スルホニルキノリンの製造方法
式（Ｉ）の化合物の非常に収束的な製造方法が開示され、これらの化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療に効能のある活性剤の製造における中間体として有用である。
（Ｉ）
（Ｉ）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療のための薬剤の製造における中間体として有用である置換４−スルホニルキノリンの改善された製造方法の記述を含む。
【背景技術】
【０００２】
本明細書に記載の方法により製造できる４−スルホニル置換キノリンは、特定の抗ＨＣＶ剤の製造における中間体として有用であることが見出されている。このような抗ＨＣＶ剤の例は、例えば、米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号、および米国特許出願公開第２００５／００８０００５号に記載されており、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。このような抗ＨＣＶ剤のさらなる例は、米国特許出願公開第２００５／０２６７１５１号（同じく、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。この‘１５１公開はまた、抗ＨＣＶ剤の製造に有用である置換スルホニルキノリン中間体の合成方法も記載する。置換スルホニルキノリンは、アミドカップリングと、それに続く、強塩基の存在下における環化、トシル化、および酸性条件下のスルホニル化によって製造される。しかし、これらの置換スルホニルキノリンの製造のための、より実用的で経済的に有益であり得る別の方法を開発することが求められ続けている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明が対象とする問題の中には、安価な試薬を用いることが許され、少数の作業ステップを必要とする、これらの化合物の製造のための方法の提供がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明での置換スルホニルキノリンは、置換芳香族アミノ−ケトンから、酸によるアミドの生成、それに続く、アルカリまたはアルカリ土類金属塩基の存在下における環化、およびスルホネート中間体を介してのスルホンへのさらなる変換を経て製造される。
【発明の効果】
【０００５】
本発明は、低コスト、より少数のステップ、ならびに容易に入手できる出発物質および試薬を利用するという利点を有する。さらに、本発明の手順は、全サイクル時間をより短縮するために、いくつかの中間体を分離する必要を回避し、試薬及び操作の数を最低限にする。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の方法の一実施形態は、次のスキームによって簡潔に要約できる。
【０００７】
【化１】
式中、各Ａｌｋは、独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール（特にＣ6）、またはヘテロアリールであり；Ｒ1は、アルキル、特にＣ1−Ｃ10アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ6アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ3アルキル、または１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、−Ｓ−が介在していてもよいそのようなアルキルであるか、あるいはＲ1は、（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−であり、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｍ1は、アルカリまたはアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃｓ+、Ｍｇ2+またはＣａ2+であり；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール（特にＣ6）、またはヘテロアリールであり；Ｈｅｔは、下で定義される複素環式基である。アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔ基の各々は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミド（すなわち、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ）によって置換されていてもよい。
【０００８】
本発明により製造できる式Ｉの中間体化合物の例は、米国特許出願公開第２００５／０２６７１５１号に記載されており、全て参照により本明細書に組み込まれる。このような化合物のさらなる例は、次の通りである。
【０００９】
【化２】
【００１０】
【化３】
【００１１】
本明細書において特に定義されていない用語は、本開示および内容を考慮して、当業者によってそれらに与えられると思われる意味を与えられるべきである。しかし、本明細書において用いられる場合、特に断らなければ、次の用語は、指示される意味を有し、次の取り決めが守られる。
【００１２】
上および下で定義される基（ｇｒｏｕｐ、ｒａｄｉｃａｌ、またはｍｏｉｅｔｙ）において、炭素原子の数は、しばしば、基の前で指定される、例えば、（Ｃ1-10）アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基（ｇｒｏｕｐまたはｒａｄｉｃａｌ）を意味し、（Ｃ3-7）シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を環内に有するシクロアルキル基を意味する。通常、２つ以上のサブ基（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）を含む基では、最後に挙げられる基が、その基にとっての結合の位置である。例えば、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル−の式の１価の基を意味し、フェニルアルキルは、フェニル−アルキル−の式の１価の基を意味する。下で特に断らなければ、用語の通常の定義が支配し、通常の安定な原子価が、式および基の全てにおいて仮定され、実現されている。
【００１３】
単独で、または別の置換基との組合せのいずれかで、本明細書において用いられる場合、用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を含む、非環式の、直鎖または分岐鎖アルキル置換基を意味する。
単独で、または別の置換基との組合せのいずれかで、本明細書において用いられる場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して置換基として連結される上で定義されたアルキル基：アルキル−Ｏ−を意味する。
単独で、または別の置換基との組合せのいずれかで、本明細書において用いられる場合、用語「アリール」、例えば「Ｃ6またはＣ10アリール」は、挙げられた数の炭素原子を含む芳香族環系、例えば６個の炭素原子を含む芳香族単環系、または１０個の炭素原子を含む芳香族２環系のいずれかを意味する。例えば、アリールには、フェニルまたはナフチル環系が含まれる。
単独で、または別の置換基との組合せのいずれかで、本明細書において用いられる場合、用語「Ｈｅｔ」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１から４個の環ヘテロ原子とを含む、５員、６員、または７員の飽和または不飽和（芳香族を含めて）複素環から水素を除くことによって導かれる１価の置換基を意味する。Ｈｅｔ基を与える適切な複素環の例には、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピリミジン、または
【００１４】
【化４】
が含まれる。
用語「Ｈｅｔ」はまた、１つまたは複数の他の環式部分（すなわち、複素環または炭素環のいずれかで、それらの各々は、飽和または不飽和であり得る）に融合した、上で定義された複素環によるものも含む。このような例の１つは、チアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジンを含む。本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、用語「Ｈｅｔ」内に一般には含まれるが、２重結合が芳香族系を形成している不飽和複素環に明確に限定される。適切な複素芳香族系の例には、キノリン、インドール、ピリジン、
【００１５】
【化５】
が含まれる。
特定の立体化学または異性体が化合物の名称または構造に具体的に指定されていなければ、通常、化学構造または化合物の互変体および異性体、ならびに混合物の全てが、個々の幾何異性体または光学異性体にせよ、または異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物にせよ、想定されている。
【００１６】
次の化学品は、これらの縮約形によって表されることがある。
縮約形 化学品名
ＡＣＮ アセトニトリル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＫＤＭＯ カリウム３，７−ジメチル−３−オクタノキシド（ｏｃｔａｎｏｘｉｄｅ）
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭｅＴＨＦ メチルテトラヒドロフラン
ＤＭＥ ジメチルエーテル
【００１７】
下の合成スキームにおいて、特に断らなければ、化学式における全ての置換基は、特に断らなければ、本明細書に記載されたものと同じ意味を有するものとする。下に記載される合成スキームにおいて用いられる反応物は、本明細書に記載されているようにして得ることができるか、あるいは本明細書に記載されていなければ、それら自体は、市販されているか、または当技術分野において知られている方法によって市販の原料から製造できるかのいずれかである。例えば、ある出発物質は、米国特許出願公開第２００５／０２６７１５１号に記載されている方法によって得ることができる。
【００１８】
最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物に応じて変わり得る。特に断らなければ、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例の節に記載されている。通常、反応の進行は、望まれる場合、薄層クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモノターでき、中間体および生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製でき、次の技法：ＮＭＲ、質量分析および融点：の１つまたは複数によって特性評価され得る。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、下のスキームＩに記載の式Ｉの化合物を製造するための次の全般的な複数ステップ合成法を対象とする。他の実施形態において、本発明は、スキームＩの個々のステップの各々、およびスキームＩの２つ以上の逐次ステップのある組合せを対象とする。本発明はまた、スキームＩに記載の中間体化合物も対象とし得る。
スキームＩ
【００２０】
【化６】
式中、各Ａｌｋは、独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；ＸおよびＸ1は、独立に、ハロゲン原子であり；Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ6アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ1は、アルキル、特にＣ1−Ｃ10アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ6アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ3アルキル、または１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、−Ｓ−が介在していてもよいこのようなアルキルであるか、あるいはＲ1は、（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−であり、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｍ1およびＭ2は、独立に、アルカリまたはアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃｓ+、Ｍｇ2+またはＣａ2+であり；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ6アリール、またはヘテロアリールであり；Ｈｅｔは、上で定義された複素環式基である。
