本発明は、非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマー（「グロブロマー」）またはその誘導体、前記グロブロマーまたは誘導体の濃縮方法、前記グロブロマーまたは誘導体を含む組成物、前記グロブロマーまたは誘導体に対して特異性を有する抗体およびアプタマー、そのような抗体およびアプタマーの製造方法、診断、治療および他の目的のための前記グロブロマーもしくは誘導体または前記抗体もしくはアプタマーの使用、ならびに前記グロブロマーもしくは誘導体または前記抗体もしくはアプタマーの相当する使用方法に関するものである。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘが、数１．．２４からなる群から選択される非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体。
【請求項２】
オリゴマーが非拡散性球状Ａβ（Ｘ−４０）オリゴマーである請求項１のオリゴマーまたは誘導体。
【請求項３】
オリゴマーが非拡散性球状Ａβ（Ｘ−４２）オリゴマーである請求項１のオリゴマーまたは誘導体。
【請求項４】
Ｘが数８．．２４からなる群から選択される請求項１から３のいずれか一項のオリゴマーまたは誘導体。
【請求項５】
Ｘが数１２．．２４からなる群から選択される請求項１から３のいずれか一項のオリゴマーまたは誘導体。
【請求項６】
Ｘが数１２．．２０からなる群から選択される請求項１から３のいずれか一項のオリゴマーまたは誘導体。
【請求項７】
可溶性である請求項１から６のいずれか一項のオリゴマーまたは誘導体。
【請求項８】
誘導体が、検出を容易にする基で共有結合的に標識されたオリゴマーである請求項１から７のいずれか一項のオリゴマーまたは誘導体。
【請求項９】
検出を容易にする基が、フルオロフォア、発色団、化学発光団、酵素活性基、高電子密度基、ハプテン類、強抗原性構造、アプタマー、キレート基、特異的タンパク質−タンパク質相互作用メディエータ、磁性基および放射性基からなる群から選択される請求項８のオリゴマーまたは誘導体。
【請求項１０】
誘導体が、イン・ビボ分解を促進する基でフラッグ付けされたオリゴマーである請求項１から９のいずれか一項のオリゴマーまたは誘導体。
【請求項１１】
イン・ビボ分解を促進する基がユビキチンである請求項１０のオリゴマーまたは誘導体。
【請求項１２】
精製された請求項１から１１のいずれか一項のオリゴマーまたは誘導体。
【請求項１３】
オリゴマーまたは誘導体を含む調製物中の非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体の濃縮方法であって、オリゴマーまたは誘導体を捕捉する段階および濃縮形態でオリゴマーまたは誘導体を得る段階を有する方法。
【請求項１４】
オリゴマーまたは誘導体を捕捉する段階が、オリゴマーまたは誘導体に結合する薬剤と調製物とを接触させる段階を有する請求項１３の方法。
【請求項１５】
前記薬剤が固定化されている請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記薬剤が、オリゴマーまたは誘導体に対する特異性を有する抗体である請求項１４または１５の方法。
【請求項１７】
濃縮形態でオリゴマーまたは誘導体を得る段階が、捕捉されたオリゴマーまたは誘導体を脱着させる段階を有する請求項１３から１６のいずれか一項の方法。
【請求項１８】
捕捉オリゴマーまたは誘導体を脱着する段階が、捕捉オリゴマーまたは誘導体を高塩濃度緩衝液または酸性溶液と接触させる段階を有する請求項１７の方法。
【請求項１９】
調製物中の非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたは誘導体の量を測定する段階をさらに有する請求項１３から１８のいずれか一項の方法。
【請求項２０】
オリゴマーまたは誘導体を含む調製物中の非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体を濃縮する方法であって、調製物からオリゴマーまたは誘導体以外の少なくとも一つの物質を除去する段階を有する方法。
【請求項２１】
オリゴマーまたは誘導体以外の物質がＡβモノマーまたはＡβフィブリロマーである請求項２０の方法。
【請求項２２】
物質を除去する段階が、物質に特異的に結合する薬剤と調製物を接触させる段階を有する請求項２１または２２の方法。
【請求項２３】
前記薬剤が固定化されている請求項２２の方法。
【請求項２４】
前記薬剤が、物質に特異的に結合する抗体である請求項２２または２３の方法。
【請求項２５】
物質を除去する段階が、物質に結合する抗体と調製物とを接触させる段階、および次いで抗体に結合した物質についてタンパク質Ａアフィニティクロマトグラフィーを行う段階を有する請求項２０から２４のいずれかの方法。
【請求項２６】
調製物中の非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体の量を測定する段階をさらに有する方法。
【請求項２７】
請求項１３から２６のいずれか一項の方法によって得ることができる非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体を含む組成物。
【請求項２８】
