オランザピンの合成方法
本発明は、溶媒を用いることなく、あるいは低沸点の有機溶媒を用いることによりオランザピンを合成する方法を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連の米国特許出願データ
本願は、２００３年１２月２２日に出願された米国仮出願番号第６０／５３２，１３６号；２００４年２月２５日に出願された米国仮出願番号第６０／５４７，９０１号；及び２００４年４月１２日に出願された米国仮出願番号第６０／５６１，８７１号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、溶媒を用いることなく、又は低沸点の有機溶媒を用いることにより、オランザピンを合成する方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
オランザピンはＤ−１及びＤ−２ドーパミン受容体のアンタゴニストであり、そしてまた、抗ムスカリン性及び抗コリン作用性の特性並びに５ＨＴ−２受容体部位アンタゴニスト活性を示す。オランザピンはまた、ノルアドレナリン作用性アルファ−受容体のアンタゴニストとして働く。これらの特性は、オランザピンが弛緩薬、抗不安薬、又は制吐薬としての特性を有することがあり、そして神経安定薬としての使用に適していることがあることを示している。オランザピンは、それ故に、精神病的症状、例えば統合失調症、統合失調症様の疾患、及び急性躁病を処置するのに有用である。オランザピンは更に、少量投与した場合、軽度の不安神経症の処置に使用することができる。
【０００４】
統合失調症に罹患している精神病患者の臨床評価は、オランザピンが驚くほど少ない投与量レベルで高レベルの活性を示し、精神病患者の処置にとって非常に望ましい治療薬候補になることを示している。不幸なことに、オランザピンは、典型的に、市販の医薬として使用するのに相応しくない色を示すが、これは特に、時間とともに空気に曝されて色が変化するためである。
【０００５】
オランザピンを合成するための現在の方法は、激しい反応条件、例えば高温及び／又は強塩基、例えばアルキルリチウム塩基と、不所望な変色に寄与しうる触媒とを必要とする。現在のオランザピン合成法に必要とされる高い反応温度を達成するために、高沸点溶媒が使用されており、これは一旦生成物が得られると除去するのが困難である。
【０００６】
米国特許第５，２２９，３８２号は、チエノベンゾジアゼピン（４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン）とＮ−メチルピペラジンとを、高沸点有機溶媒であるトルエンとジメチルスルホキシドの混合物中で縮合することによるオランザピンの合成を開示している。この方法の収率は比較的低く、そして溶媒の回収は非常に困難である。
【０００７】
本発明は、高沸点溶媒又は高温を必要としないオランザピンの合成法を包含する。
【０００８】
本発明の要約
本発明の一態様は、適切な条件のもとオランザピンを合成する方法であって、Ｎ−メチルピペラジンとチエノベンゾジアゼピン（ＴＢＤ）との反応混合物を約１１０℃〜約１４５℃に加熱し；当該反応混合物を、約１１０℃〜約１４５℃で少なくとも５時間、オランザピンが合成するまで維持し；当該反応混合物を冷却し；水、少なくとも２種類の有機溶媒、又は水と少なくとも１種類の有機溶媒を、オランザピンが沈殿するまで添加し；そして沈殿したオランザピンを回収すること、を含んで成る方法を包含する。任意に、当該方法は更に冷却段階を含むことがある。
【０００９】
本発明はまた、オランザピンを合成する方法であって、ＴＢＤとＮ−メチルピペラジンとを、低沸点有機溶媒中で混合して反応混合物を形成させ；当該反応混合物を還流温度で約２０〜約２４時間加熱し；当該反応混合物を冷却し；当該反応混合物に対し、オランザピンが沈殿するまで水を添加し；そしてオランザピンを回収すること、を含んで成る方法、を包含する。
【００１０】
本発明の方法は、反応混合物を加熱の間にパージすることを更に含んで成ることもある。
【００１１】
本発明の詳細な説明
本発明は、溶媒を用いないか、又は容易に回収可能な低沸点有機溶媒を用い、そして、溶媒の回収が比較的単純である穏やかな反応温度を用いてオランザピンを合成するための方法、を包含する。「低沸点有機溶媒」とは、約１２０℃未満の沸点、好ましくは約１００℃未満の沸点を有する医薬として許容される溶媒である。好ましい低沸点有機溶媒は、約４０℃〜約１２０℃の沸点を有するものであり、より好ましくは、約５０℃〜約９０℃の沸点を有する溶媒である。好ましい低沸点有機溶媒には、約８１℃〜約８２℃の沸点を有し且つ従来技術で使用される溶媒よりも環境に優しいアセトニトリルが含まれる。別の好ましい低沸点有機溶媒は、約５６℃の沸点を有するアセトンである。高沸点有機溶媒を欠くことで、粗製オランザピンの純度が増大し、オランザピンの合成が単純化し、そして空気に対するオランザピンの曝露による不所望な変色の可能性が低下することが明らかとなっている。
【００１２】
オランザピンの合成の間、反応混合物をガスでパージすることもできる。加熱の間に反応混合物にガスをパージして、当該反応混合物を混合し、そして最終生成物中で不純物となり得る化合物を除去することで、不純物がより少ないオランザピンが生成し、その結果精製工程が単純化する。例えば、パージすることによりアンモニアを反応混合物から除去することで、副生成物がより少ないオランザピンが生成し、それにより精製工程が単純化する。
【００１３】
本発明で使用するチエノベンゾジアゼピン（ＴＢＤ）は、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを指す。ＴＢＤは、塩酸塩又は別の安定な酸性塩として存在することもある。好ましくは、ＴＢＤはチエノベンゾジアゼピン塩酸塩として存在する。チエノベンゾジアゼピンは、反応混合物中、化学量論的に制限のある試薬として存在することもある。Ｎ−メチルピペラジンは反応混合物中過剰に存在する。
【００１４】
本発明の一態様は、適切な条件のもとオランザピンを合成する方法であって、Ｎ−メチルピペラジンとＴＢＤとの反応混合物を約１１０℃〜約１４５℃に加熱し；当該反応混合物を、約１１０℃〜約１４５℃で少なくとも５時間、オランザピンが合成するまで維持し；当該反応混合物を冷却し；水、少なくとも２種類の有機溶媒、又は水と少なくとも１種類の有機溶媒を添加してオランザピンを沈殿させ；そしてオランザピンを回収すること、を含んで成る方法を包含する。
【００１５】
