グリコペプチド抗細菌剤と組み合わせたポリエンマクロライド抗真菌剤の使用
【課題】ポリエンマクロライドの副作用を減少させる、このような薬剤を投与する新規方法を提供すること。特に、このような抗真菌剤の効果を増強させ、それによって投与されるこのような抗真菌剤の量の低減を可能にする新規方法および組成物を提供すること。
【解決手段】ポリエンマクロライド抗真菌剤をグリコペプチド抗細菌剤と組み合わせて投与する新規方法。少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤がポリエンマクロライド抗真菌剤と組み合わせて投与される場合、ポリエンマクロライド抗真菌剤の効果が実質的に増加する。
【解決手段】ポリエンマクロライド抗真菌剤をグリコペプチド抗細菌剤と組み合わせて投与する新規方法。少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤がポリエンマクロライド抗真菌剤と組み合わせて投与される場合、ポリエンマクロライド抗真菌剤の効果が実質的に増加する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、グリコペプチド抗細菌剤と組み合わせたポリエンマクロライド抗真菌剤の使用に関する。より詳細には、本発明は、真菌感染を処置するために、グリコペプチド抗細菌剤と組み合わせてポリエンマクロライド抗真菌剤を使用する方法、ならびにポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗細菌剤を含む組成物、キットおよびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
（技術水準）
ポリエンマクロライド抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢおよびニスタチン）は、真菌感染の処置に関する分野では周知である。しかし、非経口的に投与される場合、このようなポリエンマクロライド抗真菌剤は、多数の重篤な副作用（腎臓毒性が挙げられる）を有する。これらの副作用は、患者に安全に投与され得るポリエンマクロライド抗真菌剤の量を制限し、従って、このような副作用は、これらの抗真菌剤の有効性を制限する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、ポリエンマクロライドの副作用を減少させる、このような薬剤を投与する新規方法に対する必要性が存在する。特に、このような抗真菌剤の効果を増強させ、それによって投与されるこのような抗真菌剤の量の低減を可能にする新規方法および組成物に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、ポリエンマクロライド抗真菌剤（ｐｏｌｙｅｎｅ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔ）をグリコペプチド抗細菌剤（ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与する新規方法を提供する。驚くべきことに、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤がポリエンマクロライド抗真菌剤と組み合わせて投与される場合、ポリエンマクロライド抗真菌剤の効果が実質的に増加することが発見された。従って、このようなグリコペプチド抗細菌剤と組み合わせて使用される場合、真菌感染を処置するために必要であるポリエンマクロライド抗真菌剤の量は減少し、それにより副作用もより少なくなる。
【０００５】
従って、本発明の方法の一局面において、本発明は、ポリエンマクロライド抗真菌剤を被験体に投与するための方法を提供し、上記方法は、ポリエンマクロライド抗真菌剤および少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤を被験体に投与する工程を包含する。
【０００６】
本発明の方法の別の局面において、本発明は、被験体の真菌感染を処置するための方法を提供し、上記方法は、被験体に抗真菌量のポリエンマクロライド抗真菌剤および少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤を投与する工程を包含する。
【０００７】
本発明のなお別の局面において、本発明は、ポリエンマクロライド抗真菌剤の効力を増加させるための方法を提供し、上記方法は、ポリエンマクロライド抗真菌剤を、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤と組み合わせて被験体に投与する工程を包含する。
【０００８】
本発明の組成物の一局面において、本発明は、以下を含有する薬学的組成物を提供する：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤；および
（ｃ）薬学的に受容可能なキャリア。
【０００９】
別の局面において、本発明は、以下を備えるキットを提供する：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤。
【００１０】
一実施形態において、上記キットはさらに、上記抗真菌剤および抗細菌剤を処置の必要な被験体に投与するための指示書を備える。
【００１１】
なお別の局面において、本発明は、被験体における真菌感染を処置するためのシステムを提供し、上記システムは、以下を備える。
【００１２】
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤。
【００１３】
本発明はまた、真菌感染を処置するための医薬の製造における以下の使用に関する：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤。
【００１４】
特に、本発明は、真菌感染の処置のために、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤と併用投与するための医薬の製造におけるポリエンマクロライド抗真菌剤の使用に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、真菌感染の処置のために、ポリエンマクロライド抗真菌剤と併用投与するための医薬の製造における、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤の使用に関する。
【００１６】
本発明のなお別の局面において、本発明は、以下を含む組み合わせを提供する：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下の使用などが提供される：
（項目１）
真菌感染の処置のための医薬の製造における、以下：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有する、グリコペプチド抗細菌剤；の使用。
（項目２）
真菌感染の処置のための、グリコペプチド抗細菌剤と一緒の併用投与のための医薬の製造におけるポリエンマクロライド抗真菌剤の使用であり、該グリコペプチド抗細菌剤は、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有する、使用。
（項目３）
真菌感染の処置のための、ポリエンマクロライド抗真菌剤との併用投与のための医薬の製造における、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤の使用。
（項目４）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤が、連続して投与される、項目１〜３のいずれか１項に記載の使用。
（項目５）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤が、同時に投与される、項目１〜３のいずれか１項に記載の使用。
（項目６）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢ、カンジジン、カンジドイン、カンジジニン、ミコヘプチン、ニスタチン、ポリフンジン、オウレオファシン、バシジン、トリコマイシン、カンジシジンまたはピマリシンであるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１〜５のいずれか１項に記載の使用。
（項目７）
前記グリコペプチド抗細菌剤が、半合成化合物である、項目１〜６のいずれか１項に記載の使用。
（項目８）
前記グリコペプチド抗細菌剤が、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、項目１〜６のいずれか１項に記載の使用。
（項目９）
項目１〜６のいずれか１項に記載の使用であって、前記グリコペプチド抗細菌剤が、式Ｉの化合物：
【化１】
またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、
ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ１は、
（ａ）-Ｒａ；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ；
（ｃ）-Ｒｃ-Ｗ１；
（ｄ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒｄ-Ｗ２；および
（ｅ）-Ｒｅ-Ｙ-Ｒｆ；
からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ８〜１４アルキル、Ｃ８〜１４アルケニルまたはＣ８〜１４アルキニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒｅは、Ｃ２〜８アルキレンであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニルまたはＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）、および−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；ここで各−（フェニル）基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、Ｒ１は、少なくとも８個の炭素原子を含み；
Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、ヒドロキシであり、そしてもう１つは、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素または式（ｆ）の基：
【化２】
であり、
Ｒ７は、水素または式（ｇ）の基：
【化３】
であり、
ｎは、１〜６の整数である、
使用。
（項目１０）
項目９に記載の使用であって、ここで：
Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
使用。
（項目１１）
項目９に記載の使用であって、ここで：
Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；
Ｒ１は、以下の式：
【化４】
の基であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ヒドロキシであり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、式（ｆ）の基であり；そして
Ｒ７は、水素である、
使用。
（項目１２）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
（項目１３）
薬学的組成物であって、以下：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤；および
（ｃ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有する、薬学的組成物。
（項目１４）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢ、カンジジン、カンジドイン、カンジジニン、ミコヘプチン、ニスタチン、ポリフンジン、オウレオファシン、バシジン、トリコマイシン、カンジシジンまたはピマリシンであるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
前記グリコペプチド抗細菌剤が、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、項目１３または１４に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
項目１３または１４に記載の薬学的組成物であって、ここで前記グリコペプチド抗細菌剤が、式Ｉの化合物：
【化５】
またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、
ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ１は、
（ａ）-Ｒａ；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ；
（ｃ）-Ｒｃ-Ｗ１；
（ｄ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒｄ-Ｗ２；および
（ｅ）-Ｒｅ-Ｙ-Ｒｆ；
からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ８〜１４アルキル、Ｃ８〜１４アルケニルまたはＣ８〜１４アルキニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒｅは、Ｃ２〜８アルキレンであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニルまたはＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）、および−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；ここで各−（フェニル）基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、Ｒ１は、少なくとも８個の炭素原子を含み；
Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、ヒドロキシであり、そしてもう１つは、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素または式（ｆ）の基：
【化６】
であり、
Ｒ７は、水素または式（ｇ）の基：
【化７】
であり、
ｎは、１〜６の整数である、
薬学的組成物。
（項目１７）
項目１６に記載の薬学的組成物であって、ここで：
Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
薬学的組成物。
（項目１８）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢである、項目１３〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤、
を含む、組み合わせ。
（項目２０）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢ、カンジジン、カンジドイン、カンジジニン、ミコヘプチン、ニスタチン、ポリフンジン、オウレオファシン、バシジン、トリコマイシン、カンジシジンまたはピマリシンであるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１９に記載の組み合わせ。
（項目２１）
前記グリコペプチド抗細菌剤が、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、項目１９または２０に記載の組み合わせ。
（項目２２）
項目１９または２０に記載の組み合わせであって、ここで前記グリコペプチド抗細菌剤が、式Ｉの化合物：
【化８】
またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、
ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ１は、
（ａ）-Ｒａ；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ；
（ｃ）-Ｒｃ-Ｗ１；
（ｄ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒｄ-Ｗ２；および
（ｅ）-Ｒｅ-Ｙ-Ｒｆ；
からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ８〜１４アルキル、Ｃ８〜１４アルケニルまたはＣ８〜１４アルキニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒｅは、Ｃ２〜８アルキレンであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニルまたはＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）、および−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；ここで各−（フェニル）基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、Ｒ１は、少なくとも８個の炭素原子を含み；
Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、ヒドロキシであり、そしてもう１つは、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素または式（ｆ）の基：
【化９】
であり、
Ｒ７は、水素または式（ｇ）の基：
【化１０】
であり、
ｎは、１〜６の整数である、
組み合わせ。
（項目２３）
項目２２に記載の組み合わせであって、ここで：
Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
組み合わせ。
（項目２４）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢである、項目１９〜２３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（項目２５）
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤、
を備える、キット。
（項目２６）
前記キットが、前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤を被験体に投与するための指示書をさらに備える、項目２５に記載のキット。
（項目２７）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤が、別個の薬学的組成物中に存在する、項目２５または２６に記載のキット。
（項目２８）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤が、単一の薬学的組成物として存在する、項目２５または２６に記載のキット。
（項目２９）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢ、カンジジン、カンジドイン、カンジジニン、ミコヘプチン、ニスタチン、ポリフンジン、オウレオファシン、バシジン、トリコマイシン、カンジシジンまたはピマリシンであるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目２５〜２８のいずれか１項に記載のキット。
（項目３０）
前記グリコペプチド抗細菌剤が、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、項目２５〜２９のいずれか１項に記載のキット。
（項目３１）
項目２５〜２９のいずれか１項に記載のキットであって、ここで前記グリコペプチド抗細菌剤が、式Ｉの化合物：
【化１１】
またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、
ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ１は、
（ａ）-Ｒａ；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ；
（ｃ）-Ｒｃ-Ｗ１；
（ｄ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒｄ-Ｗ２；および
（ｅ）-Ｒｅ-Ｙ-Ｒｆ；
からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ８〜１４アルキル、Ｃ８〜１４アルケニルまたはＣ８〜１４アルキニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒｅは、Ｃ２〜８アルキレンであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニルまたはＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）、および−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；ここで各−（フェニル）基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、Ｒ１は、少なくとも８個の炭素原子を含み；
Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、ヒドロキシであり、そしてもう１つは、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素または式（ｆ）の基：
【化１２】
であり、
Ｒ７は、水素または式（ｇ）の基：
【化１３】
であり、
ｎは、１〜６の整数である、
キット。
（項目３２）
項目３１に記載のキットであって、ここで：
Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
キット。
（項目３３）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢである、項目２５〜３３のいずれか１項に記載のキット。
（項目３４）
被験体における真菌感染を処置するための方法であって、該方法は：
該被験体に、抗真菌量のポリエンマクロライド抗真菌剤、および少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤を投与する工程
を包含する、方法。
（項目３５）
ポリエンマクロライド抗真菌剤の効力を増大させるための方法であって、該方法は、該ポリエンマクロライド抗真菌剤を、被験体に、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤と組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
（項目３６）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤が、連続して投与される、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤が、同時に投与される、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３８）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢ、カンジジン、カンジドイン、カンジジニン、ミコヘプチン、ニスタチン、ポリフンジン、オウレオファシン、バシジン、トリコマイシン、カンジシジンまたはピマリシンであるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記グリコペプチド抗細菌剤が、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、項目３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
項目３４〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、ここで前記グリコペプチド抗細菌剤が、式Ｉの化合物：
【化１４】
またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、
ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ１は、
（ａ）-Ｒａ；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ；
（ｃ）-Ｒｃ-Ｗ１；
（ｄ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒｄ-Ｗ２；および
