カルボキシ基で一置換されたプロブコール誘導体の単離方法
式（Ｉ）：
（式中、ＸおよびＲ１は、明細書中に定義した通りである）の化合物またはその塩を、その化合物自体、ならびに対応する二酸誘導体および二水酸基誘導体を含む混合物から単離する方法であって、
この方法は、
（ｉ）これらの化合物を含む有機溶液に、水および１種または２種以上の塩（すべて、炭酸塩塩基または炭酸水素塩塩基から選ばれる塩基）を加えること、
（ｉｉ）式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の化合物を含む有機相から、式（ＩＩ）の化合物を含む水相を分離すること、次いで
（ｉｉｉ）残留有機相から式（Ｉ）の化合物を回収すること、
を含む。この方法により、大規模な製造においても、目的化合物を効果的に単離できる。
（式中、ＸおよびＲ１は、明細書中に定義した通りである）の化合物またはその塩を、その化合物自体、ならびに対応する二酸誘導体および二水酸基誘導体を含む混合物から単離する方法であって、
この方法は、
（ｉ）これらの化合物を含む有機溶液に、水および１種または２種以上の塩（すべて、炭酸塩塩基または炭酸水素塩塩基から選ばれる塩基）を加えること、
（ｉｉ）式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の化合物を含む有機相から、式（ＩＩ）の化合物を含む水相を分離すること、次いで
（ｉｉｉ）残留有機相から式（Ｉ）の化合物を回収すること、
を含む。この方法により、大規模な製造においても、目的化合物を効果的に単離できる。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化合物を比較的純粋な形態で、特に薬理学的に活性な化合物を比較的純粋な形態で単離する方法に関する。
たとえば循環器疾患の治療のための化合物および抗炎症化合物として、プロブコールとして知られる化合物、ならびにモノエーテルおよびモノエステルを含むプロブコールの一置換誘導体がある。プロブコールは次式Ａを有する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
ヒドロキシル基の一つが誘導体化されているプロブコールのモノエステルおよびモノエーテルは、関節リウマチ、骨関節炎、喘息、および皮膚炎などの炎症性疾患の治療に用いられることが知られており（米国特許第６，１４７，２５０号）、また、移植による拒絶反応の防止に有用であるとも報告されている（米国特許出願公開第２００４／１３８１４７号）。
【０００４】
特に、式（Ｂ）のモノスクシニルプロブコール（ＭＳＰ）などのプロブコールのモノエステルは、経口投与されてＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、アテローム性動脈硬化を軽減し、かつ強い抗酸化活性を有することから、有用な化合物であることがわかっている。
【０００５】
【化２】
【０００６】
ＭＳＰの製造について種々の方法が開示されている（たとえば、米国特許第５，２６２，４３９号、６，１４７，２５０号、および６，３２３，３５９号、ならびに米国特許出願公開第２００４／０２０４４８５号および２００５／０２６７１８７号を参照）。
【０００７】
これらの方法では、通常、プロブコールを出発物質として用いてエステル化することが必要である。これらの反応の一般的な副生成物は、式Ｃのジスクシニルプロブコール（ＤＳＰ）である：
【０００８】
【化３】
【０００９】
したがって、ＤＳＰおよび残留プロブコールから所望のＭＳＰを単離することも、ＭＳＰの製造に特に必要である。
ＷＯ２００６／１１６０３８には、「部分中和（partial neutralisation）」と称される手順により、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を単離する方法が記載されている：
【００１０】
【化４】
【００１１】
【化５】
【００１２】
（式中、Ｒはリンカーで、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）３−から選ばれる）。「部分中和」では、確実に式（Ｉ）の化合物の少なくとも一部を塩の形態にし、かつ一部を遊離酸にするため、これらの化合物の有機溶液を部分的に酸性化するか、部分的に塩基化する。部分中和状態において、式（ＩＩ）の化合物は、優先的に水相に抽出されることがわかっている。
【００１３】
この出願は、異なる量の成分を含む混合物を生成する溶媒交換、蒸留、結晶化などの操作から選ばれる工程を種々に組み合わせる様々な方法について記載している。
この参照文献に記載されている方法の多くにおいて、存在している式（ＩＩＩ）：
【００１４】
【化６】
【００１５】
の化合物はいずれも、最初の結晶化および分離工程で除去され、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との混合物を含むケーキ状物質が生成される。これが起こらない手順では、式（Ｉ）の化合物を最終的に比較的純粋な形態で得るには、複雑な一連の溶媒交換工程が必要である。特に、この混合物が最初に形成される際の溶媒（一般にテトラヒドロフラン）は、準備工程でヘプタンなどの非極性有機溶媒と交換する。
【００１６】
しかし、本発明者らは、式（ＩＩＩ）の化合物が最初の結晶化工程で除去される場合、その結果得られた式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とのケーキ状混合物は、取り扱いが難しいため、濾別することが困難であることを見出した。
【００１７】
本発明者らは、このような濾過段階を避ける方法、すなわち、ＷＯ２００６／１１６０３８に詳細が記載されている多数回の溶媒交換手順を必要としない方法を見出した。
本発明は、式（Ｉ）：
【００１８】
【化７】
【００１９】
（式中、Ｘは、直接結合、＞Ｃ（Ｏ）基、または＞ＮＲ２基であり、Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−１０アルキレン基、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルケニレン基、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルキニレン基、アリール基、あるいはヘテロシクリル基で、これらはいずれも置換されていてもよく、そして、アリール基またはヘテロシクリル基が、いずれのアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基の間に挿入されていてもよい）の化合物またはその塩を、その化合物自体、式（ＩＩ）：
【００２０】
【化８】
【００２１】
（式中、ＸおよびＲ１は式（Ｉ）について定義した通りである）の化合物、および式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化９】
【００２３】
の化合物を含む混合物から単離する方法であって、
（ｉ）これらの化合物を含む有機溶液に、水および１種または２種以上の塩（すべて炭酸塩塩基または炭酸水素塩塩基から選ばれる塩基）を加えること、
（ｉｉ）式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の化合物を含む有機相から、式（ＩＩ）の化合物を含む水相を分離すること、次いで
（ｉｉｉ）残留有機相から式（Ｉ）の化合物を回収すること、
を含む方法を提供する。
【００２４】
本発明者らは、炭酸塩含有塩基（有機でも無機でもよい）を反応に用いると、式（ＩＩ）の化合物の分離能が著しく改善することを見出した。これは、従来分離に用いられていた水酸化ナトリウムよりも、炭酸塩がより選択的に式（ＩＩ）の化合物を塩基化するためと思われる。その結果、式（ＩＩ）の化合物は、より迅速に水相に抽出され、式（ＩＩ）の化合物がかなりの割合でこの単一工程で抽出される。ここで用いる場合、「かなりの割合」という表現は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の合計に対する式（ＩＩ）の化合物の相対的な割合が、少なくとも５％、好適には少なくとも１０％有機相中で減少することを意味する。通常、調製手順における、式（ＩＩ）の化合物の相対的な割合は式（Ｉ）の化合物よりも低いので、このように減少することで精製度合が著しくなる。
【００２５】
さらに、塩基は系のｐＨにそれほど影響しないため、抽出中にｐＨを制御する必要はない。上述のように分離能が改善することは、式（Ｉ）の化合物を大規模に製造する場合に、特に有用である。
【００２６】
工程（ｉ）では、加える塩基の量が、少なくとも混合物中の式（ＩＩ）の化合物のすべてのカルボキシル基を塩に転換するのに必要な化学量論量になるように、十分な塩基を加えて式（ＩＩ）の化合物を完全に塩基化する。結果として、式（ＩＩ）の化合物は、水相に抽出され、水相から回収されるが、式（Ｉ）の化合物は有機相に残留したままで、大部分は酸型である。
【００２７】
適切な塩基として、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸水素塩、ならびにこれらの混合物のような無機炭酸塩または炭酸水素塩が挙げられる。具体例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、または炭酸マグネシウムが挙げられる。また、これらの炭酸塩または炭酸水素塩は、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムなどの有機炭酸塩でもよい。単一の塩基を加えることが好ましい。このように、上記の工程（ｉ）は、上述の化合物を含む有機溶液に、水、および炭酸塩または炭酸水素塩から選ばれる塩基を加えることを含む。