ＴＢＤは、Ｎ−メチルピペラジンが加熱された後添加されることもある。典型的には、チエノベンゾジアゼピン塩酸塩とＮ−メチルピペラジンとのモル比は、約１：３〜約１：８であり、そして好ましくは、当該モル比は約１：８である。好ましくは、反応混合物は、窒素雰囲気のもと加熱される。反応混合物は、典型的には、約１１０℃〜約１４５℃で約５〜約６時間、好ましくは約５時間維持される。当該混合物は、好ましくは約１２５℃で加熱される。好ましくは、当該反応混合物は、ガスで反応混合物を泡立たせることにより加熱の間パージされる。好ましくは、ガスは窒素ガスであり、そしてより好ましくは当該ガスは乾燥窒素ガスである。
【００１６】
反応混合物は、好ましくは約１００℃未満の温度、より好ましくは室温から約８０℃まで、そして最も好ましくは約８０℃まで冷却される。
【００１７】
オランザピンを沈殿させるのに使用する好ましい有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン及びＤＭＳＯのうちの少なくとも１種類を含む。２種類の有機溶媒を使用する場合、２種類の溶媒比は体積当たり約１：２〜約１：１０である。溶媒を一斉に又は連続的に、例えば一度に又は一滴ずつ添加してもよい。当業者は、ほとんど又は全く実験することなく、オランザピンの沈殿を誘導するのに必要な溶媒と水の量を容易に決定することができる。
【００１８】
任意に、本発明の方法は、水、少なくとも２種類の有機溶媒、又は水と少なくとも１種類の有機溶媒を添加した後に更に冷却する段階であって、反応混合物を約７０℃〜約−５℃に及ぶ温度に漸次冷却することを含んで成る段階を含むことがある。好ましくは、更なる冷却段階は、反応混合物を約７０℃〜１０℃未満まで、更に好ましくは約７０℃〜約０℃まで、より更に好ましくは約７０℃〜約５０℃まで、そして最も好ましくは約７０℃〜約６０℃にまで冷却することを含んで成る。
【００１９】
反応混合物は、任意に、オランザピンの回収前に一晩攪拌してもよい。オランザピンは、当業者に知られている種々の技術を用いて、例えば濾過又はデカンテーションにより、反応混合物から分離され、そして回収されうる。
【００２０】
本発明の別の態様は、オランザピンを合成する方法であって、ＴＢＤとＮ−メチルピペラジンとを、低沸点有機溶媒中で混合して反応混合物を形成させ；オランザピンが合成されるまで当該反応混合物をほぼ還流温度で約２０〜約２４時間加熱し；当該反応混合物を冷却し；当該反応混合物に対し、オランザピンが沈殿するまで水を添加し；そしてオランザピンを回収すること、を含んで成る方法、を包含する。
【００２１】
典型的には、ＴＢＤとＮ−メチルピペラジンとのモル比は約１：３〜約１：８である。この方法で使用されうる好ましい低沸点有機溶媒には、限定しないが、アセトン、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン及びジメチルホルムアミドが含まれる。反応混合物は、加熱の間パージしてもよい。好ましくは、オランザピンは約２２時間で合成される。好ましくは、反応混合物は約２２℃〜約２８℃に冷却される。
【００２２】
水は、反応混合物に対し、オランザピンの沈殿を誘導するのに十分な量添加される。当業者は、ほとんど又は全く実験することなく、オランザピンの沈殿を誘導するのに必要な溶媒と水の量を容易に決定することができる。考慮されなければならないファクターには、使用する低沸点有機溶媒、低沸点有機溶媒の体積、反応液量、及び反応液のスケールに典型的に影響を及ぼす他のファクターが含まれる。水の添加後、反応混合物は、更に約１０℃〜約−５℃に冷却してもよい。沈殿したオランザピンは、当業者に知られている種々の技術を用いて反応混合物から分離され、そして回収されうる。
【００２３】
幾つかの好ましい態様を参照して本発明を説明してきたが、他の態様も、明細書を考慮することで当業者に明らかとなるであろう。本発明は、組成物、組成物の調製、及び本発明の投与方法を詳細に説明する以下の実施例を参照することで更に規定される。当業者にとっては、材料と方法の両方に対する多数の変更が、本発明の範囲を逸脱することなく実施可能であることは自明であろう。
【実施例】
【００２４】
実施例１：
チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（ＴＢＤ、８．６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（３０ｍｌ、２７．１ｇ、２７０ｍｍｏｌ）、及びアセトン（３０ｍｌ）を、マグネティックスターラー及び還流冷却器を備え付けた１００ｍｌの丸底フラスコに添加し、反応混合物を形成させた。反応混合物を還流するまで（約５６℃）窒素雰囲気のもと加熱した。２２時間後、反応混合物をほぼ室温にまで冷却した。水（３０ｍｌ）を反応混合物に添加し、そして反応混合物を氷浴内でオランザピンが沈殿するまで冷却した。オランザピン（５．２ｇ）を濾過により回収し、収率は、ＨＰＬＣで決定した場合５１％であった。
【００２５】
実施例２：
チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（ＴＢＤ、８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１５ｍｌ、１３．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１５ｍｌ）を、マグネティックスターラー及び還流冷却器を備え付けた１００ｍｌの丸底フラスコに添加し、反応混合物を形成させた。反応混合物を還流するまで（約８１〜８２℃）窒素雰囲気のもと加熱した。２２時間後、反応混合物を室温にまで冷却した。水（２５ｍｌ）を反応混合物に添加した。沈殿が形成したら、沈殿物が溶解するまで更に水を添加し（２５ｍｌ）、そしてこの混合物を３０分間攪拌した。オランザピン（５ｇ）を濾過により回収し、収率は、ＨＰＬＣで決定した場合５３％であった。
【００２６】
実施例３：
チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（ＴＢＤ、８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１０ｍｌ、９．０２ｇ、９０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１５ｍｌ）を、マグネティックスターラー及び還流冷却器を備え付けた１００ｍｌの丸底フラスコに添加し、反応混合物を形成させた。反応混合物を還流するまで（約１３８℃）窒素雰囲気のもと加熱した。２２時間後、反応混合物を室温にまで冷却した。水（３０ｍｌ）を反応混合物に添加し、そして反応混合物を氷浴内でオランザピンが沈殿するまで冷却した。オランザピン（５．１ｇ）を濾過により回収し、収率は、ＨＰＬＣで決定した場合５４％であった。
【００２７】
実施例４：
チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（ＴＢＤ、８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１０ｍｌ、９．０２ｇ、９０ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１６ｍｌ）を、マグネティックスターラー及び還流冷却器を備え付けた１００ｍｌの丸底フラスコに添加し、反応混合物を形成させた。反応混合物を還流するまで（約５６℃）窒素雰囲気のもと加熱した。２４時間後、反応混合物を室温にまで冷却し、そして固体が形成した。水（５０ｍｌ）を固体に添加し、これは顆粒になった。オランザピンを濾過により回収し、収率は、ＨＰＬＣで決定した場合９１．６％であった。
【００２８】
実施例５：
１００ｍｌの丸底フラスコ中のＮ−メチルピペラジン（９．７５ｍｌ、８．８ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、油浴において、窒素のもと１０分間１２５℃になるまで加熱した。その後、チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を形成させた。１２時間後、反応混合物を室温にまで冷却した。水（１２ｍｌ）を一滴ずつ反応混合物に添加した。沈殿の形成時に、追加の水（１２ｍｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で攪拌した。形成した顆粒状の固体及び追加の水（１８ｍｌ）を添加した。オランザピンを濾過により回収し、収率は、ＨＰＬＣで決定した場合８４％であった。
【００２９】
実施例６：
１００ｍｌの丸底フラスコ中のＮ−メチルピペラジン（１１ｍｌ、１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、油浴において、窒素のもと１０分間１２５℃になるまで加熱した。その後、チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を形成させた。１２時間後、反応混合物を８０℃にまで冷却した。アセトニトリル（２０ｍｌ）を漏斗を介してゆっくりと反応混合物に添加し、それにより沈殿が形成した。追加のアセトニトリル（３０ｍｌ）を、沈殿が溶解するまで添加した。反応混合物を油浴から取り出し、そして攪拌しながら室温にまで添加した。１０分後、結晶性の固体が沈殿し、そして９０分後、反応混合物を氷浴内で冷却した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル中で洗浄し、そしてＨＰＬＣによりオランザピンであることを決定した（４．５３ｇ、９３．３％の収率）。
【００３０】
実施例７：
三つ口フラスコ中のＮ−メチルピペラジン（４８ｇ、４８０ｍｍｏｌ）とチエノベンザジアゼピン(thienobenzadiazepine)塩酸塩（１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、油浴において、攪拌してパージしながら５時間１２５℃に加熱した。その後、反応混合物を８０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）とトルエン（５０ｍｌ）を別々に添加した。反応液を一晩攪拌し、氷浴内で１時間冷却し、そして沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過で回収し、そして２時間真空下、１００ｍｍＨｇ未満の圧力で、６５℃で乾燥させ、そしてＨＰＬＣによりオランザピンであることを決定した（９１．５％の収率）。
【００３１】
実施例８：
三つ口フラスコ中のＮ−メチルピペラジン（３０ｇ、３００ｍｍｏｌ）とチエノベンザジアゼピン塩酸塩（１０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、油浴において、攪拌してパージしながら５時間１２５℃に加熱した。その後、反応混合物を８０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を反応混合物に添加し、そしてトルエン（３２ｍｌ）を反応混合物に添加した。反応液を一晩室温（２５℃〜２７℃）で攪拌し、氷浴内で１時間冷却し、そして沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過で回収し、そして洗浄した（２ｘＴＨＦ：トルエン ５：３２）。続いて、沈殿物を２時間真空下６５℃で乾燥させ、そしてＨＰＬＣによりオランザピンであることを決定した（８８．８％の収率）。
【００３２】
実施例９：
三つ口フラスコ中のＮ−メチルピペラジン（９６ｇ、９６０ｍｍｏｌ）とチエノベンザジアゼピン塩酸塩（３２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、油浴において、攪拌してパージしながら５時間１２５℃に加熱した。その後、反応混合物を８０℃に冷却させ、そしてトルエン（１００ｍｌ）を添加し、続いてドロップワイズで水を添加した（５０ｍｌ）。反応混合物を一晩室温で攪拌し、氷浴内で１時間冷却し、そして沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過で回収し、そして洗浄した（２ｘＴＨＦ：水 ２：１）。続いて、沈殿物を２時間真空下６５℃で乾燥させ、そしてＨＰＬＣによりオランザピンであることを決定した（９１％の収率）。
【００３３】
実施例１０：
三つ口フラスコ中のＮ−メチルピペラジン（１５０ｇ、１．５ｍｏｌ）とチエノベンザジアゼピン塩酸塩（５０ｇ、０．１８８ｍｏｌ）の反応混合物を、油浴において、１４５℃に加熱し、同時に、１．５時間穏やかに還流しながら、そして更に４．５時間攪拌してパージした。反応混合物は、わずかに０．１８％のチエノベンザジアゼピンが残っている状態になるまでＨＰＬＣでモニタリングした。その後、反応混合物を１００℃未満に冷却し、そしてトルエン（２００ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に冷却した。反応混合物を更に５０℃に冷却し、そして沈殿物を形成させた。反応混合物を一晩室温で攪拌し、氷浴内で１時間冷却し、そして沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過で回収し、そして洗浄した（２ｘ水、４０ｍｌ）。湿った固体を回収し（６６．２ｇ）、そして次に一晩真空下６５℃で乾燥させ、オランザピンを生成させた（４９．３ｇ、８５％）。
【００３４】
