし、先進国における生活様式および食事習慣の結果、オメガ３脂肪酸の豊富な食品、特に油の多い魚の消費量が非常に少なくなっており、少なくとも、これらの脂肪酸の推奨される摂取量をカバーするには不十分になっている。したがって、オメガ３脂肪酸の最適な摂取量を保証するためには栄養摂取の補助が必要であることが確証される。オメガ３脂肪酸の推奨される毎日の摂取量は一日あたりおよそ１〜５グラムの魚油に等しいが、これは、このような油のＥＰＡとＤＨＡの含有量に応じるものであり、また、対象とする病変にしたがうものである。
【０００９】
オメガ３脂肪酸の摂取量を増やすことの必要性がこのように認識されることで、産業界が、オメガ３を補強した食品や、この補助を目的とする栄養補助剤を提案するようになってきている。
【００１０】
薬学または栄養補助の分野では、上述したさまざまな分野におけるオメガ３脂肪酸の治療的利点により、多少なりとも強化された魚油の形でのＥＰＡおよび／またはＤＨＡを経口投与することによる、心臓血管の病変の治療を特に目的とした組成物、さらには、たとえばこれらの脂肪酸のエチルエステルのようなより複雑な製剤の開発が行われている。
【００１１】
オメガ３脂肪酸の栄養補助は、従来の食事の欠点を補うために数年前から開発されてきている。このような補助は、主として、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡが多少なりとも強化された魚油を経口投与することを介して行われる。
【００１２】
市場で入手可能な、オメガ３脂肪酸の経口投与を目的とした剤形は、オメガ３が多少なりとも豊富な魚油または魚油の派生物を充填した、硬質または軟質の、カプセルまたはゼラチン質カプセルの形状を呈している。一般的には、さまざまなＥＰＡおよびＤＨＡの相対的含有量を有するトリグリセリド、脂肪酸エステル、またはモノグリセリドもしくはジグリセリドの混合物の形をした油分であり得る。
【００１３】
このようなゼラチン質カプセルまたはカプセルは、経口投与のための、魚油または派生物を調製した慣習的な従来の形状を呈する。実際、そのような形状によって、含有された油分の物理化学的な品質を良好に維持することが可能となり、患者による使用に関する一定の簡便さも保証される。
【００１４】
このようなゼラチン質カプセルまたはカプセルの外膜は、一般的にはゼラチンやセルロース誘導体のような、水性媒体において速やかに崩壊する生体吸収可能なポリマーで構成される。したがって、いったん摂取されると、前記カプセルは外膜の崩壊後に胃で油分を放出する。このように放出された油分は、続いて、その他の油脂と同じように腸で吸収される。オメガ３脂肪酸はこうして、循環トリグリセリドの形で血液の循環の中に速やかに入り込むことになる。
【００１５】
しかし、魚油または魚油の派生物を閉じこめているこれらのゼラチン質カプセルまたはカプセルは、利点のみを有するわけではない。実際、上述したように、いったん胃に入ると、このようなゼラチン質カプセルの内容物は速やかに放出され、その他の食品脂質を含んだ食品の摂取に伴って吸収される。この脂質の放出は、吸収のすぐ後に血中トリグリセリドのピークを誘発する可能性がある。また、脂質が直ちに大量に放出されることにより、特に胆汁の機能が適正ではない人において、消化の障害を引き起こす可能性もある。
【００１６】
複数の不飽和の存在に起因する酸化に対する敏感さを考慮すると、これらの脂肪酸は特に酸化に敏感であり、このことにより、過酸化生成物の形成、および臭いが特に不快な揮発性生成物の形成を引き起こす可能性がある。過酸化生成物の存在とは関係なく、魚油は一般的に患者あるいは摂取者にとってあまり快い臭いを有するものではない。
【００１７】
また、ゼラチン質カプセルまたはカプセルが破断した際の胃での放出を考慮すると、吸収後の数時間にわたって、このような調製物の摂取者において胃食道逆流があることに常に留意しなければならない。このような逆流は当然、摂取者自身だけではなく、摂取者の周囲の人々にとっても非常に好ましくないものとして感じられる。
【００１８】
産業レベルでは、特に製造過程の観点から、魚油の取り扱いは簡単ではない。したがって、ゼラチン質カプセルまたはカプセルの製造過程および充填過程の前ならびにその間における、これらの油分の輸送、管理および取り扱いには不都合な点がある。実際、カプセルまたはゼラチン質カプセルに液体を、さらには油分を充填するには特定の設備と方法が必要であり、該設備や方法は一般的に高価である。さらに、オメガ３脂肪酸の酸化のしやすさを考慮すると、魚油または派生物の取り扱いと保存には、抗酸化剤および／またはこれらの製品を保護するために適合化された措置および装置を利用することが必要となる。
