ジメチルアミノプロパノール誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を用いたベタネコールハロゲン化物の製造方法
【課題】ベタネコールハロゲン化物の製造原料として有用な新規ジメチルアミノプロパノール誘導体の提供。
【解決手段】１−ジメチルアミノ−２−プロパノールにベンジルイソシアネートを反応させてベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成する。さらに，該ジメチルアミノプロパノール誘導体を接触還元してカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを生成させ、次いでこのエステルにハロゲン化メチルを反応させてベタネコールハロゲン化物を製造する。
【解決手段】１−ジメチルアミノ−２−プロパノールにベンジルイソシアネートを反応させてベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成する。さらに，該ジメチルアミノプロパノール誘導体を接触還元してカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを生成させ、次いでこのエステルにハロゲン化メチルを反応させてベタネコールハロゲン化物を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化管機能促進薬として知られているベタネコールハロゲン化物の製造に使用されるジメチルアミノプロパノール誘導体及びその製造方法に関するものであり、さらには該誘導体を用いて、ベタネコールハロゲン化物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベタネコールハロゲン化物は、下記式：
【化４】
式中、Ｘは、ハロゲン原子である、
で表される化合物であり、消化管機能促進薬として古くから市販されている。
【０００３】
このようなベタネコールハロゲン化物は、現在、トリメチルアミンを出発原料として、これにプロピレンオキサイド（ＰＯ）及び濃塩酸を反応させてβ−メチルコリンクロライドを生成させ、次いでエチレンジクロライド（ＥＤＣ）及びホスゲン（ＣＯＣｌ２）を反応させ、生成したホスゲン誘導体にアンモニアを反応させることにより製造されている（特許文献１参照）。この反応スキームは、下記式で表される。
【化５】
【特許文献１】中国特許公開公報ＣＮ１０６７０４８Ａ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記先行技術の製造方法は、反応種として、毒性が強く且つ爆発性のホスゲンや発がん性のベンゼンなどを使用するため、環境衛生上の問題がある。さらに、中間体であるホスゲン誘導体が極めて不安定な化合物であり、単離しにくく、このため、反応条件の調整などが困難であるという問題もある。
【０００５】
従って、本発明の目的は、ベタネコールハロゲン化物の製造原料として有用であり、且つ環境に対する影響の少ない化合物を反応させてベタネコールハロゲン化物を製造することが可能な新規な化合物及びその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、上記新規化合物を用いてベタネコールハロゲン化物を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、下記式（１）：
【化６】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるジメチルアミノプロパノール誘導体が提供される。
本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体において、前記有機基としては、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子を例示することができる。
【０００７】
また、本発明によれば、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを、下記式（２）：
【化７】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルイソシアネート系化合物と反応させることを特徴とする前記ジメチルアミノプロパノール誘導体の製造方法が提供される。
【０００８】
さらに、本発明によれば、有機溶媒下で、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールにカルボニルジイミダゾールを反応させた後、下記式（３）：
【化８】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルアミン系化合物を反応させることを特徴とする前記ジメチルアミノプロパノール誘導体の製造方法が提供される。
【０００９】
本発明によれば、さらに、前記ジメチルアミノプロパノール誘導体を接触還元してカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを生成させ、次いで該エステルにハロゲン化メチルを反応させることを特徴とするベタネコールハロゲン化物の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体は、化学的に安定であり、単離でき、ベタネコールハロゲン化物の製造原料として有効に使用することができる。特に、このジメチルアミノプロパノール誘導体を用いてベタネコールハロゲン化物を製造するときには、該誘導体にハロゲン化メチルを反応させればよく、反応種としてホスゲンの如き爆発性で且つ毒性の著しい化合物を使用する必要が無く、安全にベタネコールハロゲン化物を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
＜ジメチルアミノプロパノール誘導体の製造＞
本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体は、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを出発原料として使用し、これにベンジルイソシアネート系化合物を反応させる方法（以下、一段法と呼ぶ）、或いはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を反応させた後に、ベンジルアミン系化合物を反応させる方法（以下、二段法と呼ぶ）によって製造することができる。
【００１２】
（１）一段法
一段法によりジメチルアミノプロパノール誘導体を製造する場合の反応スキームは、例えば下記式で示すことができる。
【化９】
【００１３】
