タバコ使用頻度を低下させる方法および装置
ニコチン使用者の角質層を穿刺するようにされ、少なくとも１つのニコチンをベースとする薬剤を有する生体適合性被膜を含む複数の微小突起を有する微小突起部材を含んでなる、ニコチン使用者にニコチンをベースとする薬剤を経皮的に送達するための装置。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、２００３年１０月２８日出願の米国特許暫定出願番号６０／５１５，３９６の特典を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、個人のタバコ使用の習慣、特に喫煙、およびタバコ使用により生じる関連のニコチン依存を低減させるか、あるいは無くするための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、タバコ喫煙の有害な影響の認識と共に、政府機関、種々の健康グループおよび他の関連組織による多数のキャンペーンおよびプログラムがタバコ喫煙からもたらされる悪い健康影響についての情報を広めてきた。更には、そしてこの有害な影響の認識の結果として、喫煙頻度の低減の試みを指向する多くのプログラムが行われた。
【０００４】
しかしながら、現在既知の方法によっては、喫煙頻度の低減の達成という点での成功は比較的劣悪なものであった。現状技術は行動療法アプローチと薬理学的アプロ−チの両方を伴うものである。若干の行動療法アプローチまたは薬理学的アプロ−チを使用して、喫煙頻度を単独で低減した後に喫煙を初期的にやめるタバコ喫煙者のほぼ８０％以上は一般に再発し、約１年以内に以前の喫煙率の喫煙の習慣に戻る。
【０００５】
喫煙頻度の低減に普通に使用される一つのアプローチは、喫煙禁断症状を低減させるように設計されたニコチン含有チューイングガムに依存するものである。報告された成功率は、なお比較的低いが、これまでに使用された他の方法のそれのほぼ２倍である。味が悪いこと、歯科装置を破壊することを含む、ニコチンガムの使用に関連する多数の欠点および不利益が存在する。更なる不利益は、ニコチンガムが胃腸の不調を引き起こし、しばしばコンプライアンスを低下させるということである。
【０００６】
加えて、ニコチン含有ガムは、煙中のニコチンにより誘引されるのどおよび胸の独特な感覚を求める大多数の喫煙者が経験する渇望を満足させないことが判った。長年のタバコ喫煙の過程で、これらの特別な感覚は、喫煙者の習慣の重要な部分となり、そして結び付いたものとなり、そしてタバコ喫煙者の大多数にタバコの煙依存性を生じさせる。
【０００７】
喫煙頻度を低減させるのに、ニコチンをベースとする薬剤の受動的な経皮的送達も使用されてきた。この送達は皮膚に取り外し可能なように適用された経皮的パッチにより通常得られる。Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅにより商品名ＮＩＣＯＤＥＲＭ ＣＱ（登録商標）で市販されている系で使用される経皮的パッチがその例である。
【０００８】
当業界でよく知られているように、経皮的薬剤送達系は、ニコチンなどの薬剤の投与に受動的拡散に一般に依存するが、一方では積極的な経皮的薬剤送達系は薬剤の送達に電気（イオントホレシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））および超音波（例えば、フォノホレシス）を含む外部エネルギー源に依存する。受動的経皮的薬物送達系がより一般的である。
【０００９】
受動的な経皮的薬剤送達系は、通常、高濃度の薬剤を含有する薬物リザバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を含む。リザバは皮膚に接触するようにされ、これによって薬剤がタバコ使用者などの個人の皮膚から、そして体内組織または血流の中へ拡散することが可能となる。
【００１０】
当業界でよく知られているように、経皮的薬剤流束は、皮膚の状態、薬物分子の大きさおよび物理的／化学的性質、および皮膚を横切る濃度勾配に依存する。皮膚は多くの薬剤に対して低透過性であるために、経皮的送達は限定された適用を有する。この低い透過性は、リン脂質二分子層に取り囲まれているケラチン繊維（すなわち、角質細胞）により充填された平坦な、死んだ細胞からなる最外皮膚層の角質層に主として帰せられる。リン脂質二分子層のこの高秩序構造は角質層に比較的不透過性の性格を付与する。
【００１１】
受動的な経皮的拡散薬剤流束を増進する一つの普通の方法は、皮膚を皮膚透過増進剤により前処理するか、あるいはこの薬剤と共に共送達することを伴う。透過増進剤は、薬剤を送達する体表面に塗布される場合、それを通る薬剤の流束を増進する。しかしながら、多くの薬剤の経皮的タンパク流束の増進におけるこれらの方法の効力は、限定されてきた。
【００１２】
経皮的薬剤の流束を増進する更なる方法は、積極的輸送系を使用することによるものである。述べたように、積極的輸送系は、角質層中の薬剤流束を助け、そして多くの場合増進するのに外部エネルギー源を使用する。経皮的薬剤送達用の一つのこのような増進は「電気的輸送」と呼ばれる。この機構は、電流を生じて、皮膚などの体表面からの薬剤の輸送を助ける電気ポテンシャルを使用する。
【００１３】
経皮的に送達される薬剤の量を増進するために、最外皮膚層を機械的に貫通あるいは崩壊させ、それによって皮膚の中への通路を作り出す多くの技術および系も開発された。スカリファイヤ（ｓｃａｒｉｆｉｅｒｓ）として知られる初期のワクチン注射器具は、皮膚に適用されて、適用の領域において引っ掻きを作るか、あるいは小さな切り傷を付ける複数の尖叉または針を一般に含む。米国特許第５，４８７，７２６号で開示されているなど皮膚上に局所的に、あるいは米国特許第４，４５３，９２６号、第４，１０９，６５５号、および第３，１３６，３１４号で開示されているなどスカリファイヤ尖叉に塗布され、濡らされた液体としてワクチンを施すものであった。
【００１４】
しかしながら、スカリファイヤに関連する多くの不利益および欠点が存在する。スカリファイヤを使用して薬剤を送達する場合の深刻な不利益は、経皮的薬剤流束と結果として送達される投与量を決めることが困難であることである。また、皮膚の性状が穿孔を横にそらしかつ穿孔に抵抗する弾性、変形性および反発性であることによって、小さい穿刺要素は、しばしば、皮膚に均一に貫通せずそして／あるいは皮膚貫通時に拭き取られて、薬剤の液体被膜を無くする。
【００１５】
加えて、皮膚の自己治癒過程により、皮膚中に作られる穿孔またはスリットは、角質層から穿刺要素を取り除いた後閉じる傾向がある。このように、皮膚の弾性的性状は、これらの要素が皮膚の中に貫通する時小さな穿刺要素に塗布された活性薬剤液体の被膜を除去するように作用する。更には、穿刺要素により形成される小さなスリットは、この器具の除去後急速にふさがり、液体薬剤溶液が穿刺要素により作られる通路を通過することを制限し、次にはこのような器具の経皮的流束を制限する。
【００１６】
小さな皮膚穿刺要素を使用して、経皮的薬剤送達を増進する他の系および装置は、すべて引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許第５，８７９，３２６号、第３，８１４，０９７号、第５，２７９，５４号、第５，２５０，０２３号、第３，９６４，４８２号、再発行番号２５，６３７、およびＰＣＴ公告ＷＯ９６／３７１５５、ＷＯ９６／３７２５６、ＷＯ９６／１７６４８、ＷＯ９７／０３７１８、ＷＯ９８／１１９３７、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９７／４８４４０、ＷＯ９７／４８４４１、ＷＯ９７／４８４４２、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９９／６４５８０、ＷＯ９８／２８０３７、ＷＯ９８／２９２９８、およびＷＯ９８／２９３６５で開示されている。
【００１７】
この開示された系および装置は、種々の形状および大きさの穿刺要素を使用して、皮膚の最外層（すなわち、角質層）を穿刺する。これらの参考文献で開示されている穿刺要素は、パッドまたはシートなどの薄い、平坦な部材から一般に垂直に延びている。これらの器具の一部中の穿刺要素は極めて小さく、あるものはたった約２５−４００ミクロンの微小突起長さおよびたった約５−５０ミクロンの微小突起厚さを有する。これらの小さい穿刺／切断要素は、その中の経皮的薬剤送達を増進するために対応して小さい微小スリット／微小切断を角質層中に作る。
【００１８】
この開示された経皮的送達系は、薬剤を保持するリザバと、器具それ自身の中空の尖叉により角質層中に薬剤を移動させるための送達系を更に通常含む。このような器具の一つの例は、液体薬剤リザバを有するＷＯ９３／１７７５４で開示されている。しかしながら、このリザバは、液体薬剤を小さい管状要素から皮膚の中に押し込むために加圧されなければならない。このような器具の不利益は、加圧液体リザバおよび圧力駆動送達系の存在による複雑さを追加するための更なる複雑さと出費を含む。
【００１９】
引用により本明細書に全部組み込まれている、米国特許出願番号１０／０４５，８４２で開示されているように、送達対象の薬剤を物理的リザバ中に入れる代わりに微小突起上に被覆することも可能である。このことは、別の物理的リザバおよび特にリザバ用の薬物製剤あるいは組成物の開発の必要性を不用とする。
【００２０】
しかしながら、これまでのところ、タバコあるいはニコチンの使用者にニコチンをベースとする薬剤を経皮的に送達して、これらへの依存性を低下させるために、被覆された微小突起が使用されたことはない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
それゆえ、本発明の目的は、先行技術のニコチンをベースとする薬剤送達系に関連する前に挙げた欠点および不利益を実質的に低減させるか、あるいは無くする経皮的薬剤送達の装置および方法を提供することである。
【００２２】
本発明のもう一つの目的は、タバコおよび／またはニコチン使用率を実質的に低下させるか、あるいは無くするニコチンをベースとする薬剤を送達するために、経皮的な装置および方法を提供することである。
【００２３】
本発明のもう一つの目的は、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）送達においてニコチンをベースとする薬剤を有効な用量で送達する被覆された微小突起アレイを有する経皮的な装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
上記の目的と、下記に述べる目的および下記で明白となる目的によって、タバコあるいはニコチンの使用者にニコチンをベースとする薬剤を本発明により経皮的に送達するための装置は、微小突起上に配設されたニコチンをベースとする薬剤を有する生体適合性被膜を有するニコチン使用者の角質層を通って下地の表皮および真皮層に穿刺するようにされた複数の微小突起を有する微小突起部材を含んでなる。好ましくは、このニコチンをベースとする薬剤は、ニコチン塩基、ニコチン塩およびニコチン単純な誘導体からなる群から選択される。
【００２５】
この明細書で詳細に議論するように、皮膚の角質層を穿刺すると、薬剤含有被膜は、体液（細胞内液および間質液などの細胞外液）により溶解され、そして局所的あるいは全身