オリゴマーまたは誘導体の量が組成物の少なくとも９９重量％である請求項１から１２のいずれか一項に記載の非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体を含む組成物。
【請求項２９】
オリゴマーまたは誘導体の量が、組成物の少なくとも９９．９重量％である請求項２８の組成物。
【請求項３０】
オリゴマーまたは誘導体の量が、組成物の少なくとも９９．９９重量％である請求項２８の組成物。
【請求項３１】
組成物がワクチンである請求項２７から３０のいずれか一項の組成物。
【請求項３２】
オリゴマーまたは誘導体に対して特異性を有する抗体を製造するための、請求項１から１２のいずれか一項に定義された非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体の使用。
【請求項３３】
請求項１から１２のいずれか一項に定義された非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体に特異性を有する抗体の製造方法であって、オリゴマーまたは誘導体を含む抗原を提供する段階；抗体レパートリーまたは潜在的抗体レパートリーを前記抗原に対して曝露する段階；および前記レパートリーから前記オリゴマーまたはその誘導体に特異的に結合する抗体を選択する段階を有する方法。
【請求項３４】
抗原で生物を免疫化することで、レパートリーをイン・ビボで抗原に曝露する請求項３３の方法。
【請求項３５】
請求項１から１２のいずれか一項に定義された非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体に対して特異性を有する抗体。
【請求項３６】
請求項３３または３４の方法によって得ることができる、請求項３５の抗体。
【請求項３７】
抗体のオリゴマーまたは誘導体に対するアフィニティが、モノマーＡβ（１−４２）に対するより少なくとも１０倍大きい、請求項３５または３６の抗体。
【請求項３８】
抗体のオリゴマーまたは誘導体に対するアフィニティが、モノマーＡβ（１−４０）に対するよりも少なくとも１０倍大きい、請求項３５から３７のいずれか一項の抗体。
【請求項３９】
抗体のオリゴマーまたは誘導体に対するアフィニティが、フィブリロマーＡβ（１−４２）に対するよりも少なくとも１０倍大きい、請求項３５から３８のいずれか一項の抗体。
【請求項４０】
抗体のオリゴマーまたは誘導体に対するアフィニティが、フィブリロマーＡβ（１−４０）に対するよりも少なくとも１０倍大きい、請求項３５から３９のいずれか一項の抗体。
【請求項４１】
抗体のオリゴマーまたは誘導体に対するアフィニティが、プロトフィブリロマーＡβ（１−４２）に対するよりも少なくとも１０倍大きい、請求項３５から４０のいずれか一項の抗体。
【請求項４２】
抗体のオリゴマーまたは誘導体に対するアフィニティが、プロトフィブリロマーＡβ（１−４０）に対するよりも、少なくとも１０倍大きい、請求項３５から４１のいずれか一項の抗体。
【請求項４３】
抗体が、オリゴマーまたは誘導体の約２０から約３０のアミノ酸位置の間に位置するエピトープに結合する請求項３５から４２のいずれか一項の抗体。
【請求項４４】
オリゴマーまたは誘導体に対して特異性を有するアプタマーを製造するための、請求項１から１２のいずれか一項に定義された非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体の使用。
【請求項４５】
請求項１から１２のいずれか一項に定義された非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体に対して特異性を有するアプタマーの製造方法であって、オリゴマーまたは誘導体を含む結合標的を提供する段階；アプタマーレパートリーまたは潜在的アプタマーレパートリーを前記結合標的に曝露する段階；および前記レパートリーから、前記オリゴマーまたはその誘導体に特異的に結合するアプタマーを選択する段階を有する方法。
【請求項４６】
請求項４５の方法によって得ることができる、請求項１から１２のいずれか一項に定義された非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体に対して特異性を有するアプタマー。
【請求項４７】
アプタマーが標識および／またはフラッグ付けされている請求項４６のアプタマー。
【請求項４８】
アミロイドーシスの治療または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１から１２のいずれか一項に定義された非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体の使用。
【請求項４９】
医薬組成物が能動免疫化用のワクチンである請求項４８の使用。
【請求項５０】
オリゴマーがＣＮＳに進入することができない請求項４８または４９の使用。
【請求項５１】
組成物が、グロブロマーに対して強い抗体介在非炎症性応答を誘発することができる請求項４８から５０のいずれか一項の使用。
【請求項５２】
医薬組成物が、静脈、筋肉および皮下から選択される経路を介して投与される請求項４８から５１のいずれか一項の使用。
【請求項５３】
治療または予防を必要とする被験者におけるアミロイドーシスの治療または予防方法であって、被験者に対して請求項１から１２のいずれか一項に定義された非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体を投与する段階を有する方法。