【００２１】
第１ステップにおいて、化合物ＩＩは、化合物ＩＶを得るために、化合物ＩＩＩによりアシル化される。ＩＶへのＩＩの変換のために、アシル化は、最初にカルボン酸ＩＩＩを酸クロリドのような活性化された形に変換するか、または標準的なペプチドカップリングのプロトコルを用いるかのいずれかによって、達成される。好ましい方法は、化合物ＩＩＩの酸クロリドを、オキサリルクロリドまたは塩化チオニルを用いて、生成させることである。次いで、この活性種が、ある有機溶媒中または水中で、塩基を添加して、または添加しないで、アニリン化合物ＩＩとカップリングされる。好ましい溶媒は、ＭｅＣＮ、ＮＭＰおよびＴＨＦであり、好ましい塩基（用いられる場合）はトリエチルアミンである。反応温度は、好ましくは、−３０℃から１５０℃、より好ましくは、−２０℃から５０℃である。化合物ＩＶは、単離しても、または別法として、単離しないで、直接次のステップで用いてもよい。
【００２２】
次のステップにおいて、化合物ＩＶは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩として化合物Ｖを得るために、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩基の存在下で環化される。化合物Ｖは、中和および濾過によって、その中性の形（ヒドロキシキノリン）として単離され、精製され得る。しかし、好ましくは、それは、ワンポット法で、単離されないで、直接スルホニル化条件下に置かれて、スルホネートＶＩを与える。次には、スルホネートＶＩは、スルホネート塩との反応によって最終化合物Ｉに変換される。好ましくは、ＩＶからＩへの変換もまた、単離されないで、直接実施され、その結果、化合物ＩＶから化合物Ｉへの３ステップの進行が、全てワンポット法で実施される。
【００２３】
スキームＩにおけるＩＶからＶへの変換では、エノラートを生成できる任意のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2などが使用でき、ＫＯＨが好ましい。エノラートと反応しない任意の溶媒、例えば、水、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＥ、これらの混合物などが使用でき、水、またはＴＨＦ−水の混合物が好ましい。環化は、好ましくは、２５℃から１５０℃の温度で実施され、５０℃から１００℃が特に好ましい。
スキームＩにおけるＶからＶＩへの変換では、多くのスルホニル化試薬、例えば、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド（ＰｈＳＯ2Ｃｌ）、トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）などが使用され得るが、ＰｈＳＯ2Ｃｌおよびｐ−ＴｓＣｌが好ましい。スルホニル化反応は、前のステップにおいて用いられたものと同じ（例えば、ワンポット法に含められる場合）、または異なる溶媒中で実施され得る。スルホニル化試薬と反応しない任意の溶媒、例えば、水、ＤＭＥ、ジグリム、ＴＨＦ、ハロカーボン、これらの混合物などが使用され得るが、ＴＨＦ−水、またはＭｅ−ＴＨＦ−水の混合物が好ましい。反応温度は、好ましくは、−２０℃から１５０℃であり、０〜２５℃が特に好ましい。
スキームＩにおけるＶＩからＩへの変換では、任意のスルホネート塩、ＲＳＯ2Ｍ2（ここで、Ｒは、前に定義された通りであり、Ｍ2は、アルカリまたはアルカリ土類金属である）が使用でき、ＰｈＳＯ2Ｎａ、ＭｅＳＯ2Ｎａ、およびｐ−ＭｅＣ6Ｈ4ＳＯ2Ｎａが好ましい。反応は、酸、例えば、ＨＣｌ、ＭｅＳＯ3Ｈ、Ｈ2ＳＯ4、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ3ＰＯ4、ＨＯＡｃ、ＨＯ2Ｈ、ＣＦ3ＣＯ2Ｈなどによって触媒され得るが、ＨＣｌが好ましい。スルホンの生成ステップは、前のステップで用いられたものと同じ溶媒（例えば、ワンポット法に含められる場合）、または異なる溶媒中で実施され得る。スルホネートＶＩと反応しない任意の溶媒、例えば、水、ＤＭＥ、ジグリム、ＴＨＦ、ハロカーボンなどが使用され得るが、ＴＨＦ−水、またはＭｅ−ＴＨＦ−水の混合物が好ましい。反応温度は、好ましくは、−２０℃から１５０℃であり、２５〜１００℃が特に好ましい。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩として化合物Ｖを得るために、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物塩基の存在下で化合物ＩＶを環化させ、ワンポット法において、スルホネートＶＩを製造するために、化合物Ｖを単離または中和しないで、直接化合物Ｖにスルホン化を行う前記ステップを含む合成方法を対象とする。さらに、本発明は、スキームＩについて上で記載された１つまたは複の他のステップと結び付けられたこのステップを含む合成方法を対象とする。例えば、本発明の一実施形態は、同じワンポット法において、スルホネートＶＩを単離しないで、直接最終化合物Ｉへ変換することをさらに含む、このステップの合成方法を対象とする。
【００２５】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＩの化合物における、好ましいＡｌｋ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｘ1、Ｈｅｔ、Ｍ1およびＭ2基には、以下が含まれる。
（Ａ）好ましいＡｌｋの定義：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｉ）メチル。
（Ｂ）好ましいＲの定義：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ6アリール、またはヘテロアリール、
（ｉｉ）フェニルまたはメチル。
（Ｃ）好ましいＸおよびＸ1の定義、独立に：
（ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、
（ｉｉ）Ｂｒ。
（Ｄ）好ましいＨｅｔの定義：
（ｉ）
【００２６】
【化７】
（ｉｉ）キノリン、インドール、またはピリジン、
（ｉｉｉ）テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピリミジン、または
【００２７】
【化８】
および
（ｉｖ）チアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン。
（Ｅ）好ましいＭ1およびＭ2の定義：
（ｉ）Ｍ1はＫである、
（ｉｉ）Ｍ2はＮａである。
（Ｆ）好ましいＲ1の定義：
（ｉ）Ｒ1は、Ｒ20、−ＮＲ22ＣＯＲ20、−ＮＲ22ＣＯＯＲ20−ＮＲ22Ｒ21、および−ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり、式中、Ｒ20は、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−から選択され、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより、一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｒ21はＨであるか、または上で定義されたＲ20の意味の１つを有し；Ｒ22およびＲ23は、独立に、Ｈおよびメチルから選択される。より好ましくは、Ｒ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ、または−ＮＨ−Ａｌｋである。
（Ｇ）好ましいＲ2の定義：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、アリール、またはヘテロアリール、
（ｉｉ）フェニル、またはメチル。
【００２８】
さらなる実施形態では、
（ｉ）上記基のいずれかが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミド（すなわち、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ）により置換されている。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖの中間体化合物を対象とする。
【００３０】
【化９】
式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｍ1、Ｈｅｔ、およびＲ1は、上で定義された通りである。式Ｖの化合物の好ましい実施形態において、Ｘはハロ、特に臭素であり、Ａｌｋはメチルであり、またＨｅｔ−Ｒ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基によって置換されたチアゾールである。
【００３１】
出願人等は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基を用いる、キノリン化合物Ｖを得るための環化は、強塩基（例えば、ｔ−ＢｕＯＫ、ＫＤＭＯ、またはリチウムジイソプロピルアミド）の使用を避けることができるので、有利であることを見出した。このため、酸により塩基をクエンチングする後のステップが、より容易になる。さらに、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩化合物Ｖが得られることにより、単離なしに、スルホニル化反応が容易になる。この塩は、中和されたヒドロキシキノリンより良好に反応し、反応を実施するために、さらなる塩基を添加する必要がない。このため、必要な原料はより少なく、ステップはより少なく、環境にとってより良い結果が実現される。さらなる実施形態において、本発明の方法により、化合物Ｖへの環化ステップ、およびそのステップとワンポットで実施される他のステップにおいて、水を含む溶媒が許容されるというさらなる利点が得られる。
【００３２】
本発明の具体的実施形態が、以下の非限定的合成例および具体的実施形態の記述によってさらに説明される。
【実施例】
【００３３】
合成例
例１：
合成
【００３４】
【化１０】
【００３５】
１．チアゾール化合物ＩＩＩおよびＮＭＰを反応器に投入する。
２．１５分後に、温度を２５℃未満に保ちながら、塩化チオニルを投入する。
３．バッチを２５℃で０．５時間撹拌する。酸クロリドの生成が完了したことを確認するために、ＰｒＮＨ2を用いＨＰＬＣで調べる（２滴の試料を１ｍｌのＭｅＣＮ＋０．１ｍｌのＰｒＮＨ2に加える、プロピルアミドのＲｔ＝５．０５分、残っている酸のＲｔ＝４．１６分、目標＜１％）。
４．アニリン化合物ＩＩのＭｅＴＨＦ溶液を２５℃で投入し、ＨＰＬＣが＜２％のアニリン化合物を示すまで、３０℃で１２時間撹拌する。
５．内部の温度を２２℃未満に保ちながら、ゆっくりと１５％のＮａＯＨ溶液を投入する。クエンチングは発熱的である。ジャケットの温度を０℃に設定する。水性相のｐＨは、約７に等しくなる。
６．ＭｅＴＨＦを投入し、次いで水を加え、５分間撹拌し、次に、４０℃で相分離させる。
７．５ｗｔ％のＮａＨＣＯ3および塩水で洗い、２２℃で、相を分離する。
８．ＭｅＴＨＦを留去し、溶媒をＴＨＦに交換して、最終容積を約３１０ｍｌに調節する。
９．ｔ−ＢｕＯＨを投入し、内容物を内部温度６５℃に加熱する。
１０．５０ｗｔ％のＫＯＨ溶液を６５℃で投入し、化合物ＩＶが＜１％であることをＨＰＬＣが示すまで、１２〜１４時間撹拌する。
１１．ベンゼンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）を１０℃で、最低でも１時間かけて投入し、次いで、２２℃で０．５時間撹拌する。