回収した湿った固体（５ｇ）をアセトニトリル（３６ｍｌ）と水（２２ｍｌ）の中で混合し、そして材料が溶解して溶液を形成するまで８０℃に加熱した。溶液を冷却し、そして沈殿を形成させた。溶液を一晩放置した。溶液を氷浴内で冷却し、そして沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を一晩真空下６５℃で乾燥させ、ＨＰＬＣにより９９．５％の純度のオランザピンであることを決定した。
【００３５】
実施例１１：
チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（５０ｇ）とＮ−メチルピペラジン（１５０ｇ）を、メカニカルスターラー、凝縮器、及びサーモメーターを備え付けた１Ｌの反応装置に添加し、反応混合物を形成させた。反応混合物を１２５℃で５時間加熱し、そして８０℃に冷却した。ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）とトルエン（２００ｍｌ）を添加した。反応混合物を更に６０℃に冷却し、そして２００ｍｌの水を添加した。反応混合物を更に１０℃に冷却し、そして上述の方法で２回以上５０℃に加熱した。反応混合物を１０℃に冷却し、そして２時間攪拌した。スラリーが生じた。スラリーを真空下で濾過し、そしてトルエン（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＨＰＬＣによりオランザピンであることを決定した（８０．５ｇ、９９．５％の純度）。
【技術分野】
【０００１】
関連の米国特許出願データ
本願は、２００３年１２月２２日に出願された米国仮出願番号第６０／５３２，１３６号；２００４年２月２５日に出願された米国仮出願番号第６０／５４７，９０１号；及び２００４年４月１２日に出願された米国仮出願番号第６０／５６１，８７１号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、溶媒を用いることなく、又は低沸点の有機溶媒を用いることにより、オランザピンを合成する方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
オランザピンはＤ−１及びＤ−２ドーパミン受容体のアンタゴニストであり、そしてまた、抗ムスカリン性及び抗コリン作用性の特性並びに５ＨＴ−２受容体部位アンタゴニスト活性を示す。オランザピンはまた、ノルアドレナリン作用性アルファ−受容体のアンタゴニストとして働く。これらの特性は、オランザピンが弛緩薬、抗不安薬、又は制吐薬としての特性を有することがあり、そして神経安定薬としての使用に適していることがあることを示している。オランザピンは、それ故に、精神病的症状、例えば統合失調症、統合失調症様の疾患、及び急性躁病を処置するのに有用である。オランザピンは更に、少量投与した場合、軽度の不安神経症の処置に使用することができる。
【０００４】
統合失調症に罹患している精神病患者の臨床評価は、オランザピンが驚くほど少ない投与量レベルで高レベルの活性を示し、精神病患者の処置にとって非常に望ましい治療薬候補になることを示している。不幸なことに、オランザピンは、典型的に、市販の医薬として使用するのに相応しくない色を示すが、これは特に、時間とともに空気に曝されて色が変化するためである。
【０００５】
オランザピンを合成するための現在の方法は、激しい反応条件、例えば高温及び／又は強塩基、例えばアルキルリチウム塩基と、不所望な変色に寄与しうる触媒とを必要とする。現在のオランザピン合成法に必要とされる高い反応温度を達成するために、高沸点溶媒が使用されており、これは一旦生成物が得られると除去するのが困難である。
【０００６】
米国特許第５，２２９，３８２号は、チエノベンゾジアゼピン（４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン）とＮ−メチルピペラジンとを、高沸点有機溶媒であるトルエンとジメチルスルホキシドの混合物中で縮合することによるオランザピンの合成を開示している。この方法の収率は比較的低く、そして溶媒の回収は非常に困難である。
【０００７】
本発明は、高沸点溶媒又は高温を必要としないオランザピンの合成法を包含する。
【０００８】
本発明の要約
本発明の一態様は、適切な条件のもとオランザピンを合成する方法であって、Ｎ−メチルピペラジンとチエノベンゾジアゼピン（ＴＢＤ）との反応混合物を約１１０℃〜約１４５℃に加熱し；当該反応混合物を、約１１０℃〜約１４５℃で少なくとも５時間、オランザピンが合成するまで維持し；当該反応混合物を冷却し；水、少なくとも２種類の有機溶媒、又は水と少なくとも１種類の有機溶媒を、オランザピンが沈殿するまで添加し；そして沈殿したオランザピンを回収すること、を含んで成る方法を包含する。任意に、当該方法は更に冷却段階を含むことがある。
【０００９】
本発明はまた、オランザピンを合成する方法であって、ＴＢＤとＮ−メチルピペラジンとを、低沸点有機溶媒中で混合して反応混合物を形成させ；当該反応混合物を還流温度で約２０〜約２４時間加熱し；当該反応混合物を冷却し；当該反応混合物に対し、オランザピンが沈殿するまで水を添加し；そしてオランザピンを回収すること、を含んで成る方法、を包含する。
【００１０】
本発明の方法は、反応混合物を加熱の間にパージすることを更に含んで成ることもある。
【００１１】
本発明の詳細な説明
本発明は、溶媒を用いないか、又は容易に回収可能な低沸点有機溶媒を用い、そして、溶媒の回収が比較的単純である穏やかな反応温度を用いてオランザピンを合成するための方法、を包含する。「低沸点有機溶媒」とは、約１２０℃未満の沸点、好ましくは約１００℃未満の沸点を有する医薬として許容される溶媒である。好ましい低沸点有機溶媒は、約４０℃〜約１２０℃の沸点を有するものであり、より好ましくは、約５０℃〜約９０℃の沸点を有する溶媒である。好ましい低沸点有機溶媒には、約８１℃〜約８２℃の沸点を有し且つ従来技術で使用される溶媒よりも環境に優しいアセトニトリルが含まれる。別の好ましい低沸点有機溶媒は、約５６℃の沸点を有するアセトンである。高沸点有機溶媒を欠くことで、粗製オランザピンの純度が増大し、オランザピンの合成が単純化し、そして空気に対するオランザピンの曝露による不所望な変色の可能性が低下することが明らかとなっている。
【００１２】
オランザピンの合成の間、反応混合物をガスでパージすることもできる。加熱の間に反応混合物にガスをパージして、当該反応混合物を混合し、そして最終生成物中で不純物となり得る化合物を除去することで、不純物がより少ないオランザピンが生成し、その結果精製工程が単純化する。例えば、パージすることによりアンモニアを反応混合物から除去することで、副生成物がより少ないオランザピンが生成し、それにより精製工程が単純化する。
