クロマトグラフ質量分析装置
【課題】化合物テーブルに基づいて分析条件テーブルを自動生成した場合に、多数の測定イベントが時間的に重なって測定点時間間隔（ループタイム）が長くなりすぎることを防止し、精度や再現性の良好なクロマトグラムピークを取得する。
【解決手段】化合物テーブルに従って各化合物を測定するための分析条件テーブルを自動生成した後（S1-S3）、測定イベントの重なりが相違する測定区間毎にループタイムを計算する（S4）。或る化合物の或る測定区間でループタイムが規定値を超えていた場合には（S6でNo）、重なっている測定イベントの中で終了時間が最も早いものと開始時間が最も遅いものを抽出し（S71）、その終了時間と開始時間との中間時間を求めて各測定イベントの長さを調整する（S72-S73）。これを繰り返して、ループタイムが規定値以下になるように分析条件テーブル中のパラメータを修正する。
【解決手段】化合物テーブルに従って各化合物を測定するための分析条件テーブルを自動生成した後（S1-S3）、測定イベントの重なりが相違する測定区間毎にループタイムを計算する（S4）。或る化合物の或る測定区間でループタイムが規定値を超えていた場合には（S6でNo）、重なっている測定イベントの中で終了時間が最も早いものと開始時間が最も遅いものを抽出し（S71）、その終了時間と開始時間との中間時間を求めて各測定イベントの長さを調整する（S72-S73）。これを繰り返して、ループタイムが規定値以下になるように分析条件テーブル中のパラメータを修正する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガスクロマトグラフ質量分析装置（ＧＣ／ＭＳ）、液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ／ＭＳ）等、クロマトグラフと質量分析計とを組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置に関し、さらに詳しくは、質量分析計において既知の成分に対する選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）測定、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）測定、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）測定等の測定を行うクロマトグラフ質量分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
試料に含まれる様々な成分の定性や定量を行うために、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）や液体クロマトグラフ（ＬＣ）等のクロマトグラフと四重極型質量分析計等の質量分析計とを組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置が広く利用されている。一般に、クロマトグラフ質量分析装置を利用して既知成分の定量分析を行う場合には、予め指定された１乃至複数の特定の質量電荷比を持つイオンのみを選択的に繰り返し検出するＳＩＭ測定法が用いられる。
【０００３】
即ち、クロマトグラフ質量分析装置では、既知である目的成分の質量電荷比をＳＩＭ測定対象に設定して分析を実行することにより、該質量電荷比を持つイオン強度の時間経過が得られるから、これをプロットすれば目的成分に対する抽出イオンクロマトグラム（マスクロマトグラムと呼ばれることもある）が求まる。定量を行うには、この抽出イオンクロマトグラムにおいて既知成分の保持時間付近に現れるピークを検出し、そのピーク面積を求め、予め求めておいた検量線に照らして面積値を目的成分の含有量に換算する。
【０００４】
上述のようにＳＩＭ測定を利用した定量分析を行う際には、測定すべき質量電荷比などの分析条件を分析に先立って設定しておく必要がある。例えば特許文献１に記載のクロマトグラフ質量分析装置では、測定対象である化合物の情報を記載した化合物テーブルを分析者が作成しておくと、該テーブルの記載情報に基づいて自動的に分析条件テーブルを作成する機能が備えられている。従来のクロマトグラフ質量分析装置における、こうした分析条件テーブル作成機能について、具体例を挙げて説明する。
【０００５】
図９は化合物テーブルの一例である。図示するように、化合物テーブルには、化合物毎に、化合物名、定量イオンの質量電荷比、確認イオンの質量電荷比、予測保持時間、測定時間幅などの情報が含まれる。定量イオンはその化合物を最も特徴付けるイオンである。また、確認イオンはその化合物を特徴付ける、定量イオンとは別の質量電荷比を持つイオンである。この確認イオンは、マススペクトル上において確認イオンピークの信号強度と定量イオンピークの信号強度との相対比率を用い、定量イオンのクロマトグラムピークが目的化合物由来のものであることを確認するために利用される。予測保持時間はクロマトグラフのカラムから溶出する時間の予測値である。また、測定時間幅は予測保持時間を中心としてその化合物を測定すべき時間範囲を指定するためのパラメータである。
【０００６】
図１０は上記化合物テーブルに対して自動的に作成される分析条件テーブルの一例である。分析条件テーブルでは、１つの化合物に対する分析条件が「測定イベント」として１行にまとめられている。即ち、各測定イベントには、化合物名のほか、測定モード（ＳＩＭ測定モード、スキャン測定モード等の選択）、測定イオンの質量電荷比、測定開始時間、測定終了時間、イベントタイム、などを含む。測定イオンの質量電荷比には、測定対象の化合物の、定量イオン及び確認イオンの質量電荷比が設定される。測定開始時間には、測定対象の化合物の予測保持時間から測定時間幅だけ遡った時間が設定される。測定終了時間には、測定対象の化合物の予測保持時間から測定時間幅だけ経過した時間が設定される。また、イベントタイムは測定イベントの繰り返しの単位時間であり、これは分析者が予め決めておいた値が設定される。
【０００７】
図１０において、例えば化合物Ａを測定するための測定イベント#1（測定イベント番号を#で示す）は、ＳＩＭ測定モードであり、m/z１００、m/z２００の２つの質量電荷比を９．０minから１１．０minまでの２分間、１００msec単位で繰り返し測定することを意味する。図１０に示した分析条件テーブルに従って分析を遂行した結果、例えば図６に示すような抽出イオンクロマトグラムが得られる。ただし、ここでは１つの測定イベントに対して１つのクロマトグラムのみを示しているが、測定イオンの数（この例では化合物毎に２つ）だけクロマトグラムは作成されることになる。
【０００８】
図６及び図１０を見れば分かるように、１０．２minから１１．０minまでの０．８分の間は、測定イベント#1、 #2、#3の３つの測定期間が重なる。測定期間が重なった複数の測定は時分割で順次行われることになるから、１つの化合物に対する測定点時間間隔は測定期間の重なりが多いほど広くなる。例えば１０．２minから１１．０minまでの期間においては３つの測定イベントが重なるため、１つの測定に対するイベントタイム：１００msec×３＝３００msecが測定点時間間隔となる。ここでは測定点時間間隔をループタイムと呼ぶ。図６に示した例において、測定区間<1>〜<7>におけるループタイムは図１１に示すようになる。
【０００９】
複数の測定対象化合物の予測保持時間が近接している場合、異なる測定イベントの時間的な重なりが増えるためにループタイムが大きくなる。或る測定区間においてループタイムが大きくなると、その測定区間では測定点時間間隔が開いてしまってクロマトグラムピークを構成するデータ点数が少なくなり、ピーク面積の精度や再現性が低下する。その結果、定量の精度や再現性が低下することになる。一般に、十分なピーク面積再現性を得るためには、１つのクロマトグラムピークあたり１０以上のデータ点数が必要であり、要求される定量精度や再現性によってはさらにデータ点数を増やす必要がある。そこで、分析者は要求される定量精度や再現性に応じて化合物毎にループタイムの上限を定め、分析条件で決まるループタイムがその上限値以下になるように測定イベントのパラメータを調整するようにしている。
【００１０】