１２．ベンゼンスルフィン酸Ｎａ塩の水懸濁液を２２℃で投入し、その後、２ＭのＨＣｌを投入し、トシレートが＜１％であることをＨＰＬＣが示すまで、５４〜５６℃で１２〜１４時間撹拌する。
１３．２２℃まで冷却し、５ｗｔ％のＮａＨＣＯ3および塩水を投入し、相を分離する。
１４．ＴＨＦを留去し、溶媒をＤＭＦに交換して、次いで、水を５０℃で３０分かけて投入し、バッチを２２℃に、ゆっくりと２時間かけて冷却する。
１５．１ＭのＮａＯＨを投入し、２２℃で３０分間撹拌する。
１６．スラリーを濾過し、１．５：１のＤＭＦ／水で洗い、５０℃で１２〜１５時間、真空下に乾燥して、３２．４ｇの化合物Ｉの一様な紫色の固体（ＤＭＦの１溶媒和化合物として）を得る（７０％の単離後収率）。
【００３６】
例２：合成
【００３７】
【化１１】
【００３８】
【表１】
【００３９】
１．化合物ＩＩＩを加える。ＭｅＣＮを加える。ＤＭＦを加える。バッチを１０℃に冷却する。
２．温度を１０〜１５℃に保ちながらオキサリルクロリドを１５分後に加え、制御してガスをバブリングする。添加時間は、より大きな規模では、それがバブリングの制御を必要とする場合、より長くなり得る。バッチを２７℃で５時間撹拌する。透明な溶液が得られる。酸クロリドの生成が完了したことを確認するために、ＰｒＮＨ2を用いＨＰＬＣで調べる（２滴の試料を１ｍｌのＭｅＣＮ＋０．１ｍｌのＰｒＮＨ2に加える、プロピルアミドのＲｔ＝４．３分、残っている酸のＲｔ＝２．６分、目標＜１％）。
３．固体化合物ＩＩを０〜５℃で加え、１０℃で１時間撹拌する。
４．Ｅｔ3Ｎを１０〜１３℃で、４０〜６０分で加え、１３℃で６時間、２３℃で一夜（１１時間）撹拌する。化合物ＩＩ（Ｒｔ＝７．９分）が＜１％の領域であることを確かめるためにＨＰＬＣで調べる。良好な混合作用のために、この時間の中頃に数回、高速で撹拌することが推奨される。
５．１０℃に冷却する。
６．内部温度を２℃未満に保ちながら、２０Ｌの水を加える。発熱は非常に少ない。
７．内部温度を２０〜２５℃に保ちながら、約４．０ＬのＥｔ3Ｎを加える。穏やかな発熱に注意、約５℃の温度上昇を予想せよ。スラリーを２２℃で１時間撹拌する。ｐＨが７〜８であることを確かめる。
８．スラリーを濾過し、１８Ｌのアセトニトリル−水（１：２）で洗う。
９．化合物ＩＶの収率：７５％。４．５６ｋｇ。
【００４０】
例３：合成
【００４１】
【化１２】
【００４２】
【表２】
【００４３】
１．化合物ＩＶ、および固体ＫＯＨ（５０５ｇ、０．９当量）を５０Ｌ反応器に投入する。
２．ＴＨＦ（２８Ｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１６Ｌ）を反応器に投入する。
３．バッチの温度を６５℃に上げ、２．０時間撹拌する。
４．ＨＰＬＣによって調べる。
５．残りのＫＯＨ（１４０ｇ、０．２５当量）を加え、化合物ＩＶが＜１．０％であることをＨＰＬＣが示すまで、６５〜６７℃で約１０時間撹拌する。
６．５〜１０℃に冷却し、トシルクロリド溶液（４ＬのＭｅＣＮ中、１．９０６ｋｇのＴｓＣｌ）を１時間かけて投入し、その間、内部温度を約１０℃に保つ。
７．溶媒を約２０Ｌまで、４５℃で真空下に留去し、次いで、ＭｅＣＮ（２８Ｌ）を加え、３０℃に冷却する。
８．撹拌を高速に保ちながら、３０℃でメタンスルフィン酸Ｎａ塩（１．５３０ｋｇ、１．５当量）を、次いで、メタンスルホン酸（２８８ｇ、０．３当量）を加える。僅かな発熱が観察された（約１℃）。
９．内容物を５０℃に加熱し、化合物ＶＩが＜０．５％であることをＨＰＬＣが示すまで、６時間撹拌する。反応は、さらなる分解なしに、一夜、続けることができる。
１０．完了すると、２５℃に冷却する。ＮａＨＣＯ3水溶液（０．７５当量、２４Ｌの水に７９０ｇ）を１５分間で加えて、ｐＨを７に調節する。
１１．２２℃で１時間撹拌する。
１２．濾過し、ＡＣＮ：水の１：１混合物（１２Ｌ）で、次いで、水（１０Ｌ）で洗う。
１３．ＫＦが＜０．２％になるまで、Ｎ2を流出させながら減圧下に６０℃で固体を乾燥する。緑色の固体として収量３．５ｋｇ（約７８％）の化合物Ｉ。
【００４４】
前の例は、前の例で用いられたものを一般的または具体的に記載された本発明の反応物および／または操作条件に代えることによって、同じように成功裏に繰り返すことができる。
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用法および条件に合わせるために、本発明の様々な変更および改変をなすことができる。
【００４５】
具体的実施形態
Ａ．溶媒の存在下で式ＩＶの化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基と反応させて、式Ｖのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩化合物を得ることを含む方法。
【００４６】
【化１３】
【００４７】
式中、Ａｌｋは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｍ1は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；Ｒ1は、アルキル、特にＣ1−Ｃ10アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ6アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ3アルキル、または１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、または−Ｓ−が介在していてもよいこのようなアルキルであるか、あるいはＲ1は、（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−であり、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｈｅｔは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１から４個の環ヘテロ原子とを含む、５員、６員、または７員の飽和または不飽和（芳香族を含めて）複素環から水素を除くことによって導かれる１価の置換基であり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、アミドまたはアリールによって置換されていてもよい。
Ｂ．溶媒の存在下で式ＩＶの化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基と反応させて、式Ｖのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩化合物を得ること、および
式Ｖの化合物を単離しないで、得られた生成物をスルホニル化反応物とさらに反応させて、式ＶＩの化合物を得ること、
を含む方法。
【００４８】
【化１４】
式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｍ1、Ｒ1およびＨｅｔは、上記方法Ａで定義された通りであり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール（好ましくはＣ6）、またはヘテロアリールであり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミド（すなわち、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ、式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキルである）によって置換されていてもよい。
Ｃ．化合物ＶＩをスルホネート塩ＲＳＯ2Ｍ2と反応させて、式Ｉの化合物を得ることをさらに含む、上記方法Ｂ。
【００４９】
【化１５】
【００５０】
式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｍ1、Ｒ1、Ｒ2、およびＨｅｔは、上で定義された通りであり；Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール（好ましくはＣ6）、またはヘテロアリールであり；Ｍ2は、アルカリまたはアルカリ土類金属であり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミド（すなわち、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ、式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキルである）によって置換されていてもよい。
Ｄ．スルホネート塩と反応する前に、化合物ＶＩが単離されない、上記方法Ｃ。
Ｅ．溶媒の存在下で、また場合により塩基を添加して、化合物ＩＩを化合物ＩＩＩによりアシル化することによって化合物ＩＶを得ることをさらに含み、化合物ＩＶを得るために、アシル化が、最初に化合物ＩＩＩを酸クロリド活性化形に変換するか、またはペプチドカップリング法を用いるかのいずれかによって達成される、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤのいずれか。
【００５１】
【化１６】
【００５２】
式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｒ1、およびＨｅｔは、上で定義された通りであり、各Ａｌｋは独立に選択される。
Ｆ．アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥのいずれか。
Ｇ．アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基が水酸化カリウムである、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥのいずれか。
Ｈ．化合物ＩＩが、オキサリルクロリドまたは塩化チオニルとの反応によって酸クロリドに変換される、上記方法Ｅ、Ｆ、またはＧのいずれか。
Ｉ．化合物ＩＩＩによる化合物ＩＩのアシル化のための溶媒が、ＭｅＣＮ、ＮＭＰ、またはＴＨＦを含み、任意選択の塩基がトリエチルアミンであり、反応が、−３０℃から１５０℃の温度で実施される、上記方法Ｅ、Ｆ、Ｇ、またはＨのいずれか。
Ｊ．化合物ＩＶの環化のための溶媒が、水、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ類、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、またはＤＭＥを含み、環化反応が、２５℃から１５０℃の温度で実施される、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、またはＩのいずれか。
Ｋ．化合物ＩＶの環化のための溶媒が水を含む、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、またはＩのいずれか。
Ｌ．化合物Ｖを化合物ＶＩに変換するためのスルホニル化試薬が、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、またはトルエンスルホニルクロリドであり、変換のための反応温度が、−２０℃から１５０℃である、上記方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、またはＫのいずれか。
Ｍ．化合物ＶＩを化合物Ｉに変換するためのスルホネート塩ＲＳＯ2Ｍ2が、ＰｈＳＯ2Ｎａ、ＭｅＳＯ2Ｎａ、またはｐ−ＭｅＣ6Ｈ4ＳＯ2Ｎａである、上記方法Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、またはＬのいずれか。
Ｎ．化合物Ｉへの化合物ＶＩの変換が、ＨＣｌ、ＭｅＳＯ3Ｈ、Ｈ2ＳＯ4、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ3ＰＯ4、ＨＯＡｃ、ＨＯ2Ｈ、およびＣＦ3ＣＯ2Ｈから選択される酸によって触媒される、上記方法Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭのいずれか。
Ｏ．化合物Ｉへの化合物ＶＩの変換が、ＨＣｌによって触媒される、上記方法Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭのいずれか。
Ｐ．化合物Ｉへの化合物ＶＩの変換が、−２０℃から１５０℃の反応温度である、上記方法Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、またはＯのいずれか。