【００１９】
魚油の逆流と放出の問題を改善するために、たとえばカプセル化のような技術的解決法が提案されている。しかし、このような技術は依然として高価であり、複雑である。さらに、およそ１：４である油分：カプセル化材料の割合を考慮すると、得られる剤形では、必要な油分量を患者にとって適切な形状およびサイズで放出することができない。実際、魚油の推奨される一日の平均摂取量がおよそ１〜３グラムであることを考えると、いったんカプセル化され、通常の賦形剤と混合されると、患者によって摂取される一日の用量がおよそ１０グラムに達することになり、これは数回の服用に相当し、明らかに好ましくない。
【００２０】
国際公開第２００４／０７３６８９号パンフレットには、溶解または分散した活性成分を含有する油性の特徴を有する材料の収着によって薬学的組成物を調製するための、シリカまたはシリカ誘導体の利用法が記載されている。関係する活性成分は、水に溶けにくく、したがって体内で吸収され利用されにくい化合物である。この文献では、油性の特徴を有する材料は非水溶性活性成分の媒介流体として記載されている。さらに、医薬品への応用の枠組みでは、油性の特徴を有する材料は治療学的および化学的レベルでは不活性である必要があると詳述されている。そのため、記載されている油性材料は、ワックス、ポリオール、ポロキサマー、さらには、たとえば大豆油、コーン油、落花生油のタイプの植物油である。
【００２１】
市場には、マルトデキストリンまたはセルロース誘導体のような媒体材料に吸収させたオメガ３脂肪酸が豊富な魚油を含んだ薬学的および栄養補助的な組成物も存在する。しかし、このような材料の吸収量が限定的であるだけではなく、該材料はスポンジのイメージのように振る舞うため、吸収させた油分の全部または一部を放出させずに該材料を圧縮過程にかけることが不可能となる。
【特許文献１】国際公開第２００４／０７３６８９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
このように、オメガ３脂肪酸源を経口投与することを特に目的とし、油分を充填したゼラチン質カプセルまたはカプセルの生理学的ならびに技術的な不都合を有することのない剤形に対する必要性があると明らかに考えられる。したがって、本発明の目的の一つは、一方ではオメガ３脂肪酸の漸次的な放出と吸収を保証し、そして他方では、液体油分の形状で典型的に観察される胃食道逆流を抑制する製剤を提供することである。たとえば製造過程の際に、産業レベルで取り扱いが簡単なオメガ３脂肪酸源を含有する薬学的組成物を提供することは、本発明のもう一つの目的である。さらに、患者にとって快適なようにオメガ３脂肪酸の効果的な一日の用量を経口投与することが可能となる薬学的および栄養補助的な組成物を提供することも、本発明のもう一つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
このため、本発明は、シリカまたはシリカ誘導体を含んだ媒体に吸収させたオメガ３脂肪酸の豊富な液体油分を含有する薬学的組成物に関する。
【００２４】
本明細書では、反する指示のない限り、脂肪酸の％は、モノグラフ１３５２による欧州薬局方の方法にしたがった「面積百分率法」で計算され、表される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の範囲では、オメガ３脂肪酸の豊富な液体油分という表現は、オメガ３脂肪酸の含有量が少なくともおよそ４０％、好ましくは少なくとも５５％、さらには少なくとも６０％、さらには少なくとも７０％である、油脂に関するものである。
【００２６】
本発明による組成物のオメガ３脂肪酸は、トリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、またはエチルエステルのようなその他のタイプのオメガ３脂肪酸のエステル、さらには、たとえばホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンまたはホスファチジルイノシトールのようなリン脂質の混合物の形状を呈することができる。
【００２７】
