シクロプロパン誘導体の生成方法
式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体の調製方法であって、式（ＩＩ）のオレフィンと式：ＣＲ１Ｒ２のカルベンとを反応容器中、銅金属または銅酸化物の存在下、場合によっては溶媒の存在下で、反応させるステップを含み、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ８２であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、または−ＳＯ２Ｒ１１であり、あるいはＲ３およびＲ６は上記に定義された通りであり、かつＲ４とＲ５は一緒になって環を形成し、その環はカルボシクリル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族であり；Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、または−ＮＲ１０２であり；Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、またはヘテロアリールであり；Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはＣ（Ｏ）Ｒ１２であり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、またはアリールオキシであり、連続プロセスである方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、銅金属または銅酸化物を触媒として使用して、カルベンをオレフィンに付加することにより、シクロプロパン誘導体を調製する方法に関する。
【０００２】
シクロプロパン誘導体は、医薬活性化合物の生成において有用な中間体である。これらは、通常はロジウムまたはパラジウム錯体などの遷移金属錯体触媒の存在下で、カルベン部分をオレフィンに付加することにより作製される。ロジウムやパラジウムなどの金属のコストが高いため、このような触媒の使用を回避する代替方法が望ましい。
【０００３】
さらに、金属錯体触媒を用いたカルベン付加反応の実施には、触媒を再使用し得るように触媒を生成物から分離するステップが必要である。分離ステップを必要とせず、したがって反応を簡単に、それ故に低コストで実現し得る触媒を見出すことは望ましい。これによって、所望のシクロプロパン誘導体の生成に使用される効率的な連続プロセスが可能になるはずである。
【０００４】
カルベンのオレフィンへの接触付加は、先行技術、例えばＤｏｙｌｅによるＣｈｅｍ． Ｒｅｖ． （１９８６年） ８６巻、９１９〜３９頁でよく確認されている。銅、銀、および金錯体触媒が、Ｄｉａｚ−ＲｅｑｕｅｊｏおよびＰｅｒｅｚによってＪ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００５年） ６９０巻、５４４１〜５０頁で論じられている。シクロプロパン化におけるロジウムおよび銅触媒の使用が、欧州特許出願公開第０７７４４６１Ａ１号明細書に記載されている。別の銅錯体触媒については、ＪＡＣＳ （１９７３年） ９５巻：１０号、３３００〜３３１０頁に記載されている。
【０００５】
カルベンは、ジアゾ化合物からＮ２が脱離することによって発生し得る。ジアゾ化合物の合成は、十分に確立している。例えば、ジアゾメタンは、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミドから生成してもよく、ジアゾアセテートは、グリシンエステルのニトロソ化によって生成してもよい。ジアゾ化合物の反応については、以下の参考文献に記載されている。Ｂｒｕｅｃｋｎｅｒ、Ｒｅａｋｔｉｏｎｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｅｎ、３版（２００４年）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ａｋａｄ． Ｖｅｒｌａｇ． ＩＳＢＮ ３−８２７４−１５７９−９；Ｇｒｅｉｓｓ、Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ、１８５８年、１０６巻、１２３頁；およびＢｏｌｌｉｎｇｅｒ， Ｔｕｍａ， Ｌ．Ｄ． Ｓｙｎｌｅｔｔ （１９９６年） ４０７頁。しかし、ジアゾ化合物は潜在的に危険な化合物である。Ｎ２の脱離によって、急速な反応が引き起こされ、大量の熱および潜在的爆発をもたらし得るため、その使用には大変な注意を払わなければならない。
【０００６】
連続フローリアクターの使用が、ＷｉｌｅｓおよびＷａｔｔｓによってＥｕｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （２００８年） １０巻、１６５５〜７１頁に記載されている。
【０００７】
工業規模で経済的かつ実際的である、シクロプロパン誘導体の合成方法が依然として求められている。容易に入手可能な出発材料から、経済的かつ実際的であるだけでなく、安全でかつ信頼性のある方法でシクロプロパンを合成する方法が、さらに求められている。さらに、工業規模でのシクロプロパン誘導体の生成が環境に及ぼす影響を、老廃物の発生、または老廃物を処理するのに使用されるエネルギーを最小限に抑制することによって低減することが目的である。
【０００８】
驚くべきことに、本発明者らは、銅金属および銅酸化物が、特定のカルベンのオレフィンへの付加において触媒効果を有することを見出した。触媒作用の程度が、公知のロジウム金属錯体触媒の使用と比べて経済的に好ましい方法を可能にすることが見出された。
【０００９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体
【化１】
の調製方法であって、式（ＩＩ）のオレフィン
【化２】
と式：ＣＲ１Ｒ２のカルベンとを反応容器中、銅金属または銅酸化物の存在下、場合によっては溶媒の存在下で、反応させるステップを含み、式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ８２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、または−ＳＯ２Ｒ１１であり、あるいはＲ３およびＲ６は上記に定義された通りであり、かつＲ４とＲ５は一緒になって環を形成し、その環はカルボシクリル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族であり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、または−ＮＲ１０２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはＣ（Ｏ）Ｒ１２であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、またはアリールオキシであり、
連続プロセスである、方法を提供する。
【００１０】
本明細書では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個から６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。それは、分岐状でも直鎖状でもよい。典型的には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル基である。例としては、メチルエチル、ｎプロピル、ｉプロピル、ｎブチル、ｓブチル、およびｔブチルが挙げられる。別段の指定のない限り、アルキル基は、置換されていても非置換でもよい。
【００１１】
本明細書では、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、２個〜６個の炭素原子および少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含むアルキル基を意味する。それは、分岐していても分岐していなくてもよい。典型的には、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。例としては、エテニル、プロペニル、およびブテニルが挙げられる。アルケニル基が２個以上のＣ＝Ｃ結合を含む場合、好ましくは共役している。別段の指定のない限り、アルケニル基は、置換されていても非置換でもよいが、好ましくは非置換である。
【００１２】
本明細書では、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、酸素原子を介して結合している上記に定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。同様に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基は、酸素原子を介して結合している上記に定義したＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００１３】
本明細書では、アリールは、単環式、二環式、または三環式の芳香族炭化水素環系を意味する。アリールとしては、アリール基が単環式のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基に縮合している縮合環系が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラシル基が挙げられる。フェニルが好ましい。別段の指定のない限り、アリール基は、置換されていても非置換でもよい。
【００１４】
本明細書では、アリールオキシは、酸素原子を介して結合している上記に定義したアリール基を意味する。
【００１５】
本明細書では、ヘテロアリールは、少なくとも１つの環がＯ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、または三環式の芳香族環系を意味する。ヘテロアリールとしては、ヘテロアリール基が単環式のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基に縮合している縮合環系が挙げられる。典型的には、いずれか１つの芳香族環に１個または２個、好ましくは１個のヘテロ原子を含む。好ましくは、単環式系である。例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。チエニルおよびフラニルが特に好ましく、より好ましくはチエニルである。別段の指定のない限り、ヘテロアリール基は、置換されていても非置換でもよいが、好ましくは非置換である。
【００１６】
本明細書では、カルボシクリル基は、飽和または不飽和非芳香族炭化水素環である。典型的には、３個〜７個の炭素原子を有する。好ましくは、飽和炭化水素環（すなわち、シクロアルキル基）である。好ましくは、５個または６個の炭素原子を有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。別段の指定のない限り、カルボシクリル基は、置換されていても非置換でもよいが、好ましくは非置換である。
【００１７】
本明細書では、ヘテロシクリルは、典型的には５個〜１０個の炭素原子を有し、炭素原子の１個または複数、例えば１、２、または３個が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている、飽和または不飽和の非芳香族単環式炭素環式環を意味する。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびチオキサニルが挙げられる。別段の指定のない限り、ヘテロシクリル基は、置換されていても非置換でもよいが、好ましくは非置換である。
【００１８】
本明細書では、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素または塩素、より好ましくは塩素である。
【００１９】
基は、基の１個または複数の水素原子が異なる部分で置き換えられているとき置換されている。置換されている場合、典型的には、基は１個または２個、好ましくは１個の置換基を有する。置換基はそれ自体、さらに置換されていてはいけない。典型的な置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−ＮＲ１４２であり、ここで、Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、またはアリールオキシであり；Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
【００２０】
溶媒は、ジアゾ化合物およびオレフィンを溶解するのに適したものから選択される。溶媒は、反応条件下で不活性であるべきである。したがって、飽和溶媒が好ましい。特に好ましい溶媒としては、ジクロロエタンおよびジクロロメタンが挙げられる。溶媒は、溶媒の混合物でもよい。基質（ジアゾ化合物およびオレフィン）が与えられた場合、当業者は、適切な溶媒を、その溶解性、および提案された溶媒中での反応に対して不活性を通法で試験することによって決定することができる。しかし、溶媒が存在しないことが好ましい。
【００２１】
本明細書では、銅金属は、少なくとも９０重量％のＣｕ（Ｏ）原子を含む固体金属を意味する。Ｃｕ（Ｏ）原子は、元素状銅と定義し得る。好ましくは、金属は、少なくとも９５重量％のＣｕ（Ｏ）原子を含む。より好ましくは少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または最も好ましくは少なくとも９９．５重量％のＣｕ（Ｏ）原子を含む。好ましくは、金属は純粋、または少なくとも実質的に純粋な銅金属である。銅金属が触媒効果を有しているので、上記の反応においては、触媒をさらに必要としない。典型的には、本発明の方法では、上記の銅金属を除く触媒は使用されない。
【００２２】
銅金属は、適切な任意の形態、例えば銅金属粒子、基材粒子の銅金属コーティング、反応容器内側の銅金属コーティング、または反応容器自体であり得る。上記のコーティングは、ナノ粒子の形であってもよい。
【００２３】
銅金属は、当技術分野において公知である技法で塗布してもよい。例えば、反応容器の内側が銅金属でコーティングされている場合、反応容器を経由して溶融銅金属を注いでもよい。銅金属が基材粒子上に存在する場合、基材表面に銅塩、例えばＣｕＣｌ２を被着させ、例えばＮａＢＨ４または水素を高温で使用して、それを還元することによって、銅金属を塗布してもよい。