Ｑ．化合物において、
Ａｌｋが、メチルであり；
Ｒが、フェニルまたはメチルであり；
Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｈｅｔが、
【００５３】
【化１７】
（ｉｉｉ）キノリン、インドール、またはピリジン、
（ｉｉｉ）テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピリミジン、または
【００５４】
【化１８】
、あるいは
（ｉｖ）チアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン、
であり；
Ｍ1がＫであり、Ｍ2がＮａであり；
Ｒ1が、Ｒ20、−ＮＲ22ＣＯＲ20、−ＮＲ22ＣＯＯＲ20−ＮＲ22Ｒ21、および−ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり、式中、Ｒ20は、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、および（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−から選択され、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより、一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｒ21はＨであるか、または上で定義されたＲ20の意味の１つを有し；Ｒ22およびＲ23は、独立に、Ｈおよびメチルから選択され、最も好ましくは、Ｒ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ、または−ＮＨ−Ａｌｋであり；また
Ｒ2が、フェニルまたはメチルである；
上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、またはＰのいずれか。
Ｒ．式Ｖの中間体化合物。
【００５５】
【化１９】
式中、Ａｌｋは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｍ1は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；Ｒ1は、アルキル、特にＣ1−Ｃ10アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ6アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ3アルキル、または１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、または−Ｓ−が介在していてもよいこのようなアルキルであるか、あるいはＲ1は、（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−であり、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｈｅｔは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１から４個の環ヘテロ原子とを含む、５員、６員、または７員の飽和または不飽和（芳香族を含めて）複素環から水素を除くことによって導かれる１価の置換基であり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミド（すなわち、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ）によって置換されていてもよい。
Ｓ．Ｘが臭素であり、Ａｌｋがメチルであり、Ｈｅｔ−Ｒ1が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基によって置換されたチアゾールである、実施形態Ｒの中間体化合物。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療のための薬剤の製造における中間体として有用である置換４−スルホニルキノリンの改善された製造方法の記述を含む。
【背景技術】
【０００２】
本明細書に記載の方法により製造できる４−スルホニル置換キノリンは、特定の抗ＨＣＶ剤の製造における中間体として有用であることが見出されている。このような抗ＨＣＶ剤の例は、例えば、米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号、および米国特許出願公開第２００５／００８０００５号に記載されており、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。このような抗ＨＣＶ剤のさらなる例は、米国特許出願公開第２００５／０２６７１５１号（同じく、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。この‘１５１公開はまた、抗ＨＣＶ剤の製造に有用である置換スルホニルキノリン中間体の合成方法も記載する。置換スルホニルキノリンは、アミドカップリングと、それに続く、強塩基の存在下における環化、トシル化、および酸性条件下のスルホニル化によって製造される。しかし、これらの置換スルホニルキノリンの製造のための、より実用的で経済的に有益であり得る別の方法を開発することが求められ続けている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明が対象とする問題の中には、安価な試薬を用いることが許され、少数の作業ステップを必要とする、これらの化合物の製造のための方法の提供がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明での置換スルホニルキノリンは、置換芳香族アミノ−ケトンから、酸によるアミドの生成、それに続く、アルカリまたはアルカリ土類金属塩基の存在下における環化、およびスルホネート中間体を介してのスルホンへのさらなる変換を経て製造される。
【発明の効果】
【０００５】
本発明は、低コスト、より少数のステップ、ならびに容易に入手できる出発物質および試薬を利用するという利点を有する。さらに、本発明の手順は、全サイクル時間をより短縮するために、いくつかの中間体を分離する必要を回避し、試薬及び操作の数を最低限にする。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の方法の一実施形態は、次のスキームによって簡潔に要約できる。
【０００７】
【化１】
式中、各Ａｌｋは、独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール（特にＣ6）、またはヘテロアリールであり；Ｒ1は、アルキル、特にＣ1−Ｃ10アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ6アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ3アルキル、または１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、−Ｓ−が介在していてもよいそのようなアルキルであるか、あるいはＲ1は、（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−であり、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｍ1は、アルカリまたはアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃｓ+、Ｍｇ2+またはＣａ2+であり；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール（特にＣ6）、またはヘテロアリールであり；Ｈｅｔは、下で定義される複素環式基である。アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔ基の各々は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミド（すなわち、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ）によって置換されていてもよい。
【０００８】
本発明により製造できる式Ｉの中間体化合物の例は、米国特許出願公開第２００５／０２６７１５１号に記載されており、全て参照により本明細書に組み込まれる。このような化合物のさらなる例は、次の通りである。
【０００９】
【化２】
【００１０】
【化３】
【００１１】
本明細書において特に定義されていない用語は、本開示および内容を考慮して、当業者によってそれらに与えられると思われる意味を与えられるべきである。しかし、本明細書において用いられる場合、特に断らなければ、次の用語は、指示される意味を有し、次の取り決めが守られる。
【００１２】
上および下で定義される基（ｇｒｏｕｐ、ｒａｄｉｃａｌ、またはｍｏｉｅｔｙ）において、炭素原子の数は、しばしば、基の前で指定される、例えば、（Ｃ1-10）アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基（ｇｒｏｕｐまたはｒａｄｉｃａｌ）を意味し、（Ｃ3-7）シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を環内に有するシクロアルキル基を意味する。通常、２つ以上のサブ基（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）を含む基では、最後に挙げられる基が、その基にとっての結合の位置である。例えば、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル−の式の１価の基を意味し、フェニルアルキルは、フェニル−アルキル−の式の１価の基を意味する。下で特に断らなければ、用語の通常の定義が支配し、通常の安定な原子価が、式および基の全てにおいて仮定され、実現されている。
【００１３】
単独で、または別の置換基との組合せのいずれかで、本明細書において用いられる場合、用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を含む、非環式の、直鎖または分岐鎖アルキル置換基を意味する。
単独で、または別の置換基との組合せのいずれかで、本明細書において用いられる場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して置換基として連結される上で定義されたアルキル基：アルキル−Ｏ−を意味する。
単独で、または別の置換基との組合せのいずれかで、本明細書において用いられる場合、用語「アリール」、例えば「Ｃ6またはＣ10アリール」は、挙げられた数の炭素原子を含む芳香族環系、例えば６個の炭素原子を含む芳香族単環系、または１０個の炭素原子を含む芳香族２環系のいずれかを意味する。例えば、アリールには、フェニルまたはナフチル環系が含まれる。
単独で、または別の置換基との組合せのいずれかで、本明細書において用いられる場合、用語「Ｈｅｔ」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１から４個の環ヘテロ原子とを含む、５員、６員、または７員の飽和または不飽和（芳香族を含めて）複素環から水素を除くことによって導かれる１価の置換基を意味する。Ｈｅｔ基を与える適切な複素環の例には、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピリミジン、または
【００１４】
【化４】
が含まれる。
用語「Ｈｅｔ」はまた、１つまたは複数の他の環式部分（すなわち、複素環または炭素環のいずれかで、それらの各々は、飽和または不飽和であり得る）に融合した、上で定義された複素環によるものも含む。このような例の１つは、チアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジンを含む。本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、用語「Ｈｅｔ」内に一般には含まれるが、２重結合が芳香族系を形成している不飽和複素環に明確に限定される。適切な複素芳香族系の例には、キノリン、インドール、ピリジン、