的な治療のために皮膚の中に放出される（すなわち、ボーラス送達）。このように、本発明の利点は、（ｉ）ニコチンをベースとする薬剤の有効な経皮的ボーラス送達、（ｉｉ）ニコチンの迅速な投与または配設、および（ｉｉｉ）タバコをやめる試みの間必要とする場合小量のニコチンを投与することによる渇望の有効な治療を含む。本発明は、ニコチン置換治療を補助するのに使用が簡便で、容易な方法を更に提供する。
【００２６】
好ましくは、この微小突起の各々は、１０００ミクロン未満の、更に好ましくは５００ミクロン未満の長さを有する。本発明の一つの態様においては、各微小突起は２５０ミクロン未満の長さを有する。
【００２７】
生体適合性被膜の形成に使用される被覆配合物は、好ましくは少なくとも１つの湿潤剤と、場合によっては親水性ポリマーを含む。
【００２８】
好ましくは、この被覆配合物は、少なくとも１つの界面活性剤を含み、限定ではないが、ナトリウムラウロアンフォアセテート、（ｌａｕｒｏａｍｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）ナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウムクロリド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０などのポリソルベート、ソルビタンラウレートなどの他のソルビタン誘導体、およびラウレス−４（ｌａｕｒｅｔｈ−４）などのアルコキシル化アルコールを含む。最も好ましい界面活性剤はＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＳＤＳを含む。
【００２９】
この被覆配合物は、更に好ましくは、両親媒性を有する少なくとも１つのポリマー材料を含み、限定ではないが、セルロース誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、ならびにプルロニクスを含む。
【００３０】
この被覆配合物は親水性ポリマーを更に含むことができる。好ましくは、この親水性ポリマーは、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物、および類似のポリマーの群から選択される。
【００３１】
本発明の更なる態様においては、この被覆配合物としたがってこの生体適合性被膜は血管収縮剤を含む。好ましくは、この血管収縮剤は、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニルエフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、タウアミノヘプタン（ｔｕａｍｉｎｏｈｅｐｔａｎｅ）、チマゾリン、ヴァソプレッシンおよびキシロメタゾリンからなる群から選択される。
【００３２】
本発明の更なる態様においては、この被覆配合物、したがって生体適合性被膜は生体適合性キャリアを更に含むことができる。生体適合性キャリアの例は、ヒトアルブミン、生体工学処理されたヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリサルフェート、ポリアミノ酸、サッカロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを含む。
【００３３】
この微小突起上に配設される生体適合性被膜の厚さは好ましくは５０ミクロン未満であ
る。本発明の一つの態様においては、この被膜厚さは２５ミクロン未満である。
【００３４】
この生体適合性被膜は、生物学的に有効な量のニコチンをベースとする薬剤および、使用する場合には、生物学的に有効な量の血管収縮剤を提供する。
【００３５】
この生体適合性被膜は、既知の被覆方法を用いてこの微小突起上に塗布および乾燥可能である。例えば、この微小突起は被膜水溶液に浸漬あるいは部分浸漬可能である。別法としては、この被膜溶液はこの微小突起上にスプレー可能である。好ましくは、このスプレーは約１０−２００ピコリットルの液滴大きさを有する。更に好ましくは、この液滴の大きさおよび配置は、被膜溶液がこの微小突起上に直接に堆積され、そして微小突起を有する部材の他の「非穿刺」部分上には堆積されないように印刷技術を用いて精密に制御される。
【００３６】
本発明の一つの態様によりニコチン使用者にニコチンをベースとする薬剤を経皮的に送達する方法は、（ｉ）ニコチン使用者の角質層を穿刺するようになされている複数の微小突起を有する微小突起部材を準備し、（ｉｉ）少なくとも一つのニコチンをベースとする薬剤を有する被覆配合物により微小突起部材を被覆して、生体適合性被膜を形成し、そして（ｉｉｉ）ニコチン使用者の皮膚にこの微小突起部材を適用し、それによりこの微小突起部材がニコチン使用者の角質層を穿刺し、生体適合性被膜を、したがってその上に配設されたニコチンをベースとする薬剤を送達する段階を含んでなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特別に例示された材料、方法または構造物に限定されないということを理解すべきである。このように、この明細書中で述べたものに類似であるか、あるいは同等の多数の材料および方法が本発明の実施において使用可能であり、好ましい材料および方法がこの明細書中で述べられている。
【００３８】
この明細書中で使用される術語は単に本発明の特別な態様を記述する目的のものであり、限定的なものと意図されていないことも理解すべきである。
【００３９】
別に定義しない限り、この明細書中で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、本発明が関係する分野における業者により共通に理解されるのと同一の意味を有する。
【００４０】
更には、この明細書中で引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、上記あるいは下記においても、引用により本明細書に全体で組み込まれている。
【００４１】
最後に、この明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形は内容がそうでないことを明らかに示さない限り、複数形を含む。したがって、例えば「ニコチンをベースとする薬剤」を参照することは２つ以上のこのような剤を含む；「微小突起」を参照することは２つ以上のこのような微小突起を含む。
【００４２】
定義
用語「生物学的に活性な薬剤」、「活性な薬剤」および「薬剤」は、この明細書で使用されるように、治療的に有効な量で投与される場合に薬理学的に有効である、下記に述べるニコチンをベースとする薬剤などの物質または薬物を含有する組成物または混合物を指す。
【００４３】
用語「ニコチンをベースとする薬剤」は、この明細書で使用されるように、ニコチン、ニコチンと類似の生理学的な効果を生じるありとあらゆる既知の化合物および／または組成物またはニコチンと類似の効果を生じるこれらの混合物を含むニコチンに同等なあるい
は近似する物質を意味し、そして含む。このように、用語「ニコチンをベースとする薬剤」は、限定ではないが、ニコチン塩基、ニコチン塩およびニコチン単純な誘導体を含む。
【００４４】
医薬的に許容し得るニコチン塩の例は、限定ではないが、アセテート、プロピオネート、ブチレート、ペンタノエート、ヘキサノエート、ヘプタノエート、レブリネート（ｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ）、クロリド、ブロミド、シトレート、スクシネート、マレエート、グリコレート、グルコネート、グルクロネート（ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）、３−ヒドロキシイソブチレート、２−ヒドロキシイソブチレート、ラクテート、マレート、ピルベート、フマレート、タータレート、タルトロネート（ｔａｒｔｒｏｎａｔｅ）、ニトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、ホスホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、サルフェート、スルホネート、サリシレートおよび塩化亜鉛などの複塩を含む。
【００４５】
単純なニコチン誘導体の例は、限定ではないが、アミド、カーバメート、イミン、エナミン、およびＮ−アシロキシアルコキシカルボニルを含む。
【００４６】
上記のニコチンをベースとする薬剤は、遊離の塩基、酸、帯電あるいは非帯電の分子、分子錯体の成分または非刺激性の、薬理学的に許容し得る塩など種々の形のものであることもできる。
【００４７】
用語「経皮的」は、この明細書で使用されるように、全身的な治療のための皮膚の中への、そして／あるいは皮膚を通しての薬剤の送達を意味する。
【００４８】
用語「経皮的流束」は、この明細書で使用されるように、経皮的送達の速度を意味する。
【００４９】
用語「共送達」は、この明細書で使用されるように、薬剤の経皮的流束の前および実質的に同時に、薬剤の経皮的流束の間、薬剤の経皮的流束の間および後、そして／あるいは薬剤の経皮的流束の後に、薬剤を送達する前に補助的な薬剤が投与されるということを意味する。加えて、２つ以上の生物学的活性剤が微小突起上に被覆されて、生物学的活性剤の共送達を生じ得る。
【００５０】
１つ以上のニコチンをベースとする薬剤が本発明の被覆配合物、したがって生体適合性被膜の中に組み込まれ得ること、そして用語「活性な薬剤」および／または「ニコチンをベースとする薬剤」の使用が２つ以上のこのような薬剤の使用を除外するものでないということを理解すべきである。
【００５１】
用語「生物学的に有効な量」または「生物学的に有効な速度」は、ニコチンをベースとする薬剤が医薬的に活性な薬剤であり、そして所望の治療的な結果、しばしば有益な結果を生じるのに必要とされる医薬的に活性な薬剤の量または速度を指す場合に使用されるものとする。本発明の被膜中で使用される治療的な活性な薬剤の量は、所望の治療的な結果を得るのに必要とされる量の活性な薬剤を送達するのに必要な量である。実際には、これは、送達対象の特定の薬理学的に活性な薬剤、送達の部位、治療されるべき状態の重篤の度合、望まれる治療効果および皮膚組織の中への溶解および薬剤の送達に対する放出動力学に依って広く変わる。
【００５２】
用語「ボーラス送達」は、「ある時間内での皮膚の中へのニコチンをベースとする薬剤の放出」を指す。
【００５３】
用語「ある時間内での皮膚の中へのニコチンをベースとする薬剤の放出」は、皮膚の中への全送達用量の大部分（例えば、５０％超）がその時間で実際に送達されるということ
を意味する。この用語は、全装着時間（更に長くともよい）または微小突起上に被覆された薬剤の全量を指すものでない。
【００５４】
用語「生物学的に有効な量」または「生物学的に有効な速度」は、ニコチンをベースとする薬剤が免疫学的活性剤であり、そして所望の免疫学的な結果、時には有益な結果を刺激あるいは開始するのに必要とされる免疫学的活性剤の量または速度を指す場合に使用されるものとする。本発明の被膜中で使用される免疫学的活性剤の量は、所望の免疫学的結果を得るのに必要とされる量の活性な薬剤を送達するのに必要な量である。実際には、これは、送達対象の特定の免疫学的な活性な薬剤、送達の部位、および皮膚組織の中への溶解および活性な薬剤の送達に対する放出動力学に依って広く変わる。
【００５５】