（ｅ）-Ｒｅ-Ｙ-Ｒｆ；
からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ８〜１４アルキル、Ｃ８〜１４アルケニルまたはＣ８〜１４アルキニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒｅは、Ｃ２〜８アルキレンであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニルまたはＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）、および−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；ここで各−（フェニル）基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、Ｒ１は、少なくとも８個の炭素原子を含み；
Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、ヒドロキシであり、そしてもう１つは、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素または式（ｆ）の基：
【化１５】
であり、
Ｒ７は、水素または式（ｇ）の基：
【化１６】
であり、
ｎは、１〜６の整数である、
方法。
（項目４１）
項目４０に記載の方法であって、ここで：
Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
方法。
（項目４２）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢである、項目３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
被験体の真菌感染を処置するためのシステムであって、該システムが：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤
を備える、システム。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、処置の必要な被験体に、ポリエンマクロライド抗真菌剤を投与する新規方法を提供する。本発明の特徴は、ポリエンマクロライド抗真菌剤が、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤と組み合わせて被験体に投与されるということである。上記抗真菌剤および抗細菌剤は、連続的に、または同時に投与され得；そして、同一または別個の処方物であり得る。本明細書中で規定されるポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗細菌剤を含む、薬学的組成物を含む組成物、キットおよびシステムがまた提供される。
【００１８】
特定の実施形態の変化がなされ得、そしてそれは、なお添付の特許請求の範囲内であるので、本発明をさらに記載する前に、本発明が、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に限定されないことが理解されるべきである。本明細書中で使用される用語が、特定の実施形態を記載する目的のためのものであり、限定することを意図しないこともまた理解されるべきである。そうではなくて、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって確立される。
【００１９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形態「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかに他を指示しない限り、複数の参照を含む。他に規定しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当該分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
【００２０】
一定の範囲の値が提供される場合、文脈が明確に他に指示しない場合、その範囲の上限界と下限との間の、下限の単位の１０分の１までの各介入値および任意の他に述べた値またはその述べた範囲内の介入値が本発明に含まれることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立により小さい範囲に含まれ得、そしてまた本発明内に含まれ、述べた範囲内の任意の特に除外された制限を受ける。述べた範囲が、一方または両方の制限を含む場合、制限に含まれるこれらの一方または両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００２１】
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法、キット、システムおよびプロセスを記載する場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。
【００２２】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る一価飽和炭化水素基を意味する。他に定義しない限り、このようなアルキル基は、代表的に１〜１５個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基としては、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００２３】
特定の数の炭素原子が、本明細書中で使用される特定の用語に対して意図される場合、その炭素原子の数は、その用語に先行して示される。例えば、用語「Ｃ８〜１２アルキル」は、８〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００２４】
用語「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖であり得る、二価飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキレン基は、代表的に、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキレン基としては、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００２５】
用語「アルコキシ」は、式（アルキル）−Ｏ−の一価の基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中に定義されるとおりである。代表的なアルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００２６】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり得、少なくとも１個、そして代表的には１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有する一価不飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルケニル基は、代表的に２〜１５個の炭素原子を含む。代表的なアルケニル基としては、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得、少なくとも１個、そして代表的には１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有する一価不飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキニル基は、代表的に２〜１５個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。
【００２８】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２９】
用語「糖基」は、糖部分の任意の原子を介して（例えば、アグリコン炭素原子を介して）グリコペプチドまたは他の化合物に一ラジカル共有結合した、酸化されたか、還元されたか、もしくは置換された糖を意味する。この用語は、アミノ含有糖基を含む。代表的な糖としては、例として、ヘキソース（例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、バンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン（ａｃｔｉｎｏｓａｍｉｎｅ）、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｄ−グルクロン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸（ｓｉａｌｙｉｃ ａｃｉｄ）、イズロン酸、Ｌ−フコースなど）；ペントース（例えば、Ｄ−リボースまたはＤ−アラビノース）；ケトース（たとえば、Ｄ−リブロースまたはＤ−フルクトース）；二糖類（例えば、２−Ｏ−（α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、２−Ｏ−（３−デスメチル−α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、スクロース、ラクトース、またはマルトース）；誘導体（例えば、アセタール、アミン、アシル化糖、硫酸化糖およびリン酸化糖）；２〜１０個の糖単位を有するオリゴ糖が挙げられる。この定義の目的のために、上記糖類は、開環形態または環状形態（すなわち、ヘキソースに関しては、ピラノース形態）のいずれかであり得る。
【００３０】
用語「アミノ含有糖基」は、アミノ置換基を有する糖基を意味する。代表的なアミノ含有糖基としては、Ｌ−バンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどが挙げられる。
【００３１】
「少なくとも８個の炭素原子を含む置換基」は、置換基が、他の原子（例えば、酸素、窒素、硫黄もしくはハロ；またはこれらの組合せ）もまた含み得る少なくとも８個の炭素原子を有する任意の置換基を意味する。グリコペプチド抗細菌剤に結合する場合、このような置換基は、（１）グリコペプチド抗細菌剤のコアを形成するアミノ酸（ＡＡ１〜７）、または（２）グリコペプチド抗細菌剤の単糖基もしくは多糖基に結合される。上記置換基の炭素原子の数を決定する場合、この用語は、グリコペプチドのコアを形成するアミノ酸（ＡＡ１〜７）のいずれの炭素原子を含まないか、またはグリコペプチドコアに結合する単糖基または多糖基の環を形成するいずれの炭素原子を含まない。
【００３２】
「薬学的に受容可能な塩」は、親化合物の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、投与される投薬量で生物学的に、または別なふうに有害ではない塩を意味する。本発明の方法に使用される活性物質は、アミノ基およびカルボキシ基それぞれの存在によって、酸性塩と塩基性塩との両方を形成し得る。
【００３３】
薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基由来の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基由来の塩としては、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩、第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）の塩および環状アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されず、これらとしては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジンおよびＮ−エチルピペリジンが挙げられる。他のカルボン酸誘導体（例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジ（低級アルキル）カルボキサミドなどを含むカルボン酸アミド）が本発明の実施に有用であることもまた理解されるべきである。
【００３４】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸由来の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩が挙げられる。有機酸由来の塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの塩が挙げられる。
【００３５】
用語「処置する」または「処置」とは、本明細書中で使用される場合、被験体または患者（例えば、哺乳動物（特にヒト））における疾患または医学的状態（例えば、真菌感染）を処置すること、またはそれらの処置を意味し、以下を包含する：
（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを予防する工程、すなわち、患者の予防的処置；
（ｂ）疾患または医学的状態を寛解する工程、すなわち、患者における疾患または医学的状態を取り除くかまたは回帰を引き起こす工程；
（ｃ）疾患または医学的状態を抑制する工程、すなわち、患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるか、または停止させる工程
（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を緩和する工程。
【００３６】
用語「治療的有効量」とは、処置の必要な被験体または患者に投与する場合に処置をもたらすために十分な量を意味する。治療的有効量は、処置される被験体および疾患状態、病気の重篤度および投与の様式に依存して変動し、日常的に当業者により決定され得る。
【００３７】
用語「抗真菌量」とは、真菌感染または医学的状態を処置するのに十分な量を意味する。
【００３８】
用語「抗細菌量」とは、細菌感染または医学的状態を処置するのに十分な量を意味する。
【００３９】
（ポリエンマクロライド抗真菌剤）
本発明において使用されるポリエンマクロライド抗真菌剤は、抗真菌剤の周知の種類である。例えば、Ｓ．Ｚｏｔｃｈｅｖ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００３）１０（３）：２１１−２２３を参照のこと。このようなポリエンマクロライド抗真菌剤は、極性親水性ヘッドと、対抗する発色団鎖およびポリオール鎖と、親水性テールとを有する、置換マクロラクトン環を有することによって特徴付けられる。上記マクロラクトン環は、代表的には、一連の約２個〜約１０個（３個〜８個が挙げられる）の共役二重結合を含む２２〜２４員のマクロラクトン環である。このマクロラクトン環は、上記の一連の共役二重結合が上記化合物の発色団成分を構成する場合には、トリエン、テトラエン、ペンタエン、ヘキサエン、ヘプタエン、またはオクタエンとして分類され得る。このようなポリエンマクロライド抗真菌剤は、代表的には、上記の疎水性発色団成分と正反対に位置する極性基（例えば、カルボニル基、水酸基、またはエポキシド基など）を含み得る。多くの実施形態において、上記極性ヘッド基は、発色団に連結されてヘミケタールを形成する、上記マクロラクトン環の８個の炭素原子の領域を含む。具体的な実施形態において、アミノ糖（例えば、ミコサミン（ｍｙｃｏｓａｍｉｎｅ）、ペロサミン（ｐｅｒｏｓａｍｉｎｅ）など）は、（反時計回りの方向で）上記発色団領域の後の最初の炭素原子へのグリコシド結合を介して、連結される。具体的な実施形態において、カルボキシル基は、上記発色団領域から反時計回りで４番目の炭素原子に結合される。また、このような化合物の誘導体（上記の部分または基のうちの１つ以上に対する改変がなされており、かつ抗真菌活性を保持する化合物）もまた、目的の誘導体である。
【００４０】
目的の代表的なポリエンマクロライド抗真菌剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：テトラエン（例えば、ニスタチン、ピマリシンおよびパルトリシン（ｐａｒｔｒｉｃｉｎ）；ペンタエン（例えば、アリオマイシン（ａｌｉｏｍｙｃｉｎ））；メチルペンタエン（例えば、フィリピン（ｆｉｌｉｐｉｎ））；カルボニルペンタエン（例えば、ミコチシン（ｍｙｃｏｔｉｃｉｎ））；ヘキサエン（例えば、クリプトシジン（ｃｒｙｐｔｏｃｉｄｉｎｅ））；カルボニルヘキサエン（例えば、デルモスタチン（ｄｅｒｍｏｓｔａｔｉｎ））；およびヘプタエン（例えば、アンホテリシンＢ、カンジシジンＤ）；またはこれらの薬学的に受容可能な塩。
【００４１】
本発明において使用されるポリエンマクロライド抗真菌剤は、市販されているか、または、当業者に公知の技術によって慣用的には、調製され得る。例えば、種々のポリエンマクロライド抗真菌剤およびこれらの誘導体、ならびにこれらの合成および調製を記載する代表的な特許としては、米国特許第２，７９７，１８３号；同第２，９０８，６１１号；同第４，８１２，３１２号；同第５，５６７，６８５号；同第５，６０６，０３８号；同第５，９０８，８３４号；同第５，９６５，１５８号；同第６，０８０，７４４号；同第６，１２１，２４４号；および同第６，４１３，５３７号が挙げられる。
【００４２】
目的の特定のポリエンマクロライド抗真菌剤としては、アンホテリシンＢ、カンジジン（ｃａｎｄｉｄｉｎ）、カンジドイン（ｃａｎｄｉｄｏｉｎ）、カンジジニン（ｃａｎｄｉｄｉｎｉｎ）、ミコヘプチン（ｍｙｃｏｈｅｐｔｉｎ）、ニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、ポリフンジン（ｐｏｌｙｆｕｎｇｉｎ）、オーレオファシン（ａｕｒｅｏｆａｃｉｎ）、バシジン（ｖａｃｉｄｉｎ）、トリコマイシン、カンジシジンおよびピマリシンが挙げられる。具体的な実施形態において、アンホテリシンＢおよびニスタチンが、特に目的とされる。目的とされる特定のポリエンマクロライド抗真菌剤は、アンホテリシンＢである。
【００４３】
（グリコペプチド抗細菌剤）
本発明において使用されるグリコペプチド抗細菌剤は、周知の種類の抗細菌剤である。例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編（１９９９）３８：２０９６−２１５２；およびＲａｏら，Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ；Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｎａｇａｒａｊａｎ（編）；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４；第６３巻，１−２７頁を参照のこと。
【００４４】
グリコペプチド抗細菌剤は、代表的には、７個のアミノ酸（すなわち、ＡＡ−１〜ＡＡ−７）および少なくとも５個の芳香環（すなわち、環Ａ〜環Ｅ）を含む、多環式ペプチドコアを有する。上記ペプチドコアは、必要に応じて、１個以上の糖基で置換される。Ｉ型構造物は、ＡＡ−１およびＡＡ−３の脂肪族環を含む。ＩＩ型構造物、ＩＩＩ型構造物およびＩＶ型構造物は、これらのアミノ酸内に芳香族側鎖を含む。さらに、ＩＩＩ型構造物およびＩＶ型構造物は、余分なＦ−Ｏ−Ｇ環系を含む。さらに、ＩＶ型化合物は、上記糖部分に結合された長い脂肪酸鎖を有する。Ｖ型化合物は、中心のアミノ酸に連結されたトリプトファン部分を含む。
【００４５】
グリコペプチド抗菌剤の例としては、以下として同定されたものが挙げられる：Ａ４７７、Ａ３５５１２、Ａ４０９２６、Ａ４１０３０、Ａ４２８６７、Ａ４７９３４、Ａ８０４０７、Ａ８２８４６、Ａ８３８５０、Ａ８４５７５、ＡＢ−６５、アクタプラニン（ａｃｔａｐｌａｎｉｎ）、アクチノイジン（ａｃｔｉｎｏｉｄｉｎ）、アルダシン（ａｒｄａｃｉｎ）、アボパルシン（ａｖｏｐａｒｃｉｎ）、アズレオマイシン（ａｚｕｒｅｏｍｙｃｉｎ）、バルヒマイシン（ｂａｌｈｉｍｙｃｉｎ）、クロロオリエンチエイン（ｃｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉｅｉｎ）、クロロポリスポリン（ｃｈｌｏｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ）、ダルババンシン（ｄａｌｂａｖａｎｃｉｎ）、デカプラニン（ｄｅｃａｐｌａｎｉｎ）、Ｎ−デメチルバンコマイシン（Ｎ−ｄｅｍｅｔｈｙｌｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、エレモマイシン（ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ）、ガラカルジン（ｇａｌａｃａｒｄｉｎ）、ヘルベカルジン（ｈｅｌｖｅｃａｒｄｉｎ）、イズペプチン（ｉｚｕｐｅｐｔｉｎ）、キドデリン（ｋｉｂｄｅｌｉｎ）、ＬＬ−ＡＭ３７４、マンノペプチン（ｍａｎｎｏｐｅｐｔｉｎ）、ＭＭ４５２８９、ＭＭ４７７５６、ＭＭ４７７６１、ＭＭ４９７２１、ＭＭ４７７６６、ＭＭ５５２６０、ＭＭ５５２６６、ＭＭ５５２７０、ＭＭ５６５９７、ＭＭ５６５９８、ＯＡ−７６５３、オレンチシン（ｏｒｅｎｔｉｃｉｎ）、オリチバンシン（ｏｒｉｔｉｖａｎｃｉｎ）、パルボジシン（ｐａｒｖｏｄｉｃｉｎ）、リストセチン、リストマイシン（ｒｉｓｔｏｍｙｃｉｎ）、シンモニシン（ｓｙｎｍｏｎｉｃｉｎ）、テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）、テラバンシン（ｔｅｌａｖａｎｃｉｎ）、ＵＫ−６８５９７、ＵＫ−６９５４２、ＵＫ−７２０５１、バンコマイシンなど。
【００４６】
グリコペプチド抗菌剤のさらなる例は、以下に開示される：米国特許第４，６３９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，４９７，８０２号；同第４，６９８，３２７号；同第５，５９１，７１４号；同第５，８４０，６８４号；および同第５，８４３，８８９号；ＥＰ ０ ８０２ １９９；ＥＰ ０ ８０１ ０７５；ＥＰ ０ ６６７ ３５３；ＷＯ ９７／２８８１２；ＷＯ ９７／３８７０２；ＷＯ ９８／５２５８９；ＷＯ ９８／５２５９２；ならびにＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，１３１０７−１３１０８；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，１２０４１−１２０４７；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，４５７３−４５９０。
【００４７】
グリコペプチド抗菌剤の別の群は、天然に存在するグリコペプチド抗菌剤のＮ末端アミノ酸が除去されているもの（すなわち、ヘキサペプチド）である。このようなヘキサペプチドを調製するための方法は、米国特許第５，９５２，３１０号；およびＰ．Ｍ．Ｂｏｏｔｈら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８７）１９６４−１９６５に開示される。
【００４８】
用語「半合成のグリコペプチド抗菌剤」は、天然に存在するグリコペプチド抗菌剤を改変すること（例えば、親化合物の外圏の改変を介して；または、例えば、新しいアミノ酸成分の組み込みを伴うシクロペプチドコアの分解および再組立を介して）によって生産される、グリコペプチド抗菌剤を意味する。用語「合成グリコペプチド抗菌剤」は、それが改変された天然に存在する化合物（すなわち、半合成化合物）であってもなくても、任意の非天然に存在するグリコペプチド抗菌剤を意味する。本発明のグリコペプチド抗菌剤を定義する場合、用語「Ｉ型」、「ＩＩ型」、「ＩＩＩ型」、「ＩＶ型」、「Ｖ型」、「半合成」、および「外圏」は、当該分野において規定されるように（例えば、上記で引用されたＮｉｃｏｌａｏｕら）概説）において使用されるように）使用される。
【００４９】
本発明において使用される特定のグリコペプチド抗菌剤は、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗菌剤である。これに関して、上記グリコペプチド抗菌剤は、天然に存在するグリコペプチド抗菌剤または合成グリコペプチド抗菌剤（半合成グリコペプチド抗菌剤を含む）であり得る。
【００５０】
代表的には、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基は、約８個〜約２４個の炭素原子（約８個〜約２０個の炭素原子（例えば、約８個〜約１４個の炭素原子）が挙げられる）と；酸素、窒素、硫黄またはハロから選択される０個〜約５個のヘテロ原子とを、含む。このような置換基の炭素原子は、直鎖であっても、または分枝鎖であってもよく、または脂肪族環もしくは芳香環（例えば、フェニル環）を形成するように結合され得る。必要に応じたヘテロ原子が、炭素鎖に割り込み得、すなわち、エーテル、チオエーテルまたはアミンを形成し得るか、または必要に応じたヘテロ原子が、炭素鎖（例えば、クロロ置換基）に付着された置換基であり得る。
【００５１】
具体的な実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、式Ｉ：