【００１５】
【化５】
が含まれる。
特定の立体化学または異性体が化合物の名称または構造に具体的に指定されていなければ、通常、化学構造または化合物の互変体および異性体、ならびに混合物の全てが、個々の幾何異性体または光学異性体にせよ、または異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物にせよ、想定されている。
【００１６】
次の化学品は、これらの縮約形によって表されることがある。
縮約形 化学品名
ＡＣＮ アセトニトリル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＫＤＭＯ カリウム３，７−ジメチル−３−オクタノキシド（ｏｃｔａｎｏｘｉｄｅ）
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭｅＴＨＦ メチルテトラヒドロフラン
ＤＭＥ ジメチルエーテル
【００１７】
下の合成スキームにおいて、特に断らなければ、化学式における全ての置換基は、特に断らなければ、本明細書に記載されたものと同じ意味を有するものとする。下に記載される合成スキームにおいて用いられる反応物は、本明細書に記載されているようにして得ることができるか、あるいは本明細書に記載されていなければ、それら自体は、市販されているか、または当技術分野において知られている方法によって市販の原料から製造できるかのいずれかである。例えば、ある出発物質は、米国特許出願公開第２００５／０２６７１５１号に記載されている方法によって得ることができる。
【００１８】
最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物に応じて変わり得る。特に断らなければ、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例の節に記載されている。通常、反応の進行は、望まれる場合、薄層クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモノターでき、中間体および生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製でき、次の技法：ＮＭＲ、質量分析および融点：の１つまたは複数によって特性評価され得る。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、下のスキームＩに記載の式Ｉの化合物を製造するための次の全般的な複数ステップ合成法を対象とする。他の実施形態において、本発明は、スキームＩの個々のステップの各々、およびスキームＩの２つ以上の逐次ステップのある組合せを対象とする。本発明はまた、スキームＩに記載の中間体化合物も対象とし得る。
スキームＩ
【００２０】
【化６】
式中、各Ａｌｋは、独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；ＸおよびＸ1は、独立に、ハロゲン原子であり；Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ6アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ1は、アルキル、特にＣ1−Ｃ10アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ6アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ3アルキル、または１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、−Ｓ−が介在していてもよいこのようなアルキルであるか、あるいはＲ1は、（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−であり、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｍ1およびＭ2は、独立に、アルカリまたはアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃｓ+、Ｍｇ2+またはＣａ2+であり；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ6アリール、またはヘテロアリールであり；Ｈｅｔは、上で定義された複素環式基である。
【００２１】
第１ステップにおいて、化合物ＩＩは、化合物ＩＶを得るために、化合物ＩＩＩによりアシル化される。ＩＶへのＩＩの変換のために、アシル化は、最初にカルボン酸ＩＩＩを酸クロリドのような活性化された形に変換するか、または標準的なペプチドカップリングのプロトコルを用いるかのいずれかによって、達成される。好ましい方法は、化合物ＩＩＩの酸クロリドを、オキサリルクロリドまたは塩化チオニルを用いて、生成させることである。次いで、この活性種が、ある有機溶媒中または水中で、塩基を添加して、または添加しないで、アニリン化合物ＩＩとカップリングされる。好ましい溶媒は、ＭｅＣＮ、ＮＭＰおよびＴＨＦであり、好ましい塩基（用いられる場合）はトリエチルアミンである。反応温度は、好ましくは、−３０℃から１５０℃、より好ましくは、−２０℃から５０℃である。化合物ＩＶは、単離しても、または別法として、単離しないで、直接次のステップで用いてもよい。
【００２２】
次のステップにおいて、化合物ＩＶは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩として化合物Ｖを得るために、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩基の存在下で環化される。化合物Ｖは、中和および濾過によって、その中性の形（ヒドロキシキノリン）として単離され、精製され得る。しかし、好ましくは、それは、ワンポット法で、単離されないで、直接スルホニル化条件下に置かれて、スルホネートＶＩを与える。次には、スルホネートＶＩは、スルホネート塩との反応によって最終化合物Ｉに変換される。好ましくは、ＩＶからＩへの変換もまた、単離されないで、直接実施され、その結果、化合物ＩＶから化合物Ｉへの３ステップの進行が、全てワンポット法で実施される。
【００２３】
スキームＩにおけるＩＶからＶへの変換では、エノラートを生成できる任意のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2などが使用でき、ＫＯＨが好ましい。エノラートと反応しない任意の溶媒、例えば、水、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＥ、これらの混合物などが使用でき、水、またはＴＨＦ−水の混合物が好ましい。環化は、好ましくは、２５℃から１５０℃の温度で実施され、５０℃から１００℃が特に好ましい。
スキームＩにおけるＶからＶＩへの変換では、多くのスルホニル化試薬、例えば、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド（ＰｈＳＯ2Ｃｌ）、トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）などが使用され得るが、ＰｈＳＯ2Ｃｌおよびｐ−ＴｓＣｌが好ましい。スルホニル化反応は、前のステップにおいて用いられたものと同じ（例えば、ワンポット法に含められる場合）、または異なる溶媒中で実施され得る。スルホニル化試薬と反応しない任意の溶媒、例えば、水、ＤＭＥ、ジグリム、ＴＨＦ、ハロカーボン、これらの混合物などが使用され得るが、ＴＨＦ−水、またはＭｅ−ＴＨＦ−水の混合物が好ましい。反応温度は、好ましくは、−２０℃から１５０℃であり、０〜２５℃が特に好ましい。
スキームＩにおけるＶＩからＩへの変換では、任意のスルホネート塩、ＲＳＯ2Ｍ2（ここで、Ｒは、前に定義された通りであり、Ｍ2は、アルカリまたはアルカリ土類金属である）が使用でき、ＰｈＳＯ2Ｎａ、ＭｅＳＯ2Ｎａ、およびｐ−ＭｅＣ6Ｈ4ＳＯ2Ｎａが好ましい。反応は、酸、例えば、ＨＣｌ、ＭｅＳＯ3Ｈ、Ｈ2ＳＯ4、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ3ＰＯ4、ＨＯＡｃ、ＨＯ2Ｈ、ＣＦ3ＣＯ2Ｈなどによって触媒され得るが、ＨＣｌが好ましい。スルホンの生成ステップは、前のステップで用いられたものと同じ溶媒（例えば、ワンポット法に含められる場合）、または異なる溶媒中で実施され得る。スルホネートＶＩと反応しない任意の溶媒、例えば、水、ＤＭＥ、ジグリム、ＴＨＦ、ハロカーボンなどが使用され得るが、ＴＨＦ−水、またはＭｅ−ＴＨＦ−水の混合物が好ましい。反応温度は、好ましくは、−２０℃から１５０℃であり、２５〜１００℃が特に好ましい。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩として化合物Ｖを得るために、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物塩基の存在下で化合物ＩＶを環化させ、ワンポット法において、スルホネートＶＩを製造するために、化合物Ｖを単離または中和しないで、直接化合物Ｖにスルホン化を行う前記ステップを含む合成方法を対象とする。さらに、本発明は、スキームＩについて上で記載された１つまたは複の他のステップと結び付けられたこのステップを含む合成方法を対象とする。例えば、本発明の一実施形態は、同じワンポット法において、スルホネートＶＩを単離しないで、直接最終化合物Ｉへ変換することをさらに含む、このステップの合成方法を対象とする。
【００２５】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＩの化合物における、好ましいＡｌｋ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｘ1、Ｈｅｔ、Ｍ1およびＭ2基には、以下が含まれる。
（Ａ）好ましいＡｌｋの定義：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｉ）メチル。
（Ｂ）好ましいＲの定義：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ6アリール、またはヘテロアリール、
（ｉｉ）フェニルまたはメチル。
（Ｃ）好ましいＸおよびＸ1の定義、独立に：
（ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、
（ｉｉ）Ｂｒ。
（Ｄ）好ましいＨｅｔの定義：
（ｉ）
【００２６】
【化７】
（ｉｉ）キノリン、インドール、またはピリジン、
（ｉｉｉ）テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピリミジン、または
【００２７】
【化８】
および
（ｉｖ）チアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン。
（Ｅ）好ましいＭ1およびＭ2の定義：
（ｉ）Ｍ1はＫである、
（ｉｉ）Ｍ2はＮａである。
（Ｆ）好ましいＲ1の定義：
（ｉ）Ｒ1は、Ｒ20、−ＮＲ22ＣＯＲ20、−ＮＲ22ＣＯＯＲ20−ＮＲ22Ｒ21、および−ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり、式中、Ｒ20は、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−から選択され、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより、一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｒ21はＨであるか、または上で定義されたＲ20の意味の１つを有し；Ｒ22およびＲ23は、独立に、Ｈおよびメチルから選択される。より好ましくは、Ｒ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ、または−ＮＨ−Ａｌｋである。
（Ｇ）好ましいＲ2の定義：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、アリール、またはヘテロアリール、
（ｉｉ）フェニル、またはメチル。
【００２８】
さらなる実施形態では、