用語「微小突起」および「微小突出」は、この明細書で使用されるように、生きている動物、特に哺乳類そして更に特にヒトの皮膚の角質層を通って下地の表皮層、または表皮および真皮層を穿刺あるいは切断するようになされている穿刺要素を指す。
【００５６】
本発明の一つの態様においては、この微小突起は１０００ミクロン未満の突起長さを有する。更なる態様においては、この微小突起は、５００ミクロン未満の、更に好ましくは２５０ミクロン未満の突起長さを有する。この微小突起は、通常、約５〜５０ミクロンの幅および厚さを有する。この微小突起は、針、中空針、ブレード、ピン、パンチおよびこれらの組み合わせ物などの異なる形状にも形成され得る。
【００５７】
用語「微小突起アレイ」は、この明細書で使用されるように、角質層を穿刺するためにアレイに配列された複数の微小突起を指す。この微小突起アレイは、薄いシートから複数の微小突起をエッチングまたはパンチングし、そして微小突起をシート面から折り重ねあるいは曲げて、図１に示すものなどの構造を形成することにより成形可能である。この微小突起アレイは、また、米国特許第６，０５０，９８８号で開示されているように各々の細片の縁に沿って微小突起を有する１つ以上の細片を形成することによるなど他の既知の方法でも形成可能である。
【００５８】
シートまたは部材の領域を参照すること、およびシートまたは部材の領域当たりのある性質を参照することは、シートの外周または境界により規定される領域を指している。
【００５９】
用語「溶液」は完全に溶解した成分の組成物のみならず、ニコチンをベースとする薬剤の懸濁液も含むものとする。
【００６０】
本発明は、この明細書で使用されるように、個人のタバコあるいはニコチンの使用習慣、特に喫煙、ならびにこの習慣に関連するニコチン依存性を低減させるか、あるいは無くする有効な方法および装置を提供する。タバコ使用を低減させるか、あるいは無くすることは、行動療法を中断して、あるいは中断せずに行われる。このような戦略は、ニコチン置換治療の使用をタバコ使用の突然の中断から漸次的な低減まで拡大させる。ニコチンを本発明の被覆された微小突起部材などの代替源により置換しながら、喫煙されるシガレット数または使用される他のニコチン製品を徐々に低減することによって、ニコチンの渇望および禁断を低減させ、それによってタバコ使用を低減するか、あるいは無くすることを容易にする。
【００６１】
上記に示したように、本発明は、タバコあるいはニコチンの使用者にニコチンをベースとする薬剤を経皮的に送達するための装置および系を含んでなる。この系は、一般に、角質層を通って下地の表皮層、または表皮および真皮層の中に穿刺するようにされた複数の微小突起を含んでなる微小突起アレイを有する微小突起部材を含む。
【００６２】
好ましくは、この微小突起は、少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤、更に好ましくはニコチンをベースとする薬剤を含有する被膜をその上に有する。皮膚の角質層層を穿刺すると、薬剤含有被膜が体液（細胞内液および間質液などの細胞外液）により溶解され、そして全身的な治療のために表皮の中に放出される（すなわち、ボーラス送達）。
【００６３】
対照的に、在来の受動的パッチにおいては、全身的な送達を達成するためには、薬剤を含有する被膜は、角質層の中に、そして角質層を通して拡散しなければならない。このように、このような系はボーラス送達を呈さない。
【００６４】
好ましくは、皮膚の表皮層の中へのニコチンをベースとする薬剤の放出は、微小突起アレイの適用の後１時間以内で起こる。更に好ましくは、皮膚の表皮層の中にニコチンをベースとする薬剤の放出は、微小突起アレイの適用の後１５分以内で起こる。なお更に好ましくは、皮膚の表皮層の中へのニコチンをベースとする薬剤の放出は、微小突起アレイの適用の後５分以内で起こる。
【００６５】
本発明によれば、被膜の溶解および放出の動力学は、生物学的に活性な薬剤の性状、被覆方法、被膜厚さおよび被膜組成（例えば、被膜配合添加剤の存在）を含む多数の因子に依存する。放出動力学プロフィールに依って、被覆された微小突起を皮膚との穿刺の関係に長時間維持することが必要であり得る。このことは、引用により全体で本明細書に組み込まれている、ＰＣＴ公告ＷＯ９７／４８４４０で述べられているように、接着剤を用いて微小突起部材を皮膚に係留するか、あるいは係留された微小突起を使用することにより達成可能である。
【００６６】
図１を参照すると、本発明により使用されるための微小突起部材５の一つの態様が示されている。図１に図示するように、微小突起部材５は複数の微小突起１０を有する微小突起アレイ７を含む。微小突起１０は、好ましくは開口１４を含むシート１２から実質的に９０°の角度で延びる。
【００６７】
本発明によれば、シート１２は、シート１２に対する裏打ち材１５を含む送達パッチに組み込まれ、そして加えてこのパッチを皮膚に接着するための接着剤１６を含み得る（図３を参照）。この態様においては、微小突起１０は、薄い金属シート１２から複数の微小突起１０をエッチングまたはパンチングし、そして微小突起１０をシート１２の面から曲げることにより形成される。
【００６８】
微小突起部材５は、ステンレススチール、チタン、ニッケルチタン合金などの種々の金属、またはポリマー材料などの類似の生体適合性材料から製造可能である。好ましくは、微小突起部材５はチタンから製造される。
【００６９】
本発明により使用可能な微小突起部材は、限定ではないが、引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許第６，０８３，１９６号、第６，０５０，９８８号および第６，０９１，９７５号で開示されている部材を含む。
【００７０】
本発明により使用可能な他の微小突起部材は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許第５，８７９，３２６号で開示されている部材など、シリコンチップエッチング法を用いてシリコンをエッチングすることにより、あるいはエッチングされた微小金型を用いてプラスチックを鋳型することにより形成される部材を含む。
【００７１】
図２を参照すると、薬剤を含有する生体適合性被膜１６を含む微小突起１０を有する微小突起部材５が示されている。本発明によれば、被膜１６は各微小突起１０を部分的あるいは完全に被覆することができる。例えば、被膜１６は微小突起１０上の乾燥したパター
ン被膜であり得る。被膜１６は微小突起１０の形成の前あるいは後でも塗布可能である。
【００７２】
本発明によれば、被膜１６は種々の既知の方法により微小突起１０に塗布可能である。好ましくは、この被膜は皮膚を穿刺する微小突起部材５または微小突起１０の一部（例えば、先端１８）に塗布されるのみである。
【００７３】
一つのこのような被覆方法はディップコーティングを含んでなる。ディップコーティングは、微小突起１０を被覆溶液の中に部分的あるいは全体的に浸漬することにより微小突起を被覆する手段として記述可能である。部分浸漬法を使用することにより、被膜１６を微小突起１０の先端１８のみに限定することが可能である。
【００７４】
更なる被覆方法は、被膜１６を微小突起１０の先端１８に同様に限定するローラーコーティング機構を使用するローラーコーティングを含んでなる。このローラーコーティング法は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許出願番号１０／０９９，６０４（公告番号２００２／０１３２０５４）で開示されている。
【００７５】
上記の出願で詳細に議論されているように、開示されているローラーコーティング法は、皮膚穿刺時に微小突起１０から容易に押し退けられない平滑な被膜を提供する。微小突起の先端被覆の平滑な断面は図２Ａに更に図示されている。
【００７６】
本発明によれば、微小突起１０は、開口（図示せず）、溝（図示せず）、表面不規則性（図示せず）または類似の改変などの被膜１６の容積を受けるそして／あるいは増強するようになされた手段であって、更に多量の被膜が堆積可能な増大された表面積をもたらす手段を更に含むことができる。
【００７７】
本発明の範囲内で使用可能な別の被覆方法はスプレーコーティングを含んでなる。本発明によれば、スプレーコーティングはこの被膜組成物のエアロゾル懸濁液の形成を網羅することができる。一つの態様においては、約１０〜２００ピコリットルの液滴大きさを有するエアロゾル懸濁液が微小突起１０上にスプレーされ、次に乾燥される。
【００７８】
パターン被覆も微小突起１０を被覆するのに使用可能である。このパターン被膜は、微小突起表面上に堆積された液体を位置決めするための分注系を使用して塗布可能である。堆積された液体の量は、好ましくは０．１〜２０ナノリットル／微小突起の範囲にある。好適な精密計量液体分注器の例は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許第５，９１６，５２４号；第５，７４３，９６０号；第５，７４１，５５４号；および第５，７３８，７２８号で開示されている。
【００７９】
微小突起被膜溶液は、既知のソレノイドバルブ分注器、随意の流体駆動手段および電場の使用によりおおむね制御される位置決め手段を用いるインキジェット技術を用いても塗布可能である。印刷業界からの他の液体分注技術または当業界で既知の類似の液体分注技術は、本発明のパターン被膜を塗布するために使用可能である。
【００８０】
本発明によれば、微小突起部材に塗布されて、固体被膜を形成する被膜溶液配合物は、生体適合性キャリアと少なくとも１つのニコチンをベースとする薬剤を有する水性あるいは非水性の配合物を含んでなることができる。本発明によれば、この活性な薬剤は生体適合性キャリア内に溶解可能あるいはキャリア内に懸濁可能である。
【００８１】
好ましくは、このニコチンをベースとする薬剤は、ニコチン塩基、ニコチン塩、およびニコチンの単純な誘導体を含んでなる。更に好ましくは、このニコチンをベースとする薬剤はニコチンの塩である。
【００８２】
塩基の代わりに塩を使用することに関連するいくつかの利点がある。第１に、ニコチン塩の使用は、ニコチン塩基に比較して皮膚のデポットを低減させるか、あるいは無くすると期待される。もう一つの利点は、ニコチン塩形がニコチン塩基と比較してニコチンの化学的安定性および貯蔵時の被膜の化学組成の安定性を安定させるということである。更なる利点は、ニコチン塩形がニコチン塩基の悪臭特性を低減させるか、あるいは無くすると期待される。
【００８３】
医薬的に許容し得るニコチン塩の例は、限定ではないが、アセテート、プロピオネート、ブチレート、ペンタノエート、ヘキサノエート、ヘプタノエート、レブリネート、クロリド、ブロミド、シトレート、スクシネート、マレエート、グリコレート グルコネート、グルクロネート、３−ヒドロキシイソブチレート、２−ヒドロキシイソブチレート、ラクテート、マレート、ピルベート、フマレート、タータレート、タルトロネート、ニトレート、ホスホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、サルフェート、スルホネート、サリシレートおよび塩化亜鉛などの複塩を含む。
【００８４】
単純なニコチン誘導体の例は、限定ではないが、アミド、イミン、エナミン及びＮ−アシロキシアルコキシカルボニルを含む。好ましくは、これらの誘導体は可逆性であり、体内に導入されると、ニコチンに分解されるか、あるいは代謝される。
【００８５】