かかる一段法においては、ベンジルイソシアネート系化合物のカルボニル基に１−ジメチルアミノ−２−プロパノール（以下、単にジメチルアミノプロパノールと呼ぶ）の水酸基が付加してウレタン結合を形成することにより、本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体が得られる。
【００１４】
用いるベンジルイソシアネート系化合物は、下記式（２）：
【化１０】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるものであり、置換基Ｒ、即ち一価の有機基Ｒとしては、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子が代表的である。このような置換基Ｒにおいて、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘプチル基、ヘキシル基、ペンチル基、オクチル基等を例示することができ、また、アルコキシ基としては、メトキシ基等の上記アルキル基に対応するアルコキシ基を例示することができる。
また、置換基Ｒの数を示すｎが複数の場合、置換基Ｒは互いに異なるものであってもよい。
【００１５】
本発明において、特に好適に使用されるベンジルイソシアネート系化合物としては、これに限定されるものではないが、ベンジルイソシアネート、ｐ−メチルベンジルイソシアネート、３，５−ジメチルベンジルイソシアネート、ｐ−メトキシベンジルイソシアネート、ｐ−ニトロベンジルイソシアネート等を挙げることができる。
【００１６】
上記のベンジルイソシアネート系化合物は、ジメチルアミノプロパノールに対して化学量論量或いはそれよりもやや過剰の量で使用される。
【００１７】
また、反応に際しては、反応を促進させ、収率を向上するために、塩基性触媒、例えば、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンンデセン、テトラメチルエチレンジアミン等の第３級アミンを用いることが好適である。かかる触媒の使用量は、所謂触媒量でよく、例えばジメチルアミノプロパノール１００重量部当り、０．０１乃至１０重量部程度の量で使用するのがよい。
【００１８】
反応は、室温で行うことができ、また、反応に際しては、有機溶媒を使用することもできる。このような有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、シクロヘキサノン等の系ケトン系溶媒、メチルセロソルブアセテート、ブチルセロソルブアセテート、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルと等のニトリル系溶媒を例示することができる。尚、この場合、メタノール等のアルコール系溶媒は、イソシアネート系化合物との反応を生じてしまうため、使用することができない。
【００１９】
反応は、通常、０．０１乃至１００時間程度攪拌下に行われ、反応終了後は、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーなどの精製処理に付することにより、目的とする本発明の新規ジメチルアミノプロパノール誘導体を得ることができる。
【００２０】
（２）二段法
二段法によりジメチルアミノプロパノール誘導体を製造する場合の反応スキームは、例えば下記式で示すことができる。
【化１１】
【００２１】
この方法においては、先ずジメチルアミノプロパノールにカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を反応させる。これにより、イミダゾールが脱離しての縮合反応によりジメチルアミノプロパノールのカルバメート誘導体（１−ジメチルアミノ−２−（イミダゾール−１−イルカルボニルオキシ）−プロパン）が生成する。
【００２２】
上記の縮合反応は、通常、有機溶媒下で行われ、例えば、ジメチルアミノプロパノールの有機溶媒溶液にＣＤＩを添加して攪拌混合することにより行われる。この場合、有機溶媒としては、特に塩化メチル、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素が副反応を防止するという点で好適であり、メタノール等のアルコール系溶媒はＣＤＩとの反応が生じてしまうため適当でない。
【００２３】
また、上記の縮合反応は、通常、１００℃以下、特に−３０乃至７０℃の温度で行うことが好ましい。反応温度を必要以上に高くすると、ＣＤＩの分解を生じたり、また副反応が生じ易くなる。さらに、過度に低温にすると、反応速度が低下し、生産効率の低下を生じてしまう。
【００２４】
尚、縮合反応に際して使用するＣＤＩは、ジメチルアミノプロパノールに対して化学量論量或いはやや過剰とする。
【００２５】
縮合反応の進行に伴い、カルバメート誘導体が生成するが、これに伴い、反応液がスラリー溶液から黄色澄明溶液へと変化する。このような状態となった段階で、下記式（３）：
【化１２】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルアミン系化合物を反応させることにより、前記カルバメート誘導体中のイミダゾリル基がベンジルアミン系化合物に由来するアリールアミノ基と置換し、本発明の新規ジメチルアミノプロパノール誘導体が生成する。
【００２６】
上記式（３）のベンジルアミン系化合物において、Ｒ及びｎは、前記式（２）について説明したものと同義であり、特に好適なものは、ｎ＝０であるベンジルアミンである。このようなベンジルアミン系化合物は、化学量論量或いはやや過剰とするのがよい。
【００２７】
反応は、イソシアネート系化合物との反応により得られたカルバメート誘導体を含む反応液中にベンジルアミン系化合物を供給し、攪拌下に行われる。反応温度は、通常、室温でよい。
【００２８】
反応終了後は、一段法と同様、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー等の精製により、目的とする本発明の新規ジメチルアミノプロパノール誘導体が得られる。
【００２９】
＜ジメチルアミノプロパノール誘導体＞
このようにして得られる本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体は、下記式（１）：
【化１３】
式中、Ｒ及びｎは、式（２）及び式（３）で示したものと同義である、
で表される。かかる化合物は、各種の有機溶媒に可溶である。
【００３０】
かかるジメチルアミノプロパノール誘導体は、ベタネコールハロゲン化物の製造原料として有用であり、例えば、これを接触還元してカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを生成させ、次いで該エステルにハロゲン化メチルを反応させることによりベタネコールハロゲン化物を製造することができる。この反応のスキームは、下記式で表すことができる。