【００１３】
本発明で使用するチエノベンゾジアゼピン（ＴＢＤ）は、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを指す。ＴＢＤは、塩酸塩又は別の安定な酸性塩として存在することもある。好ましくは、ＴＢＤはチエノベンゾジアゼピン塩酸塩として存在する。チエノベンゾジアゼピンは、反応混合物中、化学量論的に制限のある試薬として存在することもある。Ｎ−メチルピペラジンは反応混合物中過剰に存在する。
【００１４】
本発明の一態様は、適切な条件のもとオランザピンを合成する方法であって、Ｎ−メチルピペラジンとＴＢＤとの反応混合物を約１１０℃〜約１４５℃に加熱し；当該反応混合物を、約１１０℃〜約１４５℃で少なくとも５時間、オランザピンが合成するまで維持し；当該反応混合物を冷却し；水、少なくとも２種類の有機溶媒、又は水と少なくとも１種類の有機溶媒を添加してオランザピンを沈殿させ；そしてオランザピンを回収すること、を含んで成る方法を包含する。
【００１５】
ＴＢＤは、Ｎ−メチルピペラジンが加熱された後添加されることもある。典型的には、チエノベンゾジアゼピン塩酸塩とＮ−メチルピペラジンとのモル比は、約１：３〜約１：８であり、そして好ましくは、当該モル比は約１：８である。好ましくは、反応混合物は、窒素雰囲気のもと加熱される。反応混合物は、典型的には、約１１０℃〜約１４５℃で約５〜約６時間、好ましくは約５時間維持される。当該混合物は、好ましくは約１２５℃で加熱される。好ましくは、当該反応混合物は、ガスで反応混合物を泡立たせることにより加熱の間パージされる。好ましくは、ガスは窒素ガスであり、そしてより好ましくは当該ガスは乾燥窒素ガスである。
【００１６】
反応混合物は、好ましくは約１００℃未満の温度、より好ましくは室温から約８０℃まで、そして最も好ましくは約８０℃まで冷却される。
【００１７】
オランザピンを沈殿させるのに使用する好ましい有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン及びＤＭＳＯのうちの少なくとも１種類を含む。２種類の有機溶媒を使用する場合、２種類の溶媒比は体積当たり約１：２〜約１：１０である。溶媒を一斉に又は連続的に、例えば一度に又は一滴ずつ添加してもよい。当業者は、ほとんど又は全く実験することなく、オランザピンの沈殿を誘導するのに必要な溶媒と水の量を容易に決定することができる。
【００１８】
任意に、本発明の方法は、水、少なくとも２種類の有機溶媒、又は水と少なくとも１種類の有機溶媒を添加した後に更に冷却する段階であって、反応混合物を約７０℃〜約−５℃に及ぶ温度に漸次冷却することを含んで成る段階を含むことがある。好ましくは、更なる冷却段階は、反応混合物を約７０℃〜１０℃未満まで、更に好ましくは約７０℃〜約０℃まで、より更に好ましくは約７０℃〜約５０℃まで、そして最も好ましくは約７０℃〜約６０℃にまで冷却することを含んで成る。
【００１９】
反応混合物は、任意に、オランザピンの回収前に一晩攪拌してもよい。オランザピンは、当業者に知られている種々の技術を用いて、例えば濾過又はデカンテーションにより、反応混合物から分離され、そして回収されうる。
【００２０】
本発明の別の態様は、オランザピンを合成する方法であって、ＴＢＤとＮ−メチルピペラジンとを、低沸点有機溶媒中で混合して反応混合物を形成させ；オランザピンが合成されるまで当該反応混合物をほぼ還流温度で約２０〜約２４時間加熱し；当該反応混合物を冷却し；当該反応混合物に対し、オランザピンが沈殿するまで水を添加し；そしてオランザピンを回収すること、を含んで成る方法、を包含する。
【００２１】
典型的には、ＴＢＤとＮ−メチルピペラジンとのモル比は約１：３〜約１：８である。この方法で使用されうる好ましい低沸点有機溶媒には、限定しないが、アセトン、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン及びジメチルホルムアミドが含まれる。反応混合物は、加熱の間パージしてもよい。好ましくは、オランザピンは約２２時間で合成される。好ましくは、反応混合物は約２２℃〜約２８℃に冷却される。
【００２２】
水は、反応混合物に対し、オランザピンの沈殿を誘導するのに十分な量添加される。当業者は、ほとんど又は全く実験することなく、オランザピンの沈殿を誘導するのに必要な溶媒と水の量を容易に決定することができる。考慮されなければならないファクターには、使用する低沸点有機溶媒、低沸点有機溶媒の体積、反応液量、及び反応液のスケールに典型的に影響を及ぼす他のファクターが含まれる。水の添加後、反応混合物は、更に約１０℃〜約−５℃に冷却してもよい。沈殿したオランザピンは、当業者に知られている種々の技術を用いて反応混合物から分離され、そして回収されうる。
【００２３】
幾つかの好ましい態様を参照して本発明を説明してきたが、他の態様も、明細書を考慮することで当業者に明らかとなるであろう。本発明は、組成物、組成物の調製、及び本発明の投与方法を詳細に説明する以下の実施例を参照することで更に規定される。当業者にとっては、材料と方法の両方に対する多数の変更が、本発明の範囲を逸脱することなく実施可能であることは自明であろう。
【実施例】
【００２４】
実施例１：
チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（ＴＢＤ、８．６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（３０ｍｌ、２７．１ｇ、２７０ｍｍｏｌ）、及びアセトン（３０ｍｌ）を、マグネティックスターラー及び還流冷却器を備え付けた１００ｍｌの丸底フラスコに添加し、反応混合物を形成させた。反応混合物を還流するまで（約５６℃）窒素雰囲気のもと加熱した。２２時間後、反応混合物をほぼ室温にまで冷却した。水（３０ｍｌ）を反応混合物に添加し、そして反応混合物を氷浴内でオランザピンが沈殿するまで冷却した。オランザピン（５．２ｇ）を濾過により回収し、収率は、ＨＰＬＣで決定した場合５１％であった。
【００２５】
実施例２：
チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（ＴＢＤ、８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１５ｍｌ、１３．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１５ｍｌ）を、マグネティックスターラー及び還流冷却器を備え付けた１００ｍｌの丸底フラスコに添加し、反応混合物を形成させた。反応混合物を還流するまで（約８１〜８２℃）窒素雰囲気のもと加熱した。２２時間後、反応混合物を室温にまで冷却した。水（２５ｍｌ）を反応混合物に添加した。沈殿が形成したら、沈殿物が溶解するまで更に水を添加し（２５ｍｌ）、そしてこの混合物を３０分間攪拌した。オランザピン（５ｇ）を濾過により回収し、収率は、ＨＰＬＣで決定した場合５３％であった。