オメガ３脂肪酸とは、（ｎ−３）位での不飽和を有する脂肪酸を意味する。好ましくは、単独または混合で用いられるＥＰＡおよびＤＨＡとすることができる。
【００２８】
オメガ３脂肪酸の豊富な液体油分としては、魚油または魚油の混合物を用いることができる。適切な魚油とは、たとえばマグロ、鰯、アンチョビ、鮭、あるいはその他のあらゆる油の多い魚の油分である。好ましくは、オメガ３の豊富な魚油は、少なくともおよそ４０％、好ましくは少なくともおよそ５５％、さらには少なくとも６０％、さらには少なくとも７０％のオメガ３脂肪酸をトリグリセリドの形で含有している。
【００２９】
たとえば、１８／１２タイプの魚油、つまり、およそ１８％のＥＰＡとおよそ１２％のＤＨＡの量を有する魚油を使うことができる。
【００３０】
多かれ少なかれ純化された、濃縮された、精製された、かつ／またはオメガ３脂肪酸の強化された魚油も存在している。たとえば１０／５０の油分であり、つまりそれぞれおよそ１０％と５０％のＥＰＡとＤＨＡの相対量を有しているものである。
【００３１】
本発明の主要な特徴の一つは、オメガ３脂肪酸の含有量が多い油分の収着材料としてシリカまたはシリカ誘導体を利用することにある。本発明の範囲では、「シリカまたはシリカ誘導体」という用語は、たとえば水和したまたは水和していない、焼成されたまたは焼成されていない、コロイド状の非晶質二酸化ケイ素またはその誘導体に関する。適切なシリカ誘導体として、たとえば非晶質シリカのゲル、水和したコロイド状シリカ、焼成された親水性シリカを挙げることができる。好ましくは、水和したコロイド状の非晶質シリカのゲルを用いることができる。
【００３２】
このような化合物は、たとえば液体の濃度を高めるため、ポリマーおよびエラストマーを強化するため、そして粉末の流れをよくするために、医薬品産業、食品産業、化学または美容産業で従来から利用されている。
【００３３】
これらのシリカまたはシリカ誘導体は液体を吸収する特徴を有しており、この吸収は質量パーセントで２００％まで、さらには３００％にまで及ぶ割合である。
【００３４】
これらのシリカのこの特性を利用しているのだが、これは、薬学的組成物を調製するために活性成分としてのオメガ３脂肪酸の油性源を収着させるためにシリカを利用するという、本発明のもう一つの特徴となっている。
【００３５】
本明細書の以下の部分で「シリカ」と称するシリカまたはシリカ誘導体は、一般的に、仏国規格ＮＦ３００２２によるＤＯＰ吸油量のようなパラメータを特徴としている。
【００３６】
本発明の範囲では、ＤＯＰ吸油量が１００と３００の間に含まれる、好ましくは２００と２５０の間に含まれるシリカを用いることとする。
【００３７】
シリカは、サイズが１μｍ〜６μｍ、好ましくは２μｍ〜５μｍ、さらには２μｍ〜４μｍで変動する、多かれ少なかれ孔のあいた球の形状を呈する。
【００３８】
本発明の範囲で利用可能なシリカのＢＥＴ比表面積は、３００ｍ2／ｇと６００ｍ2／ｇの間、好ましくは３５０ｍ2／ｇと５００ｍ2／ｇの間、さらには４００ｍ2／ｇと４５０ｍ2／ｇの間に含まれるようにすることができる。
【００３９】
本発明の範囲では、およそ１５０を超えるＤＯＰ吸油量を有するすべてのシリカが適合しうる。好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素、好ましくは親水性および／または疎水性のコロイド状二酸化ケイ素が用いられる。特に好まれるシリカはＧＲＡＣＥ ＤＡＶＩＳＯＮ社によって市販されているＳＹＬＯＩＤ（登録商標）である。
【００４０】
実際、シリカは固体のスポンジのように振る舞うところが少しある。したがって、水性液体または油性液体はシリカ球の三次元構造の中に入り込み、前記球に浸透することができる。こうして、乾燥していると形容することができるが油分含有量が重量パーセントでおよそ１５０％〜２００％、さらには３００％であり得る組成物が得られる。
【００４１】
したがって、油分：シリカの重量の割合は、およそ１．５：１と３：１の間に含まれるようにすることができ、詳細にはおよそ２：１であるが、これは、多かれ少なかれ粉末状の乾燥した形状を得るためである。
【００４２】
魚油のようなオメガ３脂肪酸の豊富な油分はこのようにシリカに吸収させることができ、この吸収は重量パーセントで３００％までに及ぶことのできる量で行われる。
【００４３】
こうして、３３０ｍｇの量において最高１９ｍｇまでのＥＰＡと最高９５ｍｇまでのＤＨＡをもたらす、本発明による組成物を得ることが可能となり、これは、たとえばシリカに従来の１０／５０の魚油を２００重量％程度まで含浸させることによる。