具体的には、上述のようにして化合物テーブルに基づいて分析条件テーブルが自動的に作成されたあとに、分析者は各測定区間のループタイムが予め定めた上限値以下であるか否かを確認し、上限値を超えてしまっている場合には、測定イベントの重なりがないように測定イベントの開始時間や終了時間を調整する。しかしながら、従来のクロマトグラフ質量分析装置では、こうした測定区間の重なりの判断や測定イベントのパラメータ調整は分析者が分析条件テーブル等において手動で行う必要があるため、分析者にとってはかなり煩雑で時間の掛かる作業である。また、誤ったパラメータ設定を行うおそれもあり、そうした場合には適切な定量結果が得られないことになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２００３−１７２７２６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、測定期間全体に亘ってループタイムができるだけ要求値を満たすように、測定イベントのパラメータ値が適切に調整された分析条件テーブルを分析者の手を煩わすことなく作成することができるクロマトグラフ質量分析装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記課題を解決するために成された本発明は、試料中の化合物を時間方向に分離するクロマトグラフと、該クロマトグラフで分離された化合物由来のイオンを質量電荷比に応じて分離して検出する質量分析装置と、を組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置であって、前記質量分析装置は、目的化合物に対応するクロマトグラムピークの前後で１乃至複数の特定の質量電荷比に対する選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）測定、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）測定、又は多重反応モニタリング（ＭＲＭ）測定を実行するクロマトグラフ質量分析装置において、
a)測定対象の化合物毎に少なくとも、標準的な予測保持時間、当該化合物を特徴付ける質量電荷比、及び測定点時間間隔の上限値、を示す情報を含む化合物テーブルを記憶しておく化合物テーブル保持手段と、
b)前記化合物テーブルに挙げられている化合物をＳＩＭ測定、ＳＲＭ測定又はＭＲＭ測定するために、測定対象の化合物毎に少なくとも測定時間範囲、測定対象の質量電荷比を示す情報を含む分析条件テーブルを、前記化合物テーブルに含まれる情報に基づいて作成する分析条件テーブル作成手段と、
を備え、前記分析条件テーブル作成手段は、前記化合物テーブルに含まれる情報に基づいて分析条件テーブルを一旦作成した後に、各化合物に対する測定点時間間隔が前記化合物テーブルに設定されている測定点時間間隔の上限値に以内に収まるように、各化合物に対する測定時間範囲の開始時間及び終了時間を調整して分析条件テーブルを修正する修正手段を含むことを特徴としている。
【００１４】
なお、本発明に係るクロマトグラフ質量分析装置において、分析条件テーブル作成手段が化合物テーブルに含まれる情報に基づいて分析条件テーブルを作成する際には、各化合物の予測保持時間から前後に所定の測定時間幅を確保して測定時間範囲（測定開始時間及び測定終了時間）を求めるようにするが、この測定時間幅は化合物テーブル上で化合物毎に設定できるようにしてもよいし、或いは、一律に決めておくようにしてもよい。いずれにしても、化合物テーブルに含まれる情報に基づいて最初に分析条件テーブルが作成される際には、各化合物に対する測定時間範囲の時間的な重なりは考慮されないため、予測保持時間が近い化合物が多いと、測定時間範囲の重なりが増える。その結果、前述したように測定点時間間隔は広がってしまう。
【００１５】
そこで本発明に係るクロマトグラフ質量分析装置において、分析条件テーブル作成手段に含まれる修正手段は作成された分析条件テーブルに従って、各化合物に対する測定点時間間隔（ループタイム）を計算し、その計算値が上限値を超えている場合に、該計算値が上限値以内に収まるように、各化合物に対する測定時間範囲の開始時間及び終了時間を調整する。
【００１６】
具体的な一態様として、上記修正手段は、分析条件テーブルで規定される複数の化合物に対する測定期間が時間的に重なっていることによりその重なり区間で測定点時間間隔が前記上限値を超えている場合に、その重なり区間の中で最も早く終了する第１測定期間の終了時間を繰り上げる一方、その重なり区間の中で最も遅く開始する第２測定期間の開始時間を繰り下げることにより、第１測定期間と第２測定期間との時間的な重なりを解消する構成とすることができる。
【００１７】
重なり区間の中で最も早く終了する第１測定期間が設定された化合物は時間的に最も早くクロマトグラムピークが出現する筈であり、逆に、重なり区間の中で最も遅く開始する第２測定期間が設定された化合物は時間的に最も遅くクロマトグラムピークが出現する筈である。したがって、第１測定期間の終了時間を繰り上げ、第２測定期間の開始時間を繰り下げても、クロマトグラムピークの発生期間（ピーク開始点から終了点までの期間）が削られる可能性は低い。即ち、上記処理によれば、測定対象である化合物のクロマトグラムピークの取得に影響を与えることなく、測定点時間間隔を上限値以内に収めることができる。それによって、分析者による煩雑な作業をなくしながら、クロマトグラムピーク波形形状の精度や再現性を向上させることができる。
【００１８】
さらに上記修正手段は例えば、第１測定期間の終了時間と第２測定期間の開始時間との中間時間を求め、その第１測定期間の終了時間を該中間時間まで繰り上げ、第２測定期間の開始時間を該中間時間まで繰り下げる構成とすることができる。これによれば、簡単な処理で確実に第１測定期間と第２測定期間との重なりを解消できる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明に係るクロマトグラフ質量分析装置によれば、分析者（ユーザ）が煩雑な計算や操作・作業を行うことなく、測定対象である全ての化合物についての測定点時間間隔が要求される上限値以内にできる限り収まるように分析条件テーブルが自動的に修正される。これにより、分析者の負荷を軽減し入力ミスの発生を防止ししつつ、抽出イオンクロマトグラム上の目的成分のピーク波形形状を高い精度及び再現性で以て得ることができ、それによって、ピーク面積等から求まる定量値の精度や再現性を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の一実施例であるＬＣ／ＭＳの要部の構成図。
【図２】本実施例のＬＣ／ＭＳにおける分析条件テーブル作成時のフローチャート。
【図３】本実施例のＬＣ／ＭＳにおける化合物テーブルの一例を示す図。
【図４】本実施例のＬＣ／ＭＳにおける各測定区間のループタイムの状況を示す図。
【図５】本実施例のＬＣ／ＭＳにおいて最終的に得られる分析条件テーブルの一例を示す図。
【図６】本実施例のＬＣ／ＭＳにおける測定区間調整処理前の測定区間設定状況を示す図。
【図７】本実施例のＬＣ／ＭＳにおける測定区間調整処理実行中の測定区間設定状況を示す図。
【図８】本実施例のＬＣ／ＭＳにおける測定区間調整処理実行後の測定区間設定状況を示す図。
【図９】一般的な化合物テーブルの一例を示す図。
【図１０】一般的な分析条件テーブルの一例を示す図。
【図１１】図１０に示した分析条件テーブルの条件の下での各測定区間のループタイムの状況を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明の一実施例である液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ／ＭＳ）について添付図面を参照して説明する。
【００２２】
図１は本実施例によるＬＣ／ＭＳの要部の構成図である。本実施例のＬＣ／ＭＳは、試料中に含まれる各種化合物を時間方向に分離する液体クロマトグラフ（ＬＣ）部１と、分離された各種化合物を質量分析する質量分析（ＭＳ）部２と、を含む。
【００２３】
ＬＣ部１は、移動相を貯留した移動相容器１１、移動相を吸引して一定流量で送り出す送液ポンプ１２、所定タイミングで試料を移動相中に注入するインジェクタ１３、試料中の各種化合物を時間方向に分離するカラム１４、を含む。
【００２４】
ＭＳ部２は、カラム１４から溶出する化合物を含む溶出液を大気雰囲気中に静電噴霧してイオン化する静電スプレー２１、試料中の化合物由来のイオンを真空雰囲気中に案内する加熱キャピラリ２２、イオンを収束させつつ後段に輸送するイオンガイド２３、２４、特定の質量電荷比を持つイオンのみを通過させる四重極マスフィルタ２５、及び、四重極マスフィルタ２５を通り抜けてきたイオンを検出する検出器２６、を含む。
【００２５】