更に好ましくは、ニコチンをベースとする薬剤は低揮発性を呈するニコチンの塩である。このタイプの塩の使用は、貯蔵時の被膜の化学組成の最適な安定性を生じると期待される。この固体被膜は、米国特許出願２００２／０１２８５９９で述べられているように配合物を微小突起上で乾燥することにより得られる。多数の要素が化合物の揮発性に影響する。これらは温度、大気圧、およびこの化合物の蒸気圧を含む。蒸発過程は時間依存性である。
【００８６】
加えて、イオン化された化合物は、これらの非イオン化形と比較して極めて低い揮発性を呈する。例えば、酢酸は１１８℃の沸点を示すが、酢酸ナトリウムは本質的に非揮発性である。乾燥工程時、水を含むすべての揮発分は大部分除去される。イオン化された形と非イオン化形の間で平衡の揮発性化合物が溶液中に存在する場合には、非イオン化形のみが配合物から消滅し、乾燥工程が起こり、そしてイオン化形が溶液中に留まる。
【００８７】
微小突起アレイ上の固体被膜中では、活性な薬剤は、通常、単位用量当たり約２ｍｇ未満の量で存在する。賦型剤と対イオンの添加により、固体被膜の全重量は単位用量当たり４ｍｇ未満である。
【００８８】
この微小突起アレイは、使い捨てのポリマー性保持器環に取り付けられた接着性裏打ち材上に通常配設される。この組み立て体は、通常、パウチまたはポリマー性ハウジング中に個別にパッケージされる。この組み立て体に加えて、パッケージは少なくとも３ｍＬの容積を持つ雰囲気（通常不活性）を含有する。この大きな容積（被膜の容積と比較して）は、いかなる揮発性成分にもシンクとして作用する。例えば、２０℃においては、蒸気圧の結果として３ｍＬの雰囲気中に存在する酢酸の量は約０．１５ｍｇである。この量は、酢酸を対イオンとして使用する場合に、固体被膜中に通常存在する量である。加えて、接着剤などの組み立て体の成分は揮発性成分の更なるシンクとして作用する公算がある。結果として、長期貯蔵時、この被膜中に存在するいかなる揮発性成分の濃度も劇的に変化する公算がある。これらの条件は大量の添加剤が通常存在する医薬化合物の包装の非典型的なものである。ニコチン塩基は若干の揮発性も呈し、そして配合物中に存在する場合には、これらの方法により同様に影響される公算がある。
【００８９】
低揮発性を呈するニコチン塩の選択は、ニコチンのｐＫａならびに酸対イオンのｐＫａおよび融点に基づく。当業界でよく知られているように、ニコチンは室温でそれ自体液体であり、そして若干の揮発性を呈する。ニコチン塩基の臭いは実際極めて強く、そしてこの臭い（一部揮発性分解物による）は塩形成により大きく低減される。実際、すべてではないが大部分のニコチン塩はニコチンそれ自身よりも高い融点を呈する。加えて、ニコチン塩形成が約４以上のｐＫａを有する酸性化合物により行われる場合には、この酸および／またはニコチンの一部は遊離していて、そして対イオンは系の成分中でゆるやかに蒸発および／あるいは移行し、結果として系の安定性は劣ったものとなる。揮発性対イオンの例は、限定ではないが、酢酸、プロピオン酸および酪酸を含む。
【００９０】
最も好ましい態様は、対イオンが強酸である低揮発性のニコチン塩を指向する。強酸は少なくとも１つの約２以下のｐＫａを呈する酸性化合物として定義される。このような酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を含む。
【００９１】
もう一つの最も好ましい態様においては、この酸性対イオンは低揮発性の弱酸である。このような化合物は、少なくとも１つの約２以上のｐＫａと約５０℃以上の融点を呈する酸性化合物として定義される。このような酸の例は、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、およびサリシル酸を含む。
【００９２】
本発明によれば、ニコチンと対イオンは種々の化学量論的量で合体可能である。ｐＨを制御するためには、過剰の対イオン（遊離酸としてあるいは塩として）がニコチンに添加可能である。異なる対イオンの混合物も使用可能である。
【００９３】
ニコチンをベースとする薬剤を含有する被覆配合物は好ましくは水性ベースである。米国特許出願２００２／０１２８５９９（世界特許公告ＷＯ０２／０９４３６８）で述べられているように乾燥の後、残存水は１０重量％まで存在し得るが、この配合物は実質的に水を含まない。
【００９４】
場合によっては、ニコチンをベースとする薬剤は非水性配合物中で配合可能である。使用可能な溶媒の例は、エタノール、ＩＰＡ、クロロホルム、エーテル、ペトロリウムエーテル、ケロシン、および他の揮発性溶媒を含む。配合物添加剤（湿潤剤、粘度増強剤）もこの配合物に添加可能である。乾燥後、残存溶媒は１０重量％まで存在し得るが、この配合物は実質的に揮発性溶媒を含まない。
【００９５】
この被覆配合物中のニコチンをベースとする薬剤の濃度は、好ましくはほぼ５−８０重量％の範囲に、更に好ましくはほぼ１０−７０重量％の範囲にある。なお更に好ましくは、この被覆配合物中のニコチンをベースとする薬剤の濃度は、被覆配合物のほぼ２０−６０重量％の範囲にある。
【００９６】
この固体被膜中のニコチンをベースとする薬剤の濃度は好ましくはほぼ９９重量％までである。更に好ましくは、この固体被膜中のニコチンをベースとする薬剤の濃度は、ほぼ３０−７０重量％の範囲にある。
【００９７】
本発明によれば、本発明で使用されるニコチンをベースとする薬剤は、微小突起アレイの微小突起上に被覆される薬剤の全量がほぼ０．０２−２．０ｍｇの範囲でこの薬剤をニコチン使用者に有効に送達するのに充分であるということを必要とする。本発明によれば、１０ｃｍ２までの面積と、１ｃｍ２当たり２０００個微小突起までの微小突起密度を有する図１に示すタイプの微小突起アレイ上にこの範囲内の量を被覆することができる。
【００９８】
本発明によれば、この被覆配合物は、好ましくは少なくとも１つの湿潤剤を含む。当業界でよく知られているように、湿潤剤は一般に両親媒性分子として記述可能である。この湿潤剤を含有する溶液を疎水性基材に塗布すると、この分子の疎水性基は疎水性基材に結合するが、この分子の親水性部分は水と接触したままである。結果として、この基材の疎水性表面は湿潤剤の疎水性基により被覆されず、溶媒による濡れに敏感となる。湿潤剤は界面活性剤、ならびに両親媒性を呈するポリマーを含む。
【００９９】
本発明の一つの態様においては、この被覆配合物は少なくとも１つの界面活性剤を含む。本発明によれば、この界面活性剤は、両性イオン性、両親媒性、カチオン性、アニオン性、あるいは非イオン性であることができる。界面活性剤の例は、ナトリウムラウロアンホアセテート、ナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロリド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０などのポリソルベート、ソルビタンラウレートなどの他のソルビタン誘導体、およびラウレス−４などのアルコキシル化アルコールを含む。最も好ましい界面活性剤はＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＳＤＳを含む。
【０１００】
本出願者らは、所望の範囲における上記の界面活性剤の使用が臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）以上で最大の濡れをもたらすということを見出した。濡れはＣＭＣの約１桁下の低い濃度においても認め得る。
【０１０１】
好ましくは、この界面活性剤の濃度は、被覆溶液配合物のほぼ０．００１−２重量％の範囲にある。
【０１０２】
本発明の更なる態様においては、この被覆配合物は、少なくとも１つの両親媒性を有するポリマー材料またはポリマーを含む。上記のポリマーの例は、限定ではないが、セルロース誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）ならびにプルロニクスを含む。
【０１０３】
本発明の一つの態様においては、両親媒性を呈するポリマーの濃度は、好ましくは被覆配合物のほぼ０．０１−２０重量％の範囲に、更に好ましくはほぼ０．０３−１０重量％の範囲にある。なお更に好ましくは、この湿潤剤の濃度は、被覆配合物のほぼ０．１−５重量％の範囲にある。
【０１０４】
当業者ならば認識するように、上記の湿潤剤は別々あるいは組み合わせで使用可能である。
【０１０５】
本発明によれば、この被覆配合物は親水性ポリマーを更に含むことができる。好ましくは、この親水性ポリマーは、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物と類似のポリマーから選択される。当業界でよく知られているように、上記のポリマーは粘度を増加させる。
【０１０６】
被覆配合物中のこの親水性ポリマーの濃度は、好ましくは被覆配合物のほぼ０．０１−２０重量％の範囲に、更に好ましくはほぼ０．０３−１０重量％の範囲にある。なお更に好ましくは、この湿潤剤の濃度は被覆配合物のほぼ０．１−５重量％の範囲にある。
【０１０７】
本発明によれば、この被覆配合物は、引用により本明細書に全体で組み込まれている同時係属の米国特許出願番号１０／１２７、１０８で開示されているものなどの生体適合性キャリアを更に含むことができる。生体適合性キャリアの例は、ヒトアルブミン、生体工学処理されたヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリサルフェート、ポリアミノ酸、サッカロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを含む。
【０１０８】
この被覆配合物中のこの生体適合性キャリアの濃度は、好ましくは被覆配合物のほぼ２−７０重量％の範囲に、更に好ましくはほぼ５−５０重量％の範囲にある。なお更に好ましくは、この湿潤剤の濃度は被覆配合物のほぼ１０−４０重量％の範囲にある。
【０１０９】
本発明の被膜は、引用により本明細書に全体で組み込まれている同時係属の米国特許出願番号１０／６７４、６２６および６０／５１４，４３３で開示されているものなどの血管収縮剤を更に含むことができる。上記の同時係属の特許出願に述べられているように、この血管収縮剤は微小突起部材上に塗布する間および後に出血を制御するように使用される。好ましい血管収縮剤は、限定ではないが、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニルエフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、タウアミノヘプタン、チマゾリン、ヴァソプレッシン、キシロメタゾリンおよびこれらの混合物を含む。最も好ましい血管収縮剤は、エピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを含む。
【０１１０】
この血管収縮剤の濃度は、使用する場合には、好ましくは被膜のほぼ０．１重量％〜１０重量％の範囲にある。
【０１１１】
本発明のなおもう一つの態様においては、この被覆は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、同時係属の米国特許出願番号０９／９５０，４３６で開示されているものなど、少なくとも一つの「経路開通性調節因子（ｐａｔｈｗａｙ ｐａｔｅｎｃｙ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」を含むことができる。上記の同時係属出願で述べられているように、通路開通性調節因子は皮膚の自然の治癒過程を防止あるいは低減させ、それにより微小突起部材アレイにより角質層中に形成される通路または微小スリットの閉鎖を防止する。経路開通性調節因子の例は、限定ではないが、浸透圧性薬剤（例えば、塩化ナトリウム）、および両性イオン化合物（例えば、アミノ酸）を含む。