【００２６】
実施例３：
チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（ＴＢＤ、８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１０ｍｌ、９．０２ｇ、９０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１５ｍｌ）を、マグネティックスターラー及び還流冷却器を備え付けた１００ｍｌの丸底フラスコに添加し、反応混合物を形成させた。反応混合物を還流するまで（約１３８℃）窒素雰囲気のもと加熱した。２２時間後、反応混合物を室温にまで冷却した。水（３０ｍｌ）を反応混合物に添加し、そして反応混合物を氷浴内でオランザピンが沈殿するまで冷却した。オランザピン（５．１ｇ）を濾過により回収し、収率は、ＨＰＬＣで決定した場合５４％であった。
【００２７】
実施例４：
チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（ＴＢＤ、８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１０ｍｌ、９．０２ｇ、９０ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１６ｍｌ）を、マグネティックスターラー及び還流冷却器を備え付けた１００ｍｌの丸底フラスコに添加し、反応混合物を形成させた。反応混合物を還流するまで（約５６℃）窒素雰囲気のもと加熱した。２４時間後、反応混合物を室温にまで冷却し、そして固体が形成した。水（５０ｍｌ）を固体に添加し、これは顆粒になった。オランザピンを濾過により回収し、収率は、ＨＰＬＣで決定した場合９１．６％であった。
【００２８】
実施例５：
１００ｍｌの丸底フラスコ中のＮ−メチルピペラジン（９．７５ｍｌ、８．８ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、油浴において、窒素のもと１０分間１２５℃になるまで加熱した。その後、チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を形成させた。１２時間後、反応混合物を室温にまで冷却した。水（１２ｍｌ）を一滴ずつ反応混合物に添加した。沈殿の形成時に、追加の水（１２ｍｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で攪拌した。形成した顆粒状の固体及び追加の水（１８ｍｌ）を添加した。オランザピンを濾過により回収し、収率は、ＨＰＬＣで決定した場合８４％であった。
【００２９】
実施例６：
１００ｍｌの丸底フラスコ中のＮ−メチルピペラジン（１１ｍｌ、１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、油浴において、窒素のもと１０分間１２５℃になるまで加熱した。その後、チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を形成させた。１２時間後、反応混合物を８０℃にまで冷却した。アセトニトリル（２０ｍｌ）を漏斗を介してゆっくりと反応混合物に添加し、それにより沈殿が形成した。追加のアセトニトリル（３０ｍｌ）を、沈殿が溶解するまで添加した。反応混合物を油浴から取り出し、そして攪拌しながら室温にまで添加した。１０分後、結晶性の固体が沈殿し、そして９０分後、反応混合物を氷浴内で冷却した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル中で洗浄し、そしてＨＰＬＣによりオランザピンであることを決定した（４．５３ｇ、９３．３％の収率）。
【００３０】
実施例７：
三つ口フラスコ中のＮ−メチルピペラジン（４８ｇ、４８０ｍｍｏｌ）とチエノベンザジアゼピン(thienobenzadiazepine)塩酸塩（１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、油浴において、攪拌してパージしながら５時間１２５℃に加熱した。その後、反応混合物を８０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）とトルエン（５０ｍｌ）を別々に添加した。反応液を一晩攪拌し、氷浴内で１時間冷却し、そして沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過で回収し、そして２時間真空下、１００ｍｍＨｇ未満の圧力で、６５℃で乾燥させ、そしてＨＰＬＣによりオランザピンであることを決定した（９１．５％の収率）。
【００３１】
実施例８：
三つ口フラスコ中のＮ−メチルピペラジン（３０ｇ、３００ｍｍｏｌ）とチエノベンザジアゼピン塩酸塩（１０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、油浴において、攪拌してパージしながら５時間１２５℃に加熱した。その後、反応混合物を８０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を反応混合物に添加し、そしてトルエン（３２ｍｌ）を反応混合物に添加した。反応液を一晩室温（２５℃〜２７℃）で攪拌し、氷浴内で１時間冷却し、そして沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過で回収し、そして洗浄した（２ｘＴＨＦ：トルエン ５：３２）。続いて、沈殿物を２時間真空下６５℃で乾燥させ、そしてＨＰＬＣによりオランザピンであることを決定した（８８．８％の収率）。
【００３２】
実施例９：
三つ口フラスコ中のＮ−メチルピペラジン（９６ｇ、９６０ｍｍｏｌ）とチエノベンザジアゼピン塩酸塩（３２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、油浴において、攪拌してパージしながら５時間１２５℃に加熱した。その後、反応混合物を８０℃に冷却させ、そしてトルエン（１００ｍｌ）を添加し、続いてドロップワイズで水を添加した（５０ｍｌ）。反応混合物を一晩室温で攪拌し、氷浴内で１時間冷却し、そして沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過で回収し、そして洗浄した（２ｘＴＨＦ：水 ２：１）。続いて、沈殿物を２時間真空下６５℃で乾燥させ、そしてＨＰＬＣによりオランザピンであることを決定した（９１％の収率）。