ＭＳ部２の検出器２６で得られる検出信号は図示しないＡ／Ｄ変換器でデジタル値に変換されたあと、データ処理部３に入力される。データ処理部３は所定の演算処理を行うことによりマススペクトルやクロマトグラムを作成したり定量分析を遂行したりする。制御部４はＬＣ部１、ＭＳ部２、データ処理部３の動作をそれぞれ制御する。この制御部４は本発明に特徴的な機能ブロックとしての分析条件テーブル生成部４１を含み、また制御部４には、化合物テーブルや分析条件テーブルが格納される記憶部５、分析者等のオペレータが操作するキーボードやポインティングデバイスなどの入力部６、オペレータが入力設定した情報や分析結果を表示するための表示部７が接続されている。なお、データ処理部３及び制御部４は、ＣＰＵ、メモリなどを含んで構成されるパーソナルコンピュータをハードウエアとし、予めインストールされた制御／処理ソフトウエアをパーソナルコンピュータで実行することによりその機能を実現することができる。
【００２６】
本実施例のＬＣ／ＭＳにより、試料に含まれる既知化合物の定量分析を行う際の動作の一例を簡単に説明する。この場合、ＭＳ部２の四重極マスフィルタ２５は、定量対象である化合物（以下、目的化合物という）由来のイオンの質量電荷比を選択的に通過させるようにＳＩＭ測定モードで駆動される。
【００２７】
送液ポンプ１２によりカラム１４に一定流量で移動相が送給されている状態で、インジェクタ１３はその移動相中に試料を注入する。試料は移動相の流れに乗ってカラム１４に導入され、カラム１４を通過する間に試料中の各種化合物は時間的に分離される。試料注入時点を基準として所定の時間が経過した時点付近（つまり、目的化合物の保持時間近傍）でカラム１４出口から目的化合物は溶出し、該目的化合物はＭＳ部２の静電スプレー２１に達して該化合物由来のイオンが生成される。このイオンは加熱キャピラリ２２、イオンガイド２３、２４を経て四重極マスフィルタ２５に導入される。四重極マスフィルタ２５はその目的化合物由来の特定の質量電荷比をもつイオンのみを選択的に通過させ、通過したイオンは検出器２６に到達して検出される。データ処理部３は検出器２６から得られる検出信号に基づくデータにより、上記特定の質量電荷比におけるイオン強度と時間経過との関係を示す抽出イオンクロマトグラムを作成する。
【００２８】
試料に目的化合物が含まれていれば、上記抽出イオンクロマトグラム上で目的化合物の保持時間近傍にピークが現れる。そこでデータ処理部３は、抽出イオンクロマトグラム上で目的化合物由来のピークを検出してそのピーク面積を算出する。そして、予め求めてあるピーク面積値と目的化合物の含有量（濃度）との関係を示す検量線を参照し、目的化合物の含有量を求める。定量対象の化合物が複数ある場合には、化合物毎に異なる質量電荷比に対する抽出イオンクロマトグラムを作成し、同様にそれぞれピーク面積を求めて面積値から含有量を求めればよい。
【００２９】
本実施例のＬＣ／ＭＳにおいて制御部４は、記憶部５の分析条件テーブル格納部５２に格納されている分析条件テーブルに従って、ＬＣ部１、ＭＳ部２及びデータ処理部３の動作を制御する。特に、試料に含まれる多数の化合物を１回の試料注入で分析する場合に、分析条件テーブルを分析者自身が手作業で作成するのは大変煩雑でありミスも生じ易い。そのため、このＬＣ／ＭＳにおいて制御部４は、化合物テーブルから分析条件テーブルを自動的に作成する分析条件テーブル生成部４１を備えており、この分析条件テーブル生成部４１は従来の分析条件テーブル自動生成とは異なる特徴的な機能を有している。以下、この分析条件テーブル生成部４１を中心に実行される、特徴的な分析条件テーブル作成機能について詳細に説明する。
【００３０】
図２は本実施例のＬＣ／ＭＳにおける分析条件テーブル作成時のフローチャート、図３は本実施例のＬＣ／ＭＳにおける化合物テーブルの一例を示す図、図４は本実施例のＬＣ／ＭＳにおける各測定区間のループタイムの状況を示す図、図５は本実施例のＬＣ／ＭＳにおいて最終的に得られる分析条件テーブルの一例を示す図、図６〜図８は本実施例のＬＣ／ＭＳにおける測定区間調整処理前、測定区間処理実行中、及び測定区間処理実行後の測定区間設定状況を示す図である。
【００３１】
まず、オペレータは入力部６より、図３に示すような化合物テーブルを入力設定する（ステップＳ１）。入力設定された化合物テーブルは記憶部５の化合物テーブル格納部５１に格納される。この化合物テーブルは、図９に示したものと同様に、化合物毎に定量イオンの質量電荷比や確認イオンの質量電荷比などを記載したものであるが、本実施例のＬＣ／ＭＳでは、さらに化合物毎に要求ループタイム（本願発明における測定点時間間隔の上限値に相当）を設定できるようになっている。この例では、要求ループタイムは全ての化合物について２００msecに設定されているが、化合物毎に適宜異なる値としてもよい。ループタイムは１つの化合物に対する測定点時間間隔に相当するから、例えば定量精度をあまり重視しない化合物や、抽出イオンクロマトグラム上でのピークの半値幅が広いことが既知である化合物などについては、要求ループタイムを長めに設定することができる。
【００３２】
オペレータが入力部６より分析条件テーブル自動作成処理の実行を指示すると（ステップＳ２）、この指示を受けて分析条件テーブル生成部４１は、指定された化合物テーブルに基づいて分析条件テーブルを自動的に作成する（ステップＳ３）。これにより、図３に示した化合物テーブルから、従来と同様に図１０に示した分析条件テーブルが作成される。従来は、この分析条件テーブルが表示部７の画面上に表示され、オペレータが必要に応じて手動で分析条件テーブル中のパラメータを修正する必要があった。これに対し、本実施例のＬＣ／ＭＳでは、分析条件テーブル生成部４１においてステップＳ４以降の処理が実施される。
【００３３】
分析条件テーブル生成部４１では、図１０に示したような分析条件テーブル中の各化合物の測定開始時間及び測定終了時間に基づいて、全測定時間を複数の測定区間に分割し、測定区間毎にループタイムを計算する（ステップＳ４）。ここでは、各化合物の測定開始時間及び測定終了時間が測定区間の境界となるように測定区間が設定される。図１０に示した分析条件テーブルに対しては図６に示すように<1>〜<7>の７つの測定区間が設定される（いま、ここでは測定区間<1>よりも時間的に早い範囲及び測定区間<7>よりも時間的に遅い範囲は考えない）。ループタイムは１つの測定区間中で重なっている（つまり同時並行的に実行される）測定イベントの数で決まる。したがって、図４（ａ）に示すように、測定区間<1>及び測定区間<7>ではループタイムは１００msec、測定区間<2>及び<6>ではループタイムは２００msec、測定区間<3>〜<5>ではループタイムは３００msecである。
【００３４】
次いで、初期化のために化合物指定変数Ｘを１にセットし（ステップＳ５）、化合物番号（No）が１である化合物の測定区間のループタイムが化合物テーブル上で当該化合物に対し設定されている要求ループタイム以下であるか否かを判定する（ステップＳ６）。ステップＳ５が実行された直後のステップＳ６では、化合物指定変数Ｘは１であるから、化合物No.1である化合物Ａの測定区間について、それぞれループタイムが要求ループタイム以下であるか否かが判定される。
【００３５】
図６に示すように、このときの化合物Ａの測定区間は<1>、<2>及び<3>の３つであるが、測定区間<1>ではループタイムが１００msec、測定区間<2>ではループタイムが２００msecであるのでいずれも要求ループタイム以下である。一方、測定区間<3>ではループタイムが３００msecであるため要求ループタイムを超えている。したがって、化合物Ａは測定区間<3>についてステップＳ６でＮｏと判定されてステップＳ７へ進み、測定区間調整処理が実行される。
【００３６】
測定区間調整処理では、まず、対象となる測定区間において重なっている複数の測定イベントの中から、その測定区間の開始時間に測定終了時間が最も近い測定イベントが抽出される（ステップＳ７１）。このときの測定終了時間をＲＴ１とする。また、対象となる測定区間において重なっている複数の測定イベントの中から、その測定区間の終了時間に測定開始時間が最も近い測定イベントが抽出される。このときの測定開始時間をＲＴ２とする。図６に示した調整処理前の測定区間<3>の開始時間は１０．２min、終了時間は１１．０minである。この測定区間<3>に重なっている３つの測定イベント#1、#2、#3の中で、測定終了時間が１０．２minに最も近いのは測定終了時間が１１．０minである測定イベント#1である。また、測定開始時間が１１．０minに最も近いのは測定開始時間が１０．２minである測定イベント#3である。したがって、この場合には、ＲＴ１＝１１．０min、ＲＴ２＝１０．２min、である。
【００３７】