【化１４】
【００３１】
ジメチルアミノプロパノール誘導体の接触還元は、それ自体公知の方法で行うことができ、例えばジメチルアミノプロパノール誘導体の有機溶媒溶液を、還元触媒とともに、攪拌下に水素雰囲気下に保持させることにより行われる。この場合、還元触媒としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、白金カーボン、パラジウムカーボン等の白金族金属触媒が好適に使用される。
【００３２】
上記のようにして得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル（以下、単にカルバミド酸エステルと呼ぶ）は、必要により、ろ過等によって触媒を除去した後、化学量論量或いは過剰量のハロゲン化メチル（即ち、塩化メチル、ヨウ化メチル或いは臭化メチル）を添加し、攪拌下に１０乃５０℃程度に加熱することにより、ジメチルアミノ基の窒素原子を第４級化することにより、ベタネコールハロゲン化物を得ることができる。
【００３３】
上記の接触還元及び第４級化に際して使用される有機溶媒は、還元反応や第４級アンモニウム化反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−ブタノール、２−エトキシエタノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ｉ−オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン、ナフタレン等の芳香族炭化水素類、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジベンジルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、クロロホルム、エチレンブロマイド等のハロゲン化炭化水素類、水などを使用することができる。これらは複数以上混合して試用してもよい。
【００３４】
上記の反応後、析出した結晶をろ過分離し、減圧乾燥等の処理を行うことによって、消化管機能促進薬として有用なベタネコールハロゲン化物が得られる。特に、本発明の新規ジメチルアミノプロパノール誘導体を用いてベタネコールハロゲン化物を製造する場合には、ホスゲン等の劇薬を使用せず、安全に且つ容易に製造プロセスを実行することができる。
【実施例】
【００３５】
本発明を次の実験例で説明する。
【００３６】
（実施例１）
下記式の反応にしたがい、一段法により、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。
【化１５】
【００３７】
即ち、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール１ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｇに溶解させ、ベンジルイソシアネート１．２９ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を加え室温で２４時間攪拌する。その後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１．２７ｇを得た。収率５６％。
生成物の確認は元素分析および１Ｈ−ＮＭＲにより行った。
【００３８】
＜元素分析結果＞
理論値Ｃ： ６６．０７ Ｈ：８．５３ Ｎ：１１．８５ Ｏ：１３．５４
実測値Ｃ： ６６．１７ Ｈ：８．４３ Ｎ：１１．７５ Ｏ：１３．６４
＜１Ｈ−ＮＭＲ＞
σ１．２２（３Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｄ）、２．３７（２Ｈ、ｄｄ）、２．５２（２Ｈ、ｄｄ）、４．２５（２Ｈ、ｄ）、４．８５（１Ｈ、ｍ）、７．２６（５Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）
【００３９】
（比較例１）
溶媒としてメタノールを用いた以外は実施例１と同様に反応を行ったところ、目的物であるベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルは全く得られなかった。
【００４０】
（実施例２）
触媒としてトリエチルアミンを０．０５ｇ添加した以外は、実施例１とまったく同様にしてベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル １．５９ｇを得た。収率７０％。
【００４１】
（実施例３）
触媒として１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデ−７−センを０．０５ｇ添加した以外は、実施例１とまったく同様にして、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１．５９ｇを得た。収率７０％。
【００４２】
（実施例４）
二段法により、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。
即ち、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール１ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｇに溶解させ１０℃に冷却した。次いで、カルボニルジイミダゾール１．５７ｇ（９．６９ｍｏｌ）を加え１０℃で１時間攪拌した。その後、ベンジルアミン１．０４ｇ（９．６９ｍｏｌ）を加え１０℃で３時間、室温で１０時間反応した。反応終了後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１．７０ｇを得た。収率７５％。
【００４３】
（実施例５）
実施例１で得られたベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを使用し、下記スキームでカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。
【化１６】
【００４４】
即ち、実施例１で得られたベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｇに溶解させ、５％−パラジウムカーボン３ｇを加え、水素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。その後、５％パラジウムカーボンをろ過し、溶媒を留去したところ、カルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．５５ｇを得た。収率９０％。