【００５２】
【化１７】
の化合物、またはその薬学的受容可能な塩もしくはそれらの立体異性体であり、
ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して水素またはクロロであり；
Ｒ１は、
（ａ）-Ｒａ；
（ｂ）-Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ；
（ｃ）−Ｒｃ−Ｗ１；
（ｄ）-Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−Ｗ２；および
（ｅ）−Ｒｅ−Ｙ−Ｒｆ；
からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ８−１４アルキル、Ｃ８−１４アルキルまたはＣ８−１４アルキニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１−８アルキレンであり；
Ｒｅは、Ｃ２−８アルキレンであり；
Ｒｆは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルまたはＣ２−１２アルキニルであり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）および−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されるフェニルであり；ここで、各−（フェニル）基は、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
但し、Ｒ１は、少なくとも８個の炭素原子を含み；
Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、ヒドロキシであり、他方は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素または式（ｆ）：
【００５３】
【化１８】
の基であり；
Ｒ７は、水素もしくは式（ｇ）：
【００５４】
【化１９】
の基であり、
ｎは、１〜６の整数である。
【００５５】
目的とする具体的な実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、式Ｉの化合物であり、ここで：Ｘ１およびＸ２は、ともにクロロであり；Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３であり；Ｒ２は、ヒドロキシであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり；そしてＲ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。この化合物は、当該分野でテラバンシン（ｔｅｌａｖａｎｃｉｎ）として公知である。
【００５６】
目的とする別の具体的な実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、式Ｉの化合物であり、ここで；Ｘ１およびＸ２は、ともにクロロであり；Ｒ１は、式：
【００５７】
【化２０】
の基であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、ヒドロキシであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、式（ｆ）の基であり；そしてＲ７は、水素である。この化合物は、当該分野でオリタバンシン（ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎ）として公知である。
【００５８】
目的とする別の具体的な実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、式Ｉの化合物であり、ここで：Ｘ１およびＸ２は、ともにクロロであり；Ｒ１は、式：
【００５９】
【化２１】
の基であり；Ｒ２は、ヒドロキシであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり；そしてＲ７は、水素である。
【００６０】
目的とするさらに別の具体的な実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、ダルババンシンである。
【００６１】
目的とするさらに別の具体的な実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、テイコプラニンである。本明細書中で使用される場合、用語「テイコプラニン」とは、テイコプラニンＡ２−１〜テイコプラニンＡ２−５を含み、すなわち、１種以上の、テイコプラニンＡ２−１；テイコプラニンＡ２−２；テイコプラニンＡ２−３；テイコプラニンＡ２−４；テイコプラニンＡ２−５を含む。
【００６２】
特定の実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはこれらの薬学的に受容可能な塩から選択される。
【００６３】
また、このような化合物の誘導体（例えば、上記の部分または基のうちの１つ以上に対する改変がなされ、かつその誘導体が抗菌活性を保持する、化合物）も、目的の化合物である。
【００６４】
このようなグリコペプチド抗菌剤は、市販されているか、または当業者に公知の技術によって慣用的に調製され得る。例えば、種々のグリコペプチド化合物およびその誘導体、ならびにそれらの合成または調製を記載する代表的な特許としては、米国特許第４，４９７，８０２号；同第４，６３９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，６９８，３２７号；同第５，５９１，７１４号；同第５，７５０，５０９号；同第５，９１６，８７３号；同第５，９１９，７５６号；同第５，８４０，６８４号；同第５，８４０，６８４号；同第５，８４３，８８９号；同第５，９７７，０６２号；および同第６，４４４，７８６号；ならびに公開された米国出願公開番号２００２／００２２５９０ Ａ１；同番号２００３／００８８１２ Ａ１；同番号２００３／００４５４５７ Ａ１；および同番号２００３／００６９３９１ Ａ１が挙げられる。
【００６５】
（方法）
本発明は、処置が必要な被験体にポリエンマクロライド抗真菌剤を投与するための方法を提供する。本発明の方法の特徴は、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗菌剤と組合わせて被験体に投与されることである。
【００６６】
「〜と組合わせて」によって、一定量のポリエンマクロライド抗真菌剤が、一定量のグリコペプチド抗菌剤と一緒に被験体に投与されることが意味される。特定の実施形態において、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤は、逐次投与される。例えば、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤は、グリコペプチド抗菌剤の前または後に投与される。他の実施形態において、上記ポリエンマクロライド抗菌剤およびグリコペプチド抗菌剤は、同時に投与される。例えば、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤は、２つの別個の処方物として同時に投与されるか、または被験体に投与される単一組成物中に組合わされる。上記ポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤が、逐次投与されるかまたは同時に投与されるかにかかわらず、これらの薬剤は、本発明の目的上、一緒に、または組合わせて投与されることが考えられる。
【００６７】
上記２つの薬剤の投与経路および使用される各薬剤の量は、種々の要因（例えば、使用されている特定の薬剤、処置されている状態など）に依存する。概して、被験体に投与される上記ポリエンマクロライド抗真菌剤の量は、被験体を冒している状態（例えば、被験体を冒している真菌感染）にとって、この被験体を処置するために治療上有効な量である。多くの実施形態において、この有効量は、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、グリコペプチド抗菌剤と組合わせて投与されない場合（すなわち、コントロール投与において）に有効である量よりも、少ない量である。例えば、本発明に従って投与される場合、ポリエンマクロライド抗真菌剤の量は、代表的には、１回投与あたり少なくとも約１０重量％；他の場合では、１回投与あたり少なくとも約２０重量％；なお別の場合では、１回投与あたり少なくとも約５０重量％減少され得る。特定の代表的な実施形態において（例えば、静脈内（ＩＶ）注入によって投与される場合）、被験体に投与されるポリエンマクロライド抗真菌剤の量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇが挙げられる））の範囲である。
【００６８】
上記被験体に投与されるグリコペプチド真菌剤の量は、代表的には、このポリエンマクロライド抗真菌剤の効力を増大する量であり、ここで、有効であるために必要なポリエンマクロライド抗真菌剤の量が、１回投与あたり少なくとも約１０重量％減少する場合、効力は、増大されると考えられる。特定の実施形態において、上記被験体に投与されるグリコペプチドの量は、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤の効力の相乗作用的増加をもたらす量である。相乗作用的増加とは、上記被験体に投与されるグリコペプチド抗菌剤の量が、併用投与されるポリエンマクロライド抗真菌剤の効力を相乗作用的に増加させることを意味する。相乗作用は、例えば、Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｅ．Ｇ．およびＲ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒ．「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ」ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖ． Ｌｏｒｉａｎ編，第４版，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，３３０−３９６頁（１９９６）；Ｓｈａｌｉｔら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４７（４）：１４１６−１４１８（２００３）；またはＡｆｅｌｔｒａら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４６（１０）：３３２３−３３２６（２００２）に記載され、そして本明細書中の実験の節で例示されるような、チェッカー盤ＭＩＣアッセイを使用して、インビトロで実証され得る。多くの実施形態において、投与されるグリコペプチド抗菌剤の量は、上記ＭＩＣアッセイを使用して決定される場合、≦０．７（≦０．６（例えば、≦０．５）が挙げられる）の機能的阻害性濃度指標（ＦＩＣＩ）を生じるために十分な量である。
【００６９】
特定の実施形態において（例えば、静脈内（ＩＶ）注射によって投与される場合）、所定の任意の用量で被験体に投与されるグリコペプチド抗菌剤の量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇが挙げられる））の範囲である。
【００７０】
本発明の方法を実施する際に、ポリエンマクロライド抗真菌剤とグリコペプチド抗菌剤との組合わせは、１日用量または１日あたり複数回投与で投与され得る。処置レジメンは、長期間（例えば、数日間、または１〜６週間）にわたる投与を必要とし得る。
【００７１】
（薬学的組成物）
本発明において使用される上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および上記グリコペプチド抗菌剤は、代表的には、処置が必要な被験体への投与にとって適切な薬学的組成物として処方される。これに関して、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および上記グリコペプチド抗菌剤は、処置が必要な被験体への併用投与または逐次投与のための別個の薬学的組成物として、処方され得る。あるいは、このような薬剤は、単一の薬学的組成物中にて組合わされ得る（すなわち、両方の活性薬剤を含有する１つの組成物）。
【００７２】
概して、別個の薬学的組成物として処方されて投与される場合、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および上記グリコペプチド抗菌剤は、このような薬剤についての分野で周知でありそして記載されている、慣用的な薬学的組成物を使用して処方される。例えば、ポリエンマクロライド抗真菌剤にとって適切な薬学的組成物は、米国特許第４，８２２，７７７号；同第４，９７３，４６５号；同第５，０７７，０５７号；同第５，１９４，２６６号；同第５，５６７，６８５号；同第５，６１６，３３４号；同第５，９６５，１５８号；および同第６，４１３，５３７号に記載される。適切なアンホテリシンＢ処方物としては、例えば、Ａｂｅｌｃｅｔ（登録商標）、Ａｍｐｈｏｔｅｃ（登録商標）、Ａｍｂｉｓｏｍｅ（登録商標）、およびＦｕｎｇｉｚｏｎｅが挙げられる。さらに、グリコペプチド抗菌剤にとって適切な薬学的組成物は、米港特許第５，９７７，０６２号および同第６，６３５，６１８号；ＥＰ ０ ６６７ ３５３；ＥＰ ０ ５２５ ４９９；ならびにＷＯ０１／８２９７１に記載される。
【００７３】
上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および上記グリコペプチド抗細菌剤が、単一の薬学的組成物中で一緒に処方される場合、このような組成物は、新規である。従って、１つの実施形態において、本発明は、ポリエンマクロライド抗真菌剤；少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤；および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤またはビヒクルを含有する薬学的組成物に関する。
【００７４】
さらなる例示として、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および／または上記グリコペプチド抗細菌剤は、従来の薬学的キャリアおよび賦形剤（すなわち、ビヒクル）と混合され得、そして水溶液、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。このような薬学的組成物は、一般的に、特定の実施形態において、約０．１重量％〜約９０重量％の上記活性化合物、そしてより一般的には、約１重量％〜約３０重量％の上記活性化合物を含有する。上記薬学的組成物は、一般的なキャリアおよび賦形剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、ラクトース、デキストロース、スクロース、微晶質セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）を含有し得る。本発明の処方物において一般的に使用される崩壊剤としては、クロスカルメロース、微晶質セルロース、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびアルギン酸が挙げられる。
【００７５】
液体組成物は、一般的に、適切な液体キャリア（例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、油）または水）中の上記化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液と、懸濁剤、保存剤、界面活性剤、湿潤剤、香味添加剤または着色剤とからなる。あるいは、液体処方物は、再構成粉末から調製され得る。
【００７６】
例えば、活性化合物、懸濁剤、スクロースおよび甘味剤を含有する粉末は、水を用いて再構成されて、懸濁液を形成し得る；そしてシロップは、活性成分、スクロースおよび甘味剤を含有する粉末から調製され得る。
【００７７】
錠剤形態の組成物は、固体組成物を調製するために慣用的に使用される任意の適切な薬学的キャリアを用いて調製され得る。このようなキャリアの例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、微晶質セルロースおよび結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）が挙げられる。上記錠剤はまた、色素フィルムコーティングまたは上記キャリアの一部として含まれる色素を提供され得る。さらに、活性化合物は、親水性マトリックスまたは疎水性マトリックスを含有する錠剤として、制御放出投薬形態で処方され得る。
【００７８】
カプセル形態の組成物は、慣用的な封入手順（例えば、活性化合物および賦形剤を、硬質ゼラチンカプセル中に組み込むことによる）を使用して調製され得る。あるいは、活性化合物および高分子量ポリエチレングリコールの半固体マトリックスが調製され得、そして硬質ゼラチンカプセル中に満たされ得るか；またはポリエチレングリコール中の活性化合物の溶液または食用油（例えば、液体パラフィンまたは分画されたココナッツ油）中の懸濁液が調製され、そして軟質ゼラチンカプセル中に満たされ得る。
【００７９】
含まれ得る錠剤結合剤は、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ−ビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デンプンおよびエチルセルロースである。使用され得る滑択剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、シリコン流体、タルク、蝋、油およびコロイド状シリカが挙げられる。
【００８０】
香味添加剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、サクランボ香味添加剤など）がまた、使用され得る。さらに、着色剤を添加して、その投薬形態を、より人を引き付ける見かけにするかまたはその生成物の同一性を補助することが所望され得る。
【００８１】
非経口的に与えられる場合に活性な本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、筋内投与、クモ膜下腔内投与または静脈内投与のために処方され得る。
【００８２】
筋内投与またはクモ膜下腔内投与のための代表的な組成物は、油（例えば、落花生油またはごま油）中の活性成分の懸濁液または溶液からなる。静脈内投与またはクモ膜下腔内投与のための代表的な組成物は、例えば、活性成分、およびデキストロースもしくは塩化ナトリウム、またはデキストロースと塩化ナトリウムとの混合物を含有する滅菌等張水溶液である。他の例は、乳酸加リンガー液、デキストロース添加乳酸加リンガー液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよびデキストロース、Ｉｓｏｌｙｔｅ Ｅ、アシル化リンガー液などである。必要に応じて、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）および抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）が、上記処方物中に含有され得る。あるいは、上記溶液は、凍結乾燥され得、次いで、投与直前に、適切な溶媒を用いて再構成され得る。
【００８３】
直腸投与において活性な本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、坐剤として処方され得る。代表的な坐剤処方物は、一般的に、結合剤および／または滑沢剤（例えば、ゼラチンもしくはカカオ脂、あるいは低融点の植物もしくは合成の蝋または脂肪）を伴う活性成分からなる。
【００８４】
局所投与において活性な本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、経皮的組成物または経皮的送達デバイス（「パッチ」）として処方され得る。このような組成物は、例えば、裏打ち（ｂａｃｋｉｎｇ）、活性化合物レザバ、制御膜、ライナーおよび接触接着剤を含む。このような経皮パッチは、制御量の本発明の化合物の連続的注入または非連続的注入を提供するために使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該分野で公知である。例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと。これらのパッチは、薬剤の連続的送達、拍動性送達または要求時送達のために構成され得る。
【００８５】
特定の実施形態において、グリコペプチド抗細菌剤を含有する薬学的組成物は、シクロデキストリン化合物をさらに含有する。例示として、上記グリコペプチド抗細菌剤は、例えば、薬学的に受容可能な塩の形態で、シクロデキストリン水溶液と混合されて、薬学的組成物を形成し得る。このような薬学的組成物は、代表的に、約１重量％〜約４０重量％の上記シクロデキストリンおよび有効量の上記グリコペプチド抗細菌剤を含有する。特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物において用いられるシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、上記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、上記シクロデキストリンは、上記処方物の約１重量％〜約４０重量％；例えば、約２重量％〜約３０重量％；例えば、約５重量％〜約１５重量％を構成する。１つの実施形態において、上記シクロデキストリン水溶液は、デキストロースをさらに含有する（例えば、約５％デキストロース）。
【００８６】
必要に応じて、上記薬学的組成物は、他の薬学的に受容可能な成分（例えば、緩衝液、界面活性剤、抗酸化剤、粘度改変剤、保存剤など）を含有し得る。これらの成分の各々は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，９８５，３１０号を参照のこと。
【００８７】
本発明の処方物における使用のために適切な他の成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）に見出され得る。
【００８８】
（キットおよびシステム）
本発明はまた、本明細書中に記載の方法の実施における使用のためのキットおよびシステムを提供する。例えば、このような方法の実施のためのキットおよびシステムは、１つ以上の薬学的処方物を含有し得、これらの薬学的処方物は、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および上記グリコペプチド抗細菌剤の一方または両方を含有し得る。例えば、特定の実施形態において、上記キットは、１つ以上の単位投与量として存在する単一の薬学的組成物を含有し得、ここで、上記組成物は、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および上記グリコペプチド抗細菌剤を含有する。さらに他の実施形態において、上記キットは、２つ以上の別個の薬学的組成物を含有し得、各々は、ポリエンマクロライド抗真菌剤またはグリコペプチド抗細菌剤のいずれかを含有する。
【００８９】
上記成分に加えて、上記キットは、本発明の方法を実施するための指示書をさらに備える。これらの指示書は、上記キット中に種々の形態で存在し得、それらのうちの１つ以上は、上記キット中に存在し得る。これらの指示書が存在し得る１つの形態は、適切な媒体上または基質上（例えば、上記キットのパッケージ、パッケージ挿入物などにおける、その情報が印刷される紙面の一部（ｐｉｅｃｅ ａｎｄ ｐｉｅｃｅｓ））に印刷された情報としてである。さらに別の手段は、コンピュータ判読可能な媒体（例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤなど）であり、そこに、上記情報が記録されている。存在し得るさらに別の手段は、インターネットを介して使用されて、離れた場所で上記情報にアクセスし得るウェブサイトアドレスである。指示書を提供するための任意の従来の手段が、上記キットに存在し得る。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、用語「システム」とは、単一組成物または別個の組成物中に存在するポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗細菌剤の収集物を意味し、本発明の方法を実施する目的のために一緒にもたらされる。例えば、本発明に従う、処置を必要としている被験体に一緒にもたらされるかまたは併用投与される、別個に得られるポリエンマクロライド抗真菌剤投薬形態およびグリコペプチド抗細菌剤投薬形態は、本発明に従うシステムである。
【００９１】
（利用）