【００２４】
本明細書では、銅酸化物は、固体ＣｕＯまたはＣｕ２Ｏを意味する。好ましくは、銅酸化物はＣｕＯである。銅酸化物は、適切な任意の形態、例えば銅酸化物粒子、基材粒子の銅酸化物コーティング、または反応容器内側の銅酸化物コーティングであり得る。
【００２５】
銅酸化物は、当技術分野において公知である技法で塗布してもよい。例えば、銅金属は、空気中の酸素または他の酸化剤の存在下で容易に酸化させることができるので、単に酸素含有ガスを銅金属表面に流すだけで、銅酸化物を生成し得る。一例は、銅（または銅でコーティングされた）反応容器を経由して空気を流すことである。別の例は、乳酸銅の還元により、銅金属にＣｕ２Ｏ薄膜を電着させることである。
【００２６】
銅金属もしくは銅酸化物粒子、または基材粒子の銅金属もしくは銅酸化物コーティングが使用される場合、前記粒子を、支持構造、例えば微細メッシュ状のかごで反応容器の内側の適切な位置に保持してもよい。粒子を支持構造内で使用する１つの利点は、リアクター全域に及ぶ圧力低下が引き起こされることである。これによって、リアクターを通過する反応混合物の流れの乱れが増大し、試薬の混合が改善される。連続プロセスは、出発材料を反応容器に連続的に添加し得、かつ生成物を反応容器から連続的に抜き取り得るプロセスを意味する。物質の添加と抜き取りとの比は、反応体積を特定のレベルで維持するものである。言い換えれば、連続反応は、反応体積の定常状態が実現されている反応である。例えば、式（ＩＩ）のオレフィンを連続的に添加し得、かつ式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体を反応容器から連続的に抜き取り得る。したがって、連続プロセスはバッチプロセスとは異なる。連続プロセスは、１つまたは複数のフィード流の反応容器への添加、および生成物流の反応容器空の抜き取りを伴うものである。生成物流には、少なくとも所望の生成物、例えば式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体が含まれる。
【００２７】
反応容器は、独特の装置または装置の一部分を意味し、定義された反応がその中で行われるものである。
【００２８】
式：ＣＲ１Ｒ２のカルベンは、式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義された通りである）から現場で発生されることが好ましい。このプロセスでは、Ｎ２が発生する。現場での発生とは、カルベンのオレフィンへの付加が行われる反応容器中での発生を意味する。このプロセスの出発材料はジアゾ化合物であり、反応種はカルベン化合物である。
【００２９】
式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物と式（ＩＩ）のオレフィンとの合成方法は、先行技術で直接にまたは直接記載される合成との類似性によって教示されている。
【００３０】
典型的には、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ８２である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ８２である。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ８２であり、ここでＲ７はヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、Ｒ８はそれぞれ、水素である。Ｒ１およびＲ２の一方が−ＮＲ８であるとき、Ｒ１およびＲ２の他方は水素であることが好ましい。Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、−ＣＯ２Ｍｅである；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、−ＣＯ２Ｅｔである；Ｒ１は−ＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ２はＨである；Ｒ１は−ＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ２はＨである；Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はＨである、組合せが特に好ましい。
【００３１】
典型的には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、あるいはＲ３およびＲ６は上記に定義された通りであり、かつＲ４およびＲ５は一緒になって環を形成し、その環はカルボシクリル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族である。Ｒ４およびＲ５が一緒になって環を形成することが好ましい。
【００３２】
Ｒ４およびＲ５が環を形成するとき、環は芳香族またはヘテロ芳香族であることが好ましい。より好ましくは、ヘテロ芳香族、例えばフランまたはチオフェンであり、最も好ましくはチオフェンである。Ｒ４およびＲ５が環を形成するとき、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ、好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、最も好ましくは水素である。最も好ましくは、式（ＩＩ）のオレフィンはチオフェンである。
【００３３】
Ｒ４およびＲ５が環を形成しないとき、典型的にはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはアリールである。より好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはアリールであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ、水素である。さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素、エテニル、またはフェニルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ、水素である。
【００３４】
Ｒ７は、典型的にはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシである。好ましくは、Ｒ７はヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ７は、ヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシである。
【００３５】
Ｒ８はそれぞれ、典型的には水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、所与の窒素原子の少なくとも１つのＲ８は水素である。より好ましくは、所与の窒素原子のＲ８は両方とも水素である。
【００３６】
Ｒ９は、典型的にはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシである。好ましくは、Ｒ９はヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ９は、ヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシである。
【００３７】
Ｒ１０はそれぞれ、典型的には水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、所与の窒素原子の少なくとも１つのＲ１０は水素である。より好ましくは、所与の窒素原子のＲ１０は両方とも水素である。
【００３８】
Ｒ１１は、典型的には水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールである。好ましくは、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルもしくはエチル、またはフェニルである。
【００３９】
Ｒ１２は、典型的にはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシである。好ましくは、Ｒ１２は、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシである。
【００４０】
本発明の一実施形態において、本方法をさらに単純化し、したがって方法のコストを低減するために、上述する銅金属を反応容器の一部分としてもよい。これによって、別個の触媒材料を反応容器に添加し、生成物流から分離する必要がなくなる。それに応じて、本発明の方法は、典型的には反応容器中で実施され、その反応容器の内面の一部分は銅金属である。好ましくは、前記反応容器の内面は、実質的に、好ましくは完全に銅金属である。より好ましくは、前記反応容器はそれ自体が銅金属である。反応容器は、その最も単純な形態として銅管であってもよい。
【００４１】
反応容器の内面の一部分とは、任意の量を意味する。しかし、好ましい量は、反応容器中の反応混合物の体積に対する銅表面積という体積に対する表面積の比で定義し得る。内径Ｄｍｍの管では、これは、（Ｄπ）／［（Ｄ／２）２π）ｍｍ２／ｍｍ３である。例えば、内径１ｍｍの管では、その比は４ｍｍ２／ｍｍ３または４０００ｍ２／ｍ３である。典型的には、反応容器中の反応混合物の体積当たりの銅表面積は、少なくとも５００ｍ２／ｍ３である。好ましくは、少なくとも１０００ｍ２／ｍ３である。銅金属が必ずしも反応容器の内面の一部分でない本発明の実施形態においても、反応容器中の反応混合物の体積当たりの銅表面積は、典型的には少なくとも５００ｍ２／ｍ３、好ましくは少なくとも１０００ｍ２／ｍ３である。
【００４２】
前述のように、Ｎ２がジアゾ化合物から脱離して、カルベンが生じると、大量の熱および潜在的な爆発がもたらされ得る。カルベンはそれ自体、非常に反応性が高く、その反応エネルギーを急速に放出し、反応混合物の温度の急速な上昇を引き起こす。このような反応は、例えば低温またはカルベンの低希釈によって制御されない限り、「暴走」し、または生成物の選択性を失う可能性がある。したがって、ジアゾ化合物の反応を取り扱う際には大変な注意を払わなければならない。本発明の好ましい方法では、ジアゾ化合物をカルベンに変換し、次いで単離することなく、オレフィンに付加して、シクロプロパン誘導体を生成する。したがって、本発明の反応は、反応「暴走」爆発のリスクを最小限に抑制する状態および機器を使用して実施されることが好ましい。典型的には、本発明の反応は反応容器中で実施され、その反応容器はマイクロリアクターである。
【００４３】
本明細書では、マイクロリアクターはマイクロまたはミニリアクターを意味する。これらはそれぞれ、通常のサイズのリアクターとは反応チャネル構造の寸法および構成が異なるだけである。
【００４４】
本明細書では、マイクロリアクターは、特徴的寸法（チャネル幅および深さ、またはプレート幅）がマイクロメートルからミリメートルの小型化リアクターである。特徴的寸法は、マイクロリアクターを通る反応混合物の流れと直角をなす寸法である。典型的には、特徴的寸法は２０ｍｍ以下である。特徴的寸法は、好ましくは０．０１ｍｍ〜１０ｍｍ、より好ましくは０．５〜２ｍｍである。
【００４５】
いくつかのマイクロリアクターを並列に組み合わせて、微細構造リアクターを形成してもよい。したがって、反応に利用可能な容積は、マイクロリアクターの直径および長さによって決まり、微細構造リアクターが使用される場合、並列チャネルの寸法および並列チャネルの数によって決まる。マイクロリアクターまたは微細構造リアクターの全容積は、典型的には１ｍｌ〜１ｍ３、好ましくは１０ｍｌ〜５０リットルの範囲にある。
【００４６】
好ましくは、マイクロリアクターは、水力直径２０ｍｍ以下のチャネルを有するリアクターと定義される。水力直径Ｄｈは、４Ａ／Ｕと定義され、式中、Ａはリアクターチャネルの断面積であり、Ｕは前記断面の周囲長である。水力直径は、より好ましくは０．０１ｍｍ〜１０ｍｍ、さらにより好ましくは０．５〜２ｍｍである。
【００４７】
丸い管では、水力直径Ｄｈは管の直径に等しい。長方形の断面を有する長方形の管では、水力直径は４ＬＷ／２（Ｌ＋Ｗ）に等しく、式中、Ｌは長方形の最長の辺の長さであり、Ｗは長方形の幅である。正方形の管という特殊な場合では、水力直径ＤｈはＬに等しい。環形では、水力直径は、Ｄｈ＝（４．０．２５π（Ｄｏ２−Ｄｉ２））／π（Ｄｏ−Ｄｉ）＝Ｄｏ−Ｄｉであり、式中、Ｄｏは環形の外径であり、Ｄｉは内径である。しかし、一般式４Ａ／Ｕ（式中、Ａはリアクターチャネルの積であり、Ｕは前記断面の周囲長である）によって、任意の形状のリアクターチャネルについて水力直径の算出が可能になることに留意されたい。
【００４８】
本発明の方法で使用されるマイクロリアクターは、連続プロセスに適している。本発明による方法で使用される反応装置は、フィード流を受ける流路および生成物流を放出する流路を別々に備えた小型化リアクターを含む。
【００４９】
マイクロリアクターは、反応物質が入り、連続的に流動することを可能にするデバイスからなる。反応物質はデバイス中で互いに接触し、化学反応がチャネルまたは２枚のプレート間のような限られた狭い空間で起こることが可能になる。マイクロリアクターの１つ（プレートの場合）または２つ（チャネルまたは溝の場合）の寸法は、熱移動および／または物質移動の特徴的時間が非常に短くなるように選択される。したがって、高速の反応および熱移動を制御された形で取り扱うことができる。熱は、反応物質または生成物と接触しない熱移動流体に移動し、または熱移動流体から移動する。
【００５０】
いくつかのマイクロリアクターを並列に組み合わせて、微細構造リアクターを形成してもよい。入ってくる反応物質は、個々のマイクロリアクターへのマニホールドシステムまたは他の分配システムに分配される。微細構造リアクターはそれぞれ、入ってくる反応物質および／または反応媒体を混合するための混合域を備えてもよい。微細構造リアクターはそれぞれ、反応媒体が十分に変換することを可能にするための滞留域を備えてもよい。微細構造リアクターは、十分な生成能力を得るためにナンバリングアップの概念によりいくつかの並列サブユニット（混合域および滞留域）で構築してもよく、またはそれらを備えてもよい。一例は、例えば多チャネルモノリス型リアクターである。