【００３３】
実施例１０：
三つ口フラスコ中のＮ−メチルピペラジン（１５０ｇ、１．５ｍｏｌ）とチエノベンザジアゼピン塩酸塩（５０ｇ、０．１８８ｍｏｌ）の反応混合物を、油浴において、１４５℃に加熱し、同時に、１．５時間穏やかに還流しながら、そして更に４．５時間攪拌してパージした。反応混合物は、わずかに０．１８％のチエノベンザジアゼピンが残っている状態になるまでＨＰＬＣでモニタリングした。その後、反応混合物を１００℃未満に冷却し、そしてトルエン（２００ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に冷却した。反応混合物を更に５０℃に冷却し、そして沈殿物を形成させた。反応混合物を一晩室温で攪拌し、氷浴内で１時間冷却し、そして沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過で回収し、そして洗浄した（２ｘ水、４０ｍｌ）。湿った固体を回収し（６６．２ｇ）、そして次に一晩真空下６５℃で乾燥させ、オランザピンを生成させた（４９．３ｇ、８５％）。
【００３４】
回収した湿った固体（５ｇ）をアセトニトリル（３６ｍｌ）と水（２２ｍｌ）の中で混合し、そして材料が溶解して溶液を形成するまで８０℃に加熱した。溶液を冷却し、そして沈殿を形成させた。溶液を一晩放置した。溶液を氷浴内で冷却し、そして沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を一晩真空下６５℃で乾燥させ、ＨＰＬＣにより９９．５％の純度のオランザピンであることを決定した。
【００３５】
実施例１１：
チエノベンゾジアゼピン塩酸塩（５０ｇ）とＮ−メチルピペラジン（１５０ｇ）を、メカニカルスターラー、凝縮器、及びサーモメーターを備え付けた１Ｌの反応装置に添加し、反応混合物を形成させた。反応混合物を１２５℃で５時間加熱し、そして８０℃に冷却した。ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）とトルエン（２００ｍｌ）を添加した。反応混合物を更に６０℃に冷却し、そして２００ｍｌの水を添加した。反応混合物を更に１０℃に冷却し、そして上述の方法で２回以上５０℃に加熱した。反応混合物を１０℃に冷却し、そして２時間攪拌した。スラリーが生じた。スラリーを真空下で濾過し、そしてトルエン（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＨＰＬＣによりオランザピンであることを決定した（８０．５ｇ、９９．５％の純度）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オランザピンを合成する方法であって：
Ｎ−メチルピペラジンとチエノベンゾジアゼピンとの反応混合物を約１１０℃〜約１４５℃に加熱し；
当該反応混合物を、約１１０℃〜約１４５℃で少なくとも５時間維持し；
当該反応混合物を冷却し；
水、少なくとも２種類の有機溶媒、又は水と少なくとも１種類の有機溶媒を、オランザピンが沈殿するまで添加し；そして
沈殿したオランザピンを回収すること、
を含んで成る方法。
【請求項２】
反応混合物が約１１０℃〜約１４５℃で約５〜約６時間加熱され、そして維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応混合物が約１１０℃〜約１４５℃で約５時間加熱され、そして維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｎ−メチルピペラジンがチエノベンゾジアゼピンを添加する前に加熱される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
加熱段階が窒素雰囲気のもと実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
反応混合物が約１２５℃で加熱される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
反応混合物が１００℃未満の温度に冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反応混合物が約８０℃の温度に冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
約７０℃〜約−５℃の温度に反応混合物を漸次冷却することを更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
有機溶媒がアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、又はＤＭＳＯのうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも２種類の有機溶媒が添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記２種類の溶媒が体積当たり約１：２〜約１：１０である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
チエノベンゾジアゼピンとＮ−メチルピペラジンとのモル比が約１：３〜約１：８である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
チエノベンゾジアゼピンとＮ−メチルピペラジンとのモル比が約１：８である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
オランザピンを合成する方法であって：
チエノベンゾジアゼピンとＮ−メチルピペラジンとを、低沸点有機溶媒中で混合して反応混合物を形成させ；
当該反応混合物をほぼ還流温度で約２０〜約２４時間加熱し；
当該反応混合物を冷却し；
当該反応混合物に対し、オランザピンが沈殿するまで水を添加し；そして
オランザピンを沈殿させること、
を含んで成る方法。
【請求項１６】
低沸点有機溶媒がアセトン、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン及びジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１つである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
低沸点有機溶媒がアセトン又はアセトニトリルのいずれかである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