【００２８】
工程（ｉ）で用いる適切な塩基の具体例は、炭酸水素ナトリウムである。
他の塩、特に塩化ナトリウムなどの塩化物には、イオン強度を高める効果があり、有機相中に式（ＩＩ）の化合物を保持するため、これら塩化物等の他の塩が存在しないときに炭酸塩塩基または炭酸水素塩塩基を加える。［たとえば、ＷＯ２００６／１１６０３８の７９Ｂの例で記載されている通り、塩化ナトリウムと炭酸水素ナトリウムの組み合わせは、これらの化合物、特に式（ＩＩ）の化合物をナトリウム塩に転換させるため、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の混合物を処理するのに用いられる。ただし、この手順の間、有機相中の化合物（ＩＩ）の相対的な割合は比較的一定に保たれる。続いて溶媒を交換し、溶媒中の有機相を別の有機相に交換した後であっても、ケーキ状物質は依然としてかなりの量の式（ＩＩ）の化合物を含んでいる。］
特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘは直接結合またはＣ（Ｏ）基である。特定の態様において、ＸはＣ（Ｏ）基である。
【００２９】
Ｒ１基として適切な任意の置換基には、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、オキシム、ヒドラジン、ホスホン酸、ホスホナート、Ｃ１−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルオキシ基が挙げられ、反応性の基はいずれも、必要に応じて保護されていてもよい。Ｒ１がアリール基またはヘテロシクリル基であるか、アリール基またはヘテロシクリル基を含む場合、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリルまたは炭素環基の１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよく、または、２つの隣接するＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニル基が結合して縮合環を形成してもよい。
【００３０】
特に、Ｒ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−１０アルキレン、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルケニレン、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルキニレン基である。
たとえば、Ｒ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキレン基で、具体的には、メチレン、エチレン、またはｎ−プロピレンなどの直鎖Ｃ１−６アルキレン基である。
【００３１】
本明細書で用いられる「アリール」という表現は、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環系を表す。「複素環」という用語は、原子を２０個まで含み、その中の少なくとも１個の原子が、酸素、硫黄、または窒素から選ばれるヘテロ原子である環を表す。複素環は、一環、二環、または三環でもよく、芳香族でも非芳香族でもよい。複素環の典型例として、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、プリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、ジオキソラニルまたは１，４−ジオキサニル、アジリジニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、インダゾリル、トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリダジン、トリアゾロピリジニルまたはプテリジニル、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００３２】
工程（ｉ）で用いられる有機溶液は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｉ）の化合物を形成した溶液であり、そのため、式（ＩＩ）の副生成物とともに、未反応の式（ＩＩＩ)の化合物をいくらか含む。このように用いられる具体的な溶媒として、たとえばＴＨＦが挙げられる。
【００３３】
ＴＨＦを有機相として用いる場合に生じる相分離の問題を回避するため、ＴＨＦに、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、デカン、ベンゼン、キシレン、ペプタン異性体混合物、メシチレン、ナフタレン、ペンタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、エイコサン、シクロヘキサン、または石油エーテル、およびこれらの混合物などの非極性有機溶媒をいくらか加えることが好ましい。ただし、本発明者らは、この段階で完全な溶媒交換を行う必要はないこと、および、テトラヒドロフランなどの残留製造溶媒の存在はそれほど分離手順を妨げないことを見出した。これにより反応時間を短縮し、大規模な生成のために手順をより効率化できる。
【００３４】
工程（ｉ）で用いられる塩基は、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩が特に好ましく、とりわけ炭酸水素ナトリウムが好ましい。
これらの条件のもと、本発明者らは、式（ＩＩ）の化合物の少なくとも大部分を水相に抽出し、この水相から上記（ｉｉ）の工程を通じて式（ＩＩ）の化合物を回収できることを見出した。
【００３５】
必要ならば、混合物から式（ＩＩ）の化合物をさらに除去するため、工程（ｉｉ）の前または後、好ましくは工程（ｉｉ）の後、しかし必ず工程（ｉｉｉ）の前に、追加の抽出工程を行ってもよい。塩基抽出方法がふさわしい。これは、たとえば、水および好ましくは以下に述べる溶媒などの極性有機溶媒とともに水酸化ナトリウムを加え、式（ＩＩ）の化合物の塩を形成し、この塩を優先的に水相に抽出することにより達成される。少なくとも式（ＩＩ）の化合物が確実に塩を形成するのに十分な量の水酸化ナトリウム溶液を加えることが好ましい。式（Ｉ）の化合物の一部は酸型のままでもよいが、これもこの工程でナトリウム塩に転換されてもよい。
【００３６】
極性有機溶媒は、水溶性有機溶媒が好ましい。具体例として、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、２−ブブタノン、およびこれらの混合物が挙げられる。この例における特に好ましい溶媒はアセトンである。極性有機溶媒は、式（Ｉ）の化合物が非常に溶けやすく、確実に有機相に留まるようにするものがふさわしい。
【００３７】
追加の抽出工程の後に水相と有機相とを分離することにより、工程（ｉｉｉ）の前に式（ＩＩ）の化合物がさらに反応混合物から抽出される。
工程（ｉｉｉ）は様々な方法で達成することができる。すなわち、式（Ｉ）および式（ＩＩＩ)の化合物の正確な性質、純度要求、時間、ならびに達成のために利用可能な資産などの要因により方法が変化する。
【００３８】
一態様において、工程（ｉｉｉ）は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を沈殿させ、式（ＩＩＩ)の化合物は溶液に残すような方法で、残留有機相を処理することを含む。たとえば、残留有機溶媒の一部、特に存在する極性溶媒を式（Ｉ）の化合物またはその塩を沈殿するが、式（ＩＩＩ）の化合物を溶液に溶けたままの状態になるまで蒸留する。たとえば、溶液にアセトンまたは酢酸エチルなどの極性溶媒を加えることを含む追加の抽出工程を行なった場合、短い蒸留工程でのその極性溶媒の除去により、式（Ｉ）の化合物またはその塩は結晶化するが式（ＩＩＩ）の化合物は母液に溶けたままとすることができる。必要または望ましい場合は、ヘプタンなどの非極溶媒をこの段階で加えて式（Ｉ）の化合物の結晶化を促進してもよい。たとえば濾過により固体を回収すると、固体の形態の式（Ｉ）の化合物またはその塩が単離できる。
【００３９】
他の態様では、工程（ii）の終わりに有機相に残っている式（Ｉ）の化合物を水相に抽出させ、式（ＩＩＩ)の化合物は有機相に残すようにする。その後、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、新たな有機層に再抽出して、この有機相から沈殿または結晶化により回収してもよい。
【００４０】
新しい有機相は、上述の有機溶媒、特に非極性有機溶媒と極性有機溶媒との組み合わせを含むのが好ましい。
必要な場合、式（Ｉ）の化合物のいずれの塩も遊離酸の形態になるように、酸性化した後に有機相に移行させることが好ましい。
【００４１】
すべての態様において、式（Ｉ）の化合物は酸の形態で回収するのが好ましい。これは、必要ならば、有機相からの生成物が結晶化または沈殿する前の好都合な段階で溶液を酸性化することにより達成できる。
【００４２】