【００４４】
本発明の場合、薬学的組成物の活性成分を構成するのは、オメガ３脂肪酸源の油性材料、好ましくは魚油である。
【００４５】
こうして得られた組成物は、あらゆる薬学的粉末のように成形可能で取り扱い可能な粉末の形状を呈する。
【００４６】
いったんシリカ粒の三次元構造の内部に吸収されると、それによりオメガ３脂肪酸の油性源は粒の中に閉じこめられ、維持され、引き留められることになる。
【００４７】
こうして得られた乾燥組成物は、当業者にとってよく知られた圧縮剤のもとで取り扱い、流し込み、圧縮することができるようになるが、この際、機械的応力がかけられたときに変形を受けないというシリカ粒の剛性構造によって、油性材料の滲出も放出も見られない。したがって、本発明による組成物は、特に圧縮を目的とする設備上で容易に取り扱うことができるものであり、これは、場合によっては圧縮用の補助剤と組み合わせて行われる。圧縮剤としては、たとえばセルロース誘導体、ラクトース、ポリオールまたはカルシウム塩を挙げることができる。
【００４８】
シリカへの油性源の含浸は従来どおりに、当業者に知られた実施方法によって行うことができる。
【００４９】
油性材料およびシリカは遊星歯車タイプまたは混練器タイプのミキサーを用いて混合することができる。油分は混合中にシリカに徐々に加えられ、これは所望の吸油量まで行われる。
【００５０】
シリカ粒の内部に存在する空気の量を最少化するため、ひいては酸化を最小化するために、たとえば真空下または不活性ガスの下で含浸を行うことができる。そうでなければ、油性材料の流動媒介物としてＣＯ2のような超臨界流体を用いて含浸を行うこともできる。さらに、超臨界ＣＯ2の利用によって、均一な含浸を得て、シリカ粒の周辺部と中心部の間における勾配効果を避けることが可能となる。
【００５１】
本発明による組成物は、経口投与を目的とする、単位用量の薬剤形態を製造するためにこのように利用することができる。場合によっては、酸化に対する保護を最大限にするために薄膜で被覆することができる錠剤の形状に組成物を圧縮する可能性の他に、カプセルまたはゼラチン質カプセルの充填用に本発明による粉末状組成物を利用することも考えることができる。
【００５２】
本組成物の発明者らによると、油分：シリカの割合が３：１より大きくなると、得られる組成物がペースト状となり、粉末状ではなくなることが分かった。また、この３：１という割合を超え、特に７：１と１０：１の間に含まれる割合で、より油分の量が増えると、それだけ組成物の組織がチキソトロピー性のゲルに近づく。したがって、油分：シリカの割合が３：１を超えた、より詳細には５：１と１０：１の間に含まれる割合の場合、組織がペーストからチキソトロピー性のゲルに変わる本発明による組成物が得られる。このレオロジー特性は、粉末状とは異なるが、技術的レベルならびに薬学的レベルでもさらに多くの利点を有している。特に、このような組成物の一回の用量によって与えられる油分の量はより多くなる。さらに、ゲル状の形状によって、たとえばポンプによる柔らかいカプセルへの充填を目的とすることのできる組成物を与えることも可能となる。
【００５３】
本発明は、液体油分とこの油分が吸収されるシリカ媒体とが、組成物の少なくともおよそ８０重量％、好ましくは９０重量％、より好ましくは９５重量％に相当する薬学的組成物に関するものである。実際、薬学的組成物そのものに相当するのはこの油分とシリカの組み合わせであり、該薬学的組成物は、したがって、主としてシリカ媒体に吸収された液体油分の組み合わせから構成される。オメガ３脂肪酸が豊富な液体油分は本組成物の活性成分であり、シリカ媒体は、該組成物の機能的媒体である。
【００５４】
したがって、本発明による薬学的組成物において、油分：シリカの割合に依存して、液体油分は本発明による薬学的組成物全体のおよそ６０〜７５重量％、好ましくは６５〜７０重量％であり、シリカすなわちシリカ媒体に関しては、本発明による組成物のおよそ２５〜４０重量％、好ましくは３０〜３５重量％に相当する。
【００５５】
本発明の範囲では、こうして得られた剤形、すなわちゼラチン質カプセルまたはカプセルは、典型的には推奨されるオメガ３脂肪酸の摂取量に対応する一日の用量を含有している。たとえば、２００〜３００重量％程度まで油分を含浸させた、２００ｍｇのコロイド状シリカを含有するゼラチン質カプセルは、たとえば４００〜６００ｍｇの魚油をもたらすことができる。したがって、一日に２〜４個のカプセルを服用するだけで、推奨される摂取量をカバーするには十分である。