【００５１】
マイクロリアクター、マイクロミキサー、マイクロ熱交換器は、例えばドイツ（すなわち：ＩＭＭ、Ｍａｉｎｚ、およびＦｏｒｓｃｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）および米国（すなわち：ＭＩＴおよびＤｕＰｏｎｔ）で開発されている。
【００５２】
本発明の方法は、例えばモノリス型リアクター、ＨＥＸリアクター、またはプリント回路熱交換リアクターなどの多チャネル微細構造リアクターで行われることが好ましい。チャネルの水力直径は、好ましくは０．０１〜１０ｍｍ、より好ましくは０．１〜１ｍｍである。液体の流れは、一相系でも多相系でもよい。チャネルの長さは、所望の滞留時間によって決まり、例えば０．０１秒〜１０００秒、好ましくは１秒〜１００秒まで変わり得る。
【００５３】
好ましくは、マクロリアクターの内面は実質的に、好ましくは完全に銅金属である。より好ましくは、マイクロリアクター自体が銅金属である。
【００５４】
マイクロリアクターは、高い物質移動および高い熱移動能を反応にもたらす。プロセスをマイクロリアクターで実施することによって、安全性の懸念が低減され、危険な状態の存在が最小限に抑制される。爆発の危険が無くなり、または少なくとも爆発のリスクが劇的に低減される。実際、マイクロリアクターを使用する１つの利点は、より厳しい条件、例えばより高い温度およびより高い濃度の試薬の使用が可能になることである。これによって、反応収率が上がり、例えば以前から公知のより効率的なロジウム錯体触媒より効率的でない触媒の使用が経済的に実行可能になる。
【００５５】
銅で作製されるマイクロリアクターの利点は、マイクロリアクターの製造コストである。このようなデバイスは完全に１つの材料で作製されるので、より単純である。さらに、銅は、機械加工が容易でかつ化学エッチングが容易である材料であり、したがってデバイスを容易にかつ比較的低コストで製造し得る。銅はそれ自体、低コスト原材料である。
【００５６】
カルベンは反応性の高い種であり、事実上すべて、寿命が１秒を下回るものである。シクロプロパン誘導体が生成されるカルベンとオレフィンとの反応は、望ましくない副反応であるカルベンの二量化と競合して起こる。カルベンの二量化の機会を低減するために、通常は、カルベンを発生させるジアゾ化合物を低濃度で用いて反応を実施する。溶媒中のジアゾ化合物の典型的な濃度は、０．５〜５重量％、好ましくは１から２重量％である。それに応じて、反応を実施するのに大量の溶媒が必要となるはずである。したがって、溶媒が存在する本方法においては、無駄を省くために、溶媒をリサイクルことが好ましい。これは、溶媒の一部分を生成物流から分離し、分離された溶媒にジアゾ化合物を添加し、溶媒中のジアゾ化合物を、反応容器中、フィード流にフィードすることを意味する。溶媒は、典型的には当技術分野において公知である方法により蒸留で生成物から分離される。
【００５７】
好適な溶媒は、本発明のシクロプロパン化反応に干渉しないもの、例えば飽和溶媒である。好ましい溶媒を当業者が選択することができる。
【００５８】
さらに、オレフィンに付加させて、シクロプロパン誘導体を生成させる速度を上げるには、ジアゾ化合物と比べてオレフィンのモル割合が高いことが好ましい。それに応じて、生成物流には未反応のオレフィンが含まれることになる。したがって、無駄を省くために、溶媒のリサイクルと同じ理由で、未反応のオレフィンをリサイクルことが好ましい。これは、未反応のオレフィンを生成物流から分離し、未反応のオレフィンを反応容器に戻すことを意味する。オレフィンは、典型的には当技術分野において公知である方法により蒸留で生成物から分離される。
【００５９】
好ましくは、ジアゾ化合物はオレフィンに可溶である。この場合、反応では、溶媒は必要でない。当業者は、所与のジアゾ化合物が所与のオレフィンに可溶であるかどうかを、ルーチンの実験で判断することができる。例は、チオフェンに溶解するジアゾ酢酸エチルである。このような方法の利点は、他の溶媒を必要としないことである。したがって、無駄になる溶媒または式（ＩＩ）のオレフィンはほとんどなく、または好ましくは全くない。というのは、リサイクルすることができ、試薬としてカルベンと反応させることができるからである。言い換えれば、溶媒を存在させないことが好ましい。
【００６０】
上述されたように、式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物は、当技術分野において公知である方法で作製してもよい。一般にジアゾ化合物の使用に伴う１つの危険は、Ｎ２の脱離によって、極めて発熱的で爆発的な反応でジアゾ化合物が分解する可能性があることである。したがって、ジアゾ化合物の貯蔵および輸送を最小限に抑制することが望ましい。このようにする１つの方法は、ジアゾ化合物が必要とされる直前に調製することによるものである。本発明の一実施形態において、ジアゾ化合物はそれ自体、連続プロセスで生成される。好ましくは、本発明の方法は、式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物を連続プロセスで生成し、かつ式（Ｉ）のシクロプロパンを連続的に調製するステップを含む。言い換えれば、ジアゾ化合物の出発材料から式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体への連続プロセスがある。このプロセスは、ジアゾ化合物を生成し、ジアゾ化合物をカルベンによってオレフィンと反応させて、シクロプロパン誘導体を得るものである。
【００６１】
ジアゾ化合物の生成は、典型的には複数のステップを必要とするものである。好ましいジアゾ化合物は、ジアゾ酢酸エチル（Ｎ２ＣＨＣＯ２Ｅｔ）である。その調製は、典型的にはｉ）チオフェンを含む水に、グリシンエステル塩を溶解し、ｉｉ）水にとかしたＮａＮＯ２を添加し、その後に続いてｉｉｉ）硫酸を添加して、ジアゾ移動をもたらすものである。これらの３つのステップは連続的に実施されてもよい。式（ＩＩ）のオレフィンとの連続反応用の反応容器に、生成されたジアゾ酢酸エチルをフィード流として連続的に供給してもよい。
【００６２】
完全連続反応を使用する利点は、使い易さ、プロセスの全効率、および潜在的に爆発性の材料の貯蔵および輸送が回避されることである。
【００６３】
ジアゾ化合物を使用する別の問題点は、その生成に使用される反応が、典型的には極めて発熱性のステップ、例えばジアゾ移動を伴うものであるが、これらの反応は、通常の反応容器中で、したがって低温で実施されることである。例えば、ジアゾ酢酸エチルのジアゾ移動による合成は、通常は−２３℃で実施される。この反応のジアゾ移動が、急速な熱移動による、より高い温度で操作することができる環境で実施される場合、制御された安全な形で反応速度を増大することができる。
【００６４】
発生した熱を急速に消散させることができる環境を、マイクロリアクターによって実現することができる。したがって、式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物は、少なくとも１つのマイクロリアクターを利用するプロセスで生成させることが好ましい。式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物は、ジアゾ移動を伴うプロセスで生成させることが好ましい。式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物がジアゾ移動を伴うプロセスで生成される場合、少なくともこのステップをマイクロリアクターで実施することが好ましい。ジアゾ化合物合成におけるすべてのステップは、マイクロリアクターまたは一連のマイクロリアクターで実施することがより好ましい。
【００６５】
ジアゾ化合物を生成する際に使用するのに適したマイクロリアクターは、それが銅金属を含むという要件がない点以外は、上述された通りである。
【００６６】
したがって、本発明は、一連の２つ以上のマイクロリアクターで実施されてもよい。反応系は、２つ以上の連続マイクロリアクターではなく、２つ以上の連続微細構造リアクターを代わりに備えることが可能であることが理解されよう。
【００６７】
一実施形態において、本発明の方法のすべてのステップは、反応性の高いまたは有害な中間体の停滞が少なく、方法を安全に実施することができるように、一続きのマイクロリアクターで実施される。このようなプロセスの別の利点は、不安定な中間体の直接変換の結果として生産性または収率が改善されることである。
【００６８】
典型的には、本発明の方法において、カルベンのオレフィンへの付加は５０〜３００℃、好ましくは１００〜２００℃の温度で実施される。
【００６９】
典型的には、本発明の方法において、カルベンのオレフィンへの付加は、大気圧から１５０バール、好ましくは１００バールの圧力で実施される。
【００７０】
典型的には、本発明の方法において、カルベンのオレフィンへの付加は、滞留時間０．５秒〜２０分間、好ましくは１秒〜１０分間、より好ましくは５秒〜５分間、さらにより好ましくは１０秒〜３分間で実施される。滞留時間は、反応混合物が反応容器中で過ごすのに費やした平均時間である。連続プロセスにおいては、反応混合物が反応容器を流動するので、これを、反応混合物が反応容器を通過するのに要する時間として測定することができる。
【００７１】
典型的には、本発明の方法において、カルベンのオレフィンへの付加は、溶媒中のジアゾ化合物の濃度が０．５〜５重量％、好ましくは１〜２重量％で実施される。オレフィンの濃度は、典型的にはジアゾ化合物の濃度より高く、例えば典型的には０．５〜５重量％、好ましくは１〜２重量％である。好ましくは、オレフィンは無溶媒で使用される。オレフィンとジアゾ化合物の相対濃度は、フィード流中におけるリアクターに供給される各成分の量で決まるものである。典型的には、式（ＩＩ）のオレフィンと式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物のモル比は、１〜２０、好ましくは２〜１０、より好ましくは３〜５である。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態は、上述されたプロセスであり、式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体は、式（Ｉ’）のシクロプロパン誘導体
【化３】
であり、式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６は上述された通りである。
【００７３】
本発明の特に好ましい実施形態は、上述されたプロセスであり、式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体は、式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体
【化４】
であり、式（ＩＩ）のオレフィンはチオフェンであり、式：ＣＲ１Ｒ２のカルベンはエトキシカルボニルカルベン（：ＣＨＣＯ２Ｅｔ）であり、式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物はジアゾ酢酸エチル（Ｎ２ＣＨＣＯ２Ｅｔ）である。
【００７４】
式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体は、立体異性体（ｓｔｅｒｏｉｓｍｅｒｓ）（Ｉｂ）〜（Ｉｅ）を有する。
【化５】
【００７５】
本発明の方法で生成された式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体の主な立体異性体は、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）である。化合物（Ｉｂ）が特に好ましい。式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のシクロプロパン誘導体は、（Ｉａ）の生成された他の立体異性体から単離されてもよい。単離は、通常の技法で実施されてもよい。本発明の好ましい実施形態は、上記に定義したプロセスであり、（Ｉｂ）のシクロプロパン誘導体
【化６】
を式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体から単離するステップをさらに含む。
【００７６】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体
【化７】
の調製方法であって、チオフェンと、ジアゾ酢酸エチル（Ｎ２ＣＨＣＯ２Ｅｔ）から現場で発生させたＣＨＣＯ２Ｅｔとを銅金属マイクロリアクター中で反応させ、式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体を連続して調製するステップを含み、ここで、チオフェンは溶媒として働き、リサイクルされ、ジアゾ酢酸エチルは、少なくとも１つのマイクロリアクターを利用して連続プロセスで生成される、方法である。好ましくは、方法は、（Ｉｂ）のシクロプロパン誘導体
【化８】
を式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体から単離するステップをさらに含む。
【００７７】
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、上述されたプロセスであり、式（Ｉｂ）のシクロプロパン誘導体とヒドロキシド供与体とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【化９】
を生成するステップをさらに含む。
【００７８】
以下の実施例は、本発明の例示であり、限定するものではない。
【００７９】
［実施例］
［調製例１］
［トシルアジドの合成」
２００ｍｌの水にとかした３５ｇ（０．５モル）のアジ化ナトリウムの溶液を２リットルのエルレンマイヤーフラスコに加え、４００ｍｌの９０％含水エタノールで希釈した。撹拌しながら、この溶液に、１リットルの９９％エタノールにとかした９６ｇ（０．５０モル）の塩化ｐ−トルエンスルホニルの温かい（４５℃）溶液を添加した。添加時に、塩化ナトリウムが分離した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒の大部分を３５℃（１５ｍｍ）で除去する。分液漏斗中で、残渣と１．２リットルの水を混合すると、油状のｐ−トルエンスルホニルアジドが分離した。この油を１００ｍｌずつの水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。吸引濾過によって、５０ｇ（塩化ｐ−トルエンスルホニルに基づいて６０％）の純粋で無色のｐ−トルエンスルホニルアジドが得られ、５°で放置すると完全に結晶化した。