【０１１２】
用語「通路開通性調節因子」は、この同時係属出願で定義されているように、ベタメタソン２１−ホスフェートジナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−ジナトリウムホスフェート、ヒドロコルタメートヒドロクロリド、ヒドロコルチゾン２１−ホスフェートジナトリウム塩、メチルプレドニソロン２１−ホスフェートジナトリウム塩、メチルプレドニソロン２１−スクシネートナトリウム塩、パラメタソンジナトリウムホスフェートおよびプレドニソロン２１−スクシネートナトリウム塩などの抗炎症性薬剤、およびクエン酸、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）、デキストリンサルフェートナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡなどの抗凝固剤を更に含む。
【０１１３】
本発明によれば、この被覆配合物は、非水性溶媒、例えばエタノール、クロロホルム、エーテル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、染料、顔料、不活性充填剤、透過増進剤、賦型剤、および当業界で既知の医薬製品または経皮的器具の他の在来の成分も含むことができる。
【０１１４】
この被覆配合物の必要な溶解性および粘度特性と乾燥された被膜の物理的完全性に悪影響を及ぼさない限り、他の既知の配合物補助剤もこの被覆配合物に添加可能である。
【０１１５】
好ましくは、各微小突起１０を有効に被覆するためには、この被覆配合物は、ほぼ５００センチポイズ未満で３センチポイズ以上の粘度を有する。更に好ましくは、この被覆配合物はほぼ３−２００センチポイズの範囲の粘度を有する。
【０１１６】
本発明によれば、所望の被膜厚さは、このシートの単位面積当たりの微小突起の密度と、被膜組成物の粘度および濃度ならびに選択される被覆方法に依存する。好ましくは、この被膜厚さは５０ミクロン未満である。
【０１１７】
一つの態様においては、被膜厚さは、微小突起表面から測定して２５ミクロン未満、更に好ましくは１０ミクロン未満である。なお更に好ましくは、被膜厚さはほぼ１〜１０ミクロンの範囲にある。
【０１１８】
すべての場合、被膜を塗布した後、被膜溶液は種々の手段により微小突起１０上で乾燥される。本発明の好ましい態様においては、被覆された部材５は外周室内条件で乾燥される。しかしながら、微小突起上で被膜溶液を乾燥するのに種々の温度および湿度レベルが使用可能である。加えて、被覆された部材５を加熱、凍結乾燥あるいは類似の方法を使用して、被膜から水を除去することができる。
【０１１９】
図４および５を参照すると、貯蔵と塗布のために、引用により本明細書に全体で組み込まれている、同時係属出願番号０９／９７６、７６２（公告番号２００２／００９１３５７）詳述されているように、微小突起部材５は、好ましくは保持器環４０中で接着剤タブ６により懸垂される。
【０１２０】
微小突起部材５を保持器環４０中に配置した後、微小突起部材５は患者の皮膚に適用される。好ましくは、同時係属出願番号０９／９７６、７９８に開示されているように、衝撃アプリケーターを用いて、微小突起部材５は皮膚に適用される。
【０１２１】
当分野の業者ならば認識するように、本発明は、同時係属出願番号６０／５１４，４３３で開示されている経皮的薬剤送達系および装置によっても使用可能である。
【０１２２】
［実施例］
次の実施例は、当業者が本発明を更に明確に理解し、実施することが可能となるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきでなく、単にこれらを代表する例と考えられるべきである。
【実施例１】
【０１２３】
４０重量％の酒石酸水素ニコチンを含有する水溶液を製造した。０．００１Ｍの濃度を生成させるように充分なフルオレッセインをこの溶液に添加した。この薬剤を使用して、乾燥後の被膜の品質を評価した。
【０１２４】
この表面をアセトンにより洗浄し、乾燥することによりチタン箔片を作製した。５マイクロリットルのこの被覆溶液（または配合物）を塗布し、室温で４時間乾燥した。蛍光顕微鏡下で見ると、この被膜の品質は極めて劣っており、このニコチン溶液の濡れ性が劣っていることを示していた。０．１重量％のヒドロキシエチルセルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）２５０ＨＨＸ ＰＨＡＲＭ、ＨＥＲＣＵＬＥＳ Ｉｎｔ．Ｌｉｍ．，（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ）、分子量測定値１８９００００、Ｍｎ１０５００００）を同一の被
覆溶液に添加すると、この被膜は目立って改善された。
【実施例２】
【０１２５】
３０重量％のニコチン溶液を水中で作製する。この溶液に０．１重量％のヒドロキシエチルセルロースと０．２重量％の界面活性剤のＴｗｅｅｎ２０を添加する。次に、米国特許公告番号２００２／０１３２０５４で述べられている被覆方法を用いて、この被覆溶液を微小突起に塗布する。この被膜を評価する。そしてこの被膜は微小突起にわたって良好に分布していることが判明する。２ｃｍ２の器具の被覆され、乾燥された微小突起は約３００マイクログラムのニコチンを含有することが判明する。米国特許公告２００２／０１２３６７５で述べられているアプリケーターを用いて、この器具をヒトに適用すると、この微小突起上に含まれているニコチンの７０％超の送達が達成される。
【実施例３】
【０１２６】
５重量％のニコチン塩基、５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ ５ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶＥＰＪＰ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ））および０．２重量％のＴｗｅｅｎ２０からなる水溶液を作製する。次に、米国特許公告番号２００２／０１３２０５４で述べられている被覆方法を用いて、この被覆溶液を微小突起に塗布する。この被膜を評価する。そしてこの被膜は微小突起にわたって良好に分布していることが判明する。２ｃｍ２の器具の被覆され、乾燥された微小突起は約４００マイクログラムのニコチンを含有することが判明する。この器具を皮膚に適用することによって、使用者への３００マイクログラムのニコチン塩基の本質的に即時の送達が得られる。
【０１２７】
前出の説明から、なかんずく、本発明は、ニコチンをベースとする薬剤をタバコ使用者に経皮的に送達して、タバコ使用習慣を実質的に低減するか、あるいは無くするための有効かつ効率的な手段を提供するということを当業者ならば容易に確認することができる。
【０１２８】
当業者ならば認識するように、本発明は多数の利点を提供する。利点には、ニコチンをベースとする薬剤の有効な経皮的ボーラス送達；ニコチンの迅速な投与または配設；タバコをやめる試みの間必要とする場合小量のニコチンを投与することによる渇望の有効な治療および貼剤系を用いるニコチン置換治療を補給するための簡便な方法が挙げられる。
【０１２９】
本発明の精神および発明から逸脱せずに、当業者ならば本発明に対して種々の変更および改変を加えて、これを種々の使用および条件に適合させることができる。これらの変更および改変は、添付の特許請求の範囲の同等物の全範囲内にあるということは適切、公平なことであり、そして添付の特許請求の範囲の同等物の全範囲内にあるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
本発明の好ましい態様を添付の図面で図示するように次に、更に特別に説明することにより、更なる特徴および利点が明白になるであろう。図面において、類似の参照文字は一般に図中で同一の部品あるいは要素を指す。
【図１】図１は微小突起アレイの一つの例の部分の透視図である。
【図２】図２は本発明による微小突起上に堆積された被膜を有する図１に示す微小突起アレイの透視図である。
【図２Ａ】図２Ａは図２の線２Ａ−２Ａに沿って切断した本発明による単一の微小突起の断面図である。
【図３】図３は接着性裏打ち材を有する微小突起アレイの側面断面図である。
【図４】図４はその中に配設された微小突起部材を有する保持器の側面断面図である。
【図５】図５は図４に示す保持器の透視図である。
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、２００３年１０月２８日出願の米国特許暫定出願番号６０／５１５，３９６の特典を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、個人のタバコ使用の習慣、特に喫煙、およびタバコ使用により生じる関連のニコチン依存を低減させるか、あるいは無くするための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、タバコ喫煙の有害な影響の認識と共に、政府機関、種々の健康グループおよび他の関連組織による多数のキャンペーンおよびプログラムがタバコ喫煙からもたらされる悪い健康影響についての情報を広めてきた。更には、そしてこの有害な影響の認識の結果として、喫煙頻度の低減の試みを指向する多くのプログラムが行われた。
【０００４】
しかしながら、現在既知の方法によっては、喫煙頻度の低減の達成という点での成功は比較的劣悪なものであった。現状技術は行動療法アプローチと薬理学的アプロ−チの両方を伴うものである。若干の行動療法アプローチまたは薬理学的アプロ−チを使用して、喫煙頻度を単独で低減した後に喫煙を初期的にやめるタバコ喫煙者のほぼ８０％以上は一般に再発し、約１年以内に以前の喫煙率の喫煙の習慣に戻る。
【０００５】
喫煙頻度の低減に普通に使用される一つのアプローチは、喫煙禁断症状を低減させるように設計されたニコチン含有チューイングガムに依存するものである。報告された成功率は、なお比較的低いが、これまでに使用された他の方法のそれのほぼ２倍である。味が悪いこと、歯科装置を破壊することを含む、ニコチンガムの使用に関連する多数の欠点および不利益が存在する。更なる不利益は、ニコチンガムが胃腸の不調を引き起こし、しばしばコンプライアンスを低下させるということである。
【０００６】
加えて、ニコチン含有ガムは、煙中のニコチンにより誘引されるのどおよび胸の独特な感覚を求める大多数の喫煙者が経験する渇望を満足させないことが判った。長年のタバコ喫煙の過程で、これらの特別な感覚は、喫煙者の習慣の重要な部分となり、そして結び付いたものとなり、そしてタバコ喫煙者の大多数にタバコの煙依存性を生じさせる。
【０００７】
喫煙頻度を低減させるのに、ニコチンをベースとする薬剤の受動的な経皮的送達も使用されてきた。この送達は皮膚に取り外し可能なように適用された経皮的パッチにより通常得られる。Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅにより商品名ＮＩＣＯＤＥＲＭ ＣＱ（登録商標）で市販されている系で使用される経皮的パッチがその例である。