あるいは、生成物を、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩などの塩の形態で得る。塩はこの段階でいくらか取扱上の利点を有し、ＭＳＰのナトリウム塩は、対応する遊離酸生成物よりも静電気を帯びにくい傾向にあることが認められている。さらに、塩を結晶化すると、式（ＩＩＩ)の化合物がより効果的に分離できる。
【００４３】
このように得られた塩は、慣用の方法により対応する酸に変化させることが好ましい。特に、これらを、上に挙げた溶媒のいずれか、特にヘプタンなどの非極性溶媒と、アセトンまたは酢酸エチルなどの極性共溶媒とを含む混合溶媒などの適切な溶媒に溶解する。次いで、塩酸などの酸を加えることにより、この溶液を酸性化させることができる。その後、沈殿により遊離酸を得るが、これは、極性共溶媒の少なくとも一部の蒸留、あるいは、種結晶の追加、または任意の他の在来法により促進される。
【００４４】
必要な場合、この方法で得られる固体を再結晶によりさらに精製してもよい。たとえば酸型ＭＳＰの場合、精製は、有機相、特にヘプタンとアセトンとの混合物などの非極性溶媒と極性溶媒との混合物に、生成物を溶解し、さらに少なくともアセトンなどの極性溶媒を除去するようにこの溶媒を蒸留して達成することが好ましい。
【００４５】
以下は本発明を説明する実施例である。
実施例１
ＭＳＰ（酸型）の単離
窒素置換した１Ｌの反応器で、プロブコール（４０ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６２ｍｌ）溶液を調製した。ベンジルマグネシウムクロリド（２３．８ｇ）のＴＨＦ（１３１ｍｌ）溶液を、２５分以上かけて滴下して加えた。２ｍｌのＴＨＦによるライン洗浄後、混合物の温度を５０℃に上げて、無水コハク酸（８．３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いでＨＰＬＣでサンプル採取し、混合物はＤＳＰが１２．６％、ＭＳＰが６２．１％、およびプロブコールが２２．５％の組成を有していることがわかった。
【００４６】
水（２７ｍｌ）を加えた後に、濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を滴下して加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、静置した。次いで、下層の水相を棄てた。次いで、水（６８ｍｌ）とブライン（１２ｍｌ）で、反応混合物を２度洗浄した。
【００４７】
ヘプタン（２４０ｍｌ）を反応混合物に撹拌しながら加え、その後、水（１２０ｍｌ）を加えた。激しく撹拌しながら１０％の炭酸水素ナトリウム（６８ｍｌ）を加え、混合物をさらに２５分間撹拌してから静置した。下層の水相を棄て、ＨＰＬＣで上部の有機相の組成を調べると、ＤＳＰ（２．０１％）、ＭＳＰ（６７．１％）プロブコール（３０．８％）であることがわかった。
【００４８】
反応混合物を撹拌して５０度に熱した状態でアセトン（１０５ｍｌ）を加え、その後、水（１０５ｍｌ）および１．０Ｍの水酸化ナトリウム（６．２ｍｌ）を加えた。１０分間激しく撹拌し、混合物を静置してから、下層の水相を棄てた。
【００４９】
この具体的な実施例では、ＮａＯＨ抽出を繰り返して、有機相のＤＳＰ値が最小限になるようにした。
反応混合物を撹拌し、２０℃に冷却して、１．０ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）を１０分間撹拌しながら加えた。２層が落ち着くまで静置した後、下層の水相を棄てた。
【００５０】
次いで、残留有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、加熱して、アセトンおよび残留ＴＨＦを含む２９０ｍｌの蒸留液（２１９．２ｇ）を回収した。次いで、残留溶液を９０℃に冷却し、８０℃より高い温度に維持しながらヘプタン（２００ｍｌ）をゆっくり加えた。さらに６０℃に冷却し、ＭＳＰ種結晶を追加すると、結晶化が始まった。一旦、混合物を２０℃に冷却・静置して、固形生成物を焼結ガラス漏斗で濾別し、プロブコールを回収するために濾液を再循環させた。次いで、ヘプタン（７０ｍｌ）で２度洗浄し、一定重量になるまで真空炉中で乾燥し、９８．３％のＭＳＰ、０．０４％のＤＳＰ、および１．７％のプロブコールの組成を有する固形生成物（２５．１ｇ、６２．６％）を得た。
【００５１】
アセトンの蒸留によって、ヘプタン（１５０ｍｌ）とアセトン（５０ｍｌ）の混合物から固体（２０ｇ）を再結晶し、０．２５％未満のプロブコールを含むＭＳＰを得た。
実施例２
酸型ＭＳＰの別の調製方法
ＨＰＬＣの評価によると１０．８％のＤＳＰ、５８．５％のＭＳＰ、２８．８％のプロブコールを含む反応混合物（６０ｍｌ）を反応容器に入れ、ヘプタン（４０９．３ミリモル、６０．０ｍＬ、４１．０ｇ）を撹拌しながら加えた。水（１．７モル、３０．０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（１４．４ミリモル、１２．０ｍＬ、１３．２ｇ）をこの反応器に充填して、３５０ｒｐｍで３０分間撹拌した後に静置した。次いで、下層（５３ｍｌ）を棄てた。
【００５２】
次いで、上層（１０６ｍｌ）を撹拌し、アセトン（３５３．７ミリモル、２６．０ｍＬ、２０．５ｇ）および水（１．４モル、２６．０ｍＬ、２６．０ｇ）を加えて、塩基抽出を行なった。混合物を撹拌して５０℃に加熱した。水酸化ナトリウム溶液（１．７ミリモル、１．７ｍＬ、１．８ｇ）を加えて、３５０ｒｐｍで１０分間撹拌した後に静置し、下層（４１ｍｌ）を棄てた。
【００５３】
さらに、アセトンで２回洗浄し、最初の洗浄では、アセトン（１７６．８ミリモル、１３．０ｍＬ、１０．３ｇ）、水（１．１モル、２０．０ｍＬ、２０．０ｇ）、および水酸化ナトリウム溶液（３００．０マイクロモル、３００．０μＬ、３１２．０ｍｇ）を加えて、３５０ｒｐｍで１０分間撹拌した後に静置し、下層（３１ｍｌ）を棄てた。残った上層に、アセトン（３５３．７ミリモル、２６．０ｍＬ、２０．５ｇ）および水（１．４モル、２６．０ｍＬ、２６．０ｇ）を加えた。次いで、水酸化ナトリウム溶液（１０．０ミリモル、１０．０ｍＬ、１０．４ｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１０分間撹拌してから静置した。この例において、ＨＰＬＣで含有物を分析し、アセトンの存在する高ｐＨ条件下で塩基として水酸化ナトリウムを用いると、ＭＳＰのナトリウム塩が水相に抽出することがわかった。したがって、上層を棄てて下層を反応器に戻した。次いで、水相をヘプタン（１３６．４ミリモル、２０．０ｍＬ、１３．７ｇ）で洗浄した。
【００５４】
ヘプタン（４０９．３ミリモル、６０．０ｍＬ、４１．０ｇ）を容器に加え、混合物を５０℃で撹拌した。その後、塩酸（１０．０ミリモル、１０．０ｍＬ、１０．１ｇ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。酸性化してＭＳＰ（遊離酸の形態）が有機（ヘプタン）相に抽出することが認められた。相分離後、下層（体積５８ｍｌ、ｐＨ５）を棄てた。
【００５５】
有機相を加熱して還流し、３０ｍｌの蒸留液を捕集した。ヘプタン混合物（２０４．７ミリモル、３０．０ｍＬ、２０．５ｇ）を加え、撹拌した混合物を６０℃に冷却した。
２０分後、固体生成物が結晶化した。これを２０℃に冷却し、小型焼結ガラス漏斗で濾別した。母液を反応器に再循環させて、容器の壁からの残留生成物の回収を促進した。固形生成物を脱液後、反応器で、ヘプタン（２回、各１５ｍｌ）で洗浄した。脱液後の固体を焼結体上から取り、真空炉で、５０℃で乾燥させた。この固体は、０．０４％のＤＳＰ、９９．９％のＭＳＰ、０．００％のプロブコールを含むことがわかった。
【００５６】
実施例３
ＭＳＰナトリウム塩の単離
１Ｌの反応器を窒素で置換し、プロブコール（７７．３９ミリモル、４０．００ｇ）、次いでテトラヒドロフラン（６２．００ｍＬ）を充填して、この溶液を２５℃で撹拌した（２５０ｒｐｍ）。ベンジルマグネシウムクロリド（１５８．００ミリモル、８１．４５ｇ）を、窒素雰囲気中で滴下漏斗に移し、５５℃未満の温度を維持する速度で滴下して加えた。テトラヒドロフラン（２２１．２０ミリモル、１８．００ｍｌ）によるライン洗浄を行った。
【００５７】
無水コハク酸（８２．１１ミリモル、８．３０ ｇ）を、栓をしたフラスコ中で撹拌してテトラヒドロフラン（１．２３モル、１００．００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５０℃に加熱し、無水コハク酸溶液を２０分以上かけて滴化して加えた。反応混合物を５０℃で１５分撹拌した。
【００５８】
撹拌速度を３５０ｒｐｍに上げ、水（１．５０モル、２７．００ｍＬ）、次いで３２％塩化水素（２０８．８８ミリモル、２０．００ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を撹拌して２０℃に冷却してから静置した。下層を棄てた（５３ｍｌ）。
【００５９】
水およびブラインで２回洗浄し、各回に、水（３．７７モル、６８．００ｍＬ）、次いでブライン（４１．０７ミリモル、１２．００ ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した後、静置し（５分）、下層を棄てた。
【００６０】