【００８０】
［調製例２］
［ジアゾマロン酸ジメチルの合成］
９．９ｇ（０．０７５モル）のマロン酸ジメチル、５０ｍｌの無水アセトニトリル、および７．６ｇ（０．０７５モル）のトリエチルアミン（沸点８８．５〜９０．５℃）を、滴下漏斗、還流冷却器、およびメカニカルスターラ（Ｒｕｓｈｔｏｎ）を備えた３００ｍｌの２重ジャケット付きフラスコに添加した。混合物の温度を２０℃に調整し、激しく撹拌しながら、５０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中１４．８ｇ（０．０７５モル）のｐ−トルエンスルホニルアジドを１５分間かけて滴下する。添加すると、反応混合物が３８〜４０℃に温まり、黄色を帯びる。混合物を室温で２．５時間撹拌した後、溶媒を３５℃（１２ｍｍ）で蒸発させた。部分的に結晶質の残渣を１００ｍｌのエーテルで粉末にし、不溶性の残渣を含めて、混合物を５００ｍｌの分液漏斗に移した。混合物を５０ｍｌの水酸化カリウム（２Ｎ）溶液および５０ｍｌの水酸化カリウム（０．５Ｎ）溶液で連続的に洗浄した。黄橙色エーテル相を無水硫酸ナトリウムで無水にし、残渣が恒量に至るまで、溶媒を３５°（１５ｍｍ）で蒸発させた。黄橙色ジアゾエステルの重量は５ｇであった。生成物を１ＨＮＭＲ分光法でチェックし、純度約９０％であることがわかった。
【００８１】
［調製例３］
［マイクロリアクターでのジアゾ酢酸エチル（ＥＤＡ）の合成］
１０％グリシンエステル塩溶液、１０％ＮａＮＯ２溶液、および５％Ｈ２ＳＯ４溶液をそれぞれ、冷水中で調製した。最初に、グリシンエステル溶液（１０％）およびチオフェンをＳＳ３１６ Ｔ−ミキサーで混合した。この２相の混合物に、第２のＴ−ミキサーでＮａＮＯ２（１０％）を混合した。この混合物に、第３のＴ−ミキサーで５％Ｈ２ＳＯ４を混合した。次いで、内径１．２７ｍｍおよび容積８ｍｌのＳＳ３１６（ステンレス鋼）管状マイクロリアクターに、反応混合物を通した。氷水浴を使用して、マイクロリアクターの温度を５℃に設定した。化学物質はすべて、ＨＰＬＣポンプを使用して投入した。生成物を５％ＮａＨＣＯ３溶液で回収した。水およびチオフェンを含有する２相の反応混合物を分別し、ＧＣを用いて、有機相を分析した。ＮａＮＯ２／グリシンエステル塩のモル比は１．２であった。Ｈ２ＳＯ４／グリシンエステル塩のモル比は０．０６であった。チオフェン／グリシン溶液の体積比は３であった。滞留時間は１分であった。収率は７０％であった。
【００８２】
［比較例１］
アクリル酸ブチルとジアゾマロン酸ジメチルの反応をモル比１０で、冷却器を装備したバッチ式リアクター中で実施した。様々な条件を試験し、結果を以下に示す。ＧＣ ＭＳおよびＮＭＲを使用して、分析を実施した。（ＤＣＥ＝ジクロロエタン）
【００８３】
【表１】
【００８４】
［比較例２］
ジクロロエタン（ＤＣＥ）中１ｍｍｏｌのジアゾマロン酸ジエチル（ＤＥＤＭ）に、１１０℃で１０ｍｍｏｌのスチレンを添加した。銅管の銅金属小片を切り取り、反応混合物に添加した。ジアゾマロン酸ジエチルを滴下しなかった。所望の生成物を、良好な収率（５０％）で生成した。生成物のＨＮＭＲを、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から供給される市販の試料のＨＮＭＲと比較する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝０，８４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）；１，３０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）；１，７１（ｍ，１Ｈ）、２，１９（ｍ，１Ｈ）、３，２２（ｍ，１Ｈ）；３，８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４，２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；７，２６（ｍ，５Ｈ，Ｐｈｅ）。
【００８５】
［実施例１］
ＤＣＥ中５０％スチレン溶液と４％ＤＥＤＭ溶液を必要とされた比で、Ｔ−ミキサー中で混合した。内径１．６５ｍｍおよび容積８．６ｍｌのスプリング式銅の管をリアクターとして使用した（触媒としても働く）。リアクターを油浴に入れ、温度を１２０〜２２０℃の間で変えた。
【００８６】
【表２】
【００８７】
【表３】
【００８８】
［比較例３］
トルエン中２５％スチレン溶液と４％ＤＥＤＭ溶液を必要とされた比で、ステンレス鋼Ｔ−ミキサー中で一緒に混合した。内径１．２７ｍｍおよび容積４．２８ｍｌのスプリング式ステンレス鋼の管をリアクターとして使用した。リアクターを油浴に入れ、温度を１６０〜２２０℃の間で変えた。
【００８９】
【表４】
【００９０】
容積８．５ｍｌのステンレス鋼リアクターを使用して、上記の反応を繰り返した。
【００９１】
【表５】
【００９２】
［実施例２］
溶媒としてトルエンを使用し、同じ銅管を使用したが、２か月の非使用期間後であった点以外は、実施例１の手順を繰り返した。
【００９３】
トルエン中２５％スチレン溶液および４％ＤＥＤＭ溶液を必要とされた比で、Ｔ−ミキサー中で一緒に混合した。内径１．６５ｍｍおよび容積８．６ｍｌの同じ銅管を、上記のようにリアクターとして使用した。
【００９４】
【表６】
【００９５】
結果から、数回使用した後の銅管は、まだ以前と同じように作動するように見える。
【００９６】
［実施例３］
溶媒としてトルエンを使用した点以外は、実施例１の手順を繰り返した。反応中に、ジアゾマロネートは分解し、Ｎ２ガスを生成し、これがリアクターの一定の容積を占有する。したがって、実際の滞留時間（ＲＴ）は、測定された時間より短い。ＤＥＤＭの濃度ならびに反応の圧力および温度から、理想気体の法則（ＰＶ＝ｎＲＴ）を用いて、実際の滞留時間を算出した。
【００９７】
【表７】
【００９８】
［実施例４］
溶媒としてトルエンを使用した点以外は、実施例１の手順を繰り返した。実際の滞留時間は、実施例３と同様にして算出した。
【００９９】
【表８】
【０１００】
［実施例５］
溶媒としてトルエンを使用した点以外は、実施例１の手順を繰り返した。実際の滞留時間は、実施例３と同様にして算出した。
【０１０１】
【表９】
【０１０２】
［実施例６］
ジアゾ酢酸エチル（ＥＤＡ；１重量％）のチオフェン溶液を調製した。溶液を、しばらく撹拌することによってまたは振盪することによって十分に混合した。次いで、ＨＰＬＣポンプを使用して、一定の温度で油浴中に入れた内径１．６５ｍｍで容積４ｍｌのスプリング式銅管を経由して、溶液をポンプで送り込んだ。流量を調整することによって、反応の滞留時間を制御した。反応混合物は、リアクターを通過した後、ステンレス鋼管を通過して、冷却された。圧力制御デバイスを使用して、リアクターにおける圧力を２５バールに維持した。試料をガラスビンに回収し、ＧＣで分析した。
【０１０３】
【表１０】
【０１０４】
［実施例７］
容積８．５ｍｌの銅管を使用した点以外は、実施例１の手順を繰り返した。
【０１０５】
【表１１】
【０１０６】
［比較例４］
以下の温度で油浴中に入れられた丸底フラスコ中の３ｍｌのチオフェンに、以下の触媒を添加した。触媒を入れたフラスコに、撹拌しながら２ｍｌのチオフェン中１ｍｍｏｌのＥＤＡの溶液を１時間かけて滴下した（下記の表を参照のこと）。次いで、試料を取り出し、ＧＣで分析した。
【０１０７】
【表１２】
【０１０８】
［実施例８］
ジアゾ酢酸エチル（ＥＤＡ）のチオフェン溶液を調製した。溶液を、しばらく撹拌することによってまたは振盪することによって十分に混合した。次いで、ＨＰＬＣポンプを使用して、平均直径２５０μｍの銅粒子が入っている内径２．１ｍｍおよび長さ２５ｃｍの充填管リアクターを経由して、溶液をポンプで送り込んだ。充填管リアクターを、一定の温度で油浴に入れた。流量を調整することによって、反応の滞留時間を制御した。反応混合物は、リアクターを通過した後、ステンレス鋼管を通過して、冷却された。圧力制御デバイスを使用して、リアクターにおける圧力を２５バールに維持した。試料をガラスビンに回収し、ガスクロマトグラフィーで分析した。
【０１０９】
【表１３】
【０１１０】
【表１４】
【０１１１】
［実施例９］
５重量％のＥＤＡ溶液、および３．５重量％の平均直径１５０μｍの銅粒子と平均直径３００μｍのＡｌ２Ｏ３（不活性材料）との混合物を使用した点以外は、実施例８の方法を繰り返した。
【０１１２】
【表１５】
【０１１３】
［実施例１０］
２重量％のＥＤＡ溶液、および３．５重量％の直径５０から１５０μｍのＣｕＯ粒子と平均直径３００μｍのＡｌ２Ｏ３（不活性材料）との混合物を使用した点以外は、実施例８の方法を繰り返した。
【０１１４】
【表１６】
【０１１５】
［比較例５］
銅粒子が存在していない点以外は、実施例９の方法を繰り返した。所望のシクロプロピル生成物が生成しなかった。ダイマーしか認められなかった。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、銅金属または銅酸化物を触媒として使用して、カルベンをオレフィンに付加することにより、シクロプロパン誘導体を調製する方法に関する。
【０００２】
シクロプロパン誘導体は、医薬活性化合物の生成において有用な中間体である。これらは、通常はロジウムまたはパラジウム錯体などの遷移金属錯体触媒の存在下で、カルベン部分をオレフィンに付加することにより作製される。ロジウムやパラジウムなどの金属のコストが高いため、このような触媒の使用を回避する代替方法が望ましい。
【０００３】
さらに、金属錯体触媒を用いたカルベン付加反応の実施には、触媒を再使用し得るように触媒を生成物から分離するステップが必要である。分離ステップを必要とせず、したがって反応を簡単に、それ故に低コストで実現し得る触媒を見出すことは望ましい。これによって、所望のシクロプロパン誘導体の生成に使用される効率的な連続プロセスが可能になるはずである。
【０００４】
カルベンのオレフィンへの接触付加は、先行技術、例えばＤｏｙｌｅによるＣｈｅｍ． Ｒｅｖ． （１９８６年） ８６巻、９１９〜３９頁でよく確認されている。銅、銀、および金錯体触媒が、Ｄｉａｚ−ＲｅｑｕｅｊｏおよびＰｅｒｅｚによってＪ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００５年） ６９０巻、５４４１〜５０頁で論じられている。シクロプロパン化におけるロジウムおよび銅触媒の使用が、欧州特許出願公開第０７７４４６１Ａ１号明細書に記載されている。別の銅錯体触媒については、ＪＡＣＳ （１９７３年） ９５巻：１０号、３３００〜３３１０頁に記載されている。
【０００５】
カルベンは、ジアゾ化合物からＮ２が脱離することによって発生し得る。ジアゾ化合物の合成は、十分に確立している。例えば、ジアゾメタンは、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミドから生成してもよく、ジアゾアセテートは、グリシンエステルのニトロソ化によって生成してもよい。ジアゾ化合物の反応については、以下の参考文献に記載されている。Ｂｒｕｅｃｋｎｅｒ、Ｒｅａｋｔｉｏｎｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｅｎ、３版（２００４年）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ａｋａｄ． Ｖｅｒｌａｇ． ＩＳＢＮ ３−８２７４−１５７９−９；Ｇｒｅｉｓｓ、Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ、１８５８年、１０６巻、１２３頁；およびＢｏｌｌｉｎｇｅｒ， Ｔｕｍａ， Ｌ．Ｄ． Ｓｙｎｌｅｔｔ （１９９６年） ４０７頁。しかし、ジアゾ化合物は潜在的に危険な化合物である。Ｎ２の脱離によって、急速な反応が引き起こされ、大量の熱および潜在的爆発をもたらし得るため、その使用には大変な注意を払わなければならない。
【０００６】
連続フローリアクターの使用が、ＷｉｌｅｓおよびＷａｔｔｓによってＥｕｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （２００８年） １０巻、１６５５〜７１頁に記載されている。
【０００７】
工業規模で経済的かつ実際的である、シクロプロパン誘導体の合成方法が依然として求められている。容易に入手可能な出発材料から、経済的かつ実際的であるだけでなく、安全でかつ信頼性のある方法でシクロプロパンを合成する方法が、さらに求められている。さらに、工業規模でのシクロプロパン誘導体の生成が環境に及ぼす影響を、老廃物の発生、または老廃物を処理するのに使用されるエネルギーを最小限に抑制することによって低減することが目的である。
【０００８】
驚くべきことに、本発明者らは、銅金属および銅酸化物が、特定のカルベンのオレフィンへの付加において触媒効果を有することを見出した。触媒作用の程度が、公知のロジウム金属錯体触媒の使用と比べて経済的に好ましい方法を可能にすることが見出された。
【０００９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体
【化１】
の調製方法であって、式（ＩＩ）のオレフィン
【化２】
と式：ＣＲ１Ｒ２のカルベンとを反応容器中、銅金属または銅酸化物の存在下、場合によっては溶媒の存在下で、反応させるステップを含み、式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ８２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、または−ＳＯ２Ｒ１１であり、あるいはＲ３およびＲ６は上記に定義された通りであり、かつＲ４とＲ５は一緒になって環を形成し、その環はカルボシクリル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族であり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、または−ＮＲ１０２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはＣ（Ｏ）Ｒ１２であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、またはアリールオキシであり、