続いて、ＲＴ１とＲＴ２との中間の時間ＲＴ３を計算する（ステップＳ７２）。ＲＴ１＝１１．０min、ＲＴ２＝１０．２min、である場合、ＲＴ３＝１０．６minとなる。そして、測定イベント#1の測定終了時間ＲＴ１、つまり１１．０minをＲＴ３、つまり１０．６minに置き換えるように測定イベント#1の期間を調整し、測定イベント#3の測定開始時間ＲＴ２、つまり１０．２minをＲＴ３、つまり１０．６minに置き換えるように測定イベント#3の期間を調整する（ステップＳ７３）。それにより、図７に示すように、測定区間<2>と測定区間<3>との境界線が後方に移動し、測定区間<2>は拡大、測定区間<3>は縮小するように調整されることになる。こうして測定区間が変更されたならば、ステップＳ４と同様に、測定区間毎にループタイムを再度計算し（ステップＳ７４）、ステップＳ６に戻る。このとき、図４（ｂ）に示すように、測定区間<3>のループタイムは３００msecから２００msecに短縮されている。
【００３８】
ステップＳ６に戻ったとき、このときの化合物Ａの測定区間は<1>及び<2>であるが、これら測定区間のループタイムはいずれも要求ループタイム以下であるためステップＳ８へと進む。ステップＳ８では全化合物について処理が終了したか否かを判定し、未処理の化合物があれば、化合物指定変数Ｘをインクリメントした上で（ステップＳ９）ステップＳ６へと戻る。
【００３９】
このため、化合物No.1である化合物Ａの処理終了後にステップ８、Ｓ９からＳ６に戻ると、化合物No.2である化合物Ｂの測定区間のループタイムが要求ループタイム以下であるか否かが判定され、要求ループタイムを超えていれば上述したようにステップＳ７の処理を実行する。具体的には、図７で明らかなように化合物Ｂの測定区間は<3>、<4>、<5>の３つであり、図４（ｂ）で分かるように測定区間<4>及び<5>においていずれもループタイムが要求ループタイムを超えているから、これら各測定区間についてステップＳ７（Ｓ７１〜Ｓ７４）の処理が実行される。これにより、測定区間<4>、<5>のループタイムが要求ループタイム以下になるように、測定イベントの開始時間や終了時間が調整される。
【００４０】
図３及び図１０の例では、化合物Noは５までであるから、Ｘ＝５の時点でステップＳ６からＳ８に進むと、全化合物について処理が終了したと判断され、処理が終了する。上記例の最終的な測定区間は図８に示すような区切りとなり、またこのときの各測定区間のループタイムは図４（ｃ）に示すようになる。そして、自動生成された際に図１０に示す状態であった分析条件テーブルは、上記処理に伴って測定開始時間及び測定終了時間が順次修正されることで、最終的に図５に示すように変更される。
【００４１】
以上のようにして、分析条件テーブル生成部４１は、各測定区間のループタイムが要求ループタイム以内に収まるように自動的に各測定イベントの測定開始時間及び測定終了時間を調整して分析条件テーブルを修正する。そうして作成・修正された分析条件テーブルが記憶部５の分析条件テーブル格納部５２に保存される。
【００４２】
オペレータが入力部６より分析条件テーブル格納部５２に保存されている上記分析条件テーブルを指定して分析を実行すれば、化合物Ａ〜Ｅについてそれぞれ図８に示したような抽出イオンクロマトグラムを取得することができる。このとき、いずれの測定区間でもループタイムは要求ループタイム以下になっているため、クロマトグラムピークを構成するデータ点数は十分に確保され、それ故に、ピーク形状の精度や再現性を十分に確保することができる。
【００４３】
図２のフローチャートにおいて説明したステップＳ７（Ｓ７１〜Ｓ７４）における測定区間調整処理の手順は一例であり、上記記載以外の手順も採り得る。
【００４４】
例えば、ステップＳ７１の処理を実行することで測定終了時間ＲＴ１及び測定開始時間ＲＴ２を求めた後に、ステップＳ７２の処理の代わりに、ＲＴ１で終了する測定イベントにおける観測対象の化合物の予測保持時間ＲＴＰと、ＲＴ２から開始される測定イベントにおける観測対象の化合物の予測保持時間ＲＴＱとを取得し、両予測保持時間ＲＴＰ、ＲＴＱの中間時間を計算してこれをＲＴ３とする処理を実行するようにしてもよい。
【００４５】
また、一般にクロマトグラムピークの時間的な広がりはＬＣ部１におけるカラム１４の分離能や移動相の送給条件などに依存し、これらが一定条件を満たしていれば、ピークの広がりは或る時間範囲に抑えられる。そこで、或る測定イベントの測定終了時間を早めたい場合に、その化合物の予測保持時間から所定時間（ピークの広がりを想定したときの或る時間）が経過した時点を測定終了時間としてもよい。測定イベントの測定開始時間を遅らせたい場合も同様である。
【００４６】
上記説明は、分析実行前に分析条件テーブルを確定させた上で分析を実行することを前提としていたが、分析実行中に抽出イオンクロマトグラム上に現れるピークをほぼリアルタイムで観測しながら分析条件テーブル中のパラメータを適応的に変更可能な構成では、上記説明とは異なる処理を採り得る。即ち、目的化合物に対応するクロマトグラムピークのピークトップが得られた時点から所定時間が経過した時点で、或いは、目的化合物に対応するクロマトグラムピークのピーク終了点が検出された時点で、その化合物に対応した測定イベントを終了するような制御を行えばよい。なお、定量値を算出するためにピーク面積を求める必要がある場合にはピークの終了点まで測定を続ける必要があるが、ピークトップの高さから定量値を求める場合には、ピークトップが現れたならばすぐにその化合物に対する測定イベントを終了することができる。
【００４７】
また、上記実施例は一例であって、本発明の趣旨の範囲で適宜変形や修正、追加を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。
例えば、上記実施例のＬＣ／ＭＳではＭＳ部２はシングルタイプの四重極型質量分析計であるが、ＭＳ部２が三連四重極型の質量分析計である場合に、ＳＩＭ測定と同様に分析条件を設定する必要があるＳＲＭ測定やＭＲＭ測定において本願発明を適用できることは当然である。
【符号の説明】
【００４８】
１…液体クロマトグラフ（ＬＣ）部
１１…移動相容器
１２…送液ポンプ
１３…インジェクタ
１４…カラム
２…ＭＳ（質量分析）部
２１…静電スプレー
２２…加熱キャピラリ
２３、２４…イオンガイド
２５…四重極マスフィルタ
２６…検出器
３…データ処理部
４…制御部
４１…分析条件テーブル生成部
５…記憶部
５１…化合物テーブル格納部
５２…分析条件テーブル格納部
６…入力部
７…表示部
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガスクロマトグラフ質量分析装置（ＧＣ／ＭＳ）、液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ／ＭＳ）等、クロマトグラフと質量分析計とを組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置に関し、さらに詳しくは、質量分析計において既知の成分に対する選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）測定、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）測定、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）測定等の測定を行うクロマトグラフ質量分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
試料に含まれる様々な成分の定性や定量を行うために、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）や液体クロマトグラフ（ＬＣ）等のクロマトグラフと四重極型質量分析計等の質量分析計とを組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置が広く利用されている。一般に、クロマトグラフ質量分析装置を利用して既知成分の定量分析を行う場合には、予め指定された１乃至複数の特定の質量電荷比を持つイオンのみを選択的に繰り返し検出するＳＩＭ測定法が用いられる。
【０００３】
即ち、クロマトグラフ質量分析装置では、既知である目的成分の質量電荷比をＳＩＭ測定対象に設定して分析を実行することにより、該質量電荷比を持つイオン強度の時間経過が得られるから、これをプロットすれば目的成分に対する抽出イオンクロマトグラム（マスクロマトグラムと呼ばれることもある）が求まる。定量を行うには、この抽出イオンクロマトグラムにおいて既知成分の保持時間付近に現れるピークを検出し、そのピーク面積を求め、予め求めておいた検量線に照らして面積値を目的成分の含有量に換算する。
【０００４】