本発明の方法、組成物、キットおよびシステムは、病原体生物（例えば、ポリエンマクロライド抗真菌剤によって阻害されるかまたは処置可能な真菌）により引き起こされる真菌感染状態または医学的状態を有する被験体を処置するために有用である。この点において、上記被験体は、既に真菌感染を有し得るか、またはポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗細菌剤の組み合わせが、予防治療および経験的治療において使用され得、ここで、処置は、原因となる病原体の同定前に開始される。
【００９２】
種々の被験体または患者または宿主は、本発明の方法、組成物、キットおよびシステムを用いて処置可能である。一般的に、このような被験体は、「哺乳動物（ｍａｍｍａｌｓ）」または「哺乳動物（ｍａｍｍａｌｉａｎ）」であり、これらの用語は、哺乳綱クラス（肉食動物（例えば、イヌおよびネコ）、げっ歯目（例えば、マウス、モルモットおよびラット）および霊長類（例えば、ヒト、チンパンジーおよびサル）を含む）内にある生物を記載するために広範に使用される。本発明の特定の実施形態において、上記被験体または患者は、ヒトである。
【００９３】
処置され得る代表的な真菌感染または医学的状態としては、以下の病原体種により引き起こされる真菌感染または医学的状態が挙げられる：Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．（例えば、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｒｕｌｉｉ、Ｃ．ｈａｅｍｕｌｏｎｉｉ、Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｃ．ｎｏｒｖｅｇｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｖｉｓｗａｎａｔｈｉｉおよびＣ．ｋｅｆｙｒ）；Ｈｙａｌｉｎｅ糸状菌（例えば、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ、Ｆ．ｍｏｎｉｌｉｏｆｏｒｍｅ、Ｇｅｏｔｒｉｃｉｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ）；Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ（ｖａｒ．ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ（ｖａｒ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓおよびｖａｒ．ｇａｔｔｉｉ）、Ｃ．ｂｉｄｕｓ、Ｃ．ｌａｕｒｅｎｔｉｉおよびＣ．ｆｕｓａｒｉｕｍ、ならびにＭｕｃｏｒｍｙｃｏｔｉｃ生物（例えば、Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐｐ．（例えば、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ，Ｒ．ｍｉｃｒｏｐｓｏｒｕｓ、Ｒ．ｐｕｓｉｌｌｕｓ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌｅ ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉａｅ、Ｓａｋｓｅｎａｅａ ｖａｓｉｆｏｒｍｉｓ、Ｍｕｃｏｒ ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｍ．ｒａｍｏｓｉｓｓｉｍｕｓ、Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ、Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ ｅｌｅｇａｎｓ、Ｃｏｋｅｒｏｍｙｃｅｓ ｒｅｃｕｒｖａｔｕｓおよびＳｙｎｃｅｐｈａｌａｓｔｒｕｍ ｒａｃｅｍｏｓｕｍ））。
【００９４】
従って、本発明は、被験体において真菌感染を処置する方法を提供し、この方法は、上記被験体に抗真菌量（例えば、上記被験体を処置するための有効量）の本明細書中でさらに記載されるようなポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗細菌剤を投与する工程を包含する。
【００９５】
本発明の組成物はまた、例えば、米国特許第６，５４１，５０６号においてさらに記載されるような、医療機器または移植片のコーティング、農業用途などのために使用され得る。
【００９６】
特定の実施形態において、処置される被験体は、真菌感染および細菌感染の両方に罹患し、上記細菌感染は、本発明において用いられるグリコペプチド抗細菌剤に対して感受性である。従って、本発明はまた、処置を必要としている被験体における細菌感染および真菌感染を処置するための方法を提供し、この方法は、上記被験体に、本明細書中でさらに記載されるような抗真菌量のポリエンマクロライド抗真菌剤および抗細菌量のグリコペプチド抗細菌剤を投与する工程を包含する。
【００９７】
処置され得る代表的な細菌感染または医学的状態としては、以下の、ブドウ球菌（メチシリン耐性ブドウ球菌を含む）；腸球菌（バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む）；重篤なブドウ球菌性感染（例えば、ブドウ球菌性心内膜炎およびブドウ球菌性敗血症）などにより引き起こされる細菌感染または医学的状態が挙げられる。
【００９８】
本発明の利用は、以下の代表的な実施例により、さらに示される。
【実施例】
【００９９】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、多少なりとも本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。以下の実施例において、別に示されなければ、以下の略語は以下の意味を有する。全ての他の略語は、それらの一般的に受容されている意味を有する。
【０１００】
ＣＦＵ／ｍＬ コロニー形成単位／ｍＬ
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＦＩＣ 分画阻止濃度（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）
ＦＩＣＩ 分画阻止濃度係数（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ
ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）
ＮＣＣＬＳ 臨床研究所規格委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）
ＭＩＣ 最小発育阻止濃度
ＭＯＰＳ （３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸）
ＯＤ 光学密度
ＰＤＡ ジャガイモデキストロース寒天
ＳＤＡ サブローデキストロース寒天
（実施例１）
（ＭＩＣおよびＦＩＣＩを決定するためのアッセイ）
以下のアッセイを使用して、抗真菌剤とグリコペプチド抗細菌剤との組み合わせに対して最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）および分画阻止濃度係数（ＦＩＣＩ）を決定した。このＦＩＣＩを計算するためのアッセイおよび方法は、当該分野において周知である。例えば、Ａｎｔｉｂｏｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖ．Ｌｏｒｉａｎ編，第４版，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，ｐｐ．３３０−３９６（１９９６）におけるＥｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｅ．Ｇ．およびＲ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒ．「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ」；Ｓｈａｌｉｔら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４７（４）：１４１６−１４１８（２００３）；またはＡｆｅｌｔｒａら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４６（１０）：３３２３−３３２６（２００２）を参照のこと。
【０１０１】
ＦＩＣＩ値は、代表的に、以下のように分類される：
ＦＩＣＩ＝０．５ 相乗的効果
０．５＜ＦＩＣＩ＜１．０ 相加的効果
１．０＜ＦＩＣＩ＜４．０ 中立効果
ＦＩＣＩ＞４．０ 拮抗的効果
このアッセイにおいて、抗真菌剤とグリコペプチド抗細菌剤との組み合わせは、上記組み合わされた化合物が約０．５以下の計算値ＦＩＣＩまたは少なくとも１倍の希釈係数による上記抗真菌ＭＩＣの減少のいずれかを実証した場合、上記抗真菌剤単独よりも有効であると考えられた。
【０１０２】
（Ａ．真菌株）
このアッセイにおいて使用された真菌株は、高度に感染性である。標準安全基準（例えば、使い捨て可能なスクリューキャップチューブの使用および安全マスクの使用）に厳密に従った。全ての仕事を、Ｂｉｏｓａｆｅｔｙ Ｌｅｖｅｌ ２キャビネットにおいて実施した。全ての物質および装置（例えば、ピペッターおよびインキュベーター）を、実験の間、除染した。
【０１０３】
このアッセイにおいて使用される真菌株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡから得た。以下の表において、各株についてのＡＴＣＣ寄託番号を、カラム見出し「ＡＴＣＣ」の下に示す。所望される場合、他の株が使用され得る。
【０１０４】
【化２２】
このアッセイにおける手順、プロトコール、供給物および備品は、ＮＣＣＬ ２００３、”Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｂｒｏｔｈ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ”（ＮＣＣＬＳ書類Ｍ７−Ａ６）：ＮＣＣＬＳ ２００２、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｂｒｏｔｈ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｏｆ Ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ Ｆｕｎｇｉ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ”（ＮＣＣＬＳ書類Ｍ３８−Ａ）；およびＮＣＣＬＳ ２００２“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｂｒｏｔｈ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｏｆ Ｙｅａｓｔ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ−２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”（ＮＣＣＬＳ書類Ｍ２７−Ａ２）に記載される臨床実験の基準に関する国立委員会（ＮＣＣＬＳ）、Ｗａｙｎｅ，ＰＡにより認可され、公表されている報告に従う。
【０１０５】
（Ｂ．試験化合物および供給源）
以下の半合成グリコペプチドの抗細菌因子：
【０１０６】
【化２３】
を、このアッセイにおいて試験した。ここで、Ｒ１およびＲ７は、以下：
【０１０７】
【化２４】
に定義される通りである。
化合物１および化合物２を、２００２年２月２１日に公開された米国仮出願番号２００２／００２２５９０ Ａ１の実施例２に記載されてある通りに調製した。２００２年５月２１日に公表された米国特許第６，３９２，０１２号に記載される手順を用いて、化合物３をバンコマイシンおよび４−（４’−クロロフェニル）ベンズアルデヒドから調製した。
【０１０８】
バンコマイシンを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。テイコプラニンを、ドイツの製薬会社から静注の注入Ｔａｒｇｏｃｉｄ（商標登録）として購入した。
【０１０９】
アンホテリシンＢおよびミコナゾールを、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。フルコナゾールおよびボリコナゾール（Ｖｆｅｎｄ（商標登録）として処方される）を、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）から購入した。フルコナゾールを、Ｄｉｆｌｕｃａｎ（商標登録）（経口処方物）として購入し、使用前に精製した。
【０１１０】
各化合物の最初のストックを、適切な溶媒（すなわち、化合物１、化合物２および化合物３、アンホテリシンＢ、バンコマイシンならびにフルコナゾールのＤＭＳＯ溶液またはボリコナゾールおよびテイコプラニンについての供給業者の指示に従う滅菌水溶液のいずれか）中で作製した。
【０１１１】
（Ｃ．希釈比率）
チェッカーボード法を用いて、最終濃度の１００倍のマスタープレートを２倍希釈したものを、９６ウェルＵ字型マイクロタイタープレートおよび適切な溶媒を用いて調製した。「チェッカーボード」法では、マイクロタイタープレートを「行」へと分割し、この行では、各ウェルが同一量の抗真菌因子（化合物Ａ）を含み、この抗菌因子は、ｘ軸に沿って希釈され、そしてこの列では、列の各ウェルが同一量のグリコペプチド抗菌因子（化合物Ｂ）を含み、ｙ軸に従って希釈される。また、化合物Ａまたは化合物Ｂだけのための列（または行）が含まれる。チェックボードにおいて使用される希釈物は、指数的（２の指数）である。この結果は、マイクロタイタープレートにおける各ウェルは、試験される２つの化合物の特有の濃度を含む。
【０１１２】
最終濃度の２倍の濃度のマトリックスを、１００×化合物Ａおよび１００×化合物Ｂ３０μｌを深いウェル（薬物の組み合わせあたりの深い一つのウェル）中の１４４０μＬのＲＰＭＩへと移すことにより達成した。混合後、２×薬物の組み合わせ１００μＬを、９６−ウェルマイクロタイタープレート中へと割り当てた。化合物Ａを、行１（１，６００μｇ／ｍＬにて始める）から希釈し、行１１（１．６μｇ／ｍＬ）にまで希釈した。行１のウェルは、最終濃度１６μｇ／ｍＬ（接種物を加えた）の化合物Ａを含んでいた；行２のウェルには、最終濃度８μｇ／ｍＬの化合物Ａを含んでいた；行３のウェルには、最終濃度４μｇ／ｍＬの化合物Ａを含んでいた；などである。行１２には、化合物Ａを加えなかったので、行２は、化合物Ｂしか含まなかった。
【０１１３】
化合物Ｂを、列Ａ（６，４００μｇ／ｍＬより始める）から列Ｇ（１００μｇ／ｍＬ）にまで希釈した。列Ａのウェルは、最終濃度６４μｇ／ｍＬの化合物Ｂを含んでいた；列Ｂのウェルは、最終濃度３２μｇ／ｍＬの化合物Ｂを含んでいた；列Ｃのウェルは、最終濃度１６μｇ／ｍＬの化合物Ｂを含んでいた；などである。列Ｈには、化合物Ｂを加えなかったので、列Ｈは、化合物Ａしか含んでいなかった。
【０１１４】
以下に示されるのは、化合物Ａと化合物Ｂとを組み合わせて使用される９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットの例である。この列および行上に記される濃度は、接種物が化合物の混合物と混合された後の最終濃度である。
【０１１５】
【化２５】
ほとんどの場合、グリコペプチド抗細菌因子だけのＭＩＣは、＞６４μｇ／ｍＬである。正確な測定を得るために、ＮＣＣＬＳプロトコールを用いた標準ＭＩＣアッセイを行い、濃度を２５６μｇ／ｍＬ〜０．２５μｇ／ｍＬにまで拡張した。この実験より決定されるグリコペプチド抗細菌因子のＭＩＣを、ＦＩＣ計算に使用した。このグリコペプチド抗細菌因子のＭＩＣが＞２５６μｇ／ｍＬである場合、この化合物のＦＩＣを、２５６μｇ／ｍＬをＭＩＣの真の値に最も近い値として計算した。
【０１１６】
（Ｄ．培地および接種物調製物）
炭酸水素ナトリウムを含まないＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、哺乳動物細胞のために処方された栄養富化培地（ｅｎｒｉｃｈｅｄ
ｍｅｄｉａ）を、酵母および繊維状菌類の感受性の試験についてのＮＣＣＬＳのガイドラインに従って使用した。この培地を、２０ｇ／Ｌのグルコースを補充され、そして塩酸を用いてｐＨ７．０に調節された０．１６５Ｍの３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）で緩衝化した。Ｓａｂｏｕｒａｕｄデキストロースアガー（ＳＤＡ）スラントおよびプレート、ならびにポテトデキストロースアガー（ＰＤＡ）プレートを、Ｈａｒｄｙ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（Ｓａｎｔａ Ｍａｒｉａ，ＣＡ）より購入した。
【０１１７】
酵母の培養を、−８０℃の凍結ストックから開始し、ＳＤＡスラント上にストリークし、３５℃で２４時間、好気性条件下でインキュベートした。このスラントを、冷蔵庫の中に２週間まで保持し、そして定期的に開始培養として用いた。各アッセイの開始する約２４時間〜４８時間前に、単離のコロニーを求めて酵母をＳＤＡプレート上にストリークした。接種物を調製するために、１個〜４個のコロニーを、５ｍＬの生理食塩水中に再懸濁し、そして１５秒間ボルテックスした。
【０１１８】
約−８０℃の凍結ストックから開始したカビ（ｍｏｌｄ）を、ＰＮＡのプレートの中心にスポットした。このプレートを、３５℃で７日間インキュベートし、分生子（ｃｏｎｉｄｉｏｓｐｏｒｅ）および胞子嚢胞子（ｓｐｏｒａｎｇｉｏｓｐｏｒｅ）を誘導した。速増殖カビ（すなわち、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．およびＲｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐｐ．）を３５℃で４８時間〜７２時間インキュベートし、次いで、２５℃〜２８℃にて７日まで保持した。この接種物を調製するために、このカビ胞子を（エアロゾルの形成を避けながら）生理食塩水に再懸濁し、次いで、１５秒間ボルテックスし、そして菌糸（ｈｙｐｈｅａｌ）粒子を５分〜１０分間沈降させた。
【０１１９】
生理食塩水中に懸濁したボルテックスした細胞の５３０ｎｍでの最初の光学密度（ＯＤ）は、ＳｍａｒｔＳｐｅｃ ３０００分光光度計（ＢｉｏＲＡＤ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて測定したように、０．５未満であった。ほとんどの酵母およびカビの培養にとって、この懸濁物の光学密度（ＯＤ）を、生理食塩水中で０．１１に調整し、約０．４×１０６ＣＦＵ／ｍＬを提供した。しかし、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅおよびＰｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉについては、懸濁物のＯＤをＯＤ＝０．１７に調整し、約０．４×１０６ＣＦＵ／ｍＬを提供する。次いで、この培養を、酵母については１：１，０００で、そしてカビについては１：５０で、ＲＰＭＩ培地（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中で希釈し、２×最終接種物を得た。０．５×１０３〜２．５×１０３ＣＦＵ／ｍＬ（酵母）および０．４×１０４〜５×１０４ＣＦＵ／ｍＬ（カビ）を使用して、試験結果のより大きな再現能力を証明した。
【０１２０】
８−チャンネルマルチピペッターを使用して、２×接種物（１００μＬ）を、２×薬物希釈物（最も希釈率の低いものから開始し、最も希釈率の高いものまで）１００μＬへと添加した。この結果を読む前に、マイクロタイタープレートを、３５℃で好気性条件下で４８時間インキュベートした。プレートを、約２４時間後（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐｐ．）または約７２時間後（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）に読んだ。
【０１２１】
さらに、確認の目的で（すなわち、ピペットされた接種物量の正確性および細胞のバイアビリティを確かめること）、１００μＬの接種物を、個々のＳＤＡプレート上にプレートした。約４６時間後〜約４８時間後に、確認プレート上のコロニー数から計算される接種物の大きさが、０．５×１０３〜２．５×１０３ＣＦＵ／ｍＬ（酵母）および０．４×１０４〜５×１０４ＣＦＵ／ｍＬ（カビ）の予想範囲の範囲外である場合、アッセイ全部がやり直した。
【０１２２】
約４６時間〜約４８時間後、菌類の９６ウェルマイクロタイタープレートにおける増殖を評価し、そして最小限の阻害濃度（ＭＩＣ）および分画阻害濃度（ＦＩＣ）を計算した。
【０１２３】
マイクロタイタープレートの各行および各列を、細胞増殖について視覚的に評価し、この細胞増殖は、培地の（くもりまたは不透明さ）として明らかにした。ＲＰＭＩ培地は、接種（ｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎ）にて透明である。不透明さが全く観察されない場合、接種物細胞の増殖が阻害され、そして透明なままであった。
【０１２４】
化合物の最小限の阻害濃度（ＭＩＣ）（すなわち、化合物Ａの最小限の阻害濃度（ＭＩＣＡ）は、その濃度では増殖が全く見られない、化合物Ａの濃度である。
【０１２５】
（Ｅ．相乗効果の測定）
試験化合物のインビトロでの相互作用を測定するために、少なくとも２倍の希釈因子により抗菌類化合物のＭＩＣを減少させる濃度（すなわち、相乗ウェルにおける化合物の濃度）を用いて、画分阻害濃度計算した。化合物Ａについての画分阻害濃度、ＦＩＣ（Ａ）は、ＭＩＣ（Ａ）により割算された相乗ウェル中の化合物Ａの濃度に等しい。同様に化合物Ｂについては、ＦＩＣ（Ｂ）は、ＭＩＣ（Ｂ）により割算された相乗ウェル中の化合物Ｂの濃度に等しい。分画阻害濃度指標（ＦＩＣＩ）は、ＦＩＣ（Ａ）＋ＦＩＣ（Ｂ）の合計に等しい。
【０１２６】
【化２６】
試験化合物の各組み合わせについて、このアッセイを少なくとも２回繰り返し、再現性を示した。ＭＩＣは、このアッセイと関連する固有の５０％の誤差を有するので、平均も統計的分析も行わなかった。しかし、ＦＩＣは、ＭＩＣのバリアビリティーにより影響されない。
【０１２７】
組み合わせられた試験化合物のＦＩＴＣに対する計算値を、特定の実施形態において、以下の基準と比較した。
【０１２８】
ＦＩＣＩ＝０．５ 相乗効果
ＦＩＣＩ＞０．５ 非相乗作用
組み合わせられた化合物の相互作用は、抗菌類ＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）が、Ｘ軸上にプロットされた抗細菌濃度（μｇ／ｍＬ）の関数としてＹ軸上にプロットされたグラフとして発現され得る。所望の場合、２つの化合物の組み合わせのこの相乗相互作用は、他のアッセイ（例えば、Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｅ．Ｇ．およびＲ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒ．において議論されている、時間―殺傷（ｋｉｌｌ）相乗作用アッセイ）を用いて計算され得るか、または立証され得る。
【０１２９】
（Ｆ．結果および討論）
このアッセイの結果を、表１、表２、および表３に示す。
【０１３０】
【表１】
【０１３１】
【表２】
【０１３２】
【表３】
表１、表２、および表３のデータは、ポリエンマクロライド抗真菌類因子の組み合わせ（例えば、アンホテリシンＢまたはナイスタチン）および約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌因子が、代表的には、種々の真菌株に対して相乗効果または付加効果を有することを示す。
【０１３３】
対照的に、バンコマイシンおよびアンホテリシンＢの組み合わせは、相乗作用も付加作用も有さなかった。さらに、グリコペプチド抗細菌因子と組み合わせられた場合、アゾール抗真菌類因子は、相乗作用も付加作用も示さなかった。
【０１３４】
これらの結果は、本発明がポリエンマクロライド抗真菌類因子を、これを必要としている披験体に投与することについての著しい利点を提供する。さらに具体的には、このようなポリエンマクロライド抗真菌類因子を特定のグリコペプチド抗細菌剤と組み合わせて投与することにより、ポリエンマクロライド抗真菌類因子の効力が著しく増大され、これにより、（例えば、毒性を減少させるかまたは排除するために）投薬量の減少を可能にし、より迅速な処置プロトコールなどを与える。
【０１３５】