連続プロセスである、方法を提供する。
【００１０】
本明細書では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個から６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。それは、分岐状でも直鎖状でもよい。典型的には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル基である。例としては、メチルエチル、ｎプロピル、ｉプロピル、ｎブチル、ｓブチル、およびｔブチルが挙げられる。別段の指定のない限り、アルキル基は、置換されていても非置換でもよい。
【００１１】
本明細書では、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、２個〜６個の炭素原子および少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含むアルキル基を意味する。それは、分岐していても分岐していなくてもよい。典型的には、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。例としては、エテニル、プロペニル、およびブテニルが挙げられる。アルケニル基が２個以上のＣ＝Ｃ結合を含む場合、好ましくは共役している。別段の指定のない限り、アルケニル基は、置換されていても非置換でもよいが、好ましくは非置換である。
【００１２】
本明細書では、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、酸素原子を介して結合している上記に定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。同様に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基は、酸素原子を介して結合している上記に定義したＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００１３】
本明細書では、アリールは、単環式、二環式、または三環式の芳香族炭化水素環系を意味する。アリールとしては、アリール基が単環式のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基に縮合している縮合環系が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラシル基が挙げられる。フェニルが好ましい。別段の指定のない限り、アリール基は、置換されていても非置換でもよい。
【００１４】
本明細書では、アリールオキシは、酸素原子を介して結合している上記に定義したアリール基を意味する。
【００１５】
本明細書では、ヘテロアリールは、少なくとも１つの環がＯ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、または三環式の芳香族環系を意味する。ヘテロアリールとしては、ヘテロアリール基が単環式のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基に縮合している縮合環系が挙げられる。典型的には、いずれか１つの芳香族環に１個または２個、好ましくは１個のヘテロ原子を含む。好ましくは、単環式系である。例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。チエニルおよびフラニルが特に好ましく、より好ましくはチエニルである。別段の指定のない限り、ヘテロアリール基は、置換されていても非置換でもよいが、好ましくは非置換である。
【００１６】
本明細書では、カルボシクリル基は、飽和または不飽和非芳香族炭化水素環である。典型的には、３個〜７個の炭素原子を有する。好ましくは、飽和炭化水素環（すなわち、シクロアルキル基）である。好ましくは、５個または６個の炭素原子を有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。別段の指定のない限り、カルボシクリル基は、置換されていても非置換でもよいが、好ましくは非置換である。
【００１７】
本明細書では、ヘテロシクリルは、典型的には５個〜１０個の炭素原子を有し、炭素原子の１個または複数、例えば１、２、または３個が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている、飽和または不飽和の非芳香族単環式炭素環式環を意味する。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびチオキサニルが挙げられる。別段の指定のない限り、ヘテロシクリル基は、置換されていても非置換でもよいが、好ましくは非置換である。
【００１８】
本明細書では、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素または塩素、より好ましくは塩素である。
【００１９】
基は、基の１個または複数の水素原子が異なる部分で置き換えられているとき置換されている。置換されている場合、典型的には、基は１個または２個、好ましくは１個の置換基を有する。置換基はそれ自体、さらに置換されていてはいけない。典型的な置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または−ＮＲ１４２であり、ここで、Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、またはアリールオキシであり；Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
【００２０】
溶媒は、ジアゾ化合物およびオレフィンを溶解するのに適したものから選択される。溶媒は、反応条件下で不活性であるべきである。したがって、飽和溶媒が好ましい。特に好ましい溶媒としては、ジクロロエタンおよびジクロロメタンが挙げられる。溶媒は、溶媒の混合物でもよい。基質（ジアゾ化合物およびオレフィン）が与えられた場合、当業者は、適切な溶媒を、その溶解性、および提案された溶媒中での反応に対して不活性を通法で試験することによって決定することができる。しかし、溶媒が存在しないことが好ましい。
【００２１】
本明細書では、銅金属は、少なくとも９０重量％のＣｕ（Ｏ）原子を含む固体金属を意味する。Ｃｕ（Ｏ）原子は、元素状銅と定義し得る。好ましくは、金属は、少なくとも９５重量％のＣｕ（Ｏ）原子を含む。より好ましくは少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または最も好ましくは少なくとも９９．５重量％のＣｕ（Ｏ）原子を含む。好ましくは、金属は純粋、または少なくとも実質的に純粋な銅金属である。銅金属が触媒効果を有しているので、上記の反応においては、触媒をさらに必要としない。典型的には、本発明の方法では、上記の銅金属を除く触媒は使用されない。
【００２２】
銅金属は、適切な任意の形態、例えば銅金属粒子、基材粒子の銅金属コーティング、反応容器内側の銅金属コーティング、または反応容器自体であり得る。上記のコーティングは、ナノ粒子の形であってもよい。
【００２３】
銅金属は、当技術分野において公知である技法で塗布してもよい。例えば、反応容器の内側が銅金属でコーティングされている場合、反応容器を経由して溶融銅金属を注いでもよい。銅金属が基材粒子上に存在する場合、基材表面に銅塩、例えばＣｕＣｌ２を被着させ、例えばＮａＢＨ４または水素を高温で使用して、それを還元することによって、銅金属を塗布してもよい。
【００２４】
本明細書では、銅酸化物は、固体ＣｕＯまたはＣｕ２Ｏを意味する。好ましくは、銅酸化物はＣｕＯである。銅酸化物は、適切な任意の形態、例えば銅酸化物粒子、基材粒子の銅酸化物コーティング、または反応容器内側の銅酸化物コーティングであり得る。
【００２５】
銅酸化物は、当技術分野において公知である技法で塗布してもよい。例えば、銅金属は、空気中の酸素または他の酸化剤の存在下で容易に酸化させることができるので、単に酸素含有ガスを銅金属表面に流すだけで、銅酸化物を生成し得る。一例は、銅（または銅でコーティングされた）反応容器を経由して空気を流すことである。別の例は、乳酸銅の還元により、銅金属にＣｕ２Ｏ薄膜を電着させることである。
【００２６】
銅金属もしくは銅酸化物粒子、または基材粒子の銅金属もしくは銅酸化物コーティングが使用される場合、前記粒子を、支持構造、例えば微細メッシュ状のかごで反応容器の内側の適切な位置に保持してもよい。粒子を支持構造内で使用する１つの利点は、リアクター全域に及ぶ圧力低下が引き起こされることである。これによって、リアクターを通過する反応混合物の流れの乱れが増大し、試薬の混合が改善される。連続プロセスは、出発材料を反応容器に連続的に添加し得、かつ生成物を反応容器から連続的に抜き取り得るプロセスを意味する。物質の添加と抜き取りとの比は、反応体積を特定のレベルで維持するものである。言い換えれば、連続反応は、反応体積の定常状態が実現されている反応である。例えば、式（ＩＩ）のオレフィンを連続的に添加し得、かつ式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体を反応容器から連続的に抜き取り得る。したがって、連続プロセスはバッチプロセスとは異なる。連続プロセスは、１つまたは複数のフィード流の反応容器への添加、および生成物流の反応容器空の抜き取りを伴うものである。生成物流には、少なくとも所望の生成物、例えば式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体が含まれる。
【００２７】
反応容器は、独特の装置または装置の一部分を意味し、定義された反応がその中で行われるものである。
【００２８】
式：ＣＲ１Ｒ２のカルベンは、式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義された通りである）から現場で発生されることが好ましい。このプロセスでは、Ｎ２が発生する。現場での発生とは、カルベンのオレフィンへの付加が行われる反応容器中での発生を意味する。このプロセスの出発材料はジアゾ化合物であり、反応種はカルベン化合物である。
【００２９】
式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物と式（ＩＩ）のオレフィンとの合成方法は、先行技術で直接にまたは直接記載される合成との類似性によって教示されている。
【００３０】
典型的には、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ８２である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ８２である。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ８２であり、ここでＲ７はヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、Ｒ８はそれぞれ、水素である。Ｒ１およびＲ２の一方が−ＮＲ８であるとき、Ｒ１およびＲ２の他方は水素であることが好ましい。Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、−ＣＯ２Ｍｅである；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、−ＣＯ２Ｅｔである；Ｒ１は−ＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ２はＨである；Ｒ１は−ＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ２はＨである；Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はＨである、組合せが特に好ましい。
【００３１】
典型的には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、あるいはＲ３およびＲ６は上記に定義された通りであり、かつＲ４およびＲ５は一緒になって環を形成し、その環はカルボシクリル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族である。Ｒ４およびＲ５が一緒になって環を形成することが好ましい。
【００３２】
Ｒ４およびＲ５が環を形成するとき、環は芳香族またはヘテロ芳香族であることが好ましい。より好ましくは、ヘテロ芳香族、例えばフランまたはチオフェンであり、最も好ましくはチオフェンである。Ｒ４およびＲ５が環を形成するとき、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ、好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、最も好ましくは水素である。最も好ましくは、式（ＩＩ）のオレフィンはチオフェンである。
【００３３】
Ｒ４およびＲ５が環を形成しないとき、典型的にはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはアリールである。より好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはアリールであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ、水素である。さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素、エテニル、またはフェニルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ、水素である。
【００３４】