【００４５】
（実施例６）
カルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルの合成
実施例４で得られたベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｇ、酢酸５ｇの混合溶液に溶解させ、５％−パラジウムカーボン３ｇを加え、さらにギ酸アンモニウム５ｇを加え室温で２４時間攪拌した。その後、５％パラジウムカーボンをろ過し、溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー処理をしたところカルバミド酸
２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．４９ｇを得た。収率８０％。
【００４６】
（実施例７）
実施例５で得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを使用し、下記スキームでベタネコール塩化物を合成した。
【化１７】
【００４７】
即ち、実施例５で得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．１ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をメチルｔ−ブチルエーテル１０ｇに溶解させ、メチルクロライド０．０３４ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を加え室温で７日間攪拌した。反応終了後、析出した結晶をろ過し、５０℃で１２時間、減圧乾燥しベタネコール塩化物０．０９ｇを得た。収率７０％。
【００４８】
（実施例８）
ヨウ化メチルを使用し、実施例７と同様のスキームでベタネコールヨウ化物を合成した。
即ち、実施例５で得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．１ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｇに溶解させ、ヨウ化メチル０．４９ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応終了後、析出した結晶をろ過し、５０℃で１２時間、減圧乾燥しベタネコールヨウ化物０．１６ｇを得た。収率８０％。
【００４９】
（実施例９）
ヨウ化メチルの代わりに、臭化メチルを用いた以外は実施例８とまったく同様にして反応を行ったところ、ベタネコール臭化物０．１２ｇを得た。収率７５％。
【００５０】
（実施例１０）
ベンジルイソシアネートの代わりに、ｐ−ニトロベンジルイソシアネートを使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、一段法により、ｐ−ニトロベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。収量は１．６４ｇ、収率は６０％であった。また、元素分析の結果は、以下の通りであった。
＜元素分析＞
理論値 Ｃ：５５．５０ Ｈ：６．８１ Ｎ：１４．９４ Ｏ：２２．７５
実測値 Ｃ：５５．３０ Ｈ：６．９１ Ｎ：１５．０４ Ｏ：２２．７５
【００５１】
（実施例１１）
ベンジルイソシアネートの代わりに、ｐ−メトキシベンジルイソシアネートを使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、一段法により、ｐ−メトキシベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。収量は１．６８ｇ、収率は６５％であった。また、元素分析の結果は、以下の通りであった。
＜元素分析＞
理論値 Ｃ：６３．１３ Ｈ：８．３３ Ｎ：１０．５２ Ｏ：１８．０２
実測値 Ｃ：６３．２３ Ｈ：８．４３ Ｎ：１０．４２ Ｏ：１８．１２
【００５２】
（実施例１２）
ベンジルイソシアネートの代わりに、３，５−ジメチルベンジルイソシアネートを使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、一段法により、３，５−ジメチルベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。収量は１．７９ｇ、収率は７０％であった。また、元素分析の結果は、以下の通りであった。
＜元素分析＞
理論値 Ｃ：６８．１５ Ｈ：９．１５ Ｎ：１０．６０ Ｏ：１２．１０
実測値 Ｃ：６８．３５ Ｈ：９．０５ Ｎ：１０．５０ Ｏ：１２．１０
【００５３】
（実施例１３）
ベンジルイソシアネートの代わりに、ｐ−メチルベンジルイソシアネートを使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、一段法により、ｐ−メチルベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。収量は１．６５ｇ、収率は６８％であった。また、元素分析の結果は、以下の通りであった。
＜元素分析＞
理論値 Ｃ：６７．１７ Ｈ：８．８６ Ｎ：１１．１９ Ｏ：１２．７８
実測値 Ｃ：６７．１７ Ｈ：８．９６ Ｎ：１１．０９ Ｏ：１２．７８
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化管機能促進薬として知られているベタネコールハロゲン化物の製造に使用されるジメチルアミノプロパノール誘導体及びその製造方法に関するものであり、さらには該誘導体を用いて、ベタネコールハロゲン化物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベタネコールハロゲン化物は、下記式：
【化４】
式中、Ｘは、ハロゲン原子である、
で表される化合物であり、消化管機能促進薬として古くから市販されている。
【０００３】
このようなベタネコールハロゲン化物は、現在、トリメチルアミンを出発原料として、これにプロピレンオキサイド（ＰＯ）及び濃塩酸を反応させてβ−メチルコリンクロライドを生成させ、次いでエチレンジクロライド（ＥＤＣ）及びホスゲン（ＣＯＣｌ２）を反応させ、生成したホスゲン誘導体にアンモニアを反応させることにより製造されている（特許文献１参照）。この反応スキームは、下記式で表される。
【化５】
【特許文献１】中国特許公開公報ＣＮ１０６７０４８Ａ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記先行技術の製造方法は、反応種として、毒性が強く且つ爆発性のホスゲンや発がん性のベンゼンなどを使用するため、環境衛生上の問題がある。さらに、中間体であるホスゲン誘導体が極めて不安定な化合物であり、単離しにくく、このため、反応条件の調整などが困難であるという問題もある。