本発明が、本発明の特定の局面または実施形態を参照して記載される一方で、本発明の本当の精神および範囲から逸脱せずに、種々の変更がなされ得るか、または等価物が、置換され得ることが当業者に理解される。さらに、適用可能な特許の地位および規制により許可される程度に、本明細書中に引用される全ての公報、特許、特許出願は、各書類が個々に本明細書中に参考として援用されるのと同程度に、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、グリコペプチド抗細菌剤と組み合わせたポリエンマクロライド抗真菌剤の使用に関する。より詳細には、本発明は、真菌感染を処置するために、グリコペプチド抗細菌剤と組み合わせてポリエンマクロライド抗真菌剤を使用する方法、ならびにポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗細菌剤を含む組成物、キットおよびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
（技術水準）
ポリエンマクロライド抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢおよびニスタチン）は、真菌感染の処置に関する分野では周知である。しかし、非経口的に投与される場合、このようなポリエンマクロライド抗真菌剤は、多数の重篤な副作用（腎臓毒性が挙げられる）を有する。これらの副作用は、患者に安全に投与され得るポリエンマクロライド抗真菌剤の量を制限し、従って、このような副作用は、これらの抗真菌剤の有効性を制限する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、ポリエンマクロライドの副作用を減少させる、このような薬剤を投与する新規方法に対する必要性が存在する。特に、このような抗真菌剤の効果を増強させ、それによって投与されるこのような抗真菌剤の量の低減を可能にする新規方法および組成物に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、ポリエンマクロライド抗真菌剤（ｐｏｌｙｅｎｅ ｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔ）をグリコペプチド抗細菌剤（ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与する新規方法を提供する。驚くべきことに、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤がポリエンマクロライド抗真菌剤と組み合わせて投与される場合、ポリエンマクロライド抗真菌剤の効果が実質的に増加することが発見された。従って、このようなグリコペプチド抗細菌剤と組み合わせて使用される場合、真菌感染を処置するために必要であるポリエンマクロライド抗真菌剤の量は減少し、それにより副作用もより少なくなる。
【０００５】
従って、本発明の方法の一局面において、本発明は、ポリエンマクロライド抗真菌剤を被験体に投与するための方法を提供し、上記方法は、ポリエンマクロライド抗真菌剤および少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤を被験体に投与する工程を包含する。
【０００６】
本発明の方法の別の局面において、本発明は、被験体の真菌感染を処置するための方法を提供し、上記方法は、被験体に抗真菌量のポリエンマクロライド抗真菌剤および少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤を投与する工程を包含する。
【０００７】
本発明のなお別の局面において、本発明は、ポリエンマクロライド抗真菌剤の効力を増加させるための方法を提供し、上記方法は、ポリエンマクロライド抗真菌剤を、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤と組み合わせて被験体に投与する工程を包含する。
【０００８】
本発明の組成物の一局面において、本発明は、以下を含有する薬学的組成物を提供する：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤；および
（ｃ）薬学的に受容可能なキャリア。
【０００９】
別の局面において、本発明は、以下を備えるキットを提供する：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤。
【００１０】
一実施形態において、上記キットはさらに、上記抗真菌剤および抗細菌剤を処置の必要な被験体に投与するための指示書を備える。
【００１１】
なお別の局面において、本発明は、被験体における真菌感染を処置するためのシステムを提供し、上記システムは、以下を備える。
【００１２】
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤。
【００１３】
本発明はまた、真菌感染を処置するための医薬の製造における以下の使用に関する：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤。
【００１４】
特に、本発明は、真菌感染の処置のために、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤と併用投与するための医薬の製造におけるポリエンマクロライド抗真菌剤の使用に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、真菌感染の処置のために、ポリエンマクロライド抗真菌剤と併用投与するための医薬の製造における、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤の使用に関する。
【００１６】
本発明のなお別の局面において、本発明は、以下を含む組み合わせを提供する：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下の使用などが提供される：
（項目１）
真菌感染の処置のための医薬の製造における、以下：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有する、グリコペプチド抗細菌剤；の使用。
（項目２）
真菌感染の処置のための、グリコペプチド抗細菌剤と一緒の併用投与のための医薬の製造におけるポリエンマクロライド抗真菌剤の使用であり、該グリコペプチド抗細菌剤は、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有する、使用。
（項目３）
真菌感染の処置のための、ポリエンマクロライド抗真菌剤との併用投与のための医薬の製造における、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤の使用。
（項目４）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤が、連続して投与される、項目１〜３のいずれか１項に記載の使用。
（項目５）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤が、同時に投与される、項目１〜３のいずれか１項に記載の使用。
（項目６）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢ、カンジジン、カンジドイン、カンジジニン、ミコヘプチン、ニスタチン、ポリフンジン、オウレオファシン、バシジン、トリコマイシン、カンジシジンまたはピマリシンであるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１〜５のいずれか１項に記載の使用。
（項目７）
前記グリコペプチド抗細菌剤が、半合成化合物である、項目１〜６のいずれか１項に記載の使用。
（項目８）
前記グリコペプチド抗細菌剤が、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、項目１〜６のいずれか１項に記載の使用。
（項目９）
項目１〜６のいずれか１項に記載の使用であって、前記グリコペプチド抗細菌剤が、式Ｉの化合物：
【化１】
またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、
ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ１は、
（ａ）-Ｒａ；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ；
（ｃ）-Ｒｃ-Ｗ１；
（ｄ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒｄ-Ｗ２；および
（ｅ）-Ｒｅ-Ｙ-Ｒｆ；
からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ８〜１４アルキル、Ｃ８〜１４アルケニルまたはＣ８〜１４アルキニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒｅは、Ｃ２〜８アルキレンであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニルまたはＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）、および−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；ここで各−（フェニル）基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、Ｒ１は、少なくとも８個の炭素原子を含み；
Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、ヒドロキシであり、そしてもう１つは、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素または式（ｆ）の基：
【化２】
であり、
Ｒ７は、水素または式（ｇ）の基：
【化３】
であり、
ｎは、１〜６の整数である、
使用。
（項目１０）
項目９に記載の使用であって、ここで：
Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
使用。
（項目１１）
項目９に記載の使用であって、ここで：
Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；
Ｒ１は、以下の式：
【化４】
の基であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ヒドロキシであり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、式（ｆ）の基であり；そして
Ｒ７は、水素である、
使用。
（項目１２）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
（項目１３）
薬学的組成物であって、以下：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤；および
（ｃ）薬学的に受容可能なキャリア
を含有する、薬学的組成物。
（項目１４）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢ、カンジジン、カンジドイン、カンジジニン、ミコヘプチン、ニスタチン、ポリフンジン、オウレオファシン、バシジン、トリコマイシン、カンジシジンまたはピマリシンであるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
前記グリコペプチド抗細菌剤が、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、項目１３または１４に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
項目１３または１４に記載の薬学的組成物であって、ここで前記グリコペプチド抗細菌剤が、式Ｉの化合物：
【化５】
またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、
ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ１は、
（ａ）-Ｒａ；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ；
（ｃ）-Ｒｃ-Ｗ１；
（ｄ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒｄ-Ｗ２；および
（ｅ）-Ｒｅ-Ｙ-Ｒｆ；
からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ８〜１４アルキル、Ｃ８〜１４アルケニルまたはＣ８〜１４アルキニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒｅは、Ｃ２〜８アルキレンであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニルまたはＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）、および−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；ここで各−（フェニル）基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、Ｒ１は、少なくとも８個の炭素原子を含み；
Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、ヒドロキシであり、そしてもう１つは、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素または式（ｆ）の基：
【化６】
であり、
Ｒ７は、水素または式（ｇ）の基：
【化７】
であり、
ｎは、１〜６の整数である、
薬学的組成物。
（項目１７）
項目１６に記載の薬学的組成物であって、ここで：
Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
薬学的組成物。
（項目１８）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢである、項目１３〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤、
を含む、組み合わせ。
（項目２０）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢ、カンジジン、カンジドイン、カンジジニン、ミコヘプチン、ニスタチン、ポリフンジン、オウレオファシン、バシジン、トリコマイシン、カンジシジンまたはピマリシンであるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１９に記載の組み合わせ。
（項目２１）
前記グリコペプチド抗細菌剤が、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、項目１９または２０に記載の組み合わせ。
（項目２２）
項目１９または２０に記載の組み合わせであって、ここで前記グリコペプチド抗細菌剤が、式Ｉの化合物：
【化８】
またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、
ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ１は、
（ａ）-Ｒａ；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ；
（ｃ）-Ｒｃ-Ｗ１；
（ｄ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒｄ-Ｗ２；および
（ｅ）-Ｒｅ-Ｙ-Ｒｆ；
からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ８〜１４アルキル、Ｃ８〜１４アルケニルまたはＣ８〜１４アルキニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒｅは、Ｃ２〜８アルキレンであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニルまたはＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）、および−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；ここで各−（フェニル）基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、Ｒ１は、少なくとも８個の炭素原子を含み；
Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、ヒドロキシであり、そしてもう１つは、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素または式（ｆ）の基：
【化９】
であり、
Ｒ７は、水素または式（ｇ）の基：
【化１０】
であり、
ｎは、１〜６の整数である、
組み合わせ。
（項目２３）
項目２２に記載の組み合わせであって、ここで：
Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
組み合わせ。
（項目２４）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢである、項目１９〜２３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（項目２５）
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤、
を備える、キット。
（項目２６）
前記キットが、前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤を被験体に投与するための指示書をさらに備える、項目２５に記載のキット。
（項目２７）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤が、別個の薬学的組成物中に存在する、項目２５または２６に記載のキット。
（項目２８）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤が、単一の薬学的組成物として存在する、項目２５または２６に記載のキット。
（項目２９）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢ、カンジジン、カンジドイン、カンジジニン、ミコヘプチン、ニスタチン、ポリフンジン、オウレオファシン、バシジン、トリコマイシン、カンジシジンまたはピマリシンであるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目２５〜２８のいずれか１項に記載のキット。
（項目３０）
前記グリコペプチド抗細菌剤が、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、項目２５〜２９のいずれか１項に記載のキット。
（項目３１）
項目２５〜２９のいずれか１項に記載のキットであって、ここで前記グリコペプチド抗細菌剤が、式Ｉの化合物：
【化１１】
またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、
ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ１は、
（ａ）-Ｒａ；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ；
（ｃ）-Ｒｃ-Ｗ１；
（ｄ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒｄ-Ｗ２；および
（ｅ）-Ｒｅ-Ｙ-Ｒｆ；
からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ８〜１４アルキル、Ｃ８〜１４アルケニルまたはＣ８〜１４アルキニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒｅは、Ｃ２〜８アルキレンであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニルまたはＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）、および−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；ここで各−（フェニル）基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、Ｒ１は、少なくとも８個の炭素原子を含み；
Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、ヒドロキシであり、そしてもう１つは、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素または式（ｆ）の基：
【化１２】
であり、
Ｒ７は、水素または式（ｇ）の基：
【化１３】
であり、
ｎは、１〜６の整数である、
キット。
（項目３２）
項目３１に記載のキットであって、ここで：
Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
キット。
（項目３３）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢである、項目２５〜３３のいずれか１項に記載のキット。
（項目３４）
被験体における真菌感染を処置するための方法であって、該方法は：
該被験体に、抗真菌量のポリエンマクロライド抗真菌剤、および少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤を投与する工程
を包含する、方法。
（項目３５）
ポリエンマクロライド抗真菌剤の効力を増大させるための方法であって、該方法は、該ポリエンマクロライド抗真菌剤を、被験体に、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤と組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
（項目３６）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤が、連続して投与される、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤および前記グリコペプチド抗細菌剤が、同時に投与される、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３８）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢ、カンジジン、カンジドイン、カンジジニン、ミコヘプチン、ニスタチン、ポリフンジン、オウレオファシン、バシジン、トリコマイシン、カンジシジンまたはピマリシンであるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記グリコペプチド抗細菌剤が、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、項目３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
項目３４〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、ここで前記グリコペプチド抗細菌剤が、式Ｉの化合物：
【化１４】
またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、
ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ１は、
（ａ）-Ｒａ；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ；
（ｃ）-Ｒｃ-Ｗ１；
（ｄ）-Ｃ（Ｏ）-Ｒｄ-Ｗ２；および
（ｅ）-Ｒｅ-Ｙ-Ｒｆ；
からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ８〜１４アルキル、Ｃ８〜１４アルケニルまたはＣ８〜１４アルキニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜８アルキレンであり；
Ｒｅは、Ｃ２〜８アルキレンであり；
Ｒｆは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニルまたはＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）、および−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；ここで各−（フェニル）基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、Ｒ１は、少なくとも８個の炭素原子を含み；
Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、ヒドロキシであり、そしてもう１つは、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素または式（ｆ）の基：