Ｒ７は、典型的にはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシである。好ましくは、Ｒ７はヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ７は、ヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシである。
【００３５】
Ｒ８はそれぞれ、典型的には水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、所与の窒素原子の少なくとも１つのＲ８は水素である。より好ましくは、所与の窒素原子のＲ８は両方とも水素である。
【００３６】
Ｒ９は、典型的にはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシである。好ましくは、Ｒ９はヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ９は、ヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシである。
【００３７】
Ｒ１０はそれぞれ、典型的には水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、所与の窒素原子の少なくとも１つのＲ１０は水素である。より好ましくは、所与の窒素原子のＲ１０は両方とも水素である。
【００３８】
Ｒ１１は、典型的には水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールである。好ましくは、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルもしくはエチル、またはフェニルである。
【００３９】
Ｒ１２は、典型的にはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアリールオキシである。好ましくは、Ｒ１２は、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシである。
【００４０】
本発明の一実施形態において、本方法をさらに単純化し、したがって方法のコストを低減するために、上述する銅金属を反応容器の一部分としてもよい。これによって、別個の触媒材料を反応容器に添加し、生成物流から分離する必要がなくなる。それに応じて、本発明の方法は、典型的には反応容器中で実施され、その反応容器の内面の一部分は銅金属である。好ましくは、前記反応容器の内面は、実質的に、好ましくは完全に銅金属である。より好ましくは、前記反応容器はそれ自体が銅金属である。反応容器は、その最も単純な形態として銅管であってもよい。
【００４１】
反応容器の内面の一部分とは、任意の量を意味する。しかし、好ましい量は、反応容器中の反応混合物の体積に対する銅表面積という体積に対する表面積の比で定義し得る。内径Ｄｍｍの管では、これは、（Ｄπ）／［（Ｄ／２）２π）ｍｍ２／ｍｍ３である。例えば、内径１ｍｍの管では、その比は４ｍｍ２／ｍｍ３または４０００ｍ２／ｍ３である。典型的には、反応容器中の反応混合物の体積当たりの銅表面積は、少なくとも５００ｍ２／ｍ３である。好ましくは、少なくとも１０００ｍ２／ｍ３である。銅金属が必ずしも反応容器の内面の一部分でない本発明の実施形態においても、反応容器中の反応混合物の体積当たりの銅表面積は、典型的には少なくとも５００ｍ２／ｍ３、好ましくは少なくとも１０００ｍ２／ｍ３である。
【００４２】
前述のように、Ｎ２がジアゾ化合物から脱離して、カルベンが生じると、大量の熱および潜在的な爆発がもたらされ得る。カルベンはそれ自体、非常に反応性が高く、その反応エネルギーを急速に放出し、反応混合物の温度の急速な上昇を引き起こす。このような反応は、例えば低温またはカルベンの低希釈によって制御されない限り、「暴走」し、または生成物の選択性を失う可能性がある。したがって、ジアゾ化合物の反応を取り扱う際には大変な注意を払わなければならない。本発明の好ましい方法では、ジアゾ化合物をカルベンに変換し、次いで単離することなく、オレフィンに付加して、シクロプロパン誘導体を生成する。したがって、本発明の反応は、反応「暴走」爆発のリスクを最小限に抑制する状態および機器を使用して実施されることが好ましい。典型的には、本発明の反応は反応容器中で実施され、その反応容器はマイクロリアクターである。
【００４３】
本明細書では、マイクロリアクターはマイクロまたはミニリアクターを意味する。これらはそれぞれ、通常のサイズのリアクターとは反応チャネル構造の寸法および構成が異なるだけである。
【００４４】
本明細書では、マイクロリアクターは、特徴的寸法（チャネル幅および深さ、またはプレート幅）がマイクロメートルからミリメートルの小型化リアクターである。特徴的寸法は、マイクロリアクターを通る反応混合物の流れと直角をなす寸法である。典型的には、特徴的寸法は２０ｍｍ以下である。特徴的寸法は、好ましくは０．０１ｍｍ〜１０ｍｍ、より好ましくは０．５〜２ｍｍである。
【００４５】
いくつかのマイクロリアクターを並列に組み合わせて、微細構造リアクターを形成してもよい。したがって、反応に利用可能な容積は、マイクロリアクターの直径および長さによって決まり、微細構造リアクターが使用される場合、並列チャネルの寸法および並列チャネルの数によって決まる。マイクロリアクターまたは微細構造リアクターの全容積は、典型的には１ｍｌ〜１ｍ３、好ましくは１０ｍｌ〜５０リットルの範囲にある。
【００４６】
好ましくは、マイクロリアクターは、水力直径２０ｍｍ以下のチャネルを有するリアクターと定義される。水力直径Ｄｈは、４Ａ／Ｕと定義され、式中、Ａはリアクターチャネルの断面積であり、Ｕは前記断面の周囲長である。水力直径は、より好ましくは０．０１ｍｍ〜１０ｍｍ、さらにより好ましくは０．５〜２ｍｍである。
【００４７】
丸い管では、水力直径Ｄｈは管の直径に等しい。長方形の断面を有する長方形の管では、水力直径は４ＬＷ／２（Ｌ＋Ｗ）に等しく、式中、Ｌは長方形の最長の辺の長さであり、Ｗは長方形の幅である。正方形の管という特殊な場合では、水力直径ＤｈはＬに等しい。環形では、水力直径は、Ｄｈ＝（４．０．２５π（Ｄｏ２−Ｄｉ２））／π（Ｄｏ−Ｄｉ）＝Ｄｏ−Ｄｉであり、式中、Ｄｏは環形の外径であり、Ｄｉは内径である。しかし、一般式４Ａ／Ｕ（式中、Ａはリアクターチャネルの積であり、Ｕは前記断面の周囲長である）によって、任意の形状のリアクターチャネルについて水力直径の算出が可能になることに留意されたい。
【００４８】
本発明の方法で使用されるマイクロリアクターは、連続プロセスに適している。本発明による方法で使用される反応装置は、フィード流を受ける流路および生成物流を放出する流路を別々に備えた小型化リアクターを含む。
【００４９】
マイクロリアクターは、反応物質が入り、連続的に流動することを可能にするデバイスからなる。反応物質はデバイス中で互いに接触し、化学反応がチャネルまたは２枚のプレート間のような限られた狭い空間で起こることが可能になる。マイクロリアクターの１つ（プレートの場合）または２つ（チャネルまたは溝の場合）の寸法は、熱移動および／または物質移動の特徴的時間が非常に短くなるように選択される。したがって、高速の反応および熱移動を制御された形で取り扱うことができる。熱は、反応物質または生成物と接触しない熱移動流体に移動し、または熱移動流体から移動する。
【００５０】
いくつかのマイクロリアクターを並列に組み合わせて、微細構造リアクターを形成してもよい。入ってくる反応物質は、個々のマイクロリアクターへのマニホールドシステムまたは他の分配システムに分配される。微細構造リアクターはそれぞれ、入ってくる反応物質および／または反応媒体を混合するための混合域を備えてもよい。微細構造リアクターはそれぞれ、反応媒体が十分に変換することを可能にするための滞留域を備えてもよい。微細構造リアクターは、十分な生成能力を得るためにナンバリングアップの概念によりいくつかの並列サブユニット（混合域および滞留域）で構築してもよく、またはそれらを備えてもよい。一例は、例えば多チャネルモノリス型リアクターである。
【００５１】
マイクロリアクター、マイクロミキサー、マイクロ熱交換器は、例えばドイツ（すなわち：ＩＭＭ、Ｍａｉｎｚ、およびＦｏｒｓｃｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）および米国（すなわち：ＭＩＴおよびＤｕＰｏｎｔ）で開発されている。
【００５２】
本発明の方法は、例えばモノリス型リアクター、ＨＥＸリアクター、またはプリント回路熱交換リアクターなどの多チャネル微細構造リアクターで行われることが好ましい。チャネルの水力直径は、好ましくは０．０１〜１０ｍｍ、より好ましくは０．１〜１ｍｍである。液体の流れは、一相系でも多相系でもよい。チャネルの長さは、所望の滞留時間によって決まり、例えば０．０１秒〜１０００秒、好ましくは１秒〜１００秒まで変わり得る。
【００５３】
好ましくは、マクロリアクターの内面は実質的に、好ましくは完全に銅金属である。より好ましくは、マイクロリアクター自体が銅金属である。
【００５４】
マイクロリアクターは、高い物質移動および高い熱移動能を反応にもたらす。プロセスをマイクロリアクターで実施することによって、安全性の懸念が低減され、危険な状態の存在が最小限に抑制される。爆発の危険が無くなり、または少なくとも爆発のリスクが劇的に低減される。実際、マイクロリアクターを使用する１つの利点は、より厳しい条件、例えばより高い温度およびより高い濃度の試薬の使用が可能になることである。これによって、反応収率が上がり、例えば以前から公知のより効率的なロジウム錯体触媒より効率的でない触媒の使用が経済的に実行可能になる。
【００５５】
銅で作製されるマイクロリアクターの利点は、マイクロリアクターの製造コストである。このようなデバイスは完全に１つの材料で作製されるので、より単純である。さらに、銅は、機械加工が容易でかつ化学エッチングが容易である材料であり、したがってデバイスを容易にかつ比較的低コストで製造し得る。銅はそれ自体、低コスト原材料である。
【００５６】
カルベンは反応性の高い種であり、事実上すべて、寿命が１秒を下回るものである。シクロプロパン誘導体が生成されるカルベンとオレフィンとの反応は、望ましくない副反応であるカルベンの二量化と競合して起こる。カルベンの二量化の機会を低減するために、通常は、カルベンを発生させるジアゾ化合物を低濃度で用いて反応を実施する。溶媒中のジアゾ化合物の典型的な濃度は、０．５〜５重量％、好ましくは１から２重量％である。それに応じて、反応を実施するのに大量の溶媒が必要となるはずである。したがって、溶媒が存在する本方法においては、無駄を省くために、溶媒をリサイクルことが好ましい。これは、溶媒の一部分を生成物流から分離し、分離された溶媒にジアゾ化合物を添加し、溶媒中のジアゾ化合物を、反応容器中、フィード流にフィードすることを意味する。溶媒は、典型的には当技術分野において公知である方法により蒸留で生成物から分離される。
【００５７】
好適な溶媒は、本発明のシクロプロパン化反応に干渉しないもの、例えば飽和溶媒である。好ましい溶媒を当業者が選択することができる。
【００５８】
さらに、オレフィンに付加させて、シクロプロパン誘導体を生成させる速度を上げるには、ジアゾ化合物と比べてオレフィンのモル割合が高いことが好ましい。それに応じて、生成物流には未反応のオレフィンが含まれることになる。したがって、無駄を省くために、溶媒のリサイクルと同じ理由で、未反応のオレフィンをリサイクルことが好ましい。これは、未反応のオレフィンを生成物流から分離し、未反応のオレフィンを反応容器に戻すことを意味する。オレフィンは、典型的には当技術分野において公知である方法により蒸留で生成物から分離される。
【００５９】
好ましくは、ジアゾ化合物はオレフィンに可溶である。この場合、反応では、溶媒は必要でない。当業者は、所与のジアゾ化合物が所与のオレフィンに可溶であるかどうかを、ルーチンの実験で判断することができる。例は、チオフェンに溶解するジアゾ酢酸エチルである。このような方法の利点は、他の溶媒を必要としないことである。したがって、無駄になる溶媒または式（ＩＩ）のオレフィンはほとんどなく、または好ましくは全くない。というのは、リサイクルすることができ、試薬としてカルベンと反応させることができるからである。言い換えれば、溶媒を存在させないことが好ましい。
【００６０】
上述されたように、式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物は、当技術分野において公知である方法で作製してもよい。一般にジアゾ化合物の使用に伴う１つの危険は、Ｎ２の脱離によって、極めて発熱的で爆発的な反応でジアゾ化合物が分解する可能性があることである。したがって、ジアゾ化合物の貯蔵および輸送を最小限に抑制することが望ましい。このようにする１つの方法は、ジアゾ化合物が必要とされる直前に調製することによるものである。本発明の一実施形態において、ジアゾ化合物はそれ自体、連続プロセスで生成される。好ましくは、本発明の方法は、式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物を連続プロセスで生成し、かつ式（Ｉ）のシクロプロパンを連続的に調製するステップを含む。言い換えれば、ジアゾ化合物の出発材料から式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体への連続プロセスがある。このプロセスは、ジアゾ化合物を生成し、ジアゾ化合物をカルベンによってオレフィンと反応させて、シクロプロパン誘導体を得るものである。
【００６１】
ジアゾ化合物の生成は、典型的には複数のステップを必要とするものである。好ましいジアゾ化合物は、ジアゾ酢酸エチル（Ｎ２ＣＨＣＯ２Ｅｔ）である。その調製は、典型的にはｉ）チオフェンを含む水に、グリシンエステル塩を溶解し、ｉｉ）水にとかしたＮａＮＯ２を添加し、その後に続いてｉｉｉ）硫酸を添加して、ジアゾ移動をもたらすものである。これらの３つのステップは連続的に実施されてもよい。式（ＩＩ）のオレフィンとの連続反応用の反応容器に、生成されたジアゾ酢酸エチルをフィード流として連続的に供給してもよい。
【００６２】
完全連続反応を使用する利点は、使い易さ、プロセスの全効率、および潜在的に爆発性の材料の貯蔵および輸送が回避されることである。
【００６３】