【０００５】
従って、本発明の目的は、ベタネコールハロゲン化物の製造原料として有用であり、且つ環境に対する影響の少ない化合物を反応させてベタネコールハロゲン化物を製造することが可能な新規な化合物及びその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、上記新規化合物を用いてベタネコールハロゲン化物を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、下記式（１）：
【化６】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるジメチルアミノプロパノール誘導体が提供される。
本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体において、前記有機基としては、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子を例示することができる。
【０００７】
また、本発明によれば、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを、下記式（２）：
【化７】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルイソシアネート系化合物と反応させることを特徴とする前記ジメチルアミノプロパノール誘導体の製造方法が提供される。
【０００８】
さらに、本発明によれば、有機溶媒下で、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールにカルボニルジイミダゾールを反応させた後、下記式（３）：
【化８】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルアミン系化合物を反応させることを特徴とする前記ジメチルアミノプロパノール誘導体の製造方法が提供される。
【０００９】
本発明によれば、さらに、前記ジメチルアミノプロパノール誘導体を接触還元してカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを生成させ、次いで該エステルにハロゲン化メチルを反応させることを特徴とするベタネコールハロゲン化物の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体は、化学的に安定であり、単離でき、ベタネコールハロゲン化物の製造原料として有効に使用することができる。特に、このジメチルアミノプロパノール誘導体を用いてベタネコールハロゲン化物を製造するときには、該誘導体にハロゲン化メチルを反応させればよく、反応種としてホスゲンの如き爆発性で且つ毒性の著しい化合物を使用する必要が無く、安全にベタネコールハロゲン化物を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
＜ジメチルアミノプロパノール誘導体の製造＞
本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体は、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを出発原料として使用し、これにベンジルイソシアネート系化合物を反応させる方法（以下、一段法と呼ぶ）、或いはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を反応させた後に、ベンジルアミン系化合物を反応させる方法（以下、二段法と呼ぶ）によって製造することができる。
【００１２】
（１）一段法
一段法によりジメチルアミノプロパノール誘導体を製造する場合の反応スキームは、例えば下記式で示すことができる。
【化９】
【００１３】
かかる一段法においては、ベンジルイソシアネート系化合物のカルボニル基に１−ジメチルアミノ−２−プロパノール（以下、単にジメチルアミノプロパノールと呼ぶ）の水酸基が付加してウレタン結合を形成することにより、本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体が得られる。
【００１４】
用いるベンジルイソシアネート系化合物は、下記式（２）：
【化１０】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるものであり、置換基Ｒ、即ち一価の有機基Ｒとしては、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子が代表的である。このような置換基Ｒにおいて、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘプチル基、ヘキシル基、ペンチル基、オクチル基等を例示することができ、また、アルコキシ基としては、メトキシ基等の上記アルキル基に対応するアルコキシ基を例示することができる。
また、置換基Ｒの数を示すｎが複数の場合、置換基Ｒは互いに異なるものであってもよい。
【００１５】
本発明において、特に好適に使用されるベンジルイソシアネート系化合物としては、これに限定されるものではないが、ベンジルイソシアネート、ｐ−メチルベンジルイソシアネート、３，５−ジメチルベンジルイソシアネート、ｐ−メトキシベンジルイソシアネート、ｐ−ニトロベンジルイソシアネート等を挙げることができる。
【００１６】
上記のベンジルイソシアネート系化合物は、ジメチルアミノプロパノールに対して化学量論量或いはそれよりもやや過剰の量で使用される。
【００１７】
また、反応に際しては、反応を促進させ、収率を向上するために、塩基性触媒、例えば、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンンデセン、テトラメチルエチレンジアミン等の第３級アミンを用いることが好適である。かかる触媒の使用量は、所謂触媒量でよく、例えばジメチルアミノプロパノール１００重量部当り、０．０１乃至１０重量部程度の量で使用するのがよい。
【００１８】
反応は、室温で行うことができ、また、反応に際しては、有機溶媒を使用することもできる。このような有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、シクロヘキサノン等の系ケトン系溶媒、メチルセロソルブアセテート、ブチルセロソルブアセテート、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルと等のニトリル系溶媒を例示することができる。尚、この場合、メタノール等のアルコール系溶媒は、イソシアネート系化合物との反応を生じてしまうため、使用することができない。