【化１５】
であり、
Ｒ７は、水素または式（ｇ）の基：
【化１６】
であり、
ｎは、１〜６の整数である、
方法。
（項目４１）
項目４０に記載の方法であって、ここで：
Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロであり；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
方法。
（項目４２）
前記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、アンフォテリシンＢである、項目３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
被験体の真菌感染を処置するためのシステムであって、該システムが：
（ａ）ポリエンマクロライド抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤
を備える、システム。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、処置の必要な被験体に、ポリエンマクロライド抗真菌剤を投与する新規方法を提供する。本発明の特徴は、ポリエンマクロライド抗真菌剤が、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤と組み合わせて被験体に投与されるということである。上記抗真菌剤および抗細菌剤は、連続的に、または同時に投与され得；そして、同一または別個の処方物であり得る。本明細書中で規定されるポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗細菌剤を含む、薬学的組成物を含む組成物、キットおよびシステムがまた提供される。
【００１８】
特定の実施形態の変化がなされ得、そしてそれは、なお添付の特許請求の範囲内であるので、本発明をさらに記載する前に、本発明が、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に限定されないことが理解されるべきである。本明細書中で使用される用語が、特定の実施形態を記載する目的のためのものであり、限定することを意図しないこともまた理解されるべきである。そうではなくて、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって確立される。
【００１９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形態「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかに他を指示しない限り、複数の参照を含む。他に規定しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当該分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
【００２０】
一定の範囲の値が提供される場合、文脈が明確に他に指示しない場合、その範囲の上限界と下限との間の、下限の単位の１０分の１までの各介入値および任意の他に述べた値またはその述べた範囲内の介入値が本発明に含まれることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立により小さい範囲に含まれ得、そしてまた本発明内に含まれ、述べた範囲内の任意の特に除外された制限を受ける。述べた範囲が、一方または両方の制限を含む場合、制限に含まれるこれらの一方または両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００２１】
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法、キット、システムおよびプロセスを記載する場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。
【００２２】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る一価飽和炭化水素基を意味する。他に定義しない限り、このようなアルキル基は、代表的に１〜１５個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基としては、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００２３】
特定の数の炭素原子が、本明細書中で使用される特定の用語に対して意図される場合、その炭素原子の数は、その用語に先行して示される。例えば、用語「Ｃ８〜１２アルキル」は、８〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００２４】
用語「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖であり得る、二価飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキレン基は、代表的に、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキレン基としては、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００２５】
用語「アルコキシ」は、式（アルキル）−Ｏ−の一価の基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中に定義されるとおりである。代表的なアルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００２６】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり得、少なくとも１個、そして代表的には１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有する一価不飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルケニル基は、代表的に２〜１５個の炭素原子を含む。代表的なアルケニル基としては、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得、少なくとも１個、そして代表的には１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有する一価不飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキニル基は、代表的に２〜１５個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。
【００２８】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２９】
用語「糖基」は、糖部分の任意の原子を介して（例えば、アグリコン炭素原子を介して）グリコペプチドまたは他の化合物に一ラジカル共有結合した、酸化されたか、還元されたか、もしくは置換された糖を意味する。この用語は、アミノ含有糖基を含む。代表的な糖としては、例として、ヘキソース（例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、バンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン（ａｃｔｉｎｏｓａｍｉｎｅ）、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｄ−グルクロン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸（ｓｉａｌｙｉｃ ａｃｉｄ）、イズロン酸、Ｌ−フコースなど）；ペントース（例えば、Ｄ−リボースまたはＤ−アラビノース）；ケトース（たとえば、Ｄ−リブロースまたはＤ−フルクトース）；二糖類（例えば、２−Ｏ−（α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、２−Ｏ−（３−デスメチル−α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、スクロース、ラクトース、またはマルトース）；誘導体（例えば、アセタール、アミン、アシル化糖、硫酸化糖およびリン酸化糖）；２〜１０個の糖単位を有するオリゴ糖が挙げられる。この定義の目的のために、上記糖類は、開環形態または環状形態（すなわち、ヘキソースに関しては、ピラノース形態）のいずれかであり得る。
【００３０】
用語「アミノ含有糖基」は、アミノ置換基を有する糖基を意味する。代表的なアミノ含有糖基としては、Ｌ−バンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどが挙げられる。
【００３１】
「少なくとも８個の炭素原子を含む置換基」は、置換基が、他の原子（例えば、酸素、窒素、硫黄もしくはハロ；またはこれらの組合せ）もまた含み得る少なくとも８個の炭素原子を有する任意の置換基を意味する。グリコペプチド抗細菌剤に結合する場合、このような置換基は、（１）グリコペプチド抗細菌剤のコアを形成するアミノ酸（ＡＡ１〜７）、または（２）グリコペプチド抗細菌剤の単糖基もしくは多糖基に結合される。上記置換基の炭素原子の数を決定する場合、この用語は、グリコペプチドのコアを形成するアミノ酸（ＡＡ１〜７）のいずれの炭素原子を含まないか、またはグリコペプチドコアに結合する単糖基または多糖基の環を形成するいずれの炭素原子を含まない。
【００３２】
「薬学的に受容可能な塩」は、親化合物の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、投与される投薬量で生物学的に、または別なふうに有害ではない塩を意味する。本発明の方法に使用される活性物質は、アミノ基およびカルボキシ基それぞれの存在によって、酸性塩と塩基性塩との両方を形成し得る。
【００３３】
薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基由来の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基由来の塩としては、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩、第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）の塩および環状アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されず、これらとしては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジンおよびＮ−エチルピペリジンが挙げられる。他のカルボン酸誘導体（例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジ（低級アルキル）カルボキサミドなどを含むカルボン酸アミド）が本発明の実施に有用であることもまた理解されるべきである。
【００３４】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸由来の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩が挙げられる。有機酸由来の塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの塩が挙げられる。
【００３５】
用語「処置する」または「処置」とは、本明細書中で使用される場合、被験体または患者（例えば、哺乳動物（特にヒト））における疾患または医学的状態（例えば、真菌感染）を処置すること、またはそれらの処置を意味し、以下を包含する：
（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを予防する工程、すなわち、患者の予防的処置；
（ｂ）疾患または医学的状態を寛解する工程、すなわち、患者における疾患または医学的状態を取り除くかまたは回帰を引き起こす工程；
（ｃ）疾患または医学的状態を抑制する工程、すなわち、患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるか、または停止させる工程
（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を緩和する工程。
【００３６】
用語「治療的有効量」とは、処置の必要な被験体または患者に投与する場合に処置をもたらすために十分な量を意味する。治療的有効量は、処置される被験体および疾患状態、病気の重篤度および投与の様式に依存して変動し、日常的に当業者により決定され得る。
【００３７】
用語「抗真菌量」とは、真菌感染または医学的状態を処置するのに十分な量を意味する。
【００３８】
用語「抗細菌量」とは、細菌感染または医学的状態を処置するのに十分な量を意味する。
【００３９】
（ポリエンマクロライド抗真菌剤）
本発明において使用されるポリエンマクロライド抗真菌剤は、抗真菌剤の周知の種類である。例えば、Ｓ．Ｚｏｔｃｈｅｖ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００３）１０（３）：２１１−２２３を参照のこと。このようなポリエンマクロライド抗真菌剤は、極性親水性ヘッドと、対抗する発色団鎖およびポリオール鎖と、親水性テールとを有する、置換マクロラクトン環を有することによって特徴付けられる。上記マクロラクトン環は、代表的には、一連の約２個〜約１０個（３個〜８個が挙げられる）の共役二重結合を含む２２〜２４員のマクロラクトン環である。このマクロラクトン環は、上記の一連の共役二重結合が上記化合物の発色団成分を構成する場合には、トリエン、テトラエン、ペンタエン、ヘキサエン、ヘプタエン、またはオクタエンとして分類され得る。このようなポリエンマクロライド抗真菌剤は、代表的には、上記の疎水性発色団成分と正反対に位置する極性基（例えば、カルボニル基、水酸基、またはエポキシド基など）を含み得る。多くの実施形態において、上記極性ヘッド基は、発色団に連結されてヘミケタールを形成する、上記マクロラクトン環の８個の炭素原子の領域を含む。具体的な実施形態において、アミノ糖（例えば、ミコサミン（ｍｙｃｏｓａｍｉｎｅ）、ペロサミン（ｐｅｒｏｓａｍｉｎｅ）など）は、（反時計回りの方向で）上記発色団領域の後の最初の炭素原子へのグリコシド結合を介して、連結される。具体的な実施形態において、カルボキシル基は、上記発色団領域から反時計回りで４番目の炭素原子に結合される。また、このような化合物の誘導体（上記の部分または基のうちの１つ以上に対する改変がなされており、かつ抗真菌活性を保持する化合物）もまた、目的の誘導体である。
【００４０】
目的の代表的なポリエンマクロライド抗真菌剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：テトラエン（例えば、ニスタチン、ピマリシンおよびパルトリシン（ｐａｒｔｒｉｃｉｎ）；ペンタエン（例えば、アリオマイシン（ａｌｉｏｍｙｃｉｎ））；メチルペンタエン（例えば、フィリピン（ｆｉｌｉｐｉｎ））；カルボニルペンタエン（例えば、ミコチシン（ｍｙｃｏｔｉｃｉｎ））；ヘキサエン（例えば、クリプトシジン（ｃｒｙｐｔｏｃｉｄｉｎｅ））；カルボニルヘキサエン（例えば、デルモスタチン（ｄｅｒｍｏｓｔａｔｉｎ））；およびヘプタエン（例えば、アンホテリシンＢ、カンジシジンＤ）；またはこれらの薬学的に受容可能な塩。
【００４１】
本発明において使用されるポリエンマクロライド抗真菌剤は、市販されているか、または、当業者に公知の技術によって慣用的には、調製され得る。例えば、種々のポリエンマクロライド抗真菌剤およびこれらの誘導体、ならびにこれらの合成および調製を記載する代表的な特許としては、米国特許第２，７９７，１８３号；同第２，９０８，６１１号；同第４，８１２，３１２号；同第５，５６７，６８５号；同第５，６０６，０３８号；同第５，９０８，８３４号；同第５，９６５，１５８号；同第６，０８０，７４４号；同第６，１２１，２４４号；および同第６，４１３，５３７号が挙げられる。
【００４２】
目的の特定のポリエンマクロライド抗真菌剤としては、アンホテリシンＢ、カンジジン（ｃａｎｄｉｄｉｎ）、カンジドイン（ｃａｎｄｉｄｏｉｎ）、カンジジニン（ｃａｎｄｉｄｉｎｉｎ）、ミコヘプチン（ｍｙｃｏｈｅｐｔｉｎ）、ニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、ポリフンジン（ｐｏｌｙｆｕｎｇｉｎ）、オーレオファシン（ａｕｒｅｏｆａｃｉｎ）、バシジン（ｖａｃｉｄｉｎ）、トリコマイシン、カンジシジンおよびピマリシンが挙げられる。具体的な実施形態において、アンホテリシンＢおよびニスタチンが、特に目的とされる。目的とされる特定のポリエンマクロライド抗真菌剤は、アンホテリシンＢである。
【００４３】
（グリコペプチド抗細菌剤）
本発明において使用されるグリコペプチド抗細菌剤は、周知の種類の抗細菌剤である。例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編（１９９９）３８：２０９６−２１５２；およびＲａｏら，Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ；Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｎａｇａｒａｊａｎ（編）；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４；第６３巻，１−２７頁を参照のこと。
【００４４】
グリコペプチド抗細菌剤は、代表的には、７個のアミノ酸（すなわち、ＡＡ−１〜ＡＡ−７）および少なくとも５個の芳香環（すなわち、環Ａ〜環Ｅ）を含む、多環式ペプチドコアを有する。上記ペプチドコアは、必要に応じて、１個以上の糖基で置換される。Ｉ型構造物は、ＡＡ−１およびＡＡ−３の脂肪族環を含む。ＩＩ型構造物、ＩＩＩ型構造物およびＩＶ型構造物は、これらのアミノ酸内に芳香族側鎖を含む。さらに、ＩＩＩ型構造物およびＩＶ型構造物は、余分なＦ−Ｏ−Ｇ環系を含む。さらに、ＩＶ型化合物は、上記糖部分に結合された長い脂肪酸鎖を有する。Ｖ型化合物は、中心のアミノ酸に連結されたトリプトファン部分を含む。
【００４５】
グリコペプチド抗菌剤の例としては、以下として同定されたものが挙げられる：Ａ４７７、Ａ３５５１２、Ａ４０９２６、Ａ４１０３０、Ａ４２８６７、Ａ４７９３４、Ａ８０４０７、Ａ８２８４６、Ａ８３８５０、Ａ８４５７５、ＡＢ−６５、アクタプラニン（ａｃｔａｐｌａｎｉｎ）、アクチノイジン（ａｃｔｉｎｏｉｄｉｎ）、アルダシン（ａｒｄａｃｉｎ）、アボパルシン（ａｖｏｐａｒｃｉｎ）、アズレオマイシン（ａｚｕｒｅｏｍｙｃｉｎ）、バルヒマイシン（ｂａｌｈｉｍｙｃｉｎ）、クロロオリエンチエイン（ｃｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉｅｉｎ）、クロロポリスポリン（ｃｈｌｏｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ）、ダルババンシン（ｄａｌｂａｖａｎｃｉｎ）、デカプラニン（ｄｅｃａｐｌａｎｉｎ）、Ｎ−デメチルバンコマイシン（Ｎ−ｄｅｍｅｔｈｙｌｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、エレモマイシン（ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ）、ガラカルジン（ｇａｌａｃａｒｄｉｎ）、ヘルベカルジン（ｈｅｌｖｅｃａｒｄｉｎ）、イズペプチン（ｉｚｕｐｅｐｔｉｎ）、キドデリン（ｋｉｂｄｅｌｉｎ）、ＬＬ−ＡＭ３７４、マンノペプチン（ｍａｎｎｏｐｅｐｔｉｎ）、ＭＭ４５２８９、ＭＭ４７７５６、ＭＭ４７７６１、ＭＭ４９７２１、ＭＭ４７７６６、ＭＭ５５２６０、ＭＭ５５２６６、ＭＭ５５２７０、ＭＭ５６５９７、ＭＭ５６５９８、ＯＡ−７６５３、オレンチシン（ｏｒｅｎｔｉｃｉｎ）、オリチバンシン（ｏｒｉｔｉｖａｎｃｉｎ）、パルボジシン（ｐａｒｖｏｄｉｃｉｎ）、リストセチン、リストマイシン（ｒｉｓｔｏｍｙｃｉｎ）、シンモニシン（ｓｙｎｍｏｎｉｃｉｎ）、テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）、テラバンシン（ｔｅｌａｖａｎｃｉｎ）、ＵＫ−６８５９７、ＵＫ−６９５４２、ＵＫ−７２０５１、バンコマイシンなど。
【００４６】
グリコペプチド抗菌剤のさらなる例は、以下に開示される：米国特許第４，６３９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，４９７，８０２号；同第４，６９８，３２７号；同第５，５９１，７１４号；同第５，８４０，６８４号；および同第５，８４３，８８９号；ＥＰ ０ ８０２ １９９；ＥＰ ０ ８０１ ０７５；ＥＰ ０ ６６７ ３５３；ＷＯ ９７／２８８１２；ＷＯ ９７／３８７０２；ＷＯ ９８／５２５８９；ＷＯ ９８／５２５９２；ならびにＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，１３１０７−１３１０８；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，１２０４１−１２０４７；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，４５７３−４５９０。
【００４７】
グリコペプチド抗菌剤の別の群は、天然に存在するグリコペプチド抗菌剤のＮ末端アミノ酸が除去されているもの（すなわち、ヘキサペプチド）である。このようなヘキサペプチドを調製するための方法は、米国特許第５，９５２，３１０号；およびＰ．Ｍ．Ｂｏｏｔｈら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８７）１９６４−１９６５に開示される。
【００４８】
用語「半合成のグリコペプチド抗菌剤」は、天然に存在するグリコペプチド抗菌剤を改変すること（例えば、親化合物の外圏の改変を介して；または、例えば、新しいアミノ酸成分の組み込みを伴うシクロペプチドコアの分解および再組立を介して）によって生産される、グリコペプチド抗菌剤を意味する。用語「合成グリコペプチド抗菌剤」は、それが改変された天然に存在する化合物（すなわち、半合成化合物）であってもなくても、任意の非天然に存在するグリコペプチド抗菌剤を意味する。本発明のグリコペプチド抗菌剤を定義する場合、用語「Ｉ型」、「ＩＩ型」、「ＩＩＩ型」、「ＩＶ型」、「Ｖ型」、「半合成」、および「外圏」は、当該分野において規定されるように（例えば、上記で引用されたＮｉｃｏｌａｏｕら）概説）において使用されるように）使用される。
【００４９】
本発明において使用される特定のグリコペプチド抗菌剤は、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗菌剤である。これに関して、上記グリコペプチド抗菌剤は、天然に存在するグリコペプチド抗菌剤または合成グリコペプチド抗菌剤（半合成グリコペプチド抗菌剤を含む）であり得る。
【００５０】
代表的には、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基は、約８個〜約２４個の炭素原子（約８個〜約２０個の炭素原子（例えば、約８個〜約１４個の炭素原子）が挙げられる）と；酸素、窒素、硫黄またはハロから選択される０個〜約５個のヘテロ原子とを、含む。このような置換基の炭素原子は、直鎖であっても、または分枝鎖であってもよく、または脂肪族環もしくは芳香環（例えば、フェニル環）を形成するように結合され得る。必要に応じたヘテロ原子が、炭素鎖に割り込み得、すなわち、エーテル、チオエーテルまたはアミンを形成し得るか、または必要に応じたヘテロ原子が、炭素鎖（例えば、クロロ置換基）に付着された置換基であり得る。
【００５１】
具体的な実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、式Ｉ：
【００５２】
【化１７】
の化合物、またはその薬学的受容可能な塩もしくはそれらの立体異性体であり、
ここで、
Ｘ１およびＸ２は、独立して水素またはクロロであり；
Ｒ１は、
（ａ）-Ｒａ；
（ｂ）-Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ；
（ｃ）−Ｒｃ−Ｗ１；
（ｄ）-Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−Ｗ２；および
（ｅ）−Ｒｅ−Ｙ−Ｒｆ；
からなる群より選択され、
ここで、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ８−１４アルキル、Ｃ８−１４アルキルまたはＣ８−１４アルキニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１−８アルキレンであり；
Ｒｅは、Ｃ２−８アルキレンであり；