ジアゾ化合物を使用する別の問題点は、その生成に使用される反応が、典型的には極めて発熱性のステップ、例えばジアゾ移動を伴うものであるが、これらの反応は、通常の反応容器中で、したがって低温で実施されることである。例えば、ジアゾ酢酸エチルのジアゾ移動による合成は、通常は−２３℃で実施される。この反応のジアゾ移動が、急速な熱移動による、より高い温度で操作することができる環境で実施される場合、制御された安全な形で反応速度を増大することができる。
【００６４】
発生した熱を急速に消散させることができる環境を、マイクロリアクターによって実現することができる。したがって、式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物は、少なくとも１つのマイクロリアクターを利用するプロセスで生成させることが好ましい。式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物は、ジアゾ移動を伴うプロセスで生成させることが好ましい。式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物がジアゾ移動を伴うプロセスで生成される場合、少なくともこのステップをマイクロリアクターで実施することが好ましい。ジアゾ化合物合成におけるすべてのステップは、マイクロリアクターまたは一連のマイクロリアクターで実施することがより好ましい。
【００６５】
ジアゾ化合物を生成する際に使用するのに適したマイクロリアクターは、それが銅金属を含むという要件がない点以外は、上述された通りである。
【００６６】
したがって、本発明は、一連の２つ以上のマイクロリアクターで実施されてもよい。反応系は、２つ以上の連続マイクロリアクターではなく、２つ以上の連続微細構造リアクターを代わりに備えることが可能であることが理解されよう。
【００６７】
一実施形態において、本発明の方法のすべてのステップは、反応性の高いまたは有害な中間体の停滞が少なく、方法を安全に実施することができるように、一続きのマイクロリアクターで実施される。このようなプロセスの別の利点は、不安定な中間体の直接変換の結果として生産性または収率が改善されることである。
【００６８】
典型的には、本発明の方法において、カルベンのオレフィンへの付加は５０〜３００℃、好ましくは１００〜２００℃の温度で実施される。
【００６９】
典型的には、本発明の方法において、カルベンのオレフィンへの付加は、大気圧から１５０バール、好ましくは１００バールの圧力で実施される。
【００７０】
典型的には、本発明の方法において、カルベンのオレフィンへの付加は、滞留時間０．５秒〜２０分間、好ましくは１秒〜１０分間、より好ましくは５秒〜５分間、さらにより好ましくは１０秒〜３分間で実施される。滞留時間は、反応混合物が反応容器中で過ごすのに費やした平均時間である。連続プロセスにおいては、反応混合物が反応容器を流動するので、これを、反応混合物が反応容器を通過するのに要する時間として測定することができる。
【００７１】
典型的には、本発明の方法において、カルベンのオレフィンへの付加は、溶媒中のジアゾ化合物の濃度が０．５〜５重量％、好ましくは１〜２重量％で実施される。オレフィンの濃度は、典型的にはジアゾ化合物の濃度より高く、例えば典型的には０．５〜５重量％、好ましくは１〜２重量％である。好ましくは、オレフィンは無溶媒で使用される。オレフィンとジアゾ化合物の相対濃度は、フィード流中におけるリアクターに供給される各成分の量で決まるものである。典型的には、式（ＩＩ）のオレフィンと式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物のモル比は、１〜２０、好ましくは２〜１０、より好ましくは３〜５である。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態は、上述されたプロセスであり、式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体は、式（Ｉ’）のシクロプロパン誘導体
【化３】
であり、式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６は上述された通りである。
【００７３】
本発明の特に好ましい実施形態は、上述されたプロセスであり、式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体は、式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体
【化４】
であり、式（ＩＩ）のオレフィンはチオフェンであり、式：ＣＲ１Ｒ２のカルベンはエトキシカルボニルカルベン（：ＣＨＣＯ２Ｅｔ）であり、式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物はジアゾ酢酸エチル（Ｎ２ＣＨＣＯ２Ｅｔ）である。
【００７４】
式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体は、立体異性体（ｓｔｅｒｏｉｓｍｅｒｓ）（Ｉｂ）〜（Ｉｅ）を有する。
【化５】
【００７５】
本発明の方法で生成された式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体の主な立体異性体は、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）である。化合物（Ｉｂ）が特に好ましい。式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のシクロプロパン誘導体は、（Ｉａ）の生成された他の立体異性体から単離されてもよい。単離は、通常の技法で実施されてもよい。本発明の好ましい実施形態は、上記に定義したプロセスであり、（Ｉｂ）のシクロプロパン誘導体
【化６】
を式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体から単離するステップをさらに含む。
【００７６】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体
【化７】
の調製方法であって、チオフェンと、ジアゾ酢酸エチル（Ｎ２ＣＨＣＯ２Ｅｔ）から現場で発生させたＣＨＣＯ２Ｅｔとを銅金属マイクロリアクター中で反応させ、式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体を連続して調製するステップを含み、ここで、チオフェンは溶媒として働き、リサイクルされ、ジアゾ酢酸エチルは、少なくとも１つのマイクロリアクターを利用して連続プロセスで生成される、方法である。好ましくは、方法は、（Ｉｂ）のシクロプロパン誘導体
【化８】
を式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体から単離するステップをさらに含む。
【００７７】
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、上述されたプロセスであり、式（Ｉｂ）のシクロプロパン誘導体とヒドロキシド供与体とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【化９】
を生成するステップをさらに含む。
【００７８】
以下の実施例は、本発明の例示であり、限定するものではない。
【００７９】
［実施例］
［調製例１］
［トシルアジドの合成」
２００ｍｌの水にとかした３５ｇ（０．５モル）のアジ化ナトリウムの溶液を２リットルのエルレンマイヤーフラスコに加え、４００ｍｌの９０％含水エタノールで希釈した。撹拌しながら、この溶液に、１リットルの９９％エタノールにとかした９６ｇ（０．５０モル）の塩化ｐ−トルエンスルホニルの温かい（４５℃）溶液を添加した。添加時に、塩化ナトリウムが分離した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒の大部分を３５℃（１５ｍｍ）で除去する。分液漏斗中で、残渣と１．２リットルの水を混合すると、油状のｐ−トルエンスルホニルアジドが分離した。この油を１００ｍｌずつの水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。吸引濾過によって、５０ｇ（塩化ｐ−トルエンスルホニルに基づいて６０％）の純粋で無色のｐ−トルエンスルホニルアジドが得られ、５°で放置すると完全に結晶化した。
【００８０】
［調製例２］
［ジアゾマロン酸ジメチルの合成］
９．９ｇ（０．０７５モル）のマロン酸ジメチル、５０ｍｌの無水アセトニトリル、および７．６ｇ（０．０７５モル）のトリエチルアミン（沸点８８．５〜９０．５℃）を、滴下漏斗、還流冷却器、およびメカニカルスターラ（Ｒｕｓｈｔｏｎ）を備えた３００ｍｌの２重ジャケット付きフラスコに添加した。混合物の温度を２０℃に調整し、激しく撹拌しながら、５０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中１４．８ｇ（０．０７５モル）のｐ−トルエンスルホニルアジドを１５分間かけて滴下する。添加すると、反応混合物が３８〜４０℃に温まり、黄色を帯びる。混合物を室温で２．５時間撹拌した後、溶媒を３５℃（１２ｍｍ）で蒸発させた。部分的に結晶質の残渣を１００ｍｌのエーテルで粉末にし、不溶性の残渣を含めて、混合物を５００ｍｌの分液漏斗に移した。混合物を５０ｍｌの水酸化カリウム（２Ｎ）溶液および５０ｍｌの水酸化カリウム（０．５Ｎ）溶液で連続的に洗浄した。黄橙色エーテル相を無水硫酸ナトリウムで無水にし、残渣が恒量に至るまで、溶媒を３５°（１５ｍｍ）で蒸発させた。黄橙色ジアゾエステルの重量は５ｇであった。生成物を１ＨＮＭＲ分光法でチェックし、純度約９０％であることがわかった。
【００８１】
［調製例３］
［マイクロリアクターでのジアゾ酢酸エチル（ＥＤＡ）の合成］
１０％グリシンエステル塩溶液、１０％ＮａＮＯ２溶液、および５％Ｈ２ＳＯ４溶液をそれぞれ、冷水中で調製した。最初に、グリシンエステル溶液（１０％）およびチオフェンをＳＳ３１６ Ｔ−ミキサーで混合した。この２相の混合物に、第２のＴ−ミキサーでＮａＮＯ２（１０％）を混合した。この混合物に、第３のＴ−ミキサーで５％Ｈ２ＳＯ４を混合した。次いで、内径１．２７ｍｍおよび容積８ｍｌのＳＳ３１６（ステンレス鋼）管状マイクロリアクターに、反応混合物を通した。氷水浴を使用して、マイクロリアクターの温度を５℃に設定した。化学物質はすべて、ＨＰＬＣポンプを使用して投入した。生成物を５％ＮａＨＣＯ３溶液で回収した。水およびチオフェンを含有する２相の反応混合物を分別し、ＧＣを用いて、有機相を分析した。ＮａＮＯ２／グリシンエステル塩のモル比は１．２であった。Ｈ２ＳＯ４／グリシンエステル塩のモル比は０．０６であった。チオフェン／グリシン溶液の体積比は３であった。滞留時間は１分であった。収率は７０％であった。
【００８２】
［比較例１］
アクリル酸ブチルとジアゾマロン酸ジメチルの反応をモル比１０で、冷却器を装備したバッチ式リアクター中で実施した。様々な条件を試験し、結果を以下に示す。ＧＣ ＭＳおよびＮＭＲを使用して、分析を実施した。（ＤＣＥ＝ジクロロエタン）
【００８３】
【表１】
【００８４】
［比較例２］
ジクロロエタン（ＤＣＥ）中１ｍｍｏｌのジアゾマロン酸ジエチル（ＤＥＤＭ）に、１１０℃で１０ｍｍｏｌのスチレンを添加した。銅管の銅金属小片を切り取り、反応混合物に添加した。ジアゾマロン酸ジエチルを滴下しなかった。所望の生成物を、良好な収率（５０％）で生成した。生成物のＨＮＭＲを、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から供給される市販の試料のＨＮＭＲと比較する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝０，８４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）；１，３０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）；１，７１（ｍ，１Ｈ）、２，１９（ｍ，１Ｈ）、３，２２（ｍ，１Ｈ）；３，８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４，２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；７，２６（ｍ，５Ｈ，Ｐｈｅ）。
【００８５】
［実施例１］
ＤＣＥ中５０％スチレン溶液と４％ＤＥＤＭ溶液を必要とされた比で、Ｔ−ミキサー中で混合した。内径１．６５ｍｍおよび容積８．６ｍｌのスプリング式銅の管をリアクターとして使用した（触媒としても働く）。リアクターを油浴に入れ、温度を１２０〜２２０℃の間で変えた。
【００８６】
【表２】
【００８７】
【表３】
【００８８】
［比較例３］
トルエン中２５％スチレン溶液と４％ＤＥＤＭ溶液を必要とされた比で、ステンレス鋼Ｔ−ミキサー中で一緒に混合した。内径１．２７ｍｍおよび容積４．２８ｍｌのスプリング式ステンレス鋼の管をリアクターとして使用した。リアクターを油浴に入れ、温度を１６０〜２２０℃の間で変えた。
【００８９】
【表４】
【００９０】
容積８．５ｍｌのステンレス鋼リアクターを使用して、上記の反応を繰り返した。
【００９１】
【表５】
【００９２】
［実施例２］
溶媒としてトルエンを使用し、同じ銅管を使用したが、２か月の非使用期間後であった点以外は、実施例１の手順を繰り返した。
【００９３】
トルエン中２５％スチレン溶液および４％ＤＥＤＭ溶液を必要とされた比で、Ｔ−ミキサー中で一緒に混合した。内径１．６５ｍｍおよび容積８．６ｍｌの同じ銅管を、上記のようにリアクターとして使用した。
【００９４】
【表６】
【００９５】
結果から、数回使用した後の銅管は、まだ以前と同じように作動するように見える。
【００９６】
［実施例３］
溶媒としてトルエンを使用した点以外は、実施例１の手順を繰り返した。反応中に、ジアゾマロネートは分解し、Ｎ２ガスを生成し、これがリアクターの一定の容積を占有する。したがって、実際の滞留時間（ＲＴ）は、測定された時間より短い。ＤＥＤＭの濃度ならびに反応の圧力および温度から、理想気体の法則（ＰＶ＝ｎＲＴ）を用いて、実際の滞留時間を算出した。
【００９７】
【表７】
【００９８】
［実施例４］
溶媒としてトルエンを使用した点以外は、実施例１の手順を繰り返した。実際の滞留時間は、実施例３と同様にして算出した。
【００９９】
【表８】
【０１００】
［実施例５］
溶媒としてトルエンを使用した点以外は、実施例１の手順を繰り返した。実際の滞留時間は、実施例３と同様にして算出した。