チエノベンゾジアゼピンとＮ−メチルピペラジンとのモル比が約１：３〜約１：８である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
反応混合物が室温に冷却される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
水の添加後、反応混合物を約１０℃〜約−５℃に冷却することを更に含んで成る、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
加熱の間反応混合物をパージすることを更に含んで成る、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
パージが窒素ガスを用いて実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項１】
オランザピンを合成する方法であって：
Ｎ−メチルピペラジンとチエノベンゾジアゼピンとの反応混合物を約１１０℃〜約１４５℃に加熱し；
当該反応混合物を、約１１０℃〜約１４５℃で少なくとも５時間維持し；
当該反応混合物を冷却し；
水、少なくとも２種類の有機溶媒、又は水と少なくとも１種類の有機溶媒を、オランザピンが沈殿するまで添加し；そして
沈殿したオランザピンを回収すること、
を含んで成る方法。
【請求項２】
反応混合物が約１１０℃〜約１４５℃で約５〜約６時間加熱され、そして維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応混合物が約１１０℃〜約１４５℃で約５時間加熱され、そして維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｎ−メチルピペラジンがチエノベンゾジアゼピンを添加する前に加熱される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
加熱段階が窒素雰囲気のもと実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
反応混合物が約１２５℃で加熱される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
反応混合物が１００℃未満の温度に冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反応混合物が約８０℃の温度に冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
約７０℃〜約−５℃の温度に反応混合物を漸次冷却することを更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
有機溶媒がアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、又はＤＭＳＯのうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも２種類の有機溶媒が添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記２種類の溶媒が体積当たり約１：２〜約１：１０である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
チエノベンゾジアゼピンとＮ−メチルピペラジンとのモル比が約１：３〜約１：８である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
チエノベンゾジアゼピンとＮ−メチルピペラジンとのモル比が約１：８である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
オランザピンを合成する方法であって：
チエノベンゾジアゼピンとＮ−メチルピペラジンとを、低沸点有機溶媒中で混合して反応混合物を形成させ；
当該反応混合物をほぼ還流温度で約２０〜約２４時間加熱し；
当該反応混合物を冷却し；
当該反応混合物に対し、オランザピンが沈殿するまで水を添加し；そして
オランザピンを沈殿させること、
を含んで成る方法。
【請求項１６】
低沸点有機溶媒がアセトン、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン及びジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１つである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
低沸点有機溶媒がアセトン又はアセトニトリルのいずれかである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
チエノベンゾジアゼピンとＮ−メチルピペラジンとのモル比が約１：３〜約１：８である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
反応混合物が室温に冷却される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
水の添加後、反応混合物を約１０℃〜約−５℃に冷却することを更に含んで成る、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
加熱の間反応混合物をパージすることを更に含んで成る、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
パージが窒素ガスを用いて実施される、請求項２１に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５１５４２８（Ｐ２００７−５１５４２８Ａ）
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４５６０５（Ｐ２００６−５４５６０５）
【出願日】平成１６年１２月２２日（２００４．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３１５９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６３７７１
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２２日（２００４．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３１５９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６３７７１
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]