上述のようにＳＩＭ測定を利用した定量分析を行う際には、測定すべき質量電荷比などの分析条件を分析に先立って設定しておく必要がある。例えば特許文献１に記載のクロマトグラフ質量分析装置では、測定対象である化合物の情報を記載した化合物テーブルを分析者が作成しておくと、該テーブルの記載情報に基づいて自動的に分析条件テーブルを作成する機能が備えられている。従来のクロマトグラフ質量分析装置における、こうした分析条件テーブル作成機能について、具体例を挙げて説明する。
【０００５】
図９は化合物テーブルの一例である。図示するように、化合物テーブルには、化合物毎に、化合物名、定量イオンの質量電荷比、確認イオンの質量電荷比、予測保持時間、測定時間幅などの情報が含まれる。定量イオンはその化合物を最も特徴付けるイオンである。また、確認イオンはその化合物を特徴付ける、定量イオンとは別の質量電荷比を持つイオンである。この確認イオンは、マススペクトル上において確認イオンピークの信号強度と定量イオンピークの信号強度との相対比率を用い、定量イオンのクロマトグラムピークが目的化合物由来のものであることを確認するために利用される。予測保持時間はクロマトグラフのカラムから溶出する時間の予測値である。また、測定時間幅は予測保持時間を中心としてその化合物を測定すべき時間範囲を指定するためのパラメータである。
【０００６】
図１０は上記化合物テーブルに対して自動的に作成される分析条件テーブルの一例である。分析条件テーブルでは、１つの化合物に対する分析条件が「測定イベント」として１行にまとめられている。即ち、各測定イベントには、化合物名のほか、測定モード（ＳＩＭ測定モード、スキャン測定モード等の選択）、測定イオンの質量電荷比、測定開始時間、測定終了時間、イベントタイム、などを含む。測定イオンの質量電荷比には、測定対象の化合物の、定量イオン及び確認イオンの質量電荷比が設定される。測定開始時間には、測定対象の化合物の予測保持時間から測定時間幅だけ遡った時間が設定される。測定終了時間には、測定対象の化合物の予測保持時間から測定時間幅だけ経過した時間が設定される。また、イベントタイムは測定イベントの繰り返しの単位時間であり、これは分析者が予め決めておいた値が設定される。
【０００７】
図１０において、例えば化合物Ａを測定するための測定イベント#1（測定イベント番号を#で示す）は、ＳＩＭ測定モードであり、m/z１００、m/z２００の２つの質量電荷比を９．０minから１１．０minまでの２分間、１００msec単位で繰り返し測定することを意味する。図１０に示した分析条件テーブルに従って分析を遂行した結果、例えば図６に示すような抽出イオンクロマトグラムが得られる。ただし、ここでは１つの測定イベントに対して１つのクロマトグラムのみを示しているが、測定イオンの数（この例では化合物毎に２つ）だけクロマトグラムは作成されることになる。
【０００８】
図６及び図１０を見れば分かるように、１０．２minから１１．０minまでの０．８分の間は、測定イベント#1、 #2、#3の３つの測定期間が重なる。測定期間が重なった複数の測定は時分割で順次行われることになるから、１つの化合物に対する測定点時間間隔は測定期間の重なりが多いほど広くなる。例えば１０．２minから１１．０minまでの期間においては３つの測定イベントが重なるため、１つの測定に対するイベントタイム：１００msec×３＝３００msecが測定点時間間隔となる。ここでは測定点時間間隔をループタイムと呼ぶ。図６に示した例において、測定区間<1>〜<7>におけるループタイムは図１１に示すようになる。
【０００９】
複数の測定対象化合物の予測保持時間が近接している場合、異なる測定イベントの時間的な重なりが増えるためにループタイムが大きくなる。或る測定区間においてループタイムが大きくなると、その測定区間では測定点時間間隔が開いてしまってクロマトグラムピークを構成するデータ点数が少なくなり、ピーク面積の精度や再現性が低下する。その結果、定量の精度や再現性が低下することになる。一般に、十分なピーク面積再現性を得るためには、１つのクロマトグラムピークあたり１０以上のデータ点数が必要であり、要求される定量精度や再現性によってはさらにデータ点数を増やす必要がある。そこで、分析者は要求される定量精度や再現性に応じて化合物毎にループタイムの上限を定め、分析条件で決まるループタイムがその上限値以下になるように測定イベントのパラメータを調整するようにしている。
【００１０】
具体的には、上述のようにして化合物テーブルに基づいて分析条件テーブルが自動的に作成されたあとに、分析者は各測定区間のループタイムが予め定めた上限値以下であるか否かを確認し、上限値を超えてしまっている場合には、測定イベントの重なりがないように測定イベントの開始時間や終了時間を調整する。しかしながら、従来のクロマトグラフ質量分析装置では、こうした測定区間の重なりの判断や測定イベントのパラメータ調整は分析者が分析条件テーブル等において手動で行う必要があるため、分析者にとってはかなり煩雑で時間の掛かる作業である。また、誤ったパラメータ設定を行うおそれもあり、そうした場合には適切な定量結果が得られないことになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２００３−１７２７２６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、測定期間全体に亘ってループタイムができるだけ要求値を満たすように、測定イベントのパラメータ値が適切に調整された分析条件テーブルを分析者の手を煩わすことなく作成することができるクロマトグラフ質量分析装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記課題を解決するために成された本発明は、試料中の化合物を時間方向に分離するクロマトグラフと、該クロマトグラフで分離された化合物由来のイオンを質量電荷比に応じて分離して検出する質量分析装置と、を組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置であって、前記質量分析装置は、目的化合物に対応するクロマトグラムピークの前後で１乃至複数の特定の質量電荷比に対する選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）測定、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）測定、又は多重反応モニタリング（ＭＲＭ）測定を実行するクロマトグラフ質量分析装置において、
a)測定対象の化合物毎に少なくとも、標準的な予測保持時間、当該化合物を特徴付ける質量電荷比、及び測定点時間間隔の上限値、を示す情報を含む化合物テーブルを記憶しておく化合物テーブル保持手段と、
b)前記化合物テーブルに挙げられている化合物をＳＩＭ測定、ＳＲＭ測定又はＭＲＭ測定するために、測定対象の化合物毎に少なくとも測定時間範囲、測定対象の質量電荷比を示す情報を含む分析条件テーブルを、前記化合物テーブルに含まれる情報に基づいて作成する分析条件テーブル作成手段と、
を備え、前記分析条件テーブル作成手段は、前記化合物テーブルに含まれる情報に基づいて分析条件テーブルを一旦作成した後に、各化合物に対する測定点時間間隔が前記化合物テーブルに設定されている測定点時間間隔の上限値に以内に収まるように、各化合物に対する測定時間範囲の開始時間及び終了時間を調整して分析条件テーブルを修正する修正手段を含むことを特徴としている。
【００１４】
なお、本発明に係るクロマトグラフ質量分析装置において、分析条件テーブル作成手段が化合物テーブルに含まれる情報に基づいて分析条件テーブルを作成する際には、各化合物の予測保持時間から前後に所定の測定時間幅を確保して測定時間範囲（測定開始時間及び測定終了時間）を求めるようにするが、この測定時間幅は化合物テーブル上で化合物毎に設定できるようにしてもよいし、或いは、一律に決めておくようにしてもよい。いずれにしても、化合物テーブルに含まれる情報に基づいて最初に分析条件テーブルが作成される際には、各化合物に対する測定時間範囲の時間的な重なりは考慮されないため、予測保持時間が近い化合物が多いと、測定時間範囲の重なりが増える。その結果、前述したように測定点時間間隔は広がってしまう。
【００１５】
そこで本発明に係るクロマトグラフ質量分析装置において、分析条件テーブル作成手段に含まれる修正手段は作成された分析条件テーブルに従って、各化合物に対する測定点時間間隔（ループタイム）を計算し、その計算値が上限値を超えている場合に、該計算値が上限値以内に収まるように、各化合物に対する測定時間範囲の開始時間及び終了時間を調整する。
【００１６】
具体的な一態様として、上記修正手段は、分析条件テーブルで規定される複数の化合物に対する測定期間が時間的に重なっていることによりその重なり区間で測定点時間間隔が前記上限値を超えている場合に、その重なり区間の中で最も早く終了する第１測定期間の終了時間を繰り上げる一方、その重なり区間の中で最も遅く開始する第２測定期間の開始時間を繰り下げることにより、第１測定期間と第２測定期間との時間的な重なりを解消する構成とすることができる。