（ｉ）上記基のいずれかが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミド（すなわち、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ）により置換されている。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖの中間体化合物を対象とする。
【００３０】
【化９】
式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｍ1、Ｈｅｔ、およびＲ1は、上で定義された通りである。式Ｖの化合物の好ましい実施形態において、Ｘはハロ、特に臭素であり、Ａｌｋはメチルであり、またＨｅｔ−Ｒ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基によって置換されたチアゾールである。
【００３１】
出願人等は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基を用いる、キノリン化合物Ｖを得るための環化は、強塩基（例えば、ｔ−ＢｕＯＫ、ＫＤＭＯ、またはリチウムジイソプロピルアミド）の使用を避けることができるので、有利であることを見出した。このため、酸により塩基をクエンチングする後のステップが、より容易になる。さらに、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩化合物Ｖが得られることにより、単離なしに、スルホニル化反応が容易になる。この塩は、中和されたヒドロキシキノリンより良好に反応し、反応を実施するために、さらなる塩基を添加する必要がない。このため、必要な原料はより少なく、ステップはより少なく、環境にとってより良い結果が実現される。さらなる実施形態において、本発明の方法により、化合物Ｖへの環化ステップ、およびそのステップとワンポットで実施される他のステップにおいて、水を含む溶媒が許容されるというさらなる利点が得られる。
【００３２】
本発明の具体的実施形態が、以下の非限定的合成例および具体的実施形態の記述によってさらに説明される。
【実施例】
【００３３】
合成例
例１：
合成
【００３４】
【化１０】
【００３５】
１．チアゾール化合物ＩＩＩおよびＮＭＰを反応器に投入する。
２．１５分後に、温度を２５℃未満に保ちながら、塩化チオニルを投入する。
３．バッチを２５℃で０．５時間撹拌する。酸クロリドの生成が完了したことを確認するために、ＰｒＮＨ2を用いＨＰＬＣで調べる（２滴の試料を１ｍｌのＭｅＣＮ＋０．１ｍｌのＰｒＮＨ2に加える、プロピルアミドのＲｔ＝５．０５分、残っている酸のＲｔ＝４．１６分、目標＜１％）。
４．アニリン化合物ＩＩのＭｅＴＨＦ溶液を２５℃で投入し、ＨＰＬＣが＜２％のアニリン化合物を示すまで、３０℃で１２時間撹拌する。
５．内部の温度を２２℃未満に保ちながら、ゆっくりと１５％のＮａＯＨ溶液を投入する。クエンチングは発熱的である。ジャケットの温度を０℃に設定する。水性相のｐＨは、約７に等しくなる。
６．ＭｅＴＨＦを投入し、次いで水を加え、５分間撹拌し、次に、４０℃で相分離させる。
７．５ｗｔ％のＮａＨＣＯ3および塩水で洗い、２２℃で、相を分離する。
８．ＭｅＴＨＦを留去し、溶媒をＴＨＦに交換して、最終容積を約３１０ｍｌに調節する。
９．ｔ−ＢｕＯＨを投入し、内容物を内部温度６５℃に加熱する。
１０．５０ｗｔ％のＫＯＨ溶液を６５℃で投入し、化合物ＩＶが＜１％であることをＨＰＬＣが示すまで、１２〜１４時間撹拌する。
１１．ベンゼンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）を１０℃で、最低でも１時間かけて投入し、次いで、２２℃で０．５時間撹拌する。
１２．ベンゼンスルフィン酸Ｎａ塩の水懸濁液を２２℃で投入し、その後、２ＭのＨＣｌを投入し、トシレートが＜１％であることをＨＰＬＣが示すまで、５４〜５６℃で１２〜１４時間撹拌する。
１３．２２℃まで冷却し、５ｗｔ％のＮａＨＣＯ3および塩水を投入し、相を分離する。
１４．ＴＨＦを留去し、溶媒をＤＭＦに交換して、次いで、水を５０℃で３０分かけて投入し、バッチを２２℃に、ゆっくりと２時間かけて冷却する。
１５．１ＭのＮａＯＨを投入し、２２℃で３０分間撹拌する。
１６．スラリーを濾過し、１．５：１のＤＭＦ／水で洗い、５０℃で１２〜１５時間、真空下に乾燥して、３２．４ｇの化合物Ｉの一様な紫色の固体（ＤＭＦの１溶媒和化合物として）を得る（７０％の単離後収率）。
【００３６】
例２：合成
【００３７】
【化１１】
【００３８】
【表１】
【００３９】
１．化合物ＩＩＩを加える。ＭｅＣＮを加える。ＤＭＦを加える。バッチを１０℃に冷却する。
２．温度を１０〜１５℃に保ちながらオキサリルクロリドを１５分後に加え、制御してガスをバブリングする。添加時間は、より大きな規模では、それがバブリングの制御を必要とする場合、より長くなり得る。バッチを２７℃で５時間撹拌する。透明な溶液が得られる。酸クロリドの生成が完了したことを確認するために、ＰｒＮＨ2を用いＨＰＬＣで調べる（２滴の試料を１ｍｌのＭｅＣＮ＋０．１ｍｌのＰｒＮＨ2に加える、プロピルアミドのＲｔ＝４．３分、残っている酸のＲｔ＝２．６分、目標＜１％）。
３．固体化合物ＩＩを０〜５℃で加え、１０℃で１時間撹拌する。
４．Ｅｔ3Ｎを１０〜１３℃で、４０〜６０分で加え、１３℃で６時間、２３℃で一夜（１１時間）撹拌する。化合物ＩＩ（Ｒｔ＝７．９分）が＜１％の領域であることを確かめるためにＨＰＬＣで調べる。良好な混合作用のために、この時間の中頃に数回、高速で撹拌することが推奨される。
５．１０℃に冷却する。
６．内部温度を２℃未満に保ちながら、２０Ｌの水を加える。発熱は非常に少ない。
７．内部温度を２０〜２５℃に保ちながら、約４．０ＬのＥｔ3Ｎを加える。穏やかな発熱に注意、約５℃の温度上昇を予想せよ。スラリーを２２℃で１時間撹拌する。ｐＨが７〜８であることを確かめる。
８．スラリーを濾過し、１８Ｌのアセトニトリル−水（１：２）で洗う。
９．化合物ＩＶの収率：７５％。４．５６ｋｇ。
【００４０】
例３：合成
【００４１】
【化１２】
【００４２】
【表２】
【００４３】
１．化合物ＩＶ、および固体ＫＯＨ（５０５ｇ、０．９当量）を５０Ｌ反応器に投入する。
２．ＴＨＦ（２８Ｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１６Ｌ）を反応器に投入する。
３．バッチの温度を６５℃に上げ、２．０時間撹拌する。
４．ＨＰＬＣによって調べる。
５．残りのＫＯＨ（１４０ｇ、０．２５当量）を加え、化合物ＩＶが＜１．０％であることをＨＰＬＣが示すまで、６５〜６７℃で約１０時間撹拌する。
６．５〜１０℃に冷却し、トシルクロリド溶液（４ＬのＭｅＣＮ中、１．９０６ｋｇのＴｓＣｌ）を１時間かけて投入し、その間、内部温度を約１０℃に保つ。
７．溶媒を約２０Ｌまで、４５℃で真空下に留去し、次いで、ＭｅＣＮ（２８Ｌ）を加え、３０℃に冷却する。
８．撹拌を高速に保ちながら、３０℃でメタンスルフィン酸Ｎａ塩（１．５３０ｋｇ、１．５当量）を、次いで、メタンスルホン酸（２８８ｇ、０．３当量）を加える。僅かな発熱が観察された（約１℃）。
９．内容物を５０℃に加熱し、化合物ＶＩが＜０．５％であることをＨＰＬＣが示すまで、６時間撹拌する。反応は、さらなる分解なしに、一夜、続けることができる。
１０．完了すると、２５℃に冷却する。ＮａＨＣＯ3水溶液（０．７５当量、２４Ｌの水に７９０ｇ）を１５分間で加えて、ｐＨを７に調節する。
１１．２２℃で１時間撹拌する。
１２．濾過し、ＡＣＮ：水の１：１混合物（１２Ｌ）で、次いで、水（１０Ｌ）で洗う。
１３．ＫＦが＜０．２％になるまで、Ｎ2を流出させながら減圧下に６０℃で固体を乾燥する。緑色の固体として収量３．５ｋｇ（約７８％）の化合物Ｉ。
【００４４】
前の例は、前の例で用いられたものを一般的または具体的に記載された本発明の反応物および／または操作条件に代えることによって、同じように成功裏に繰り返すことができる。
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用法および条件に合わせるために、本発明の様々な変更および改変をなすことができる。
【００４５】
具体的実施形態
Ａ．溶媒の存在下で式ＩＶの化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基と反応させて、式Ｖのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩化合物を得ることを含む方法。
【００４６】
【化１３】
【００４７】
式中、Ａｌｋは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｍ1は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；Ｒ1は、アルキル、特にＣ1−Ｃ10アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ6アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ3アルキル、または１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、または−Ｓ−が介在していてもよいこのようなアルキルであるか、あるいはＲ1は、（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−であり、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｈｅｔは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１から４個の環ヘテロ原子とを含む、５員、６員、または７員の飽和または不飽和（芳香族を含めて）複素環から水素を除くことによって導かれる１価の置換基であり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、アミドまたはアリールによって置換されていてもよい。
Ｂ．溶媒の存在下で式ＩＶの化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基と反応させて、式Ｖのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩化合物を得ること、および
式Ｖの化合物を単離しないで、得られた生成物をスルホニル化反応物とさらに反応させて、式ＶＩの化合物を得ること、
を含む方法。
【００４８】
【化１４】
式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｍ1、Ｒ1およびＨｅｔは、上記方法Ａで定義された通りであり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール（好ましくはＣ6）、またはヘテロアリールであり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミド（すなわち、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ、式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキルである）によって置換されていてもよい。
Ｃ．化合物ＶＩをスルホネート塩ＲＳＯ2Ｍ2と反応させて、式Ｉの化合物を得ることをさらに含む、上記方法Ｂ。
【００４９】
【化１５】
【００５０】
式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｍ1、Ｒ1、Ｒ2、およびＨｅｔは、上で定義された通りであり；Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール（好ましくはＣ6）、またはヘテロアリールであり；Ｍ2は、アルカリまたはアルカリ土類金属であり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミド（すなわち、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ、式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキルである）によって置換されていてもよい。
Ｄ．スルホネート塩と反応する前に、化合物ＶＩが単離されない、上記方法Ｃ。