【請求項５４】
非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体を投与する段階が能動免疫化のためである請求項５３の方法。
【請求項５５】
アミロイドーシスを治療または予防するための医薬組成物を製造するための、請求項３５から４３のいずれか一項に定義された抗体の使用。
【請求項５６】
医薬組成物が受動的免疫化のためのものである請求項５５の使用。
【請求項５７】
治療または予防を必要とする被験者におけるアミロイドーシスの治療または予防方法であって、被験者に対して請求項３５から４３のいずれか一項に定義された抗体を投与する段階を有する方法。
【請求項５８】
抗体を投与する段階が能動免疫化のためのものである請求項５７の方法。
【請求項５９】
調製物中のオリゴマーまたは誘導体を検出するための、請求項３５から４３のいずれか一項に定義された抗体の使用。
【請求項６０】
調製物中のオリゴマーまたは誘導体の量を測定するための、請求項３５から４３のいずれか一項に定義された抗体の使用。
【請求項６１】
調製物中の非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体を検出する方法であって、調製物を請求項３５から４３のいずれか一項に定義された抗体と接触させる段階およびオリゴマーまたは誘導体と抗体とによって形成された複合体を検出する段階を有し、複合体の存在がオリゴマーまたは誘導体の存在を示すものである方法。
【請求項６２】
方法が、調製物中に存在するオリゴマーまたは誘導体の量を測定する段階をさらに有する請求項６１の方法。
【請求項６３】
請求項１から１２のいずれか一項に定義された非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体の、被験者におけるオリゴマーまたは誘導体に対して特異性を有する自己抗体を検出するための組成物を製造するための使用。
【請求項６４】
被験者がアミロイドーシスを有することが疑われ、および自己抗体の検出が被験者においてアルツハイマー病を診断するためのものである請求項６３の使用。
【請求項６５】
請求項１から１２のいずれか一項に定義された非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体の、サンプル中におけるオリゴマーまたは誘導体に対して特異性を有する自己抗体を検出するための使用。
【請求項６６】
サンプルが、アミロイドーシスを有することが疑われる被験者由来のものであり、ならびに自己抗体の検出が被験者でのアミロイドーシスの診断のためのものである請求項６５の使用。
【請求項６７】
被験者における非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体に対して特異性を有する自己抗体を検出する方法であって、被験者に対して請求項１から１２のいずれか一項に定義された非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体を投与する段階ならびに抗体およびオリゴマーまたは誘導体によって形成された複合体を検出する段階を有し、複合体の存在が自己抗体の存在を示すものである方法。
【請求項６８】
被験者がアミロイドーシスを有することが疑われ、および自己抗体の検出が被験者におけるアミロイドーシスの診断のためである請求項６７の方法。
【請求項６９】
サンプル中の非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体に対して特異性を有する自己抗体を検出する方法であって、サンプルを請求項１から１２のいずれか一項に定義された非拡散性球状Ａβ（Ｘ−３８．．４３）オリゴマーまたはその誘導体と接触させる段階ならびに抗体およびオリゴマーまたは誘導体によって形成された複合体を検出する段階を有し、複合体の存在が自己抗体の存在を示すものである方法。
【請求項７０】
サンプルが、アミロイドーシスを有することが疑われる被験者由来のものであり、および自己抗体の検出が被験者でのアミロイドーシスの診断のためのものである請求項６９の方法。
【請求項７１】
アミロイドーシスを有することが疑われる被験者が、アミロイドーシスを有するか、あるいはアミロイドーシスになるリスクが増大した被験者である請求項６９または７０の方法。
【請求項７２】
アミロイドーシスが、アルツハイマー病およびダウン症候群のアミロイドーシスからなる群から選択される請求項４８から７１のいずれか一項の方法または使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【公表番号】特表２００８−５３１６３５（Ｐ２００８−５３１６３５Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５７４４４（Ｐ２００７−５５７４４４）
【出願日】平成１８年３月３日（２００６．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００１９８４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９４７２４
【国際公開日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【出願人】（５０２１０４２２８）アボット　ゲーエムベーハー　ウント　カンパニー　カーゲー (89)
【Ｆターム（参考）】