【００１９】
反応は、通常、０．０１乃至１００時間程度攪拌下に行われ、反応終了後は、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーなどの精製処理に付することにより、目的とする本発明の新規ジメチルアミノプロパノール誘導体を得ることができる。
【００２０】
（２）二段法
二段法によりジメチルアミノプロパノール誘導体を製造する場合の反応スキームは、例えば下記式で示すことができる。
【化１１】
【００２１】
この方法においては、先ずジメチルアミノプロパノールにカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を反応させる。これにより、イミダゾールが脱離しての縮合反応によりジメチルアミノプロパノールのカルバメート誘導体（１−ジメチルアミノ−２−（イミダゾール−１−イルカルボニルオキシ）−プロパン）が生成する。
【００２２】
上記の縮合反応は、通常、有機溶媒下で行われ、例えば、ジメチルアミノプロパノールの有機溶媒溶液にＣＤＩを添加して攪拌混合することにより行われる。この場合、有機溶媒としては、特に塩化メチル、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素が副反応を防止するという点で好適であり、メタノール等のアルコール系溶媒はＣＤＩとの反応が生じてしまうため適当でない。
【００２３】
また、上記の縮合反応は、通常、１００℃以下、特に−３０乃至７０℃の温度で行うことが好ましい。反応温度を必要以上に高くすると、ＣＤＩの分解を生じたり、また副反応が生じ易くなる。さらに、過度に低温にすると、反応速度が低下し、生産効率の低下を生じてしまう。
【００２４】
尚、縮合反応に際して使用するＣＤＩは、ジメチルアミノプロパノールに対して化学量論量或いはやや過剰とする。
【００２５】
縮合反応の進行に伴い、カルバメート誘導体が生成するが、これに伴い、反応液がスラリー溶液から黄色澄明溶液へと変化する。このような状態となった段階で、下記式（３）：
【化１２】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルアミン系化合物を反応させることにより、前記カルバメート誘導体中のイミダゾリル基がベンジルアミン系化合物に由来するアリールアミノ基と置換し、本発明の新規ジメチルアミノプロパノール誘導体が生成する。
【００２６】
上記式（３）のベンジルアミン系化合物において、Ｒ及びｎは、前記式（２）について説明したものと同義であり、特に好適なものは、ｎ＝０であるベンジルアミンである。このようなベンジルアミン系化合物は、化学量論量或いはやや過剰とするのがよい。
【００２７】
反応は、イソシアネート系化合物との反応により得られたカルバメート誘導体を含む反応液中にベンジルアミン系化合物を供給し、攪拌下に行われる。反応温度は、通常、室温でよい。
【００２８】
反応終了後は、一段法と同様、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー等の精製により、目的とする本発明の新規ジメチルアミノプロパノール誘導体が得られる。
【００２９】
＜ジメチルアミノプロパノール誘導体＞
このようにして得られる本発明のジメチルアミノプロパノール誘導体は、下記式（１）：
【化１３】
式中、Ｒ及びｎは、式（２）及び式（３）で示したものと同義である、
で表される。かかる化合物は、各種の有機溶媒に可溶である。
【００３０】
かかるジメチルアミノプロパノール誘導体は、ベタネコールハロゲン化物の製造原料として有用であり、例えば、これを接触還元してカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを生成させ、次いで該エステルにハロゲン化メチルを反応させることによりベタネコールハロゲン化物を製造することができる。この反応のスキームは、下記式で表すことができる。
【化１４】
【００３１】
ジメチルアミノプロパノール誘導体の接触還元は、それ自体公知の方法で行うことができ、例えばジメチルアミノプロパノール誘導体の有機溶媒溶液を、還元触媒とともに、攪拌下に水素雰囲気下に保持させることにより行われる。この場合、還元触媒としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、白金カーボン、パラジウムカーボン等の白金族金属触媒が好適に使用される。
【００３２】
上記のようにして得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル（以下、単にカルバミド酸エステルと呼ぶ）は、必要により、ろ過等によって触媒を除去した後、化学量論量或いは過剰量のハロゲン化メチル（即ち、塩化メチル、ヨウ化メチル或いは臭化メチル）を添加し、攪拌下に１０乃５０℃程度に加熱することにより、ジメチルアミノ基の窒素原子を第４級化することにより、ベタネコールハロゲン化物を得ることができる。
【００３３】
上記の接触還元及び第４級化に際して使用される有機溶媒は、還元反応や第４級アンモニウム化反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−ブタノール、２−エトキシエタノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ｉ−オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン、ナフタレン等の芳香族炭化水素類、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジベンジルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、クロロホルム、エチレンブロマイド等のハロゲン化炭化水素類、水などを使用することができる。これらは複数以上混合して試用してもよい。
【００３４】
上記の反応後、析出した結晶をろ過分離し、減圧乾燥等の処理を行うことによって、消化管機能促進薬として有用なベタネコールハロゲン化物が得られる。特に、本発明の新規ジメチルアミノプロパノール誘導体を用いてベタネコールハロゲン化物を製造する場合には、ホスゲン等の劇薬を使用せず、安全に且つ容易に製造プロセスを実行することができる。
【実施例】
【００３５】
本発明を次の実験例で説明する。
【００３６】
（実施例１）
下記式の反応にしたがい、一段法により、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。