残留有機相を撹拌して、ヘプタン（１．６４モル、２４０．００ｍＬ）、次いで水（６．６６モル、１２０．００ｍＬ）を加えた。混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、炭酸水素ナトリウム（８１．６０ミリモル、６８．００ｍＬ、７４．８０ｇ）を加えた。次いで、混合物を３５分間撹拌した後、静置した。この段階で両方の層の含有物をＨＰＬＣで分析し、上層（４２０ｍｌ、透明な溶液）は、１．６４％のＤＳＰ、６５．８％のＭＳＰ、３２．５％のプロブコールを含み、一方、下層（２４０ｍｌ、黄色の溶液）は、６２．６％のＤＳＰ、２２．１％のＭＳＰ、０．６％のプロブコールを含むことが明らかになった。
【００６１】
反応混合物を撹拌して５０℃に加熱し、アセトン（１．４３モル、１０５．００ｍＬ、８２．９６ｇ）および水（５．８３モル、１０５．００ｍＬ、１０５．００ｇ）を反応器に加えて、５０℃に再加熱した。次いで、水酸化ナトリウム（６．４０ミリモル、６．４０ｍＬ、６．６６ｇ）を加えて、混合物を４００ｒｐｍで１０分間撹拌した後、１０分間静置した。次いで、下層を棄てた。
【００６２】
アセトン（６５２．９７ミリモル、４８．００ｍＬ、３７．９２ｇ）および水（４．４４モル、８０．００ｍＬ、８０．００ｇ）を反応器に充填し、５０℃に加熱した。次いで、水酸化ナトリウム（１．２０ミリモル、１．２０ｍＬ、１．２５ ｇ）を加えて、４００ｒｐｍで１０分間撹拌した後、１０分間静置した。さらに下層を棄てた。残留上層は、０．０７％のＤＳＰ、６６．４％のＭＳＰ（ナトリウム塩の形態）、３３．５％のプロブコールを含むことがわかった。
【００６３】
有機相を撹拌し、水（１３．２モル、２４０ｍｌ）、次いで炭酸水素ナトリウム溶液（５７．６０モル、４８．００ｍｌ、５２．８０ｇ）を加えた。混合物を６０分間撹拌し、下層の水相を棄てた（３５５ｍｌ）。
【００６４】
水（１．１１モル、２０．００ｍｌ）およびブライン（６８．４４ミリモル、２０．００ｍｌ）を加えて、混合物を５分間撹拌した後、静置した。下層をＨＰＬＣで調べると、ほとんど何の生成物も含まないことがわかった。
【００６５】
次いで、有機相をブライン（６８．４４ミリモル、２０．００ｍＬ、２０．００ｇ）で洗浄してから加熱・蒸留してアセトンを除去した。次いで、ＭＳＰナトリウム塩およびプロブコールを含むヘプタン溶液を常圧で蒸留し、１６０ｍｌの蒸留液を捕集した。
【００６６】
溶液を９０℃に冷却し、ヘプタン（１．０９モル、１６０．００ｍＬ、１０９．３８ｇ）を、８０℃を超える温度を維持しながらゆっくり加えた。この溶液を６０℃に冷却し、ＭＳＰナトリウム塩の種結晶（１０ｍｇ）を加えた。次いで、この溶液を自然冷却し、週末の間、室温で撹拌した。
【００６７】
焼結ガラス漏斗を用いて得られた固体を濾別した。生成物を脱液し、液体を反応器に戻して激しく撹拌し、反応器中の生成物残渣の回収を促進した。
焼結体を通して液体を濾別し、生成物を脱液した。
【００６８】
ヘプタン（４０９．３２ミリモル、６０．００ ｍＬ、４１．０２ｇ）を反応器に充填し、反応器中で５分間撹拌して生成物を洗い落とした。ヘプタン（４０９．３２ミリモル、６０．００ｍＬ、４１．０２ ｇ）をさらに充填し、これを繰り返した。
【００６９】
生成物を完全に脱液してから、焼結体上で２０分間乾燥して取り出し、一定重量になるまで真空炉中で、４０℃で乾燥した。生成物の重量は２５．８ｇだった。ＨＰＬＣで測定すると、この生成物は、０．００％のＤＳＰ、９８．７％のＭＳＰ（ナトリウム塩）、１．２８％のプロブコールを含んでいた。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化合物を比較的純粋な形態で、特に薬理学的に活性な化合物を比較的純粋な形態で単離する方法に関する。
たとえば循環器疾患の治療のための化合物および抗炎症化合物として、プロブコールとして知られる化合物、ならびにモノエーテルおよびモノエステルを含むプロブコールの一置換誘導体がある。プロブコールは次式Ａを有する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
ヒドロキシル基の一つが誘導体化されているプロブコールのモノエステルおよびモノエーテルは、関節リウマチ、骨関節炎、喘息、および皮膚炎などの炎症性疾患の治療に用いられることが知られており（米国特許第６，１４７，２５０号）、また、移植による拒絶反応の防止に有用であるとも報告されている（米国特許出願公開第２００４／１３８１４７号）。
【０００４】
特に、式（Ｂ）のモノスクシニルプロブコール（ＭＳＰ）などのプロブコールのモノエステルは、経口投与されてＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、アテローム性動脈硬化を軽減し、かつ強い抗酸化活性を有することから、有用な化合物であることがわかっている。
【０００５】
【化２】
【０００６】
ＭＳＰの製造について種々の方法が開示されている（たとえば、米国特許第５，２６２，４３９号、６，１４７，２５０号、および６，３２３，３５９号、ならびに米国特許出願公開第２００４／０２０４４８５号および２００５／０２６７１８７号を参照）。
【０００７】
これらの方法では、通常、プロブコールを出発物質として用いてエステル化することが必要である。これらの反応の一般的な副生成物は、式Ｃのジスクシニルプロブコール（ＤＳＰ）である：
【０００８】
【化３】
【０００９】
したがって、ＤＳＰおよび残留プロブコールから所望のＭＳＰを単離することも、ＭＳＰの製造に特に必要である。
ＷＯ２００６／１１６０３８には、「部分中和（partial neutralisation）」と称される手順により、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を単離する方法が記載されている：
【００１０】
【化４】
【００１１】
【化５】
【００１２】
（式中、Ｒはリンカーで、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）３−から選ばれる）。「部分中和」では、確実に式（Ｉ）の化合物の少なくとも一部を塩の形態にし、かつ一部を遊離酸にするため、これらの化合物の有機溶液を部分的に酸性化するか、部分的に塩基化する。部分中和状態において、式（ＩＩ）の化合物は、優先的に水相に抽出されることがわかっている。
【００１３】
この出願は、異なる量の成分を含む混合物を生成する溶媒交換、蒸留、結晶化などの操作から選ばれる工程を種々に組み合わせる様々な方法について記載している。
この参照文献に記載されている方法の多くにおいて、存在している式（ＩＩＩ）：
【００１４】
【化６】
【００１５】
の化合物はいずれも、最初の結晶化および分離工程で除去され、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との混合物を含むケーキ状物質が生成される。これが起こらない手順では、式（Ｉ）の化合物を最終的に比較的純粋な形態で得るには、複雑な一連の溶媒交換工程が必要である。特に、この混合物が最初に形成される際の溶媒（一般にテトラヒドロフラン）は、準備工程でヘプタンなどの非極性有機溶媒と交換する。
【００１６】
しかし、本発明者らは、式（ＩＩＩ）の化合物が最初の結晶化工程で除去される場合、その結果得られた式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とのケーキ状混合物は、取り扱いが難しいため、濾別することが困難であることを見出した。
【００１７】
本発明者らは、このような濾過段階を避ける方法、すなわち、ＷＯ２００６／１１６０３８に詳細が記載されている多数回の溶媒交換手順を必要としない方法を見出した。
本発明は、式（Ｉ）：
【００１８】
【化７】
【００１９】
（式中、Ｘは、直接結合、＞Ｃ（Ｏ）基、または＞ＮＲ２基であり、Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−１０アルキレン基、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルケニレン基、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルキニレン基、アリール基、あるいはヘテロシクリル基で、これらはいずれも置換されていてもよく、そして、アリール基またはヘテロシクリル基が、いずれのアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基の間に挿入されていてもよい）の化合物またはその塩を、その化合物自体、式（ＩＩ）：
【００２０】
【化８】
【００２１】
（式中、ＸおよびＲ１は式（Ｉ）について定義した通りである）の化合物、および式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化９】
【００２３】
の化合物を含む混合物から単離する方法であって、
（ｉ）これらの化合物を含む有機溶液に、水および１種または２種以上の塩（すべて炭酸塩塩基または炭酸水素塩塩基から選ばれる塩基）を加えること、
（ｉｉ）式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の化合物を含む有機相から、式（ＩＩ）の化合物を含む水相を分離すること、次いで
（ｉｉｉ）残留有機相から式（Ｉ）の化合物を回収すること、
を含む方法を提供する。
【００２４】