【０００８】
当業界でよく知られているように、経皮的薬剤送達系は、ニコチンなどの薬剤の投与に受動的拡散に一般に依存するが、一方では積極的な経皮的薬剤送達系は薬剤の送達に電気（イオントホレシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））および超音波（例えば、フォノホレシス）を含む外部エネルギー源に依存する。受動的経皮的薬物送達系がより一般的である。
【０００９】
受動的な経皮的薬剤送達系は、通常、高濃度の薬剤を含有する薬物リザバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を含む。リザバは皮膚に接触するようにされ、これによって薬剤がタバコ使用者などの個人の皮膚から、そして体内組織または血流の中へ拡散することが可能となる。
【００１０】
当業界でよく知られているように、経皮的薬剤流束は、皮膚の状態、薬物分子の大きさおよび物理的／化学的性質、および皮膚を横切る濃度勾配に依存する。皮膚は多くの薬剤に対して低透過性であるために、経皮的送達は限定された適用を有する。この低い透過性は、リン脂質二分子層に取り囲まれているケラチン繊維（すなわち、角質細胞）により充填された平坦な、死んだ細胞からなる最外皮膚層の角質層に主として帰せられる。リン脂質二分子層のこの高秩序構造は角質層に比較的不透過性の性格を付与する。
【００１１】
受動的な経皮的拡散薬剤流束を増進する一つの普通の方法は、皮膚を皮膚透過増進剤により前処理するか、あるいはこの薬剤と共に共送達することを伴う。透過増進剤は、薬剤を送達する体表面に塗布される場合、それを通る薬剤の流束を増進する。しかしながら、多くの薬剤の経皮的タンパク流束の増進におけるこれらの方法の効力は、限定されてきた。
【００１２】
経皮的薬剤の流束を増進する更なる方法は、積極的輸送系を使用することによるものである。述べたように、積極的輸送系は、角質層中の薬剤流束を助け、そして多くの場合増進するのに外部エネルギー源を使用する。経皮的薬剤送達用の一つのこのような増進は「電気的輸送」と呼ばれる。この機構は、電流を生じて、皮膚などの体表面からの薬剤の輸送を助ける電気ポテンシャルを使用する。
【００１３】
経皮的に送達される薬剤の量を増進するために、最外皮膚層を機械的に貫通あるいは崩壊させ、それによって皮膚の中への通路を作り出す多くの技術および系も開発された。スカリファイヤ（ｓｃａｒｉｆｉｅｒｓ）として知られる初期のワクチン注射器具は、皮膚に適用されて、適用の領域において引っ掻きを作るか、あるいは小さな切り傷を付ける複数の尖叉または針を一般に含む。米国特許第５，４８７，７２６号で開示されているなど皮膚上に局所的に、あるいは米国特許第４，４５３，９２６号、第４，１０９，６５５号、および第３，１３６，３１４号で開示されているなどスカリファイヤ尖叉に塗布され、濡らされた液体としてワクチンを施すものであった。
【００１４】
しかしながら、スカリファイヤに関連する多くの不利益および欠点が存在する。スカリファイヤを使用して薬剤を送達する場合の深刻な不利益は、経皮的薬剤流束と結果として送達される投与量を決めることが困難であることである。また、皮膚の性状が穿孔を横にそらしかつ穿孔に抵抗する弾性、変形性および反発性であることによって、小さい穿刺要素は、しばしば、皮膚に均一に貫通せずそして／あるいは皮膚貫通時に拭き取られて、薬剤の液体被膜を無くする。
【００１５】
加えて、皮膚の自己治癒過程により、皮膚中に作られる穿孔またはスリットは、角質層から穿刺要素を取り除いた後閉じる傾向がある。このように、皮膚の弾性的性状は、これらの要素が皮膚の中に貫通する時小さな穿刺要素に塗布された活性薬剤液体の被膜を除去するように作用する。更には、穿刺要素により形成される小さなスリットは、この器具の除去後急速にふさがり、液体薬剤溶液が穿刺要素により作られる通路を通過することを制限し、次にはこのような器具の経皮的流束を制限する。
【００１６】
小さな皮膚穿刺要素を使用して、経皮的薬剤送達を増進する他の系および装置は、すべて引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許第５，８７９，３２６号、第３，８１４，０９７号、第５，２７９，５４号、第５，２５０，０２３号、第３，９６４，４８２号、再発行番号２５，６３７、およびＰＣＴ公告ＷＯ９６／３７１５５、ＷＯ９６／３７２５６、ＷＯ９６／１７６４８、ＷＯ９７／０３７１８、ＷＯ９８／１１９３７、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９７／４８４４０、ＷＯ９７／４８４４１、ＷＯ９７／４８４４２、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９９／６４５８０、ＷＯ９８／２８０３７、ＷＯ９８／２９２９８、およびＷＯ９８／２９３６５で開示されている。
【００１７】
この開示された系および装置は、種々の形状および大きさの穿刺要素を使用して、皮膚の最外層（すなわち、角質層）を穿刺する。これらの参考文献で開示されている穿刺要素は、パッドまたはシートなどの薄い、平坦な部材から一般に垂直に延びている。これらの器具の一部中の穿刺要素は極めて小さく、あるものはたった約２５−４００ミクロンの微小突起長さおよびたった約５−５０ミクロンの微小突起厚さを有する。これらの小さい穿刺／切断要素は、その中の経皮的薬剤送達を増進するために対応して小さい微小スリット／微小切断を角質層中に作る。
【００１８】
この開示された経皮的送達系は、薬剤を保持するリザバと、器具それ自身の中空の尖叉により角質層中に薬剤を移動させるための送達系を更に通常含む。このような器具の一つの例は、液体薬剤リザバを有するＷＯ９３／１７７５４で開示されている。しかしながら、このリザバは、液体薬剤を小さい管状要素から皮膚の中に押し込むために加圧されなければならない。このような器具の不利益は、加圧液体リザバおよび圧力駆動送達系の存在による複雑さを追加するための更なる複雑さと出費を含む。
【００１９】
引用により本明細書に全部組み込まれている、米国特許出願番号１０／０４５，８４２で開示されているように、送達対象の薬剤を物理的リザバ中に入れる代わりに微小突起上に被覆することも可能である。このことは、別の物理的リザバおよび特にリザバ用の薬物製剤あるいは組成物の開発の必要性を不用とする。
【００２０】
しかしながら、これまでのところ、タバコあるいはニコチンの使用者にニコチンをベースとする薬剤を経皮的に送達して、これらへの依存性を低下させるために、被覆された微小突起が使用されたことはない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
それゆえ、本発明の目的は、先行技術のニコチンをベースとする薬剤送達系に関連する前に挙げた欠点および不利益を実質的に低減させるか、あるいは無くする経皮的薬剤送達の装置および方法を提供することである。
【００２２】
本発明のもう一つの目的は、タバコおよび／またはニコチン使用率を実質的に低下させるか、あるいは無くするニコチンをベースとする薬剤を送達するために、経皮的な装置および方法を提供することである。
【００２３】
本発明のもう一つの目的は、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）送達においてニコチンをベースとする薬剤を有効な用量で送達する被覆された微小突起アレイを有する経皮的な装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
上記の目的と、下記に述べる目的および下記で明白となる目的によって、タバコあるいはニコチンの使用者にニコチンをベースとする薬剤を本発明により経皮的に送達するための装置は、微小突起上に配設されたニコチンをベースとする薬剤を有する生体適合性被膜を有するニコチン使用者の角質層を通って下地の表皮および真皮層に穿刺するようにされた複数の微小突起を有する微小突起部材を含んでなる。好ましくは、このニコチンをベースとする薬剤は、ニコチン塩基、ニコチン塩およびニコチン単純な誘導体からなる群から選択される。
【００２５】
この明細書で詳細に議論するように、皮膚の角質層を穿刺すると、薬剤含有被膜は、体液（細胞内液および間質液などの細胞外液）により溶解され、そして局所的あるいは全身
的な治療のために皮膚の中に放出される（すなわち、ボーラス送達）。このように、本発明の利点は、（ｉ）ニコチンをベースとする薬剤の有効な経皮的ボーラス送達、（ｉｉ）ニコチンの迅速な投与または配設、および（ｉｉｉ）タバコをやめる試みの間必要とする場合小量のニコチンを投与することによる渇望の有効な治療を含む。本発明は、ニコチン置換治療を補助するのに使用が簡便で、容易な方法を更に提供する。
【００２６】
好ましくは、この微小突起の各々は、１０００ミクロン未満の、更に好ましくは５００ミクロン未満の長さを有する。本発明の一つの態様においては、各微小突起は２５０ミクロン未満の長さを有する。
【００２７】
生体適合性被膜の形成に使用される被覆配合物は、好ましくは少なくとも１つの湿潤剤と、場合によっては親水性ポリマーを含む。
【００２８】
好ましくは、この被覆配合物は、少なくとも１つの界面活性剤を含み、限定ではないが、ナトリウムラウロアンフォアセテート、（ｌａｕｒｏａｍｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）ナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウムクロリド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０などのポリソルベート、ソルビタンラウレートなどの他のソルビタン誘導体、およびラウレス−４（ｌａｕｒｅｔｈ−４）などのアルコキシル化アルコールを含む。最も好ましい界面活性剤はＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＳＤＳを含む。
【００２９】
この被覆配合物は、更に好ましくは、両親媒性を有する少なくとも１つのポリマー材料を含み、限定ではないが、セルロース誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、ならびにプルロニクスを含む。
【００３０】
この被覆配合物は親水性ポリマーを更に含むことができる。好ましくは、この親水性ポリマーは、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物、および類似のポリマーの群から選択される。
【００３１】
本発明の更なる態様においては、この被覆配合物としたがってこの生体適合性被膜は血管収縮剤を含む。好ましくは、この血管収縮剤は、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニルエフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、タウアミノヘプタン（ｔｕａｍｉｎｏｈｅｐｔａｎｅ）、チマゾリン、ヴァソプレッシンおよびキシロメタゾリンからなる群から選択される。
【００３２】