【化１５】
【００３７】
即ち、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール１ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｇに溶解させ、ベンジルイソシアネート１．２９ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を加え室温で２４時間攪拌する。その後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１．２７ｇを得た。収率５６％。
生成物の確認は元素分析および１Ｈ−ＮＭＲにより行った。
【００３８】
＜元素分析結果＞
理論値Ｃ： ６６．０７ Ｈ：８．５３ Ｎ：１１．８５ Ｏ：１３．５４
実測値Ｃ： ６６．１７ Ｈ：８．４３ Ｎ：１１．７５ Ｏ：１３．６４
＜１Ｈ−ＮＭＲ＞
σ１．２２（３Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｄ）、２．３７（２Ｈ、ｄｄ）、２．５２（２Ｈ、ｄｄ）、４．２５（２Ｈ、ｄ）、４．８５（１Ｈ、ｍ）、７．２６（５Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）
【００３９】
（比較例１）
溶媒としてメタノールを用いた以外は実施例１と同様に反応を行ったところ、目的物であるベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルは全く得られなかった。
【００４０】
（実施例２）
触媒としてトリエチルアミンを０．０５ｇ添加した以外は、実施例１とまったく同様にしてベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル １．５９ｇを得た。収率７０％。
【００４１】
（実施例３）
触媒として１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデ−７−センを０．０５ｇ添加した以外は、実施例１とまったく同様にして、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１．５９ｇを得た。収率７０％。
【００４２】
（実施例４）
二段法により、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。
即ち、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール１ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｇに溶解させ１０℃に冷却した。次いで、カルボニルジイミダゾール１．５７ｇ（９．６９ｍｏｌ）を加え１０℃で１時間攪拌した。その後、ベンジルアミン１．０４ｇ（９．６９ｍｏｌ）を加え１０℃で３時間、室温で１０時間反応した。反応終了後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１．７０ｇを得た。収率７５％。
【００４３】
（実施例５）
実施例１で得られたベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを使用し、下記スキームでカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。
【化１６】
【００４４】
即ち、実施例１で得られたベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｇに溶解させ、５％−パラジウムカーボン３ｇを加え、水素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。その後、５％パラジウムカーボンをろ過し、溶媒を留去したところ、カルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．５５ｇを得た。収率９０％。
【００４５】
（実施例６）
カルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルの合成
実施例４で得られたベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｇ、酢酸５ｇの混合溶液に溶解させ、５％−パラジウムカーボン３ｇを加え、さらにギ酸アンモニウム５ｇを加え室温で２４時間攪拌した。その後、５％パラジウムカーボンをろ過し、溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー処理をしたところカルバミド酸
２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．４９ｇを得た。収率８０％。
【００４６】
（実施例７）
実施例５で得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを使用し、下記スキームでベタネコール塩化物を合成した。
【化１７】
【００４７】
即ち、実施例５で得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．１ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をメチルｔ−ブチルエーテル１０ｇに溶解させ、メチルクロライド０．０３４ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を加え室温で７日間攪拌した。反応終了後、析出した結晶をろ過し、５０℃で１２時間、減圧乾燥しベタネコール塩化物０．０９ｇを得た。収率７０％。
【００４８】
（実施例８）
ヨウ化メチルを使用し、実施例７と同様のスキームでベタネコールヨウ化物を合成した。
即ち、実施例５で得られたカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステル０．１ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｇに溶解させ、ヨウ化メチル０．４９ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応終了後、析出した結晶をろ過し、５０℃で１２時間、減圧乾燥しベタネコールヨウ化物０．１６ｇを得た。収率８０％。
【００４９】
（実施例９）
ヨウ化メチルの代わりに、臭化メチルを用いた以外は実施例８とまったく同様にして反応を行ったところ、ベタネコール臭化物０．１２ｇを得た。収率７５％。
【００５０】
（実施例１０）