本発明者らは、炭酸塩含有塩基（有機でも無機でもよい）を反応に用いると、式（ＩＩ）の化合物の分離能が著しく改善することを見出した。これは、従来分離に用いられていた水酸化ナトリウムよりも、炭酸塩がより選択的に式（ＩＩ）の化合物を塩基化するためと思われる。その結果、式（ＩＩ）の化合物は、より迅速に水相に抽出され、式（ＩＩ）の化合物がかなりの割合でこの単一工程で抽出される。ここで用いる場合、「かなりの割合」という表現は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の合計に対する式（ＩＩ）の化合物の相対的な割合が、少なくとも５％、好適には少なくとも１０％有機相中で減少することを意味する。通常、調製手順における、式（ＩＩ）の化合物の相対的な割合は式（Ｉ）の化合物よりも低いので、このように減少することで精製度合が著しくなる。
【００２５】
さらに、塩基は系のｐＨにそれほど影響しないため、抽出中にｐＨを制御する必要はない。上述のように分離能が改善することは、式（Ｉ）の化合物を大規模に製造する場合に、特に有用である。
【００２６】
工程（ｉ）では、加える塩基の量が、少なくとも混合物中の式（ＩＩ）の化合物のすべてのカルボキシル基を塩に転換するのに必要な化学量論量になるように、十分な塩基を加えて式（ＩＩ）の化合物を完全に塩基化する。結果として、式（ＩＩ）の化合物は、水相に抽出され、水相から回収されるが、式（Ｉ）の化合物は有機相に残留したままで、大部分は酸型である。
【００２７】
適切な塩基として、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸水素塩、ならびにこれらの混合物のような無機炭酸塩または炭酸水素塩が挙げられる。具体例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、または炭酸マグネシウムが挙げられる。また、これらの炭酸塩または炭酸水素塩は、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムなどの有機炭酸塩でもよい。単一の塩基を加えることが好ましい。このように、上記の工程（ｉ）は、上述の化合物を含む有機溶液に、水、および炭酸塩または炭酸水素塩から選ばれる塩基を加えることを含む。
【００２８】
工程（ｉ）で用いる適切な塩基の具体例は、炭酸水素ナトリウムである。
他の塩、特に塩化ナトリウムなどの塩化物には、イオン強度を高める効果があり、有機相中に式（ＩＩ）の化合物を保持するため、これら塩化物等の他の塩が存在しないときに炭酸塩塩基または炭酸水素塩塩基を加える。［たとえば、ＷＯ２００６／１１６０３８の７９Ｂの例で記載されている通り、塩化ナトリウムと炭酸水素ナトリウムの組み合わせは、これらの化合物、特に式（ＩＩ）の化合物をナトリウム塩に転換させるため、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の混合物を処理するのに用いられる。ただし、この手順の間、有機相中の化合物（ＩＩ）の相対的な割合は比較的一定に保たれる。続いて溶媒を交換し、溶媒中の有機相を別の有機相に交換した後であっても、ケーキ状物質は依然としてかなりの量の式（ＩＩ）の化合物を含んでいる。］
特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘは直接結合またはＣ（Ｏ）基である。特定の態様において、ＸはＣ（Ｏ）基である。
【００２９】
Ｒ１基として適切な任意の置換基には、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、オキシム、ヒドラジン、ホスホン酸、ホスホナート、Ｃ１−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルオキシ基が挙げられ、反応性の基はいずれも、必要に応じて保護されていてもよい。Ｒ１がアリール基またはヘテロシクリル基であるか、アリール基またはヘテロシクリル基を含む場合、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロシクリルまたは炭素環基の１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよく、または、２つの隣接するＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニル基が結合して縮合環を形成してもよい。
【００３０】
特に、Ｒ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−１０アルキレン、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルケニレン、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルキニレン基である。
たとえば、Ｒ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキレン基で、具体的には、メチレン、エチレン、またはｎ−プロピレンなどの直鎖Ｃ１−６アルキレン基である。
【００３１】
本明細書で用いられる「アリール」という表現は、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環系を表す。「複素環」という用語は、原子を２０個まで含み、その中の少なくとも１個の原子が、酸素、硫黄、または窒素から選ばれるヘテロ原子である環を表す。複素環は、一環、二環、または三環でもよく、芳香族でも非芳香族でもよい。複素環の典型例として、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、プリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、ジオキソラニルまたは１，４−ジオキサニル、アジリジニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、インダゾリル、トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリダジン、トリアゾロピリジニルまたはプテリジニル、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００３２】
工程（ｉ）で用いられる有機溶液は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｉ）の化合物を形成した溶液であり、そのため、式（ＩＩ）の副生成物とともに、未反応の式（ＩＩＩ)の化合物をいくらか含む。このように用いられる具体的な溶媒として、たとえばＴＨＦが挙げられる。
【００３３】
ＴＨＦを有機相として用いる場合に生じる相分離の問題を回避するため、ＴＨＦに、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、デカン、ベンゼン、キシレン、ペプタン異性体混合物、メシチレン、ナフタレン、ペンタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、エイコサン、シクロヘキサン、または石油エーテル、およびこれらの混合物などの非極性有機溶媒をいくらか加えることが好ましい。ただし、本発明者らは、この段階で完全な溶媒交換を行う必要はないこと、および、テトラヒドロフランなどの残留製造溶媒の存在はそれほど分離手順を妨げないことを見出した。これにより反応時間を短縮し、大規模な生成のために手順をより効率化できる。
【００３４】
工程（ｉ）で用いられる塩基は、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩が特に好ましく、とりわけ炭酸水素ナトリウムが好ましい。
これらの条件のもと、本発明者らは、式（ＩＩ）の化合物の少なくとも大部分を水相に抽出し、この水相から上記（ｉｉ）の工程を通じて式（ＩＩ）の化合物を回収できることを見出した。
【００３５】
必要ならば、混合物から式（ＩＩ）の化合物をさらに除去するため、工程（ｉｉ）の前または後、好ましくは工程（ｉｉ）の後、しかし必ず工程（ｉｉｉ）の前に、追加の抽出工程を行ってもよい。塩基抽出方法がふさわしい。これは、たとえば、水および好ましくは以下に述べる溶媒などの極性有機溶媒とともに水酸化ナトリウムを加え、式（ＩＩ）の化合物の塩を形成し、この塩を優先的に水相に抽出することにより達成される。少なくとも式（ＩＩ）の化合物が確実に塩を形成するのに十分な量の水酸化ナトリウム溶液を加えることが好ましい。式（Ｉ）の化合物の一部は酸型のままでもよいが、これもこの工程でナトリウム塩に転換されてもよい。
【００３６】
極性有機溶媒は、水溶性有機溶媒が好ましい。具体例として、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、２−ブブタノン、およびこれらの混合物が挙げられる。この例における特に好ましい溶媒はアセトンである。極性有機溶媒は、式（Ｉ）の化合物が非常に溶けやすく、確実に有機相に留まるようにするものがふさわしい。
【００３７】
追加の抽出工程の後に水相と有機相とを分離することにより、工程（ｉｉｉ）の前に式（ＩＩ）の化合物がさらに反応混合物から抽出される。
工程（ｉｉｉ）は様々な方法で達成することができる。すなわち、式（Ｉ）および式（ＩＩＩ)の化合物の正確な性質、純度要求、時間、ならびに達成のために利用可能な資産などの要因により方法が変化する。
【００３８】