【００５６】
こうして得られたゼラチン質カプセルはオメガ３脂肪酸の経口補助用に用いることができる。いったん摂取され、飲み込まれると、これらのゼラチン質カプセルは胃の内部で組成物を放出し、含浸させた油分が胃または腸の部位で急激に放出されないことを観察することができる。実際、放出されるのは含浸されたシリカである。したがって、吸収させた油分の漸次的かつ持続的放出の効果が確認される。
【００５７】
さらに、油分は、十二指腸に向かって食塊と共に運ばれるシリカ粒によって保持される性質があるため、シリカに吸収させていない液体状の従来の油分を摂取する患者にとって特に不快な胃食道逆流があまり観察されない。
【００５８】
神経変性疾患、特に、たとえばアルツハイマー病のような老人性認知症の予防的処置および／または治療を目的とした医薬品を製造するために、シリカに吸収させたオメガ３脂肪酸の豊富な油分を含有する組成物を利用することも、本発明のもう一つの目的である。
【実施例１】
【００５９】
魚油１０／５０を含浸させた３３０ｍｇのシリカのゼラチン質カプセル。
２２０ｇの魚油１０／５０と１１０ｇのシリカＳＩＬＯＩＤ（登録商標）をよく混合したものを、混練器タイプのミキサーの中で、油分をシリカに徐々に加えて実現した。こうして２００重量％程度まで含浸させたシリカが得られた。次に、５０ｇの微結晶性セルロースと２．５ｇのベヘン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｄｉｂｅｈｅｎａｔｅ）を加え、均一な粉末状の活性混合物が得られるまで撹拌を続けた。
【００６０】
次に、圧縮注入システムによってゼラチン質カプセルへの充填を行った。粉末状の活性混合物は、ゼラチン質カプセルの開口後（頭部とボディの分離後）に、圧縮注入装置によって漏斗状の器に採取した。圧縮注入装置は、周期的なシステムによって、３８２ｍｇの量の粉末をゼラチン質カプセルのボディに注出した。頭部をボディに固定することでゼラチン質カプセルを再び閉じ、そしてクリッピングし、排出した。
【実施例２】
【００６１】
直接圧縮による錠剤。
圧縮を容易にするために５０ｇの代わりに２５０ｇの微結晶性セルロースを導入した点を除いて、粉末状混合物の製造方法は前実施例と同一である。
【００６２】
得られた前記粉末状混合物の圧縮は回転プレスＫｏｒｓｃｈ ＰＨ２１２で行い、５８２．５ｍｇ、直径１５ｍｍ、最大の破断抵抗が３０Ｎの錠剤が得られた。
【実施例３】
【００６３】
本発明によるゼラチン質カプセルによる油分の放出。
実施例１によるゼラチン質カプセルと、同一の油分を含有するがシリカのないゼラチン質カプセルとの間で分解に関する比較試験を行った。両方の場合において、ゼラチン質カプセルの外膜は薬学的なゼラチンで構成されている。
【００６４】
ゼラチン質カプセルを分解測定機器ＥＲＷＥＫＡ ＺＴ６１Ｄの浸漬型分析セルに導入した。該分析セルは水に浸し、３７度に温度管理した。ゼラチン質カプセルの内容物は、ゼラチン質カプセルの外膜材料の溶解に続いて行う５分間の撹拌の後に放出された。
【００６５】
油分を充填したゼラチン質カプセルの場合、内容物の全体が小さなしずくの形状で表面に分散することが確認された。
【００６６】
逆に、本発明によるゼラチン質カプセルの場合、ゼラチン質カプセルに含有された油分のおよそ５０％だけが表面に浮かび、それはより小さなしずくの形状であった。油分の残りはシリカによって保持され、該シリカは一部底部に沈殿し、シリカの他の部分は水中で懸濁した。追加の撹拌を行うと、シリカの粒子に吸収された油分の漸次的な放出が見られた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリカまたはシリカ誘導体を含んだ媒体に吸収させた、オメガ３脂肪酸が豊富な液体油分を含有する薬学的組成物であり、
ｉ．油分：シリカまたはシリカ誘導体の重量比率が１．５：１と３：１の間に含まれること、
ｉｉ．液体油分が薬学的組成物のおよそ６０〜７５重量％に相当すること、そして、
ｉｉｉ．シリカすなわちシリカ媒体が組成物のおよそ２５〜４０重量％に相当すること、
を特徴とする薬学的組成物。
【請求項２】
シリカまたはシリカ誘導体が、水和したまたは水和していないコロイド状シリカ、焼成されたまたは焼成されていない親水性シリカ、およびより好ましくは水和したコロイド状の非晶質シリカのゲルを含むグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