【０１０１】
【表９】
【０１０２】
［実施例６］
ジアゾ酢酸エチル（ＥＤＡ；１重量％）のチオフェン溶液を調製した。溶液を、しばらく撹拌することによってまたは振盪することによって十分に混合した。次いで、ＨＰＬＣポンプを使用して、一定の温度で油浴中に入れた内径１．６５ｍｍで容積４ｍｌのスプリング式銅管を経由して、溶液をポンプで送り込んだ。流量を調整することによって、反応の滞留時間を制御した。反応混合物は、リアクターを通過した後、ステンレス鋼管を通過して、冷却された。圧力制御デバイスを使用して、リアクターにおける圧力を２５バールに維持した。試料をガラスビンに回収し、ＧＣで分析した。
【０１０３】
【表１０】
【０１０４】
［実施例７］
容積８．５ｍｌの銅管を使用した点以外は、実施例１の手順を繰り返した。
【０１０５】
【表１１】
【０１０６】
［比較例４］
以下の温度で油浴中に入れられた丸底フラスコ中の３ｍｌのチオフェンに、以下の触媒を添加した。触媒を入れたフラスコに、撹拌しながら２ｍｌのチオフェン中１ｍｍｏｌのＥＤＡの溶液を１時間かけて滴下した（下記の表を参照のこと）。次いで、試料を取り出し、ＧＣで分析した。
【０１０７】
【表１２】
【０１０８】
［実施例８］
ジアゾ酢酸エチル（ＥＤＡ）のチオフェン溶液を調製した。溶液を、しばらく撹拌することによってまたは振盪することによって十分に混合した。次いで、ＨＰＬＣポンプを使用して、平均直径２５０μｍの銅粒子が入っている内径２．１ｍｍおよび長さ２５ｃｍの充填管リアクターを経由して、溶液をポンプで送り込んだ。充填管リアクターを、一定の温度で油浴に入れた。流量を調整することによって、反応の滞留時間を制御した。反応混合物は、リアクターを通過した後、ステンレス鋼管を通過して、冷却された。圧力制御デバイスを使用して、リアクターにおける圧力を２５バールに維持した。試料をガラスビンに回収し、ガスクロマトグラフィーで分析した。
【０１０９】
【表１３】
【０１１０】
【表１４】
【０１１１】
［実施例９］
５重量％のＥＤＡ溶液、および３．５重量％の平均直径１５０μｍの銅粒子と平均直径３００μｍのＡｌ２Ｏ３（不活性材料）との混合物を使用した点以外は、実施例８の方法を繰り返した。
【０１１２】
【表１５】
【０１１３】
［実施例１０］
２重量％のＥＤＡ溶液、および３．５重量％の直径５０から１５０μｍのＣｕＯ粒子と平均直径３００μｍのＡｌ２Ｏ３（不活性材料）との混合物を使用した点以外は、実施例８の方法を繰り返した。
【０１１４】
【表１６】
【０１１５】
［比較例５］
銅粒子が存在していない点以外は、実施例９の方法を繰り返した。所望のシクロプロピル生成物が生成しなかった。ダイマーしか認められなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体
【化１】
の調製方法であって、式（ＩＩ）のオレフィン
【化２】
と、式：ＣＲ１Ｒ２のカルベンとを反応容器中、銅金属または銅酸化物の存在下、場合によっては溶媒の存在下で、反応させるステップを含み、式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ８２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、または−ＳＯ２Ｒ１１であり、あるいは
Ｒ３およびＲ６は上記に定義された通りであり、かつＲ４とＲ５は一緒になって環を形成し、その環はカルボシクリル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族であり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、または−ＮＲ１０２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはＣ（Ｏ）Ｒ１２であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、またはアリールオキシであり、連続プロセスである方法。
【請求項２】
前記反応容器の内面の一部分が銅金属である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応容器がマイクロリアクターである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が存在し、前記溶媒がリサイクルされる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が存在しない、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の未反応のオレフィンがリサイクルされる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物から、前記カルベンを現場で発生させるステップを含み、式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義された通りである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２の前記ジアゾ化合物を連続プロセスで生成し、式（Ｉ）の前記シクロプロパン誘導体を連続して調製するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２の前記ジアゾ化合物が、少なくとも１つのマイクロリアクターを利用するプロセスで生成される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の前記シクロプロパン誘導体が、式（Ｉ’）のシクロプロパン誘導体
【化３】
であり、式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６は請求項１に定義された通りである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の前記シクロプロパン誘導体が、式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体
【化４】
であり、式（ＩＩ）の前記オレフィンがチオフェンであり、式：ＣＲ１Ｒ２の前記カルベンがエトキシカルボニルカルベン（：ＣＨＣＯ２Ｅｔ）であり、式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２の前記ジアゾ化合物がジアゾ酢酸エチル（Ｎ２ＣＨＣＯ２Ｅｔ）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉａ）の前記シクロプロパン誘導体から、（Ｉｂ）のシクロプロパン誘導体
【化５】
を単離するステップをさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体
【化６】
を調製する方法であって、チオフェンと、ジアゾ酢酸エチル（Ｎ２ＣＨＣＯ２Ｅｔ）から現場で発生させたＣＨＣＯ２Ｅｔとを銅金属マイクロリアクター中で反応させ、式（Ｉａ）の前記シクロプロパン誘導体を連続して調製するステップを含み、
前記チオフェンは、リサイクルされ、前記ジアゾ酢酸エチルは、少なくとも１つのマイクロリアクターを利用した連続プロセスで生成される、方法。
【請求項１４】
式（Ｉａ）の前記シクロプロパン誘導体から、（Ｉｂ）のシクロプロパン誘導体
【化７】
を単離するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉｂ）の前記シクロプロパン誘導体とヒドロキシド供与体とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【化８】
を生成するステップをさらに含む、請求項１２または請求項１４に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）のシクロプロパン誘導体
【化１】
の調製方法であって、式（ＩＩ）のオレフィン
【化２】
と、式：ＣＲ１Ｒ２のカルベンとを反応容器中、銅金属または銅酸化物の存在下、場合によっては溶媒の存在下で、反応させるステップを含み、式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＮＲ８２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、または−ＳＯ２Ｒ１１であり、あるいは
Ｒ３およびＲ６は上記に定義された通りであり、かつＲ４とＲ５は一緒になって環を形成し、その環はカルボシクリル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族であり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、または−ＮＲ１０２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはＣ（Ｏ）Ｒ１２であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、またはアリールオキシであり、連続プロセスである方法。
【請求項２】
前記反応容器の内面の一部分が銅金属である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応容器がマイクロリアクターである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が存在し、前記溶媒がリサイクルされる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が存在しない、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の未反応のオレフィンがリサイクルされる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２のジアゾ化合物から、前記カルベンを現場で発生させるステップを含み、式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義された通りである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２の前記ジアゾ化合物を連続プロセスで生成し、式（Ｉ）の前記シクロプロパン誘導体を連続して調製するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２の前記ジアゾ化合物が、少なくとも１つのマイクロリアクターを利用するプロセスで生成される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の前記シクロプロパン誘導体が、式（Ｉ’）のシクロプロパン誘導体
【化３】
であり、式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６は請求項１に定義された通りである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の前記シクロプロパン誘導体が、式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体
【化４】
であり、式（ＩＩ）の前記オレフィンがチオフェンであり、式：ＣＲ１Ｒ２の前記カルベンがエトキシカルボニルカルベン（：ＣＨＣＯ２Ｅｔ）であり、式Ｎ２ＣＲ１Ｒ２の前記ジアゾ化合物がジアゾ酢酸エチル（Ｎ２ＣＨＣＯ２Ｅｔ）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉａ）の前記シクロプロパン誘導体から、（Ｉｂ）のシクロプロパン誘導体
【化５】
を単離するステップをさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉａ）のシクロプロパン誘導体
【化６】
を調製する方法であって、チオフェンと、ジアゾ酢酸エチル（Ｎ２ＣＨＣＯ２Ｅｔ）から現場で発生させたＣＨＣＯ２Ｅｔとを銅金属マイクロリアクター中で反応させ、式（Ｉａ）の前記シクロプロパン誘導体を連続して調製するステップを含み、
前記チオフェンは、リサイクルされ、前記ジアゾ酢酸エチルは、少なくとも１つのマイクロリアクターを利用した連続プロセスで生成される、方法。
【請求項１４】
式（Ｉａ）の前記シクロプロパン誘導体から、（Ｉｂ）のシクロプロパン誘導体
【化７】
を単離するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉｂ）の前記シクロプロパン誘導体とヒドロキシド供与体とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【化８】
を生成するステップをさらに含む、請求項１２または請求項１４に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５０８７２１（Ｐ２０１２−５０８７２１Ａ）
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６０１７（Ｐ２０１１−５３６０１７）
【出願日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６５０７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５５１０６
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０５３２６２０９）ディーエスエム ファイン ケミカルズ オーストリア エヌエフジー ゲーエムベーハー ウント ツェーオー カーゲー (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６５０７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５５１０６
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０５３２６２０９）ディーエスエム ファイン ケミカルズ オーストリア エヌエフジー ゲーエムベーハー ウント ツェーオー カーゲー (13)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]