一態様において、工程（ｉｉｉ）は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を沈殿させ、式（ＩＩＩ)の化合物は溶液に残すような方法で、残留有機相を処理することを含む。たとえば、残留有機溶媒の一部、特に存在する極性溶媒を式（Ｉ）の化合物またはその塩を沈殿するが、式（ＩＩＩ）の化合物を溶液に溶けたままの状態になるまで蒸留する。たとえば、溶液にアセトンまたは酢酸エチルなどの極性溶媒を加えることを含む追加の抽出工程を行なった場合、短い蒸留工程でのその極性溶媒の除去により、式（Ｉ）の化合物またはその塩は結晶化するが式（ＩＩＩ）の化合物は母液に溶けたままとすることができる。必要または望ましい場合は、ヘプタンなどの非極溶媒をこの段階で加えて式（Ｉ）の化合物の結晶化を促進してもよい。たとえば濾過により固体を回収すると、固体の形態の式（Ｉ）の化合物またはその塩が単離できる。
【００３９】
他の態様では、工程（ii）の終わりに有機相に残っている式（Ｉ）の化合物を水相に抽出させ、式（ＩＩＩ)の化合物は有機相に残すようにする。その後、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、新たな有機層に再抽出して、この有機相から沈殿または結晶化により回収してもよい。
【００４０】
新しい有機相は、上述の有機溶媒、特に非極性有機溶媒と極性有機溶媒との組み合わせを含むのが好ましい。
必要な場合、式（Ｉ）の化合物のいずれの塩も遊離酸の形態になるように、酸性化した後に有機相に移行させることが好ましい。
【００４１】
すべての態様において、式（Ｉ）の化合物は酸の形態で回収するのが好ましい。これは、必要ならば、有機相からの生成物が結晶化または沈殿する前の好都合な段階で溶液を酸性化することにより達成できる。
【００４２】
あるいは、生成物を、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩などの塩の形態で得る。塩はこの段階でいくらか取扱上の利点を有し、ＭＳＰのナトリウム塩は、対応する遊離酸生成物よりも静電気を帯びにくい傾向にあることが認められている。さらに、塩を結晶化すると、式（ＩＩＩ)の化合物がより効果的に分離できる。
【００４３】
このように得られた塩は、慣用の方法により対応する酸に変化させることが好ましい。特に、これらを、上に挙げた溶媒のいずれか、特にヘプタンなどの非極性溶媒と、アセトンまたは酢酸エチルなどの極性共溶媒とを含む混合溶媒などの適切な溶媒に溶解する。次いで、塩酸などの酸を加えることにより、この溶液を酸性化させることができる。その後、沈殿により遊離酸を得るが、これは、極性共溶媒の少なくとも一部の蒸留、あるいは、種結晶の追加、または任意の他の在来法により促進される。
【００４４】
必要な場合、この方法で得られる固体を再結晶によりさらに精製してもよい。たとえば酸型ＭＳＰの場合、精製は、有機相、特にヘプタンとアセトンとの混合物などの非極性溶媒と極性溶媒との混合物に、生成物を溶解し、さらに少なくともアセトンなどの極性溶媒を除去するようにこの溶媒を蒸留して達成することが好ましい。
【００４５】
以下は本発明を説明する実施例である。
実施例１
ＭＳＰ（酸型）の単離
窒素置換した１Ｌの反応器で、プロブコール（４０ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６２ｍｌ）溶液を調製した。ベンジルマグネシウムクロリド（２３．８ｇ）のＴＨＦ（１３１ｍｌ）溶液を、２５分以上かけて滴下して加えた。２ｍｌのＴＨＦによるライン洗浄後、混合物の温度を５０℃に上げて、無水コハク酸（８．３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いでＨＰＬＣでサンプル採取し、混合物はＤＳＰが１２．６％、ＭＳＰが６２．１％、およびプロブコールが２２．５％の組成を有していることがわかった。
【００４６】
水（２７ｍｌ）を加えた後に、濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を滴下して加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、静置した。次いで、下層の水相を棄てた。次いで、水（６８ｍｌ）とブライン（１２ｍｌ）で、反応混合物を２度洗浄した。
【００４７】
ヘプタン（２４０ｍｌ）を反応混合物に撹拌しながら加え、その後、水（１２０ｍｌ）を加えた。激しく撹拌しながら１０％の炭酸水素ナトリウム（６８ｍｌ）を加え、混合物をさらに２５分間撹拌してから静置した。下層の水相を棄て、ＨＰＬＣで上部の有機相の組成を調べると、ＤＳＰ（２．０１％）、ＭＳＰ（６７．１％）プロブコール（３０．８％）であることがわかった。
【００４８】
反応混合物を撹拌して５０度に熱した状態でアセトン（１０５ｍｌ）を加え、その後、水（１０５ｍｌ）および１．０Ｍの水酸化ナトリウム（６．２ｍｌ）を加えた。１０分間激しく撹拌し、混合物を静置してから、下層の水相を棄てた。
【００４９】
この具体的な実施例では、ＮａＯＨ抽出を繰り返して、有機相のＤＳＰ値が最小限になるようにした。
反応混合物を撹拌し、２０℃に冷却して、１．０ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）を１０分間撹拌しながら加えた。２層が落ち着くまで静置した後、下層の水相を棄てた。
【００５０】
次いで、残留有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、加熱して、アセトンおよび残留ＴＨＦを含む２９０ｍｌの蒸留液（２１９．２ｇ）を回収した。次いで、残留溶液を９０℃に冷却し、８０℃より高い温度に維持しながらヘプタン（２００ｍｌ）をゆっくり加えた。さらに６０℃に冷却し、ＭＳＰ種結晶を追加すると、結晶化が始まった。一旦、混合物を２０℃に冷却・静置して、固形生成物を焼結ガラス漏斗で濾別し、プロブコールを回収するために濾液を再循環させた。次いで、ヘプタン（７０ｍｌ）で２度洗浄し、一定重量になるまで真空炉中で乾燥し、９８．３％のＭＳＰ、０．０４％のＤＳＰ、および１．７％のプロブコールの組成を有する固形生成物（２５．１ｇ、６２．６％）を得た。
【００５１】
アセトンの蒸留によって、ヘプタン（１５０ｍｌ）とアセトン（５０ｍｌ）の混合物から固体（２０ｇ）を再結晶し、０．２５％未満のプロブコールを含むＭＳＰを得た。
実施例２
酸型ＭＳＰの別の調製方法
ＨＰＬＣの評価によると１０．８％のＤＳＰ、５８．５％のＭＳＰ、２８．８％のプロブコールを含む反応混合物（６０ｍｌ）を反応容器に入れ、ヘプタン（４０９．３ミリモル、６０．０ｍＬ、４１．０ｇ）を撹拌しながら加えた。水（１．７モル、３０．０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（１４．４ミリモル、１２．０ｍＬ、１３．２ｇ）をこの反応器に充填して、３５０ｒｐｍで３０分間撹拌した後に静置した。次いで、下層（５３ｍｌ）を棄てた。
【００５２】
次いで、上層（１０６ｍｌ）を撹拌し、アセトン（３５３．７ミリモル、２６．０ｍＬ、２０．５ｇ）および水（１．４モル、２６．０ｍＬ、２６．０ｇ）を加えて、塩基抽出を行なった。混合物を撹拌して５０℃に加熱した。水酸化ナトリウム溶液（１．７ミリモル、１．７ｍＬ、１．８ｇ）を加えて、３５０ｒｐｍで１０分間撹拌した後に静置し、下層（４１ｍｌ）を棄てた。
【００５３】
さらに、アセトンで２回洗浄し、最初の洗浄では、アセトン（１７６．８ミリモル、１３．０ｍＬ、１０．３ｇ）、水（１．１モル、２０．０ｍＬ、２０．０ｇ）、および水酸化ナトリウム溶液（３００．０マイクロモル、３００．０μＬ、３１２．０ｍｇ）を加えて、３５０ｒｐｍで１０分間撹拌した後に静置し、下層（３１ｍｌ）を棄てた。残った上層に、アセトン（３５３．７ミリモル、２６．０ｍＬ、２０．５ｇ）および水（１．４モル、２６．０ｍＬ、２６．０ｇ）を加えた。次いで、水酸化ナトリウム溶液（１０．０ミリモル、１０．０ｍＬ、１０．４ｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１０分間撹拌してから静置した。この例において、ＨＰＬＣで含有物を分析し、アセトンの存在する高ｐＨ条件下で塩基として水酸化ナトリウムを用いると、ＭＳＰのナトリウム塩が水相に抽出することがわかった。したがって、上層を棄てて下層を反応器に戻した。次いで、水相をヘプタン（１３６．４ミリモル、２０．０ｍＬ、１３．７ｇ）で洗浄した。
【００５４】
ヘプタン（４０９．３ミリモル、６０．０ｍＬ、４１．０ｇ）を容器に加え、混合物を５０℃で撹拌した。その後、塩酸（１０．０ミリモル、１０．０ｍＬ、１０．１ｇ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。酸性化してＭＳＰ（遊離酸の形態）が有機（ヘプタン）相に抽出することが認められた。相分離後、下層（体積５８ｍｌ、ｐＨ５）を棄てた。
【００５５】
有機相を加熱して還流し、３０ｍｌの蒸留液を捕集した。ヘプタン混合物（２０４．７ミリモル、３０．０ｍＬ、２０．５ｇ）を加え、撹拌した混合物を６０℃に冷却した。
２０分後、固体生成物が結晶化した。これを２０℃に冷却し、小型焼結ガラス漏斗で濾別した。母液を反応器に再循環させて、容器の壁からの残留生成物の回収を促進した。固形生成物を脱液後、反応器で、ヘプタン（２回、各１５ｍｌ）で洗浄した。脱液後の固体を焼結体上から取り、真空炉で、５０℃で乾燥させた。この固体は、０．０４％のＤＳＰ、９９．９％のＭＳＰ、０．００％のプロブコールを含むことがわかった。