Ｅ．溶媒の存在下で、また場合により塩基を添加して、化合物ＩＩを化合物ＩＩＩによりアシル化することによって化合物ＩＶを得ることをさらに含み、化合物ＩＶを得るために、アシル化が、最初に化合物ＩＩＩを酸クロリド活性化形に変換するか、またはペプチドカップリング法を用いるかのいずれかによって達成される、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤのいずれか。
【００５１】
【化１６】
【００５２】
式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｒ1、およびＨｅｔは、上で定義された通りであり、各Ａｌｋは独立に選択される。
Ｆ．アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥのいずれか。
Ｇ．アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基が水酸化カリウムである、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥのいずれか。
Ｈ．化合物ＩＩが、オキサリルクロリドまたは塩化チオニルとの反応によって酸クロリドに変換される、上記方法Ｅ、Ｆ、またはＧのいずれか。
Ｉ．化合物ＩＩＩによる化合物ＩＩのアシル化のための溶媒が、ＭｅＣＮ、ＮＭＰ、またはＴＨＦを含み、任意選択の塩基がトリエチルアミンであり、反応が、−３０℃から１５０℃の温度で実施される、上記方法Ｅ、Ｆ、Ｇ、またはＨのいずれか。
Ｊ．化合物ＩＶの環化のための溶媒が、水、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ類、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、またはＤＭＥを含み、環化反応が、２５℃から１５０℃の温度で実施される、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、またはＩのいずれか。
Ｋ．化合物ＩＶの環化のための溶媒が水を含む、上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、またはＩのいずれか。
Ｌ．化合物Ｖを化合物ＶＩに変換するためのスルホニル化試薬が、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、またはトルエンスルホニルクロリドであり、変換のための反応温度が、−２０℃から１５０℃である、上記方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、またはＫのいずれか。
Ｍ．化合物ＶＩを化合物Ｉに変換するためのスルホネート塩ＲＳＯ2Ｍ2が、ＰｈＳＯ2Ｎａ、ＭｅＳＯ2Ｎａ、またはｐ−ＭｅＣ6Ｈ4ＳＯ2Ｎａである、上記方法Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、またはＬのいずれか。
Ｎ．化合物Ｉへの化合物ＶＩの変換が、ＨＣｌ、ＭｅＳＯ3Ｈ、Ｈ2ＳＯ4、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ3ＰＯ4、ＨＯＡｃ、ＨＯ2Ｈ、およびＣＦ3ＣＯ2Ｈから選択される酸によって触媒される、上記方法Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭのいずれか。
Ｏ．化合物Ｉへの化合物ＶＩの変換が、ＨＣｌによって触媒される、上記方法Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、またはＭのいずれか。
Ｐ．化合物Ｉへの化合物ＶＩの変換が、−２０℃から１５０℃の反応温度である、上記方法Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、またはＯのいずれか。
Ｑ．化合物において、
Ａｌｋが、メチルであり；
Ｒが、フェニルまたはメチルであり；
Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｈｅｔが、
【００５３】
【化１７】
（ｉｉｉ）キノリン、インドール、またはピリジン、
（ｉｉｉ）テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピリミジン、または
【００５４】
【化１８】
、あるいは
（ｉｖ）チアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン、
であり；
Ｍ1がＫであり、Ｍ2がＮａであり；
Ｒ1が、Ｒ20、−ＮＲ22ＣＯＲ20、−ＮＲ22ＣＯＯＲ20−ＮＲ22Ｒ21、および−ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり、式中、Ｒ20は、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、および（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−から選択され、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより、一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｒ21はＨであるか、または上で定義されたＲ20の意味の１つを有し；Ｒ22およびＲ23は、独立に、Ｈおよびメチルから選択され、最も好ましくは、Ｒ1は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ、または−ＮＨ−Ａｌｋであり；また
Ｒ2が、フェニルまたはメチルである；
上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、またはＰのいずれか。
Ｒ．式Ｖの中間体化合物。
【００５５】
【化１９】
式中、Ａｌｋは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｍ1は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；Ｒ1は、アルキル、特にＣ1−Ｃ10アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ6アルキル、より特別にはＣ1−Ｃ3アルキル、または１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、または−Ｓ−が介在していてもよいこのようなアルキルであるか、あるいはＲ1は、（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−であり、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｈｅｔは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１から４個の環ヘテロ原子とを含む、５員、６員、または７員の飽和または不飽和（芳香族を含めて）複素環から水素を除くことによって導かれる１価の置換基であり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミド（すなわち、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ）によって置換されていてもよい。
Ｓ．Ｘが臭素であり、Ａｌｋがメチルであり、Ｈｅｔ−Ｒ1が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基によって置換されたチアゾールである、実施形態Ｒの中間体化合物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒の存在下で式ＩＶの化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基と反応させて、式Ｖのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩化合物を得ること
【化１】
［式中、各Ａｌｋは、独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｍ1は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；Ｒ1は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、または−Ｓ−の１つまたは複数が介在していてもよいＣ1−Ｃ10アルキルであるか、あるいはＲ1は、（Ｃ3-7）シクロアルキルまたは（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−であり、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｈｅｔは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１から４個の環ヘテロ原子とを含む、５員、６員、または７員の飽和または不飽和（芳香族を含めて）複素環から水素を除くことによって導かれる１価の置換基であり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、アミドまたはアリールによって置換されていてもよい］
を含む方法。
【請求項２】
溶媒の存在下で式ＩＶの化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基と反応させて、式Ｖのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩化合物を得ること、および
式Ｖの化合物を単離しないで、得られた生成物をスルホニル化反応物とさらに反応させて、式ＶＩの化合物を得ること
【化２】
［式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｍ1、Ｒ1およびＨｅｔは、請求項１で定義された通りであり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミドによって置換されていてもよい］
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物ＶＩをスルホネート塩ＲＳＯ2Ｍ2と反応させて、式Ｉの化合物を得ること
【化３】
［式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｒ1、およびＨｅｔは、上で定義された通りであり；Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｍ2は、アルカリまたはアルカリ土類金属であり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミドによって置換されていてもよい］
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
スルホネート塩と反応する前に、化合物ＶＩが単離されない、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
塩基が添加されていてもよい、溶媒の存在下で化合物ＩＩを化合物ＩＩＩによりアシル化することによって化合物ＩＶを得ること
【化４】
［式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｒ1、およびＨｅｔは、請求項１、２、３、または４において定義された通りであり、各Ａｌｋは独立に選択される］
をさらに含み、化合物ＩＶを得るために、アシル化が、最初に化合物ＩＩＩを酸クロリド活性化形に変換するか、またはペプチドカップリング法を用いるかのいずれかによって達成される、請求項１、２、３、または４に記載の方法。
【請求項６】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
化合物ＩＶの環化のための溶媒が、水、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、またはＤＭＥを含み、環化反応が、２５℃から１５０℃の温度で実施される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
化合物ＩＶの環化のための溶媒が水を含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