本発明の更なる態様においては、この被覆配合物、したがって生体適合性被膜は生体適合性キャリアを更に含むことができる。生体適合性キャリアの例は、ヒトアルブミン、生体工学処理されたヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリサルフェート、ポリアミノ酸、サッカロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを含む。
【００３３】
この微小突起上に配設される生体適合性被膜の厚さは好ましくは５０ミクロン未満であ
る。本発明の一つの態様においては、この被膜厚さは２５ミクロン未満である。
【００３４】
この生体適合性被膜は、生物学的に有効な量のニコチンをベースとする薬剤および、使用する場合には、生物学的に有効な量の血管収縮剤を提供する。
【００３５】
この生体適合性被膜は、既知の被覆方法を用いてこの微小突起上に塗布および乾燥可能である。例えば、この微小突起は被膜水溶液に浸漬あるいは部分浸漬可能である。別法としては、この被膜溶液はこの微小突起上にスプレー可能である。好ましくは、このスプレーは約１０−２００ピコリットルの液滴大きさを有する。更に好ましくは、この液滴の大きさおよび配置は、被膜溶液がこの微小突起上に直接に堆積され、そして微小突起を有する部材の他の「非穿刺」部分上には堆積されないように印刷技術を用いて精密に制御される。
【００３６】
本発明の一つの態様によりニコチン使用者にニコチンをベースとする薬剤を経皮的に送達する方法は、（ｉ）ニコチン使用者の角質層を穿刺するようになされている複数の微小突起を有する微小突起部材を準備し、（ｉｉ）少なくとも一つのニコチンをベースとする薬剤を有する被覆配合物により微小突起部材を被覆して、生体適合性被膜を形成し、そして（ｉｉｉ）ニコチン使用者の皮膚にこの微小突起部材を適用し、それによりこの微小突起部材がニコチン使用者の角質層を穿刺し、生体適合性被膜を、したがってその上に配設されたニコチンをベースとする薬剤を送達する段階を含んでなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特別に例示された材料、方法または構造物に限定されないということを理解すべきである。このように、この明細書中で述べたものに類似であるか、あるいは同等の多数の材料および方法が本発明の実施において使用可能であり、好ましい材料および方法がこの明細書中で述べられている。
【００３８】
この明細書中で使用される術語は単に本発明の特別な態様を記述する目的のものであり、限定的なものと意図されていないことも理解すべきである。
【００３９】
別に定義しない限り、この明細書中で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、本発明が関係する分野における業者により共通に理解されるのと同一の意味を有する。
【００４０】
更には、この明細書中で引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、上記あるいは下記においても、引用により本明細書に全体で組み込まれている。
【００４１】
最後に、この明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形は内容がそうでないことを明らかに示さない限り、複数形を含む。したがって、例えば「ニコチンをベースとする薬剤」を参照することは２つ以上のこのような剤を含む；「微小突起」を参照することは２つ以上のこのような微小突起を含む。
【００４２】
定義
用語「生物学的に活性な薬剤」、「活性な薬剤」および「薬剤」は、この明細書で使用されるように、治療的に有効な量で投与される場合に薬理学的に有効である、下記に述べるニコチンをベースとする薬剤などの物質または薬物を含有する組成物または混合物を指す。
【００４３】
用語「ニコチンをベースとする薬剤」は、この明細書で使用されるように、ニコチン、ニコチンと類似の生理学的な効果を生じるありとあらゆる既知の化合物および／または組成物またはニコチンと類似の効果を生じるこれらの混合物を含むニコチンに同等なあるい
は近似する物質を意味し、そして含む。このように、用語「ニコチンをベースとする薬剤」は、限定ではないが、ニコチン塩基、ニコチン塩およびニコチン単純な誘導体を含む。
【００４４】
医薬的に許容し得るニコチン塩の例は、限定ではないが、アセテート、プロピオネート、ブチレート、ペンタノエート、ヘキサノエート、ヘプタノエート、レブリネート（ｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ）、クロリド、ブロミド、シトレート、スクシネート、マレエート、グリコレート、グルコネート、グルクロネート（ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）、３−ヒドロキシイソブチレート、２−ヒドロキシイソブチレート、ラクテート、マレート、ピルベート、フマレート、タータレート、タルトロネート（ｔａｒｔｒｏｎａｔｅ）、ニトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、ホスホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、サルフェート、スルホネート、サリシレートおよび塩化亜鉛などの複塩を含む。
【００４５】
単純なニコチン誘導体の例は、限定ではないが、アミド、カーバメート、イミン、エナミン、およびＮ−アシロキシアルコキシカルボニルを含む。
【００４６】
上記のニコチンをベースとする薬剤は、遊離の塩基、酸、帯電あるいは非帯電の分子、分子錯体の成分または非刺激性の、薬理学的に許容し得る塩など種々の形のものであることもできる。
【００４７】
用語「経皮的」は、この明細書で使用されるように、全身的な治療のための皮膚の中への、そして／あるいは皮膚を通しての薬剤の送達を意味する。
【００４８】
用語「経皮的流束」は、この明細書で使用されるように、経皮的送達の速度を意味する。
【００４９】
用語「共送達」は、この明細書で使用されるように、薬剤の経皮的流束の前および実質的に同時に、薬剤の経皮的流束の間、薬剤の経皮的流束の間および後、そして／あるいは薬剤の経皮的流束の後に、薬剤を送達する前に補助的な薬剤が投与されるということを意味する。加えて、２つ以上の生物学的活性剤が微小突起上に被覆されて、生物学的活性剤の共送達を生じ得る。
【００５０】
１つ以上のニコチンをベースとする薬剤が本発明の被覆配合物、したがって生体適合性被膜の中に組み込まれ得ること、そして用語「活性な薬剤」および／または「ニコチンをベースとする薬剤」の使用が２つ以上のこのような薬剤の使用を除外するものでないということを理解すべきである。
【００５１】
用語「生物学的に有効な量」または「生物学的に有効な速度」は、ニコチンをベースとする薬剤が医薬的に活性な薬剤であり、そして所望の治療的な結果、しばしば有益な結果を生じるのに必要とされる医薬的に活性な薬剤の量または速度を指す場合に使用されるものとする。本発明の被膜中で使用される治療的な活性な薬剤の量は、所望の治療的な結果を得るのに必要とされる量の活性な薬剤を送達するのに必要な量である。実際には、これは、送達対象の特定の薬理学的に活性な薬剤、送達の部位、治療されるべき状態の重篤の度合、望まれる治療効果および皮膚組織の中への溶解および薬剤の送達に対する放出動力学に依って広く変わる。
【００５２】
用語「ボーラス送達」は、「ある時間内での皮膚の中へのニコチンをベースとする薬剤の放出」を指す。
【００５３】
用語「ある時間内での皮膚の中へのニコチンをベースとする薬剤の放出」は、皮膚の中への全送達用量の大部分（例えば、５０％超）がその時間で実際に送達されるということ
を意味する。この用語は、全装着時間（更に長くともよい）または微小突起上に被覆された薬剤の全量を指すものでない。
【００５４】
用語「生物学的に有効な量」または「生物学的に有効な速度」は、ニコチンをベースとする薬剤が免疫学的活性剤であり、そして所望の免疫学的な結果、時には有益な結果を刺激あるいは開始するのに必要とされる免疫学的活性剤の量または速度を指す場合に使用されるものとする。本発明の被膜中で使用される免疫学的活性剤の量は、所望の免疫学的結果を得るのに必要とされる量の活性な薬剤を送達するのに必要な量である。実際には、これは、送達対象の特定の免疫学的な活性な薬剤、送達の部位、および皮膚組織の中への溶解および活性な薬剤の送達に対する放出動力学に依って広く変わる。
【００５５】
用語「微小突起」および「微小突出」は、この明細書で使用されるように、生きている動物、特に哺乳類そして更に特にヒトの皮膚の角質層を通って下地の表皮層、または表皮および真皮層を穿刺あるいは切断するようになされている穿刺要素を指す。
【００５６】
本発明の一つの態様においては、この微小突起は１０００ミクロン未満の突起長さを有する。更なる態様においては、この微小突起は、５００ミクロン未満の、更に好ましくは２５０ミクロン未満の突起長さを有する。この微小突起は、通常、約５〜５０ミクロンの幅および厚さを有する。この微小突起は、針、中空針、ブレード、ピン、パンチおよびこれらの組み合わせ物などの異なる形状にも形成され得る。
【００５７】
用語「微小突起アレイ」は、この明細書で使用されるように、角質層を穿刺するためにアレイに配列された複数の微小突起を指す。この微小突起アレイは、薄いシートから複数の微小突起をエッチングまたはパンチングし、そして微小突起をシート面から折り重ねあるいは曲げて、図１に示すものなどの構造を形成することにより成形可能である。この微小突起アレイは、また、米国特許第６，０５０，９８８号で開示されているように各々の細片の縁に沿って微小突起を有する１つ以上の細片を形成することによるなど他の既知の方法でも形成可能である。
【００５８】
シートまたは部材の領域を参照すること、およびシートまたは部材の領域当たりのある性質を参照することは、シートの外周または境界により規定される領域を指している。
【００５９】
用語「溶液」は完全に溶解した成分の組成物のみならず、ニコチンをベースとする薬剤の懸濁液も含むものとする。
【００６０】
本発明は、この明細書で使用されるように、個人のタバコあるいはニコチンの使用習慣、特に喫煙、ならびにこの習慣に関連するニコチン依存性を低減させるか、あるいは無くする有効な方法および装置を提供する。タバコ使用を低減させるか、あるいは無くすることは、行動療法を中断して、あるいは中断せずに行われる。このような戦略は、ニコチン置換治療の使用をタバコ使用の突然の中断から漸次的な低減まで拡大させる。ニコチンを本発明の被覆された微小突起部材などの代替源により置換しながら、喫煙されるシガレット数または使用される他のニコチン製品を徐々に低減することによって、ニコチンの渇望および禁断を低減させ、それによってタバコ使用を低減するか、あるいは無くすることを容易にする。
【００６１】
上記に示したように、本発明は、タバコあるいはニコチンの使用者にニコチンをベースとする薬剤を経皮的に送達するための装置および系を含んでなる。この系は、一般に、角質層を通って下地の表皮層、または表皮および真皮層の中に穿刺するようにされた複数の微小突起を含んでなる微小突起アレイを有する微小突起部材を含む。
【００６２】
好ましくは、この微小突起は、少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤、更に好ましくはニコチンをベースとする薬剤を含有する被膜をその上に有する。皮膚の角質層層を穿刺すると、薬剤含有被膜が体液（細胞内液および間質液などの細胞外液）により溶解され、そして全身的な治療のために表皮の中に放出される（すなわち、ボーラス送達）。