ベンジルイソシアネートの代わりに、ｐ−ニトロベンジルイソシアネートを使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、一段法により、ｐ−ニトロベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。収量は１．６４ｇ、収率は６０％であった。また、元素分析の結果は、以下の通りであった。
＜元素分析＞
理論値 Ｃ：５５．５０ Ｈ：６．８１ Ｎ：１４．９４ Ｏ：２２．７５
実測値 Ｃ：５５．３０ Ｈ：６．９１ Ｎ：１５．０４ Ｏ：２２．７５
【００５１】
（実施例１１）
ベンジルイソシアネートの代わりに、ｐ−メトキシベンジルイソシアネートを使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、一段法により、ｐ−メトキシベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。収量は１．６８ｇ、収率は６５％であった。また、元素分析の結果は、以下の通りであった。
＜元素分析＞
理論値 Ｃ：６３．１３ Ｈ：８．３３ Ｎ：１０．５２ Ｏ：１８．０２
実測値 Ｃ：６３．２３ Ｈ：８．４３ Ｎ：１０．４２ Ｏ：１８．１２
【００５２】
（実施例１２）
ベンジルイソシアネートの代わりに、３，５−ジメチルベンジルイソシアネートを使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、一段法により、３，５−ジメチルベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。収量は１．７９ｇ、収率は７０％であった。また、元素分析の結果は、以下の通りであった。
＜元素分析＞
理論値 Ｃ：６８．１５ Ｈ：９．１５ Ｎ：１０．６０ Ｏ：１２．１０
実測値 Ｃ：６８．３５ Ｈ：９．０５ Ｎ：１０．５０ Ｏ：１２．１０
【００５３】
（実施例１３）
ベンジルイソシアネートの代わりに、ｐ−メチルベンジルイソシアネートを使用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、一段法により、ｐ−メチルベンジルカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを合成した。収量は１．６５ｇ、収率は６８％であった。また、元素分析の結果は、以下の通りであった。
＜元素分析＞
理論値 Ｃ：６７．１７ Ｈ：８．８６ Ｎ：１１．１９ Ｏ：１２．７８
実測値 Ｃ：６７．１７ Ｈ：８．９６ Ｎ：１１．０９ Ｏ：１２．７８
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるジメチルアミノプロパノール誘導体。
【請求項２】
前記有機基が、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子である請求項１記載のジメチルアミノプロパノール誘導体。
【請求項３】
１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを、下記式（２）：
【化２】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルイソシアネート系化合物と反応させることを特徴とする請求項１または２記載のジメチルアミノプロパノール誘導体の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒下で、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールにカルボニルジイミダゾールを反応させた後、下記式（３）：
【化３】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルアミン系化合物を反応させることを特徴とする請求項１または２記載のジメチルアミノプロパノール誘導体の製造方法。
【請求項５】
請求項１または２に記載のジメチルアミノプロパノール誘導体を接触還元してカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを生成させ、次いで該エステルにハロゲン化メチルを反応させることを特徴とするベタネコールハロゲン化物の製造方法。
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるジメチルアミノプロパノール誘導体。
【請求項２】
前記有機基が、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子である請求項１記載のジメチルアミノプロパノール誘導体。
【請求項３】
１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを、下記式（２）：
【化２】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルイソシアネート系化合物と反応させることを特徴とする請求項１または２記載のジメチルアミノプロパノール誘導体の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒下で、１−ジメチルアミノ−２−プロパノールにカルボニルジイミダゾールを反応させた後、下記式（３）：
【化３】
式中、Ｒは、一価の有機基であり、
ｎは、０乃至５の整数である、
で表されるベンジルアミン系化合物を反応させることを特徴とする請求項１または２記載のジメチルアミノプロパノール誘導体の製造方法。
【請求項５】
請求項１または２に記載のジメチルアミノプロパノール誘導体を接触還元してカルバミド酸２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルエステルを生成させ、次いで該エステルにハロゲン化メチルを反応させることを特徴とするベタネコールハロゲン化物の製造方法。
【公開番号】特開２００８−１５０３２２（Ｐ２００８−１５０３２２Ａ）
【公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３３９９９６（Ｐ２００６−３３９９９６）
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【出願人】（０００００３１８２）株式会社トクヤマ (839)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【出願人】（０００００３１８２）株式会社トクヤマ (839)
【Ｆターム（参考）】
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