【００１７】
重なり区間の中で最も早く終了する第１測定期間が設定された化合物は時間的に最も早くクロマトグラムピークが出現する筈であり、逆に、重なり区間の中で最も遅く開始する第２測定期間が設定された化合物は時間的に最も遅くクロマトグラムピークが出現する筈である。したがって、第１測定期間の終了時間を繰り上げ、第２測定期間の開始時間を繰り下げても、クロマトグラムピークの発生期間（ピーク開始点から終了点までの期間）が削られる可能性は低い。即ち、上記処理によれば、測定対象である化合物のクロマトグラムピークの取得に影響を与えることなく、測定点時間間隔を上限値以内に収めることができる。それによって、分析者による煩雑な作業をなくしながら、クロマトグラムピーク波形形状の精度や再現性を向上させることができる。
【００１８】
さらに上記修正手段は例えば、第１測定期間の終了時間と第２測定期間の開始時間との中間時間を求め、その第１測定期間の終了時間を該中間時間まで繰り上げ、第２測定期間の開始時間を該中間時間まで繰り下げる構成とすることができる。これによれば、簡単な処理で確実に第１測定期間と第２測定期間との重なりを解消できる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明に係るクロマトグラフ質量分析装置によれば、分析者（ユーザ）が煩雑な計算や操作・作業を行うことなく、測定対象である全ての化合物についての測定点時間間隔が要求される上限値以内にできる限り収まるように分析条件テーブルが自動的に修正される。これにより、分析者の負荷を軽減し入力ミスの発生を防止ししつつ、抽出イオンクロマトグラム上の目的成分のピーク波形形状を高い精度及び再現性で以て得ることができ、それによって、ピーク面積等から求まる定量値の精度や再現性を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の一実施例であるＬＣ／ＭＳの要部の構成図。
【図２】本実施例のＬＣ／ＭＳにおける分析条件テーブル作成時のフローチャート。
【図３】本実施例のＬＣ／ＭＳにおける化合物テーブルの一例を示す図。
【図４】本実施例のＬＣ／ＭＳにおける各測定区間のループタイムの状況を示す図。
【図５】本実施例のＬＣ／ＭＳにおいて最終的に得られる分析条件テーブルの一例を示す図。
【図６】本実施例のＬＣ／ＭＳにおける測定区間調整処理前の測定区間設定状況を示す図。
【図７】本実施例のＬＣ／ＭＳにおける測定区間調整処理実行中の測定区間設定状況を示す図。
【図８】本実施例のＬＣ／ＭＳにおける測定区間調整処理実行後の測定区間設定状況を示す図。
【図９】一般的な化合物テーブルの一例を示す図。
【図１０】一般的な分析条件テーブルの一例を示す図。
【図１１】図１０に示した分析条件テーブルの条件の下での各測定区間のループタイムの状況を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明の一実施例である液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ／ＭＳ）について添付図面を参照して説明する。
【００２２】
図１は本実施例によるＬＣ／ＭＳの要部の構成図である。本実施例のＬＣ／ＭＳは、試料中に含まれる各種化合物を時間方向に分離する液体クロマトグラフ（ＬＣ）部１と、分離された各種化合物を質量分析する質量分析（ＭＳ）部２と、を含む。
【００２３】
ＬＣ部１は、移動相を貯留した移動相容器１１、移動相を吸引して一定流量で送り出す送液ポンプ１２、所定タイミングで試料を移動相中に注入するインジェクタ１３、試料中の各種化合物を時間方向に分離するカラム１４、を含む。
【００２４】
ＭＳ部２は、カラム１４から溶出する化合物を含む溶出液を大気雰囲気中に静電噴霧してイオン化する静電スプレー２１、試料中の化合物由来のイオンを真空雰囲気中に案内する加熱キャピラリ２２、イオンを収束させつつ後段に輸送するイオンガイド２３、２４、特定の質量電荷比を持つイオンのみを通過させる四重極マスフィルタ２５、及び、四重極マスフィルタ２５を通り抜けてきたイオンを検出する検出器２６、を含む。
【００２５】
ＭＳ部２の検出器２６で得られる検出信号は図示しないＡ／Ｄ変換器でデジタル値に変換されたあと、データ処理部３に入力される。データ処理部３は所定の演算処理を行うことによりマススペクトルやクロマトグラムを作成したり定量分析を遂行したりする。制御部４はＬＣ部１、ＭＳ部２、データ処理部３の動作をそれぞれ制御する。この制御部４は本発明に特徴的な機能ブロックとしての分析条件テーブル生成部４１を含み、また制御部４には、化合物テーブルや分析条件テーブルが格納される記憶部５、分析者等のオペレータが操作するキーボードやポインティングデバイスなどの入力部６、オペレータが入力設定した情報や分析結果を表示するための表示部７が接続されている。なお、データ処理部３及び制御部４は、ＣＰＵ、メモリなどを含んで構成されるパーソナルコンピュータをハードウエアとし、予めインストールされた制御／処理ソフトウエアをパーソナルコンピュータで実行することによりその機能を実現することができる。
【００２６】
本実施例のＬＣ／ＭＳにより、試料に含まれる既知化合物の定量分析を行う際の動作の一例を簡単に説明する。この場合、ＭＳ部２の四重極マスフィルタ２５は、定量対象である化合物（以下、目的化合物という）由来のイオンの質量電荷比を選択的に通過させるようにＳＩＭ測定モードで駆動される。
【００２７】
送液ポンプ１２によりカラム１４に一定流量で移動相が送給されている状態で、インジェクタ１３はその移動相中に試料を注入する。試料は移動相の流れに乗ってカラム１４に導入され、カラム１４を通過する間に試料中の各種化合物は時間的に分離される。試料注入時点を基準として所定の時間が経過した時点付近（つまり、目的化合物の保持時間近傍）でカラム１４出口から目的化合物は溶出し、該目的化合物はＭＳ部２の静電スプレー２１に達して該化合物由来のイオンが生成される。このイオンは加熱キャピラリ２２、イオンガイド２３、２４を経て四重極マスフィルタ２５に導入される。四重極マスフィルタ２５はその目的化合物由来の特定の質量電荷比をもつイオンのみを選択的に通過させ、通過したイオンは検出器２６に到達して検出される。データ処理部３は検出器２６から得られる検出信号に基づくデータにより、上記特定の質量電荷比におけるイオン強度と時間経過との関係を示す抽出イオンクロマトグラムを作成する。
【００２８】
試料に目的化合物が含まれていれば、上記抽出イオンクロマトグラム上で目的化合物の保持時間近傍にピークが現れる。そこでデータ処理部３は、抽出イオンクロマトグラム上で目的化合物由来のピークを検出してそのピーク面積を算出する。そして、予め求めてあるピーク面積値と目的化合物の含有量（濃度）との関係を示す検量線を参照し、目的化合物の含有量を求める。定量対象の化合物が複数ある場合には、化合物毎に異なる質量電荷比に対する抽出イオンクロマトグラムを作成し、同様にそれぞれピーク面積を求めて面積値から含有量を求めればよい。
【００２９】
本実施例のＬＣ／ＭＳにおいて制御部４は、記憶部５の分析条件テーブル格納部５２に格納されている分析条件テーブルに従って、ＬＣ部１、ＭＳ部２及びデータ処理部３の動作を制御する。特に、試料に含まれる多数の化合物を１回の試料注入で分析する場合に、分析条件テーブルを分析者自身が手作業で作成するのは大変煩雑でありミスも生じ易い。そのため、このＬＣ／ＭＳにおいて制御部４は、化合物テーブルから分析条件テーブルを自動的に作成する分析条件テーブル生成部４１を備えており、この分析条件テーブル生成部４１は従来の分析条件テーブル自動生成とは異なる特徴的な機能を有している。以下、この分析条件テーブル生成部４１を中心に実行される、特徴的な分析条件テーブル作成機能について詳細に説明する。
【００３０】
図２は本実施例のＬＣ／ＭＳにおける分析条件テーブル作成時のフローチャート、図３は本実施例のＬＣ／ＭＳにおける化合物テーブルの一例を示す図、図４は本実施例のＬＣ／ＭＳにおける各測定区間のループタイムの状況を示す図、図５は本実施例のＬＣ／ＭＳにおいて最終的に得られる分析条件テーブルの一例を示す図、図６〜図８は本実施例のＬＣ／ＭＳにおける測定区間調整処理前、測定区間処理実行中、及び測定区間処理実行後の測定区間設定状況を示す図である。
【００３１】