Ｒｆは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルまたはＣ２−１２アルキニルであり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）および−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されるフェニルであり；ここで、各−（フェニル）基は、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロからなる群より独立に選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
但し、Ｒ１は、少なくとも８個の炭素原子を含み；
Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、ヒドロキシであり、他方は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素または式（ｆ）：
【００５３】
【化１８】
の基であり；
Ｒ７は、水素もしくは式（ｇ）：
【００５４】
【化１９】
の基であり、
ｎは、１〜６の整数である。
【００５５】
目的とする具体的な実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、式Ｉの化合物であり、ここで：Ｘ１およびＸ２は、ともにクロロであり；Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３であり；Ｒ２は、ヒドロキシであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり；そしてＲ７は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。この化合物は、当該分野でテラバンシン（ｔｅｌａｖａｎｃｉｎ）として公知である。
【００５６】
目的とする別の具体的な実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、式Ｉの化合物であり、ここで；Ｘ１およびＸ２は、ともにクロロであり；Ｒ１は、式：
【００５７】
【化２０】
の基であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、ヒドロキシであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、式（ｆ）の基であり；そしてＲ７は、水素である。この化合物は、当該分野でオリタバンシン（ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎ）として公知である。
【００５８】
目的とする別の具体的な実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、式Ｉの化合物であり、ここで：Ｘ１およびＸ２は、ともにクロロであり；Ｒ１は、式：
【００５９】
【化２１】
の基であり；Ｒ２は、ヒドロキシであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素であり；そしてＲ７は、水素である。
【００６０】
目的とするさらに別の具体的な実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、ダルババンシンである。
【００６１】
目的とするさらに別の具体的な実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、テイコプラニンである。本明細書中で使用される場合、用語「テイコプラニン」とは、テイコプラニンＡ２−１〜テイコプラニンＡ２−５を含み、すなわち、１種以上の、テイコプラニンＡ２−１；テイコプラニンＡ２−２；テイコプラニンＡ２−３；テイコプラニンＡ２−４；テイコプラニンＡ２−５を含む。
【００６２】
特定の実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはこれらの薬学的に受容可能な塩から選択される。
【００６３】
また、このような化合物の誘導体（例えば、上記の部分または基のうちの１つ以上に対する改変がなされ、かつその誘導体が抗菌活性を保持する、化合物）も、目的の化合物である。
【００６４】
このようなグリコペプチド抗菌剤は、市販されているか、または当業者に公知の技術によって慣用的に調製され得る。例えば、種々のグリコペプチド化合物およびその誘導体、ならびにそれらの合成または調製を記載する代表的な特許としては、米国特許第４，４９７，８０２号；同第４，６３９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，６９８，３２７号；同第５，５９１，７１４号；同第５，７５０，５０９号；同第５，９１６，８７３号；同第５，９１９，７５６号；同第５，８４０，６８４号；同第５，８４０，６８４号；同第５，８４３，８８９号；同第５，９７７，０６２号；および同第６，４４４，７８６号；ならびに公開された米国出願公開番号２００２／００２２５９０ Ａ１；同番号２００３／００８８１２ Ａ１；同番号２００３／００４５４５７ Ａ１；および同番号２００３／００６９３９１ Ａ１が挙げられる。
【００６５】
（方法）
本発明は、処置が必要な被験体にポリエンマクロライド抗真菌剤を投与するための方法を提供する。本発明の方法の特徴は、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗菌剤と組合わせて被験体に投与されることである。
【００６６】
「〜と組合わせて」によって、一定量のポリエンマクロライド抗真菌剤が、一定量のグリコペプチド抗菌剤と一緒に被験体に投与されることが意味される。特定の実施形態において、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤は、逐次投与される。例えば、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤は、グリコペプチド抗菌剤の前または後に投与される。他の実施形態において、上記ポリエンマクロライド抗菌剤およびグリコペプチド抗菌剤は、同時に投与される。例えば、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤は、２つの別個の処方物として同時に投与されるか、または被験体に投与される単一組成物中に組合わされる。上記ポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤が、逐次投与されるかまたは同時に投与されるかにかかわらず、これらの薬剤は、本発明の目的上、一緒に、または組合わせて投与されることが考えられる。
【００６７】
上記２つの薬剤の投与経路および使用される各薬剤の量は、種々の要因（例えば、使用されている特定の薬剤、処置されている状態など）に依存する。概して、被験体に投与される上記ポリエンマクロライド抗真菌剤の量は、被験体を冒している状態（例えば、被験体を冒している真菌感染）にとって、この被験体を処置するために治療上有効な量である。多くの実施形態において、この有効量は、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤が、グリコペプチド抗菌剤と組合わせて投与されない場合（すなわち、コントロール投与において）に有効である量よりも、少ない量である。例えば、本発明に従って投与される場合、ポリエンマクロライド抗真菌剤の量は、代表的には、１回投与あたり少なくとも約１０重量％；他の場合では、１回投与あたり少なくとも約２０重量％；なお別の場合では、１回投与あたり少なくとも約５０重量％減少され得る。特定の代表的な実施形態において（例えば、静脈内（ＩＶ）注入によって投与される場合）、被験体に投与されるポリエンマクロライド抗真菌剤の量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇが挙げられる））の範囲である。
【００６８】
上記被験体に投与されるグリコペプチド真菌剤の量は、代表的には、このポリエンマクロライド抗真菌剤の効力を増大する量であり、ここで、有効であるために必要なポリエンマクロライド抗真菌剤の量が、１回投与あたり少なくとも約１０重量％減少する場合、効力は、増大されると考えられる。特定の実施形態において、上記被験体に投与されるグリコペプチドの量は、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤の効力の相乗作用的増加をもたらす量である。相乗作用的増加とは、上記被験体に投与されるグリコペプチド抗菌剤の量が、併用投与されるポリエンマクロライド抗真菌剤の効力を相乗作用的に増加させることを意味する。相乗作用は、例えば、Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｅ．Ｇ．およびＲ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒ．「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ」ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖ． Ｌｏｒｉａｎ編，第４版，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，３３０−３９６頁（１９９６）；Ｓｈａｌｉｔら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４７（４）：１４１６−１４１８（２００３）；またはＡｆｅｌｔｒａら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４６（１０）：３３２３−３３２６（２００２）に記載され、そして本明細書中の実験の節で例示されるような、チェッカー盤ＭＩＣアッセイを使用して、インビトロで実証され得る。多くの実施形態において、投与されるグリコペプチド抗菌剤の量は、上記ＭＩＣアッセイを使用して決定される場合、≦０．７（≦０．６（例えば、≦０．５）が挙げられる）の機能的阻害性濃度指標（ＦＩＣＩ）を生じるために十分な量である。
【００６９】
特定の実施形態において（例えば、静脈内（ＩＶ）注射によって投与される場合）、所定の任意の用量で被験体に投与されるグリコペプチド抗菌剤の量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇが挙げられる））の範囲である。
【００７０】
本発明の方法を実施する際に、ポリエンマクロライド抗真菌剤とグリコペプチド抗菌剤との組合わせは、１日用量または１日あたり複数回投与で投与され得る。処置レジメンは、長期間（例えば、数日間、または１〜６週間）にわたる投与を必要とし得る。
【００７１】
（薬学的組成物）
本発明において使用される上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および上記グリコペプチド抗菌剤は、代表的には、処置が必要な被験体への投与にとって適切な薬学的組成物として処方される。これに関して、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および上記グリコペプチド抗菌剤は、処置が必要な被験体への併用投与または逐次投与のための別個の薬学的組成物として、処方され得る。あるいは、このような薬剤は、単一の薬学的組成物中にて組合わされ得る（すなわち、両方の活性薬剤を含有する１つの組成物）。
【００７２】
概して、別個の薬学的組成物として処方されて投与される場合、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および上記グリコペプチド抗菌剤は、このような薬剤についての分野で周知でありそして記載されている、慣用的な薬学的組成物を使用して処方される。例えば、ポリエンマクロライド抗真菌剤にとって適切な薬学的組成物は、米国特許第４，８２２，７７７号；同第４，９７３，４６５号；同第５，０７７，０５７号；同第５，１９４，２６６号；同第５，５６７，６８５号；同第５，６１６，３３４号；同第５，９６５，１５８号；および同第６，４１３，５３７号に記載される。適切なアンホテリシンＢ処方物としては、例えば、Ａｂｅｌｃｅｔ（登録商標）、Ａｍｐｈｏｔｅｃ（登録商標）、Ａｍｂｉｓｏｍｅ（登録商標）、およびＦｕｎｇｉｚｏｎｅが挙げられる。さらに、グリコペプチド抗菌剤にとって適切な薬学的組成物は、米港特許第５，９７７，０６２号および同第６，６３５，６１８号；ＥＰ ０ ６６７ ３５３；ＥＰ ０ ５２５ ４９９；ならびにＷＯ０１／８２９７１に記載される。
【００７３】
上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および上記グリコペプチド抗細菌剤が、単一の薬学的組成物中で一緒に処方される場合、このような組成物は、新規である。従って、１つの実施形態において、本発明は、ポリエンマクロライド抗真菌剤；少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌剤；および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤またはビヒクルを含有する薬学的組成物に関する。
【００７４】
さらなる例示として、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および／または上記グリコペプチド抗細菌剤は、従来の薬学的キャリアおよび賦形剤（すなわち、ビヒクル）と混合され得、そして水溶液、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。このような薬学的組成物は、一般的に、特定の実施形態において、約０．１重量％〜約９０重量％の上記活性化合物、そしてより一般的には、約１重量％〜約３０重量％の上記活性化合物を含有する。上記薬学的組成物は、一般的なキャリアおよび賦形剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、ラクトース、デキストロース、スクロース、微晶質セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）を含有し得る。本発明の処方物において一般的に使用される崩壊剤としては、クロスカルメロース、微晶質セルロース、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびアルギン酸が挙げられる。
【００７５】
液体組成物は、一般的に、適切な液体キャリア（例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、油）または水）中の上記化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液と、懸濁剤、保存剤、界面活性剤、湿潤剤、香味添加剤または着色剤とからなる。あるいは、液体処方物は、再構成粉末から調製され得る。
【００７６】
例えば、活性化合物、懸濁剤、スクロースおよび甘味剤を含有する粉末は、水を用いて再構成されて、懸濁液を形成し得る；そしてシロップは、活性成分、スクロースおよび甘味剤を含有する粉末から調製され得る。
【００７７】
錠剤形態の組成物は、固体組成物を調製するために慣用的に使用される任意の適切な薬学的キャリアを用いて調製され得る。このようなキャリアの例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、微晶質セルロースおよび結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）が挙げられる。上記錠剤はまた、色素フィルムコーティングまたは上記キャリアの一部として含まれる色素を提供され得る。さらに、活性化合物は、親水性マトリックスまたは疎水性マトリックスを含有する錠剤として、制御放出投薬形態で処方され得る。
【００７８】
カプセル形態の組成物は、慣用的な封入手順（例えば、活性化合物および賦形剤を、硬質ゼラチンカプセル中に組み込むことによる）を使用して調製され得る。あるいは、活性化合物および高分子量ポリエチレングリコールの半固体マトリックスが調製され得、そして硬質ゼラチンカプセル中に満たされ得るか；またはポリエチレングリコール中の活性化合物の溶液または食用油（例えば、液体パラフィンまたは分画されたココナッツ油）中の懸濁液が調製され、そして軟質ゼラチンカプセル中に満たされ得る。
【００７９】
含まれ得る錠剤結合剤は、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ−ビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デンプンおよびエチルセルロースである。使用され得る滑択剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、シリコン流体、タルク、蝋、油およびコロイド状シリカが挙げられる。
【００８０】
香味添加剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、サクランボ香味添加剤など）がまた、使用され得る。さらに、着色剤を添加して、その投薬形態を、より人を引き付ける見かけにするかまたはその生成物の同一性を補助することが所望され得る。
【００８１】
非経口的に与えられる場合に活性な本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、筋内投与、クモ膜下腔内投与または静脈内投与のために処方され得る。
【００８２】
筋内投与またはクモ膜下腔内投与のための代表的な組成物は、油（例えば、落花生油またはごま油）中の活性成分の懸濁液または溶液からなる。静脈内投与またはクモ膜下腔内投与のための代表的な組成物は、例えば、活性成分、およびデキストロースもしくは塩化ナトリウム、またはデキストロースと塩化ナトリウムとの混合物を含有する滅菌等張水溶液である。他の例は、乳酸加リンガー液、デキストロース添加乳酸加リンガー液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよびデキストロース、Ｉｓｏｌｙｔｅ Ｅ、アシル化リンガー液などである。必要に応じて、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）および抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）が、上記処方物中に含有され得る。あるいは、上記溶液は、凍結乾燥され得、次いで、投与直前に、適切な溶媒を用いて再構成され得る。
【００８３】
直腸投与において活性な本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、坐剤として処方され得る。代表的な坐剤処方物は、一般的に、結合剤および／または滑沢剤（例えば、ゼラチンもしくはカカオ脂、あるいは低融点の植物もしくは合成の蝋または脂肪）を伴う活性成分からなる。
【００８４】
局所投与において活性な本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、経皮的組成物または経皮的送達デバイス（「パッチ」）として処方され得る。このような組成物は、例えば、裏打ち（ｂａｃｋｉｎｇ）、活性化合物レザバ、制御膜、ライナーおよび接触接着剤を含む。このような経皮パッチは、制御量の本発明の化合物の連続的注入または非連続的注入を提供するために使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該分野で公知である。例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと。これらのパッチは、薬剤の連続的送達、拍動性送達または要求時送達のために構成され得る。
【００８５】
特定の実施形態において、グリコペプチド抗細菌剤を含有する薬学的組成物は、シクロデキストリン化合物をさらに含有する。例示として、上記グリコペプチド抗細菌剤は、例えば、薬学的に受容可能な塩の形態で、シクロデキストリン水溶液と混合されて、薬学的組成物を形成し得る。このような薬学的組成物は、代表的に、約１重量％〜約４０重量％の上記シクロデキストリンおよび有効量の上記グリコペプチド抗細菌剤を含有する。特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物において用いられるシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、上記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、上記シクロデキストリンは、上記処方物の約１重量％〜約４０重量％；例えば、約２重量％〜約３０重量％；例えば、約５重量％〜約１５重量％を構成する。１つの実施形態において、上記シクロデキストリン水溶液は、デキストロースをさらに含有する（例えば、約５％デキストロース）。
【００８６】
必要に応じて、上記薬学的組成物は、他の薬学的に受容可能な成分（例えば、緩衝液、界面活性剤、抗酸化剤、粘度改変剤、保存剤など）を含有し得る。これらの成分の各々は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，９８５，３１０号を参照のこと。
【００８７】
本発明の処方物における使用のために適切な他の成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）に見出され得る。
【００８８】
（キットおよびシステム）
本発明はまた、本明細書中に記載の方法の実施における使用のためのキットおよびシステムを提供する。例えば、このような方法の実施のためのキットおよびシステムは、１つ以上の薬学的処方物を含有し得、これらの薬学的処方物は、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および上記グリコペプチド抗細菌剤の一方または両方を含有し得る。例えば、特定の実施形態において、上記キットは、１つ以上の単位投与量として存在する単一の薬学的組成物を含有し得、ここで、上記組成物は、上記ポリエンマクロライド抗真菌剤および上記グリコペプチド抗細菌剤を含有する。さらに他の実施形態において、上記キットは、２つ以上の別個の薬学的組成物を含有し得、各々は、ポリエンマクロライド抗真菌剤またはグリコペプチド抗細菌剤のいずれかを含有する。
【００８９】
上記成分に加えて、上記キットは、本発明の方法を実施するための指示書をさらに備える。これらの指示書は、上記キット中に種々の形態で存在し得、それらのうちの１つ以上は、上記キット中に存在し得る。これらの指示書が存在し得る１つの形態は、適切な媒体上または基質上（例えば、上記キットのパッケージ、パッケージ挿入物などにおける、その情報が印刷される紙面の一部（ｐｉｅｃｅ ａｎｄ ｐｉｅｃｅｓ））に印刷された情報としてである。さらに別の手段は、コンピュータ判読可能な媒体（例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤなど）であり、そこに、上記情報が記録されている。存在し得るさらに別の手段は、インターネットを介して使用されて、離れた場所で上記情報にアクセスし得るウェブサイトアドレスである。指示書を提供するための任意の従来の手段が、上記キットに存在し得る。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、用語「システム」とは、単一組成物または別個の組成物中に存在するポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗細菌剤の収集物を意味し、本発明の方法を実施する目的のために一緒にもたらされる。例えば、本発明に従う、処置を必要としている被験体に一緒にもたらされるかまたは併用投与される、別個に得られるポリエンマクロライド抗真菌剤投薬形態およびグリコペプチド抗細菌剤投薬形態は、本発明に従うシステムである。
【００９１】
（利用）
本発明の方法、組成物、キットおよびシステムは、病原体生物（例えば、ポリエンマクロライド抗真菌剤によって阻害されるかまたは処置可能な真菌）により引き起こされる真菌感染状態または医学的状態を有する被験体を処置するために有用である。この点において、上記被験体は、既に真菌感染を有し得るか、またはポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗細菌剤の組み合わせが、予防治療および経験的治療において使用され得、ここで、処置は、原因となる病原体の同定前に開始される。
【００９２】
種々の被験体または患者または宿主は、本発明の方法、組成物、キットおよびシステムを用いて処置可能である。一般的に、このような被験体は、「哺乳動物（ｍａｍｍａｌｓ）」または「哺乳動物（ｍａｍｍａｌｉａｎ）」であり、これらの用語は、哺乳綱クラス（肉食動物（例えば、イヌおよびネコ）、げっ歯目（例えば、マウス、モルモットおよびラット）および霊長類（例えば、ヒト、チンパンジーおよびサル）を含む）内にある生物を記載するために広範に使用される。本発明の特定の実施形態において、上記被験体または患者は、ヒトである。