【００５６】
実施例３
ＭＳＰナトリウム塩の単離
１Ｌの反応器を窒素で置換し、プロブコール（７７．３９ミリモル、４０．００ｇ）、次いでテトラヒドロフラン（６２．００ｍＬ）を充填して、この溶液を２５℃で撹拌した（２５０ｒｐｍ）。ベンジルマグネシウムクロリド（１５８．００ミリモル、８１．４５ｇ）を、窒素雰囲気中で滴下漏斗に移し、５５℃未満の温度を維持する速度で滴下して加えた。テトラヒドロフラン（２２１．２０ミリモル、１８．００ｍｌ）によるライン洗浄を行った。
【００５７】
無水コハク酸（８２．１１ミリモル、８．３０ ｇ）を、栓をしたフラスコ中で撹拌してテトラヒドロフラン（１．２３モル、１００．００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５０℃に加熱し、無水コハク酸溶液を２０分以上かけて滴化して加えた。反応混合物を５０℃で１５分撹拌した。
【００５８】
撹拌速度を３５０ｒｐｍに上げ、水（１．５０モル、２７．００ｍＬ）、次いで３２％塩化水素（２０８．８８ミリモル、２０．００ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を撹拌して２０℃に冷却してから静置した。下層を棄てた（５３ｍｌ）。
【００５９】
水およびブラインで２回洗浄し、各回に、水（３．７７モル、６８．００ｍＬ）、次いでブライン（４１．０７ミリモル、１２．００ ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した後、静置し（５分）、下層を棄てた。
【００６０】
残留有機相を撹拌して、ヘプタン（１．６４モル、２４０．００ｍＬ）、次いで水（６．６６モル、１２０．００ｍＬ）を加えた。混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、炭酸水素ナトリウム（８１．６０ミリモル、６８．００ｍＬ、７４．８０ｇ）を加えた。次いで、混合物を３５分間撹拌した後、静置した。この段階で両方の層の含有物をＨＰＬＣで分析し、上層（４２０ｍｌ、透明な溶液）は、１．６４％のＤＳＰ、６５．８％のＭＳＰ、３２．５％のプロブコールを含み、一方、下層（２４０ｍｌ、黄色の溶液）は、６２．６％のＤＳＰ、２２．１％のＭＳＰ、０．６％のプロブコールを含むことが明らかになった。
【００６１】
反応混合物を撹拌して５０℃に加熱し、アセトン（１．４３モル、１０５．００ｍＬ、８２．９６ｇ）および水（５．８３モル、１０５．００ｍＬ、１０５．００ｇ）を反応器に加えて、５０℃に再加熱した。次いで、水酸化ナトリウム（６．４０ミリモル、６．４０ｍＬ、６．６６ｇ）を加えて、混合物を４００ｒｐｍで１０分間撹拌した後、１０分間静置した。次いで、下層を棄てた。
【００６２】
アセトン（６５２．９７ミリモル、４８．００ｍＬ、３７．９２ｇ）および水（４．４４モル、８０．００ｍＬ、８０．００ｇ）を反応器に充填し、５０℃に加熱した。次いで、水酸化ナトリウム（１．２０ミリモル、１．２０ｍＬ、１．２５ ｇ）を加えて、４００ｒｐｍで１０分間撹拌した後、１０分間静置した。さらに下層を棄てた。残留上層は、０．０７％のＤＳＰ、６６．４％のＭＳＰ（ナトリウム塩の形態）、３３．５％のプロブコールを含むことがわかった。
【００６３】
有機相を撹拌し、水（１３．２モル、２４０ｍｌ）、次いで炭酸水素ナトリウム溶液（５７．６０モル、４８．００ｍｌ、５２．８０ｇ）を加えた。混合物を６０分間撹拌し、下層の水相を棄てた（３５５ｍｌ）。
【００６４】
水（１．１１モル、２０．００ｍｌ）およびブライン（６８．４４ミリモル、２０．００ｍｌ）を加えて、混合物を５分間撹拌した後、静置した。下層をＨＰＬＣで調べると、ほとんど何の生成物も含まないことがわかった。
【００６５】
次いで、有機相をブライン（６８．４４ミリモル、２０．００ｍＬ、２０．００ｇ）で洗浄してから加熱・蒸留してアセトンを除去した。次いで、ＭＳＰナトリウム塩およびプロブコールを含むヘプタン溶液を常圧で蒸留し、１６０ｍｌの蒸留液を捕集した。
【００６６】
溶液を９０℃に冷却し、ヘプタン（１．０９モル、１６０．００ｍＬ、１０９．３８ｇ）を、８０℃を超える温度を維持しながらゆっくり加えた。この溶液を６０℃に冷却し、ＭＳＰナトリウム塩の種結晶（１０ｍｇ）を加えた。次いで、この溶液を自然冷却し、週末の間、室温で撹拌した。
【００６７】
焼結ガラス漏斗を用いて得られた固体を濾別した。生成物を脱液し、液体を反応器に戻して激しく撹拌し、反応器中の生成物残渣の回収を促進した。
焼結体を通して液体を濾別し、生成物を脱液した。
【００６８】
ヘプタン（４０９．３２ミリモル、６０．００ ｍＬ、４１．０２ｇ）を反応器に充填し、反応器中で５分間撹拌して生成物を洗い落とした。ヘプタン（４０９．３２ミリモル、６０．００ｍＬ、４１．０２ ｇ）をさらに充填し、これを繰り返した。
【００６９】
生成物を完全に脱液してから、焼結体上で２０分間乾燥して取り出し、一定重量になるまで真空炉中で、４０℃で乾燥した。生成物の重量は２５．８ｇだった。ＨＰＬＣで測定すると、この生成物は、０．００％のＤＳＰ、９８．７％のＭＳＰ（ナトリウム塩）、１．２８％のプロブコールを含んでいた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｘは、直接結合、＞Ｃ（Ｏ）基、または＞ＮＲ２基であり、Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−１０アルキレン基、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルケニレン基、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルキニレン基、アリール基、またはヘテロシクリル基であり、これらはいずれも置換されていてもよく、そして、アリール基またはヘテロシクリル基が、いずれのアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基の間に挿入されていてもよい）の化合物またはその塩を、その化合物自体、式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、ＸおよびＲ１は式（Ｉ）について定義した通りである）の化合物、および式（ＩＩＩ）：
【化３】
の化合物を含む混合物から単離する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、および式（ＩＩＩ）の化合物を含む有機溶液に、水および１種または２種以上の塩（すべて、炭酸塩塩基または炭酸水素塩塩基から選ばれる塩基）を加えること、
（ｉｉ）式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の化合物を含む有機相から、式（ＩＩ）の化合物を含む水相を分離すること、次いで
（ｉｉｉ）残留有機相から式（Ｉ）の化合物を回収すること、
を含む、方法。
【請求項２】
ＸがＣ（Ｏ）基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、直鎖状または分枝状のＣ１−１０アルキレン基、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルケニレン基、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルキニレン基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、メチレン、エチレン、またはｎ−プロピレンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（ｉ）で用いる有機溶液が、式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｉ）の化合物を形成した溶液である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶液がテトラヒドロフランを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｉ）で用いる有機溶液が、非極性有機溶媒を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記非極性有機溶媒が、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、デカン、ベンゼン、キシレン、またはヘプタン異性体混合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（ｉ）で単一の塩基塩を加える、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（ｉ）で用いる塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭化水素塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が炭酸水素ナトリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記混合物から式（ＩＩ）の化合物を除去する追加抽出工程を、少なくとも１回、工程（ｉｉ）の前または後、かつ工程（ｉｉｉ）の前に行う、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記追加抽出工程が、水とともに水酸化ナトリウムを加えて、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩を形成し、これを優先的に水相に抽出することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