まず、オペレータは入力部６より、図３に示すような化合物テーブルを入力設定する（ステップＳ１）。入力設定された化合物テーブルは記憶部５の化合物テーブル格納部５１に格納される。この化合物テーブルは、図９に示したものと同様に、化合物毎に定量イオンの質量電荷比や確認イオンの質量電荷比などを記載したものであるが、本実施例のＬＣ／ＭＳでは、さらに化合物毎に要求ループタイム（本願発明における測定点時間間隔の上限値に相当）を設定できるようになっている。この例では、要求ループタイムは全ての化合物について２００msecに設定されているが、化合物毎に適宜異なる値としてもよい。ループタイムは１つの化合物に対する測定点時間間隔に相当するから、例えば定量精度をあまり重視しない化合物や、抽出イオンクロマトグラム上でのピークの半値幅が広いことが既知である化合物などについては、要求ループタイムを長めに設定することができる。
【００３２】
オペレータが入力部６より分析条件テーブル自動作成処理の実行を指示すると（ステップＳ２）、この指示を受けて分析条件テーブル生成部４１は、指定された化合物テーブルに基づいて分析条件テーブルを自動的に作成する（ステップＳ３）。これにより、図３に示した化合物テーブルから、従来と同様に図１０に示した分析条件テーブルが作成される。従来は、この分析条件テーブルが表示部７の画面上に表示され、オペレータが必要に応じて手動で分析条件テーブル中のパラメータを修正する必要があった。これに対し、本実施例のＬＣ／ＭＳでは、分析条件テーブル生成部４１においてステップＳ４以降の処理が実施される。
【００３３】
分析条件テーブル生成部４１では、図１０に示したような分析条件テーブル中の各化合物の測定開始時間及び測定終了時間に基づいて、全測定時間を複数の測定区間に分割し、測定区間毎にループタイムを計算する（ステップＳ４）。ここでは、各化合物の測定開始時間及び測定終了時間が測定区間の境界となるように測定区間が設定される。図１０に示した分析条件テーブルに対しては図６に示すように<1>〜<7>の７つの測定区間が設定される（いま、ここでは測定区間<1>よりも時間的に早い範囲及び測定区間<7>よりも時間的に遅い範囲は考えない）。ループタイムは１つの測定区間中で重なっている（つまり同時並行的に実行される）測定イベントの数で決まる。したがって、図４（ａ）に示すように、測定区間<1>及び測定区間<7>ではループタイムは１００msec、測定区間<2>及び<6>ではループタイムは２００msec、測定区間<3>〜<5>ではループタイムは３００msecである。
【００３４】
次いで、初期化のために化合物指定変数Ｘを１にセットし（ステップＳ５）、化合物番号（No）が１である化合物の測定区間のループタイムが化合物テーブル上で当該化合物に対し設定されている要求ループタイム以下であるか否かを判定する（ステップＳ６）。ステップＳ５が実行された直後のステップＳ６では、化合物指定変数Ｘは１であるから、化合物No.1である化合物Ａの測定区間について、それぞれループタイムが要求ループタイム以下であるか否かが判定される。
【００３５】
図６に示すように、このときの化合物Ａの測定区間は<1>、<2>及び<3>の３つであるが、測定区間<1>ではループタイムが１００msec、測定区間<2>ではループタイムが２００msecであるのでいずれも要求ループタイム以下である。一方、測定区間<3>ではループタイムが３００msecであるため要求ループタイムを超えている。したがって、化合物Ａは測定区間<3>についてステップＳ６でＮｏと判定されてステップＳ７へ進み、測定区間調整処理が実行される。
【００３６】
測定区間調整処理では、まず、対象となる測定区間において重なっている複数の測定イベントの中から、その測定区間の開始時間に測定終了時間が最も近い測定イベントが抽出される（ステップＳ７１）。このときの測定終了時間をＲＴ１とする。また、対象となる測定区間において重なっている複数の測定イベントの中から、その測定区間の終了時間に測定開始時間が最も近い測定イベントが抽出される。このときの測定開始時間をＲＴ２とする。図６に示した調整処理前の測定区間<3>の開始時間は１０．２min、終了時間は１１．０minである。この測定区間<3>に重なっている３つの測定イベント#1、#2、#3の中で、測定終了時間が１０．２minに最も近いのは測定終了時間が１１．０minである測定イベント#1である。また、測定開始時間が１１．０minに最も近いのは測定開始時間が１０．２minである測定イベント#3である。したがって、この場合には、ＲＴ１＝１１．０min、ＲＴ２＝１０．２min、である。
【００３７】
続いて、ＲＴ１とＲＴ２との中間の時間ＲＴ３を計算する（ステップＳ７２）。ＲＴ１＝１１．０min、ＲＴ２＝１０．２min、である場合、ＲＴ３＝１０．６minとなる。そして、測定イベント#1の測定終了時間ＲＴ１、つまり１１．０minをＲＴ３、つまり１０．６minに置き換えるように測定イベント#1の期間を調整し、測定イベント#3の測定開始時間ＲＴ２、つまり１０．２minをＲＴ３、つまり１０．６minに置き換えるように測定イベント#3の期間を調整する（ステップＳ７３）。それにより、図７に示すように、測定区間<2>と測定区間<3>との境界線が後方に移動し、測定区間<2>は拡大、測定区間<3>は縮小するように調整されることになる。こうして測定区間が変更されたならば、ステップＳ４と同様に、測定区間毎にループタイムを再度計算し（ステップＳ７４）、ステップＳ６に戻る。このとき、図４（ｂ）に示すように、測定区間<3>のループタイムは３００msecから２００msecに短縮されている。
【００３８】
ステップＳ６に戻ったとき、このときの化合物Ａの測定区間は<1>及び<2>であるが、これら測定区間のループタイムはいずれも要求ループタイム以下であるためステップＳ８へと進む。ステップＳ８では全化合物について処理が終了したか否かを判定し、未処理の化合物があれば、化合物指定変数Ｘをインクリメントした上で（ステップＳ９）ステップＳ６へと戻る。
【００３９】
このため、化合物No.1である化合物Ａの処理終了後にステップ８、Ｓ９からＳ６に戻ると、化合物No.2である化合物Ｂの測定区間のループタイムが要求ループタイム以下であるか否かが判定され、要求ループタイムを超えていれば上述したようにステップＳ７の処理を実行する。具体的には、図７で明らかなように化合物Ｂの測定区間は<3>、<4>、<5>の３つであり、図４（ｂ）で分かるように測定区間<4>及び<5>においていずれもループタイムが要求ループタイムを超えているから、これら各測定区間についてステップＳ７（Ｓ７１〜Ｓ７４）の処理が実行される。これにより、測定区間<4>、<5>のループタイムが要求ループタイム以下になるように、測定イベントの開始時間や終了時間が調整される。
【００４０】
図３及び図１０の例では、化合物Noは５までであるから、Ｘ＝５の時点でステップＳ６からＳ８に進むと、全化合物について処理が終了したと判断され、処理が終了する。上記例の最終的な測定区間は図８に示すような区切りとなり、またこのときの各測定区間のループタイムは図４（ｃ）に示すようになる。そして、自動生成された際に図１０に示す状態であった分析条件テーブルは、上記処理に伴って測定開始時間及び測定終了時間が順次修正されることで、最終的に図５に示すように変更される。
【００４１】
以上のようにして、分析条件テーブル生成部４１は、各測定区間のループタイムが要求ループタイム以内に収まるように自動的に各測定イベントの測定開始時間及び測定終了時間を調整して分析条件テーブルを修正する。そうして作成・修正された分析条件テーブルが記憶部５の分析条件テーブル格納部５２に保存される。
【００４２】
オペレータが入力部６より分析条件テーブル格納部５２に保存されている上記分析条件テーブルを指定して分析を実行すれば、化合物Ａ〜Ｅについてそれぞれ図８に示したような抽出イオンクロマトグラムを取得することができる。このとき、いずれの測定区間でもループタイムは要求ループタイム以下になっているため、クロマトグラムピークを構成するデータ点数は十分に確保され、それ故に、ピーク形状の精度や再現性を十分に確保することができる。
【００４３】
図２のフローチャートにおいて説明したステップＳ７（Ｓ７１〜Ｓ７４）における測定区間調整処理の手順は一例であり、上記記載以外の手順も採り得る。
【００４４】
例えば、ステップＳ７１の処理を実行することで測定終了時間ＲＴ１及び測定開始時間ＲＴ２を求めた後に、ステップＳ７２の処理の代わりに、ＲＴ１で終了する測定イベントにおける観測対象の化合物の予測保持時間ＲＴＰと、ＲＴ２から開始される測定イベントにおける観測対象の化合物の予測保持時間ＲＴＱとを取得し、両予測保持時間ＲＴＰ、ＲＴＱの中間時間を計算してこれをＲＴ３とする処理を実行するようにしてもよい。
【００４５】