化合物Ｖを化合物ＶＩに変換するためのスルホニル化試薬が、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、またはトルエンスルホニルクロリドであり、変換のための反応温度が、−２０℃から１５０℃である、請求項２、３または４のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
化合物ＶＩを化合物Ｉに変換するためのスルホネート塩ＲＳＯ2Ｍ2が、ＰｈＳＯ2Ｎａ、ＭｅＳＯ2Ｎａ、またはｐ−ＭｅＣ6Ｈ4ＳＯ2Ｎａである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１１】
化合物Ｉへの化合物ＶＩの変換が、ＨＣｌ、ＭｅＳＯ3Ｈ、Ｈ2ＳＯ4、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ3ＰＯ4、ＨＯＡｃ、ＨＯ2Ｈ、およびＣＦ3ＣＯ2Ｈから選択される酸によって触媒される、請求項３、４または１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物Ｉへの化合物ＶＩの変換が、ＨＣｌによって触媒される、請求項３、４、１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物Ｉへの化合物ＶＩの変換が、−２０℃から１５０℃の反応温度である、請求項３、４、１０、１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｖの中間体化合物
【化５】
［式中、Ａｌｋは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｍ1は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；Ｒ1は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、または−Ｓ−の１つまたは複数が介在していてもよいＣ1−Ｃ10アルキルである、あるいはＲ1は、（Ｃ3-7）シクロアルキルまたは（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−であり、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｈｅｔは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１から４個の環ヘテロ原子とを含む、５員、６員、または７員の飽和または不飽和（芳香族を含めて）複素環から水素を除くことによって導かれる１価の置換基であり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミドによって置換されていてもよい］。
【請求項１５】
Ｘが臭素であり、Ａｌｋがメチルであり、Ｈｅｔ−Ｒ1が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基によって置換されたチアゾールである、請求項１４に記載の式Ｖの中間体化合物。
【請求項１】
溶媒の存在下で式ＩＶの化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基と反応させて、式Ｖのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩化合物を得ること
【化１】
［式中、各Ａｌｋは、独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｍ1は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；Ｒ1は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、または−Ｓ−の１つまたは複数が介在していてもよいＣ1−Ｃ10アルキルであるか、あるいはＲ1は、（Ｃ3-7）シクロアルキルまたは（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−であり、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｈｅｔは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１から４個の環ヘテロ原子とを含む、５員、６員、または７員の飽和または不飽和（芳香族を含めて）複素環から水素を除くことによって導かれる１価の置換基であり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、アミドまたはアリールによって置換されていてもよい］
を含む方法。
【請求項２】
溶媒の存在下で式ＩＶの化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基と反応させて、式Ｖのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩化合物を得ること、および
式Ｖの化合物を単離しないで、得られた生成物をスルホニル化反応物とさらに反応させて、式ＶＩの化合物を得ること
【化２】
［式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｍ1、Ｒ1およびＨｅｔは、請求項１で定義された通りであり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミドによって置換されていてもよい］
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物ＶＩをスルホネート塩ＲＳＯ2Ｍ2と反応させて、式Ｉの化合物を得ること
【化３】
［式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｒ1、およびＨｅｔは、上で定義された通りであり；Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｍ2は、アルカリまたはアルカリ土類金属であり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミドによって置換されていてもよい］
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
スルホネート塩と反応する前に、化合物ＶＩが単離されない、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
塩基が添加されていてもよい、溶媒の存在下で化合物ＩＩを化合物ＩＩＩによりアシル化することによって化合物ＩＶを得ること
【化４】
［式中、Ａｌｋ、Ｘ、Ｒ1、およびＨｅｔは、請求項１、２、３、または４において定義された通りであり、各Ａｌｋは独立に選択される］
をさらに含み、化合物ＩＶを得るために、アシル化が、最初に化合物ＩＩＩを酸クロリド活性化形に変換するか、またはペプチドカップリング法を用いるかのいずれかによって達成される、請求項１、２、３、または４に記載の方法。
【請求項６】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
化合物ＩＶの環化のための溶媒が、水、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、またはＤＭＥを含み、環化反応が、２５℃から１５０℃の温度で実施される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
化合物ＩＶの環化のための溶媒が水を含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
化合物Ｖを化合物ＶＩに変換するためのスルホニル化試薬が、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、またはトルエンスルホニルクロリドであり、変換のための反応温度が、−２０℃から１５０℃である、請求項２、３または４のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
化合物ＶＩを化合物Ｉに変換するためのスルホネート塩ＲＳＯ2Ｍ2が、ＰｈＳＯ2Ｎａ、ＭｅＳＯ2Ｎａ、またはｐ−ＭｅＣ6Ｈ4ＳＯ2Ｎａである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１１】
化合物Ｉへの化合物ＶＩの変換が、ＨＣｌ、ＭｅＳＯ3Ｈ、Ｈ2ＳＯ4、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ3ＰＯ4、ＨＯＡｃ、ＨＯ2Ｈ、およびＣＦ3ＣＯ2Ｈから選択される酸によって触媒される、請求項３、４または１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物Ｉへの化合物ＶＩの変換が、ＨＣｌによって触媒される、請求項３、４、１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物Ｉへの化合物ＶＩの変換が、−２０℃から１５０℃の反応温度である、請求項３、４、１０、１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｖの中間体化合物
【化５】
［式中、Ａｌｋは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｍ1は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；Ｒ1は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−、または−Ｓ−の１つまたは複数が介在していてもよいＣ1−Ｃ10アルキルである、あるいはＲ1は、（Ｃ3-7）シクロアルキルまたは（Ｃ3-7）シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル−であり、前記シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、（Ｃ1-3）アルキルにより一置換、二置換または三置換されていてもよく；Ｈｅｔは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１から４個の環ヘテロ原子とを含む、５員、６員、または７員の飽和または不飽和（芳香族を含めて）複素環から水素を除くことによって導かれる１価の置換基であり；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔ基の各々は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルキル、アルケニル、アミノ、置換アミノ、またはアミドによって置換されていてもよい］。
【請求項１５】
Ｘが臭素であり、Ａｌｋがメチルであり、Ｈｅｔ−Ｒ1が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基によって置換されたチアゾールである、請求項１４に記載の式Ｖの中間体化合物。
【公表番号】特表２０１２−５２０８９１（Ｐ２０１２−５２０８９１Ａ）
【公表日】平成２４年９月１０日（２０１２．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５００９４６（Ｐ２０１２−５００９４６）
【出願日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２７７４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０７９６５
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月１０日（２０１２．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２７７４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０７９６５
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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