極性有機溶媒を加える、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｉｉｉ）が、式（Ｉ）の化合物またはその塩を沈殿させ、式（ＩＩＩ）の化合物を溶液に残すような方法で、残留有機相を処理することを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
極性共溶媒を含む有機相を、蒸留により除去し、式（Ｉ）の化合物を沈殿させる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
非極性溶媒を加えて、式（Ｉ）の化合物の結晶化を促進する、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｉｉｉ）において、工程（ｉｉ）の終わりに有機相に残っている式（Ｉ）の化合物を水相に抽出し、式（ＩＩＩ）の化合物を有機相に残し、式（Ｉ）の化合物またはその塩を新たな有機層に再抽出して、該有機相から式（Ｉ）の化合物またはその塩を回収する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物を酸の形態で回収する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
生成物をアルカリ金属塩の形態で得て、続いて、得られた該塩を酸型に転換する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
得られた生成物を再結晶化する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｘは、直接結合、＞Ｃ（Ｏ）基、または＞ＮＲ２基であり、Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−１０アルキレン基、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルケニレン基、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルキニレン基、アリール基、またはヘテロシクリル基であり、これらはいずれも置換されていてもよく、そして、アリール基またはヘテロシクリル基が、いずれのアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基の間に挿入されていてもよい）の化合物またはその塩を、その化合物自体、式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、ＸおよびＲ１は式（Ｉ）について定義した通りである）の化合物、および式（ＩＩＩ）：
【化３】
の化合物を含む混合物から単離する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、および式（ＩＩＩ）の化合物を含む有機溶液に、水および１種または２種以上の塩（すべて、炭酸塩塩基または炭酸水素塩塩基から選ばれる塩基）を加えること、
（ｉｉ）式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の化合物を含む有機相から、式（ＩＩ）の化合物を含む水相を分離すること、次いで
（ｉｉｉ）残留有機相から式（Ｉ）の化合物を回収すること、
を含む、方法。
【請求項２】
ＸがＣ（Ｏ）基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、直鎖状または分枝状のＣ１−１０アルキレン基、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルケニレン基、直鎖状または分枝状のＣ２−１０アルキニレン基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、メチレン、エチレン、またはｎ−プロピレンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（ｉ）で用いる有機溶液が、式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｉ）の化合物を形成した溶液である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶液がテトラヒドロフランを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｉ）で用いる有機溶液が、非極性有機溶媒を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記非極性有機溶媒が、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、デカン、ベンゼン、キシレン、またはヘプタン異性体混合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（ｉ）で単一の塩基塩を加える、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（ｉ）で用いる塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭化水素塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が炭酸水素ナトリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記混合物から式（ＩＩ）の化合物を除去する追加抽出工程を、少なくとも１回、工程（ｉｉ）の前または後、かつ工程（ｉｉｉ）の前に行う、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記追加抽出工程が、水とともに水酸化ナトリウムを加えて、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩を形成し、これを優先的に水相に抽出することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
極性有機溶媒を加える、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｉｉｉ）が、式（Ｉ）の化合物またはその塩を沈殿させ、式（ＩＩＩ）の化合物を溶液に残すような方法で、残留有機相を処理することを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
極性共溶媒を含む有機相を、蒸留により除去し、式（Ｉ）の化合物を沈殿させる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
非極性溶媒を加えて、式（Ｉ）の化合物の結晶化を促進する、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｉｉｉ）において、工程（ｉｉ）の終わりに有機相に残っている式（Ｉ）の化合物を水相に抽出し、式（ＩＩＩ）の化合物を有機相に残し、式（Ｉ）の化合物またはその塩を新たな有機層に再抽出して、該有機相から式（Ｉ）の化合物またはその塩を回収する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物を酸の形態で回収する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
生成物をアルカリ金属塩の形態で得て、続いて、得られた該塩を酸型に転換する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
得られた生成物を再結晶化する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５３１３５４（Ｐ２０１０−５３１３５４Ａ）
【公表日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１４６９５（Ｐ２０１０−５１４６９５）
【出願日】平成２０年６月２５日（２００８．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００８／０５０７６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００２２６３
【国際公開日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月２５日（２００８．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００８／０５０７６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００２２６３
【国際公開日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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