また、一般にクロマトグラムピークの時間的な広がりはＬＣ部１におけるカラム１４の分離能や移動相の送給条件などに依存し、これらが一定条件を満たしていれば、ピークの広がりは或る時間範囲に抑えられる。そこで、或る測定イベントの測定終了時間を早めたい場合に、その化合物の予測保持時間から所定時間（ピークの広がりを想定したときの或る時間）が経過した時点を測定終了時間としてもよい。測定イベントの測定開始時間を遅らせたい場合も同様である。
【００４６】
上記説明は、分析実行前に分析条件テーブルを確定させた上で分析を実行することを前提としていたが、分析実行中に抽出イオンクロマトグラム上に現れるピークをほぼリアルタイムで観測しながら分析条件テーブル中のパラメータを適応的に変更可能な構成では、上記説明とは異なる処理を採り得る。即ち、目的化合物に対応するクロマトグラムピークのピークトップが得られた時点から所定時間が経過した時点で、或いは、目的化合物に対応するクロマトグラムピークのピーク終了点が検出された時点で、その化合物に対応した測定イベントを終了するような制御を行えばよい。なお、定量値を算出するためにピーク面積を求める必要がある場合にはピークの終了点まで測定を続ける必要があるが、ピークトップの高さから定量値を求める場合には、ピークトップが現れたならばすぐにその化合物に対する測定イベントを終了することができる。
【００４７】
また、上記実施例は一例であって、本発明の趣旨の範囲で適宜変形や修正、追加を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。
例えば、上記実施例のＬＣ／ＭＳではＭＳ部２はシングルタイプの四重極型質量分析計であるが、ＭＳ部２が三連四重極型の質量分析計である場合に、ＳＩＭ測定と同様に分析条件を設定する必要があるＳＲＭ測定やＭＲＭ測定において本願発明を適用できることは当然である。
【符号の説明】
【００４８】
１…液体クロマトグラフ（ＬＣ）部
１１…移動相容器
１２…送液ポンプ
１３…インジェクタ
１４…カラム
２…ＭＳ（質量分析）部
２１…静電スプレー
２２…加熱キャピラリ
２３、２４…イオンガイド
２５…四重極マスフィルタ
２６…検出器
３…データ処理部
４…制御部
４１…分析条件テーブル生成部
５…記憶部
５１…化合物テーブル格納部
５２…分析条件テーブル格納部
６…入力部
７…表示部
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料中の化合物を時間方向に分離するクロマトグラフと、該クロマトグラフで分離された化合物由来のイオンを質量電荷比に応じて分離して検出する質量分析装置と、を組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置であって、前記質量分析装置は、目的化合物に対応するクロマトグラムピークの前後で１乃至複数の特定の質量電荷比に対する選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）測定、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）測定、又は多重反応モニタリング（ＭＲＭ）測定を実行するクロマトグラフ質量分析装置において、
a)測定対象の化合物毎に少なくとも、標準的な予測保持時間、当該化合物を特徴付ける質量電荷比、及び測定点時間間隔の上限値、を示す情報を含む化合物テーブルを記憶しておく化合物テーブル保持手段と、
b)前記化合物テーブルに挙げられている化合物をＳＩＭ測定、ＳＲＭ測定又はＭＲＭ測定するために、測定対象の化合物毎に少なくとも測定時間範囲、測定対象の質量電荷比を示す情報を含む分析条件テーブルを、前記化合物テーブルに含まれる情報に基づいて作成する分析条件テーブル作成手段と、
を備え、前記分析条件テーブル作成手段は、前記化合物テーブルに含まれる情報に基づいて分析条件テーブルを一旦作成した後に、各化合物に対する測定点時間間隔が前記化合物テーブルに設定されている測定点時間間隔の上限値に以内に収まるように、各化合物に対する測定時間範囲の開始時間及び終了時間を調整して分析条件テーブルを修正する修正手段を含むことを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【請求項２】
請求項１に記載のクロマトグラフ質量分析装置において、
前記修正手段は、分析条件テーブルで規定される複数の化合物に対する測定期間が時間的に重なっていることによりその重なり区間で測定点時間間隔が前記上限値を超えている場合に、その重なり区間の中で最も早く終了する第１測定期間の終了時間を繰り上げる一方、その重なり区間の中で最も遅く開始する第２測定期間の開始時間を繰り下げることにより、第１測定期間と第２測定期間との時間的な重なりを解消することを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【請求項３】
請求項２に記載のクロマトグラフ質量分析装置において、
前記修正手段は、第１測定期間の終了時間と第２測定期間の開始時間との中間時間を求め、その第１測定期間の終了時間を該中間時間まで繰り上げ、第２測定期間の開始時間を該中間時間まで繰り下げることを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【請求項１】
試料中の化合物を時間方向に分離するクロマトグラフと、該クロマトグラフで分離された化合物由来のイオンを質量電荷比に応じて分離して検出する質量分析装置と、を組み合わせたクロマトグラフ質量分析装置であって、前記質量分析装置は、目的化合物に対応するクロマトグラムピークの前後で１乃至複数の特定の質量電荷比に対する選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）測定、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）測定、又は多重反応モニタリング（ＭＲＭ）測定を実行するクロマトグラフ質量分析装置において、
a)測定対象の化合物毎に少なくとも、標準的な予測保持時間、当該化合物を特徴付ける質量電荷比、及び測定点時間間隔の上限値、を示す情報を含む化合物テーブルを記憶しておく化合物テーブル保持手段と、
b)前記化合物テーブルに挙げられている化合物をＳＩＭ測定、ＳＲＭ測定又はＭＲＭ測定するために、測定対象の化合物毎に少なくとも測定時間範囲、測定対象の質量電荷比を示す情報を含む分析条件テーブルを、前記化合物テーブルに含まれる情報に基づいて作成する分析条件テーブル作成手段と、
を備え、前記分析条件テーブル作成手段は、前記化合物テーブルに含まれる情報に基づいて分析条件テーブルを一旦作成した後に、各化合物に対する測定点時間間隔が前記化合物テーブルに設定されている測定点時間間隔の上限値に以内に収まるように、各化合物に対する測定時間範囲の開始時間及び終了時間を調整して分析条件テーブルを修正する修正手段を含むことを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【請求項２】
請求項１に記載のクロマトグラフ質量分析装置において、
前記修正手段は、分析条件テーブルで規定される複数の化合物に対する測定期間が時間的に重なっていることによりその重なり区間で測定点時間間隔が前記上限値を超えている場合に、その重なり区間の中で最も早く終了する第１測定期間の終了時間を繰り上げる一方、その重なり区間の中で最も遅く開始する第２測定期間の開始時間を繰り下げることにより、第１測定期間と第２測定期間との時間的な重なりを解消することを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【請求項３】
請求項２に記載のクロマトグラフ質量分析装置において、
前記修正手段は、第１測定期間の終了時間と第２測定期間の開始時間との中間時間を求め、その第１測定期間の終了時間を該中間時間まで繰り上げ、第２測定期間の開始時間を該中間時間まで繰り下げることを特徴とするクロマトグラフ質量分析装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２０１２−１３２７９９（Ｐ２０１２−１３２７９９Ａ）
【公開日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２８５５５５（Ｐ２０１０−２８５５５５）
【出願日】平成２２年１２月２２日（２０１０．１２．２２）
【出願人】（０００００１９９３）株式会社島津製作所 (3,708)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２２日（２０１０．１２．２２）
【出願人】（０００００１９９３）株式会社島津製作所 (3,708)
【Ｆターム（参考）】
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