【００９３】
処置され得る代表的な真菌感染または医学的状態としては、以下の病原体種により引き起こされる真菌感染または医学的状態が挙げられる：Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．（例えば、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｒｕｌｉｉ、Ｃ．ｈａｅｍｕｌｏｎｉｉ、Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｃ．ｎｏｒｖｅｇｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｖｉｓｗａｎａｔｈｉｉおよびＣ．ｋｅｆｙｒ）；Ｈｙａｌｉｎｅ糸状菌（例えば、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ、Ｆ．ｍｏｎｉｌｉｏｆｏｒｍｅ、Ｇｅｏｔｒｉｃｉｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ）；Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ（ｖａｒ．ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ（ｖａｒ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓおよびｖａｒ．ｇａｔｔｉｉ）、Ｃ．ｂｉｄｕｓ、Ｃ．ｌａｕｒｅｎｔｉｉおよびＣ．ｆｕｓａｒｉｕｍ、ならびにＭｕｃｏｒｍｙｃｏｔｉｃ生物（例えば、Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐｐ．（例えば、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ，Ｒ．ｍｉｃｒｏｐｓｏｒｕｓ、Ｒ．ｐｕｓｉｌｌｕｓ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌｅ ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉａｅ、Ｓａｋｓｅｎａｅａ ｖａｓｉｆｏｒｍｉｓ、Ｍｕｃｏｒ ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｍ．ｒａｍｏｓｉｓｓｉｍｕｓ、Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ、Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ ｅｌｅｇａｎｓ、Ｃｏｋｅｒｏｍｙｃｅｓ ｒｅｃｕｒｖａｔｕｓおよびＳｙｎｃｅｐｈａｌａｓｔｒｕｍ ｒａｃｅｍｏｓｕｍ））。
【００９４】
従って、本発明は、被験体において真菌感染を処置する方法を提供し、この方法は、上記被験体に抗真菌量（例えば、上記被験体を処置するための有効量）の本明細書中でさらに記載されるようなポリエンマクロライド抗真菌剤およびグリコペプチド抗細菌剤を投与する工程を包含する。
【００９５】
本発明の組成物はまた、例えば、米国特許第６，５４１，５０６号においてさらに記載されるような、医療機器または移植片のコーティング、農業用途などのために使用され得る。
【００９６】
特定の実施形態において、処置される被験体は、真菌感染および細菌感染の両方に罹患し、上記細菌感染は、本発明において用いられるグリコペプチド抗細菌剤に対して感受性である。従って、本発明はまた、処置を必要としている被験体における細菌感染および真菌感染を処置するための方法を提供し、この方法は、上記被験体に、本明細書中でさらに記載されるような抗真菌量のポリエンマクロライド抗真菌剤および抗細菌量のグリコペプチド抗細菌剤を投与する工程を包含する。
【００９７】
処置され得る代表的な細菌感染または医学的状態としては、以下の、ブドウ球菌（メチシリン耐性ブドウ球菌を含む）；腸球菌（バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む）；重篤なブドウ球菌性感染（例えば、ブドウ球菌性心内膜炎およびブドウ球菌性敗血症）などにより引き起こされる細菌感染または医学的状態が挙げられる。
【００９８】
本発明の利用は、以下の代表的な実施例により、さらに示される。
【実施例】
【００９９】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、多少なりとも本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。以下の実施例において、別に示されなければ、以下の略語は以下の意味を有する。全ての他の略語は、それらの一般的に受容されている意味を有する。
【０１００】
ＣＦＵ／ｍＬ コロニー形成単位／ｍＬ
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＦＩＣ 分画阻止濃度（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）
ＦＩＣＩ 分画阻止濃度係数（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ
ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）
ＮＣＣＬＳ 臨床研究所規格委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）
ＭＩＣ 最小発育阻止濃度
ＭＯＰＳ （３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸）
ＯＤ 光学密度
ＰＤＡ ジャガイモデキストロース寒天
ＳＤＡ サブローデキストロース寒天
（実施例１）
（ＭＩＣおよびＦＩＣＩを決定するためのアッセイ）
以下のアッセイを使用して、抗真菌剤とグリコペプチド抗細菌剤との組み合わせに対して最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）および分画阻止濃度係数（ＦＩＣＩ）を決定した。このＦＩＣＩを計算するためのアッセイおよび方法は、当該分野において周知である。例えば、Ａｎｔｉｂｏｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖ．Ｌｏｒｉａｎ編，第４版，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，ｐｐ．３３０−３９６（１９９６）におけるＥｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｅ．Ｇ．およびＲ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒ．「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ」；Ｓｈａｌｉｔら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４７（４）：１４１６−１４１８（２００３）；またはＡｆｅｌｔｒａら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４６（１０）：３３２３−３３２６（２００２）を参照のこと。
【０１０１】
ＦＩＣＩ値は、代表的に、以下のように分類される：
ＦＩＣＩ＝０．５ 相乗的効果
０．５＜ＦＩＣＩ＜１．０ 相加的効果
１．０＜ＦＩＣＩ＜４．０ 中立効果
ＦＩＣＩ＞４．０ 拮抗的効果
このアッセイにおいて、抗真菌剤とグリコペプチド抗細菌剤との組み合わせは、上記組み合わされた化合物が約０．５以下の計算値ＦＩＣＩまたは少なくとも１倍の希釈係数による上記抗真菌ＭＩＣの減少のいずれかを実証した場合、上記抗真菌剤単独よりも有効であると考えられた。
【０１０２】
（Ａ．真菌株）
このアッセイにおいて使用された真菌株は、高度に感染性である。標準安全基準（例えば、使い捨て可能なスクリューキャップチューブの使用および安全マスクの使用）に厳密に従った。全ての仕事を、Ｂｉｏｓａｆｅｔｙ Ｌｅｖｅｌ ２キャビネットにおいて実施した。全ての物質および装置（例えば、ピペッターおよびインキュベーター）を、実験の間、除染した。
【０１０３】
このアッセイにおいて使用される真菌株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡから得た。以下の表において、各株についてのＡＴＣＣ寄託番号を、カラム見出し「ＡＴＣＣ」の下に示す。所望される場合、他の株が使用され得る。
【０１０４】
【化２２】
このアッセイにおける手順、プロトコール、供給物および備品は、ＮＣＣＬ ２００３、”Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｂｒｏｔｈ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ”（ＮＣＣＬＳ書類Ｍ７−Ａ６）：ＮＣＣＬＳ ２００２、“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｂｒｏｔｈ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｏｆ Ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ Ｆｕｎｇｉ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ”（ＮＣＣＬＳ書類Ｍ３８−Ａ）；およびＮＣＣＬＳ ２００２“Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｂｒｏｔｈ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｏｆ Ｙｅａｓｔ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ−２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”（ＮＣＣＬＳ書類Ｍ２７−Ａ２）に記載される臨床実験の基準に関する国立委員会（ＮＣＣＬＳ）、Ｗａｙｎｅ，ＰＡにより認可され、公表されている報告に従う。
【０１０５】
（Ｂ．試験化合物および供給源）
以下の半合成グリコペプチドの抗細菌因子：
【０１０６】
【化２３】
を、このアッセイにおいて試験した。ここで、Ｒ１およびＲ７は、以下：
【０１０７】
【化２４】
に定義される通りである。
化合物１および化合物２を、２００２年２月２１日に公開された米国仮出願番号２００２／００２２５９０ Ａ１の実施例２に記載されてある通りに調製した。２００２年５月２１日に公表された米国特許第６，３９２，０１２号に記載される手順を用いて、化合物３をバンコマイシンおよび４−（４’−クロロフェニル）ベンズアルデヒドから調製した。
【０１０８】
バンコマイシンを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。テイコプラニンを、ドイツの製薬会社から静注の注入Ｔａｒｇｏｃｉｄ（商標登録）として購入した。
【０１０９】
アンホテリシンＢおよびミコナゾールを、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。フルコナゾールおよびボリコナゾール（Ｖｆｅｎｄ（商標登録）として処方される）を、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）から購入した。フルコナゾールを、Ｄｉｆｌｕｃａｎ（商標登録）（経口処方物）として購入し、使用前に精製した。
【０１１０】
各化合物の最初のストックを、適切な溶媒（すなわち、化合物１、化合物２および化合物３、アンホテリシンＢ、バンコマイシンならびにフルコナゾールのＤＭＳＯ溶液またはボリコナゾールおよびテイコプラニンについての供給業者の指示に従う滅菌水溶液のいずれか）中で作製した。
【０１１１】
（Ｃ．希釈比率）
チェッカーボード法を用いて、最終濃度の１００倍のマスタープレートを２倍希釈したものを、９６ウェルＵ字型マイクロタイタープレートおよび適切な溶媒を用いて調製した。「チェッカーボード」法では、マイクロタイタープレートを「行」へと分割し、この行では、各ウェルが同一量の抗真菌因子（化合物Ａ）を含み、この抗菌因子は、ｘ軸に沿って希釈され、そしてこの列では、列の各ウェルが同一量のグリコペプチド抗菌因子（化合物Ｂ）を含み、ｙ軸に従って希釈される。また、化合物Ａまたは化合物Ｂだけのための列（または行）が含まれる。チェックボードにおいて使用される希釈物は、指数的（２の指数）である。この結果は、マイクロタイタープレートにおける各ウェルは、試験される２つの化合物の特有の濃度を含む。
【０１１２】
最終濃度の２倍の濃度のマトリックスを、１００×化合物Ａおよび１００×化合物Ｂ３０μｌを深いウェル（薬物の組み合わせあたりの深い一つのウェル）中の１４４０μＬのＲＰＭＩへと移すことにより達成した。混合後、２×薬物の組み合わせ１００μＬを、９６−ウェルマイクロタイタープレート中へと割り当てた。化合物Ａを、行１（１，６００μｇ／ｍＬにて始める）から希釈し、行１１（１．６μｇ／ｍＬ）にまで希釈した。行１のウェルは、最終濃度１６μｇ／ｍＬ（接種物を加えた）の化合物Ａを含んでいた；行２のウェルには、最終濃度８μｇ／ｍＬの化合物Ａを含んでいた；行３のウェルには、最終濃度４μｇ／ｍＬの化合物Ａを含んでいた；などである。行１２には、化合物Ａを加えなかったので、行２は、化合物Ｂしか含まなかった。
【０１１３】
化合物Ｂを、列Ａ（６，４００μｇ／ｍＬより始める）から列Ｇ（１００μｇ／ｍＬ）にまで希釈した。列Ａのウェルは、最終濃度６４μｇ／ｍＬの化合物Ｂを含んでいた；列Ｂのウェルは、最終濃度３２μｇ／ｍＬの化合物Ｂを含んでいた；列Ｃのウェルは、最終濃度１６μｇ／ｍＬの化合物Ｂを含んでいた；などである。列Ｈには、化合物Ｂを加えなかったので、列Ｈは、化合物Ａしか含んでいなかった。
【０１１４】
以下に示されるのは、化合物Ａと化合物Ｂとを組み合わせて使用される９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットの例である。この列および行上に記される濃度は、接種物が化合物の混合物と混合された後の最終濃度である。
【０１１５】
【化２５】
ほとんどの場合、グリコペプチド抗細菌因子だけのＭＩＣは、＞６４μｇ／ｍＬである。正確な測定を得るために、ＮＣＣＬＳプロトコールを用いた標準ＭＩＣアッセイを行い、濃度を２５６μｇ／ｍＬ〜０．２５μｇ／ｍＬにまで拡張した。この実験より決定されるグリコペプチド抗細菌因子のＭＩＣを、ＦＩＣ計算に使用した。このグリコペプチド抗細菌因子のＭＩＣが＞２５６μｇ／ｍＬである場合、この化合物のＦＩＣを、２５６μｇ／ｍＬをＭＩＣの真の値に最も近い値として計算した。
【０１１６】
（Ｄ．培地および接種物調製物）
炭酸水素ナトリウムを含まないＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、哺乳動物細胞のために処方された栄養富化培地（ｅｎｒｉｃｈｅｄ
ｍｅｄｉａ）を、酵母および繊維状菌類の感受性の試験についてのＮＣＣＬＳのガイドラインに従って使用した。この培地を、２０ｇ／Ｌのグルコースを補充され、そして塩酸を用いてｐＨ７．０に調節された０．１６５Ｍの３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）で緩衝化した。Ｓａｂｏｕｒａｕｄデキストロースアガー（ＳＤＡ）スラントおよびプレート、ならびにポテトデキストロースアガー（ＰＤＡ）プレートを、Ｈａｒｄｙ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（Ｓａｎｔａ Ｍａｒｉａ，ＣＡ）より購入した。
【０１１７】
酵母の培養を、−８０℃の凍結ストックから開始し、ＳＤＡスラント上にストリークし、３５℃で２４時間、好気性条件下でインキュベートした。このスラントを、冷蔵庫の中に２週間まで保持し、そして定期的に開始培養として用いた。各アッセイの開始する約２４時間〜４８時間前に、単離のコロニーを求めて酵母をＳＤＡプレート上にストリークした。接種物を調製するために、１個〜４個のコロニーを、５ｍＬの生理食塩水中に再懸濁し、そして１５秒間ボルテックスした。
【０１１８】
約−８０℃の凍結ストックから開始したカビ（ｍｏｌｄ）を、ＰＮＡのプレートの中心にスポットした。このプレートを、３５℃で７日間インキュベートし、分生子（ｃｏｎｉｄｉｏｓｐｏｒｅ）および胞子嚢胞子（ｓｐｏｒａｎｇｉｏｓｐｏｒｅ）を誘導した。速増殖カビ（すなわち、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．およびＲｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐｐ．）を３５℃で４８時間〜７２時間インキュベートし、次いで、２５℃〜２８℃にて７日まで保持した。この接種物を調製するために、このカビ胞子を（エアロゾルの形成を避けながら）生理食塩水に再懸濁し、次いで、１５秒間ボルテックスし、そして菌糸（ｈｙｐｈｅａｌ）粒子を５分〜１０分間沈降させた。
【０１１９】
生理食塩水中に懸濁したボルテックスした細胞の５３０ｎｍでの最初の光学密度（ＯＤ）は、ＳｍａｒｔＳｐｅｃ ３０００分光光度計（ＢｉｏＲＡＤ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて測定したように、０．５未満であった。ほとんどの酵母およびカビの培養にとって、この懸濁物の光学密度（ＯＤ）を、生理食塩水中で０．１１に調整し、約０．４×１０６ＣＦＵ／ｍＬを提供した。しかし、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅおよびＰｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉについては、懸濁物のＯＤをＯＤ＝０．１７に調整し、約０．４×１０６ＣＦＵ／ｍＬを提供する。次いで、この培養を、酵母については１：１，０００で、そしてカビについては１：５０で、ＲＰＭＩ培地（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中で希釈し、２×最終接種物を得た。０．５×１０３〜２．５×１０３ＣＦＵ／ｍＬ（酵母）および０．４×１０４〜５×１０４ＣＦＵ／ｍＬ（カビ）を使用して、試験結果のより大きな再現能力を証明した。
【０１２０】
８−チャンネルマルチピペッターを使用して、２×接種物（１００μＬ）を、２×薬物希釈物（最も希釈率の低いものから開始し、最も希釈率の高いものまで）１００μＬへと添加した。この結果を読む前に、マイクロタイタープレートを、３５℃で好気性条件下で４８時間インキュベートした。プレートを、約２４時間後（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐｐ．）または約７２時間後（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）に読んだ。
【０１２１】
さらに、確認の目的で（すなわち、ピペットされた接種物量の正確性および細胞のバイアビリティを確かめること）、１００μＬの接種物を、個々のＳＤＡプレート上にプレートした。約４６時間後〜約４８時間後に、確認プレート上のコロニー数から計算される接種物の大きさが、０．５×１０３〜２．５×１０３ＣＦＵ／ｍＬ（酵母）および０．４×１０４〜５×１０４ＣＦＵ／ｍＬ（カビ）の予想範囲の範囲外である場合、アッセイ全部がやり直した。
【０１２２】
約４６時間〜約４８時間後、菌類の９６ウェルマイクロタイタープレートにおける増殖を評価し、そして最小限の阻害濃度（ＭＩＣ）および分画阻害濃度（ＦＩＣ）を計算した。
【０１２３】
マイクロタイタープレートの各行および各列を、細胞増殖について視覚的に評価し、この細胞増殖は、培地の（くもりまたは不透明さ）として明らかにした。ＲＰＭＩ培地は、接種（ｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎ）にて透明である。不透明さが全く観察されない場合、接種物細胞の増殖が阻害され、そして透明なままであった。
【０１２４】
化合物の最小限の阻害濃度（ＭＩＣ）（すなわち、化合物Ａの最小限の阻害濃度（ＭＩＣＡ）は、その濃度では増殖が全く見られない、化合物Ａの濃度である。
【０１２５】
（Ｅ．相乗効果の測定）
試験化合物のインビトロでの相互作用を測定するために、少なくとも２倍の希釈因子により抗菌類化合物のＭＩＣを減少させる濃度（すなわち、相乗ウェルにおける化合物の濃度）を用いて、画分阻害濃度計算した。化合物Ａについての画分阻害濃度、ＦＩＣ（Ａ）は、ＭＩＣ（Ａ）により割算された相乗ウェル中の化合物Ａの濃度に等しい。同様に化合物Ｂについては、ＦＩＣ（Ｂ）は、ＭＩＣ（Ｂ）により割算された相乗ウェル中の化合物Ｂの濃度に等しい。分画阻害濃度指標（ＦＩＣＩ）は、ＦＩＣ（Ａ）＋ＦＩＣ（Ｂ）の合計に等しい。
【０１２６】
【化２６】
試験化合物の各組み合わせについて、このアッセイを少なくとも２回繰り返し、再現性を示した。ＭＩＣは、このアッセイと関連する固有の５０％の誤差を有するので、平均も統計的分析も行わなかった。しかし、ＦＩＣは、ＭＩＣのバリアビリティーにより影響されない。
【０１２７】
組み合わせられた試験化合物のＦＩＴＣに対する計算値を、特定の実施形態において、以下の基準と比較した。
【０１２８】
ＦＩＣＩ＝０．５ 相乗効果
ＦＩＣＩ＞０．５ 非相乗作用
組み合わせられた化合物の相互作用は、抗菌類ＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）が、Ｘ軸上にプロットされた抗細菌濃度（μｇ／ｍＬ）の関数としてＹ軸上にプロットされたグラフとして発現され得る。所望の場合、２つの化合物の組み合わせのこの相乗相互作用は、他のアッセイ（例えば、Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｅ．Ｇ．およびＲ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒ．において議論されている、時間―殺傷（ｋｉｌｌ）相乗作用アッセイ）を用いて計算され得るか、または立証され得る。
【０１２９】
（Ｆ．結果および討論）
このアッセイの結果を、表１、表２、および表３に示す。
【０１３０】
【表１】
【０１３１】
【表２】
【０１３２】
【表３】
表１、表２、および表３のデータは、ポリエンマクロライド抗真菌類因子の組み合わせ（例えば、アンホテリシンＢまたはナイスタチン）および約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗細菌因子が、代表的には、種々の真菌株に対して相乗効果または付加効果を有することを示す。
【０１３３】
対照的に、バンコマイシンおよびアンホテリシンＢの組み合わせは、相乗作用も付加作用も有さなかった。さらに、グリコペプチド抗細菌因子と組み合わせられた場合、アゾール抗真菌類因子は、相乗作用も付加作用も示さなかった。
【０１３４】
これらの結果は、本発明がポリエンマクロライド抗真菌類因子を、これを必要としている披験体に投与することについての著しい利点を提供する。さらに具体的には、このようなポリエンマクロライド抗真菌類因子を特定のグリコペプチド抗細菌剤と組み合わせて投与することにより、ポリエンマクロライド抗真菌類因子の効力が著しく増大され、これにより、（例えば、毒性を減少させるかまたは排除するために）投薬量の減少を可能にし、より迅速な処置プロトコールなどを与える。
【０１３５】
本発明が、本発明の特定の局面または実施形態を参照して記載される一方で、本発明の本当の精神および範囲から逸脱せずに、種々の変更がなされ得るか、または等価物が、置換され得ることが当業者に理解される。さらに、適用可能な特許の地位および規制により許可される程度に、本明細書中に引用される全ての公報、特許、特許出願は、各書類が個々に本明細書中に参考として援用されるのと同程度に、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【公開番号】特開２０１０−２４１８４１（Ｐ２０１０−２４１８４１Ａ）
【公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１６８７０５（Ｐ２０１０−１６８７０５）
【出願日】平成２２年７月２７日（２０１０．７．２７）
【分割の表示】特願２００６−５３３４３５（Ｐ２００６−５３３４３５）の分割
【原出願日】平成１６年５月２６日（２００４．５．２６）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２７日（２０１０．７．２７）
【分割の表示】特願２００６−５３３４３５（Ｐ２００６−５３３４３５）の分割
【原出願日】平成１６年５月２６日（２００４．５．２６）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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