シリカが、３００ｍ2／ｇと６００ｍ2／ｇの間に含まれるＢＥＴ比表面積と、１００と３００の間に含まれるＤＯＰ吸油量を有することを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
シリカを含む媒体内部への、オメガ３脂肪酸が豊富な油分の充填量が、１５０重量％と３００重量％の間に含まれることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
経口用の薬剤形態を調製するための請求項１〜請求項６のいずれか一つに記載の組成物の利用法。
【請求項６】
粒子状、粉末状または顆粒状の薬学的組成物を調製するための、請求項１〜請求項６のいずれか一つに記載の組成物の利用法。
【請求項７】
神経変性疾患、特に老人性認知症の予防的処置および／または治療を目的とした医薬品を調製するための、請求項１〜請求項６のいずれか一つに記載の組成物の利用法。
【請求項１】
シリカまたはシリカ誘導体を含んだ媒体に吸収させた、オメガ３脂肪酸が豊富な液体油分を含有する薬学的組成物であり、
ｉ．油分：シリカまたはシリカ誘導体の重量比率が１．５：１と３：１の間に含まれること、
ｉｉ．液体油分が薬学的組成物のおよそ６０〜７５重量％に相当すること、そして、
ｉｉｉ．シリカすなわちシリカ媒体が組成物のおよそ２５〜４０重量％に相当すること、
を特徴とする薬学的組成物。
【請求項２】
シリカまたはシリカ誘導体が、水和したまたは水和していないコロイド状シリカ、焼成されたまたは焼成されていない親水性シリカ、およびより好ましくは水和したコロイド状の非晶質シリカのゲルを含むグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
シリカが、３００ｍ2／ｇと６００ｍ2／ｇの間に含まれるＢＥＴ比表面積と、１００と３００の間に含まれるＤＯＰ吸油量を有することを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
シリカを含む媒体内部への、オメガ３脂肪酸が豊富な油分の充填量が、１５０重量％と３００重量％の間に含まれることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
経口用の薬剤形態を調製するための請求項１〜請求項６のいずれか一つに記載の組成物の利用法。
【請求項６】
粒子状、粉末状または顆粒状の薬学的組成物を調製するための、請求項１〜請求項６のいずれか一つに記載の組成物の利用法。
【請求項７】
神経変性疾患、特に老人性認知症の予防的処置および／または治療を目的とした医薬品を調製するための、請求項１〜請求項６のいずれか一つに記載の組成物の利用法。
【公表番号】特表２００９−５２０００５（Ｐ２００９−５２０００５Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４６５０７（Ｐ２００８−５４６５０７）
【出願日】平成１８年１２月１３日（２００６．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／００２７２８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８０２６３
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５０４２４９１４５）
【氏名又は名称原語表記】ＰＩＥＲＲＥ ＦＡＢＲＥ ＭＥＤＩＣＡＭＥＮＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１３日（２００６．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／００２７２８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８０２６３
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５０４２４９１４５）
【氏名又は名称原語表記】ＰＩＥＲＲＥ ＦＡＢＲＥ ＭＥＤＩＣＡＭＥＮＴ
【Ｆターム（参考）】
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