【００６３】
対照的に、在来の受動的パッチにおいては、全身的な送達を達成するためには、薬剤を含有する被膜は、角質層の中に、そして角質層を通して拡散しなければならない。このように、このような系はボーラス送達を呈さない。
【００６４】
好ましくは、皮膚の表皮層の中へのニコチンをベースとする薬剤の放出は、微小突起アレイの適用の後１時間以内で起こる。更に好ましくは、皮膚の表皮層の中にニコチンをベースとする薬剤の放出は、微小突起アレイの適用の後１５分以内で起こる。なお更に好ましくは、皮膚の表皮層の中へのニコチンをベースとする薬剤の放出は、微小突起アレイの適用の後５分以内で起こる。
【００６５】
本発明によれば、被膜の溶解および放出の動力学は、生物学的に活性な薬剤の性状、被覆方法、被膜厚さおよび被膜組成（例えば、被膜配合添加剤の存在）を含む多数の因子に依存する。放出動力学プロフィールに依って、被覆された微小突起を皮膚との穿刺の関係に長時間維持することが必要であり得る。このことは、引用により全体で本明細書に組み込まれている、ＰＣＴ公告ＷＯ９７／４８４４０で述べられているように、接着剤を用いて微小突起部材を皮膚に係留するか、あるいは係留された微小突起を使用することにより達成可能である。
【００６６】
図１を参照すると、本発明により使用されるための微小突起部材５の一つの態様が示されている。図１に図示するように、微小突起部材５は複数の微小突起１０を有する微小突起アレイ７を含む。微小突起１０は、好ましくは開口１４を含むシート１２から実質的に９０°の角度で延びる。
【００６７】
本発明によれば、シート１２は、シート１２に対する裏打ち材１５を含む送達パッチに組み込まれ、そして加えてこのパッチを皮膚に接着するための接着剤１６を含み得る（図３を参照）。この態様においては、微小突起１０は、薄い金属シート１２から複数の微小突起１０をエッチングまたはパンチングし、そして微小突起１０をシート１２の面から曲げることにより形成される。
【００６８】
微小突起部材５は、ステンレススチール、チタン、ニッケルチタン合金などの種々の金属、またはポリマー材料などの類似の生体適合性材料から製造可能である。好ましくは、微小突起部材５はチタンから製造される。
【００６９】
本発明により使用可能な微小突起部材は、限定ではないが、引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許第６，０８３，１９６号、第６，０５０，９８８号および第６，０９１，９７５号で開示されている部材を含む。
【００７０】
本発明により使用可能な他の微小突起部材は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許第５，８７９，３２６号で開示されている部材など、シリコンチップエッチング法を用いてシリコンをエッチングすることにより、あるいはエッチングされた微小金型を用いてプラスチックを鋳型することにより形成される部材を含む。
【００７１】
図２を参照すると、薬剤を含有する生体適合性被膜１６を含む微小突起１０を有する微小突起部材５が示されている。本発明によれば、被膜１６は各微小突起１０を部分的あるいは完全に被覆することができる。例えば、被膜１６は微小突起１０上の乾燥したパター
ン被膜であり得る。被膜１６は微小突起１０の形成の前あるいは後でも塗布可能である。
【００７２】
本発明によれば、被膜１６は種々の既知の方法により微小突起１０に塗布可能である。好ましくは、この被膜は皮膚を穿刺する微小突起部材５または微小突起１０の一部（例えば、先端１８）に塗布されるのみである。
【００７３】
一つのこのような被覆方法はディップコーティングを含んでなる。ディップコーティングは、微小突起１０を被覆溶液の中に部分的あるいは全体的に浸漬することにより微小突起を被覆する手段として記述可能である。部分浸漬法を使用することにより、被膜１６を微小突起１０の先端１８のみに限定することが可能である。
【００７４】
更なる被覆方法は、被膜１６を微小突起１０の先端１８に同様に限定するローラーコーティング機構を使用するローラーコーティングを含んでなる。このローラーコーティング法は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許出願番号１０／０９９，６０４（公告番号２００２／０１３２０５４）で開示されている。
【００７５】
上記の出願で詳細に議論されているように、開示されているローラーコーティング法は、皮膚穿刺時に微小突起１０から容易に押し退けられない平滑な被膜を提供する。微小突起の先端被覆の平滑な断面は図２Ａに更に図示されている。
【００７６】
本発明によれば、微小突起１０は、開口（図示せず）、溝（図示せず）、表面不規則性（図示せず）または類似の改変などの被膜１６の容積を受けるそして／あるいは増強するようになされた手段であって、更に多量の被膜が堆積可能な増大された表面積をもたらす手段を更に含むことができる。
【００７７】
本発明の範囲内で使用可能な別の被覆方法はスプレーコーティングを含んでなる。本発明によれば、スプレーコーティングはこの被膜組成物のエアロゾル懸濁液の形成を網羅することができる。一つの態様においては、約１０〜２００ピコリットルの液滴大きさを有するエアロゾル懸濁液が微小突起１０上にスプレーされ、次に乾燥される。
【００７８】
パターン被覆も微小突起１０を被覆するのに使用可能である。このパターン被膜は、微小突起表面上に堆積された液体を位置決めするための分注系を使用して塗布可能である。堆積された液体の量は、好ましくは０．１〜２０ナノリットル／微小突起の範囲にある。好適な精密計量液体分注器の例は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許第５，９１６，５２４号；第５，７４３，９６０号；第５，７４１，５５４号；および第５，７３８，７２８号で開示されている。
【００７９】
微小突起被膜溶液は、既知のソレノイドバルブ分注器、随意の流体駆動手段および電場の使用によりおおむね制御される位置決め手段を用いるインキジェット技術を用いても塗布可能である。印刷業界からの他の液体分注技術または当業界で既知の類似の液体分注技術は、本発明のパターン被膜を塗布するために使用可能である。
【００８０】
本発明によれば、微小突起部材に塗布されて、固体被膜を形成する被膜溶液配合物は、生体適合性キャリアと少なくとも１つのニコチンをベースとする薬剤を有する水性あるいは非水性の配合物を含んでなることができる。本発明によれば、この活性な薬剤は生体適合性キャリア内に溶解可能あるいはキャリア内に懸濁可能である。
【００８１】
好ましくは、このニコチンをベースとする薬剤は、ニコチン塩基、ニコチン塩、およびニコチンの単純な誘導体を含んでなる。更に好ましくは、このニコチンをベースとする薬剤はニコチンの塩である。
【００８２】
塩基の代わりに塩を使用することに関連するいくつかの利点がある。第１に、ニコチン塩の使用は、ニコチン塩基に比較して皮膚のデポットを低減させるか、あるいは無くすると期待される。もう一つの利点は、ニコチン塩形がニコチン塩基と比較してニコチンの化学的安定性および貯蔵時の被膜の化学組成の安定性を安定させるということである。更なる利点は、ニコチン塩形がニコチン塩基の悪臭特性を低減させるか、あるいは無くすると期待される。
【００８３】
医薬的に許容し得るニコチン塩の例は、限定ではないが、アセテート、プロピオネート、ブチレート、ペンタノエート、ヘキサノエート、ヘプタノエート、レブリネート、クロリド、ブロミド、シトレート、スクシネート、マレエート、グリコレート グルコネート、グルクロネート、３−ヒドロキシイソブチレート、２−ヒドロキシイソブチレート、ラクテート、マレート、ピルベート、フマレート、タータレート、タルトロネート、ニトレート、ホスホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、サルフェート、スルホネート、サリシレートおよび塩化亜鉛などの複塩を含む。
【００８４】
単純なニコチン誘導体の例は、限定ではないが、アミド、イミン、エナミン及びＮ−アシロキシアルコキシカルボニルを含む。好ましくは、これらの誘導体は可逆性であり、体内に導入されると、ニコチンに分解されるか、あるいは代謝される。
【００８５】
更に好ましくは、ニコチンをベースとする薬剤は低揮発性を呈するニコチンの塩である。このタイプの塩の使用は、貯蔵時の被膜の化学組成の最適な安定性を生じると期待される。この固体被膜は、米国特許出願２００２／０１２８５９９で述べられているように配合物を微小突起上で乾燥することにより得られる。多数の要素が化合物の揮発性に影響する。これらは温度、大気圧、およびこの化合物の蒸気圧を含む。蒸発過程は時間依存性である。
【００８６】
加えて、イオン化された化合物は、これらの非イオン化形と比較して極めて低い揮発性を呈する。例えば、酢酸は１１８℃の沸点を示すが、酢酸ナトリウムは本質的に非揮発性である。乾燥工程時、水を含むすべての揮発分は大部分除去される。イオン化された形と非イオン化形の間で平衡の揮発性化合物が溶液中に存在する場合には、非イオン化形のみが配合物から消滅し、乾燥工程が起こり、そしてイオン化形が溶液中に留まる。
【００８７】
微小突起アレイ上の固体被膜中では、活性な薬剤は、通常、単位用量当たり約２ｍｇ未満の量で存在する。賦型剤と対イオンの添加により、固体被膜の全重量は単位用量当たり４ｍｇ未満である。
【００８８】
この微小突起アレイは、使い捨てのポリマー性保持器環に取り付けられた接着性裏打ち材上に通常配設される。この組み立て体は、通常、パウチまたはポリマー性ハウジング中に個別にパッケージされる。この組み立て体に加えて、パッケージは少なくとも３ｍＬの容積を持つ雰囲気（通常不活性）を含有する。この大きな容積（被膜の容積と比較して）は、いかなる揮発性成分にもシンクとして作用する。例えば、２０℃においては、蒸気圧の結果として３ｍＬの雰囲気中に存在する酢酸の量は約０．１５ｍｇである。この量は、酢酸を対イオンとして使用する場合に、固体被膜中に通常存在する量である。加えて、接着剤などの組み立て体の成分は揮発性成分の更なるシンクとして作用する公算がある。結果として、長期貯蔵時、この被膜中に存在するいかなる揮発性成分の濃度も劇的に変化する公算がある。これらの条件は大量の添加剤が通常存在する医薬化合物の包装の非典型的なものである。ニコチン塩基は若干の揮発性も呈し、そして配合物中に存在する場合には、これらの方法により同様に影響される公算がある。
【００８９】
低揮発性を呈するニコチン塩の選択は、ニコチンのｐＫａならびに酸対イオンのｐＫａおよび融点に基づく。当業界でよく知られているように、ニコチンは室温でそれ自体液体であり、そして若干の揮発性を呈する。ニコチン塩基の臭いは実際極めて強く、そしてこの臭い（一部揮発性分解物による）は塩形成により大きく低減される。実際、すべてではないが大部分のニコチン塩はニコチンそれ自身よりも高い融点を呈する。加えて、ニコチン塩形成が約４以上のｐＫａを有する酸性化合物により行われる場合には、この酸および／またはニコチンの一部は遊離していて、そして対イオンは系の成分中でゆるやかに蒸発および／あるいは移行し、結果として系の安定性は劣ったものとなる。揮発性対イオンの例は、限定ではないが、酢酸、プロピオン酸および酪酸を含む。
【００９０】
最も好ましい態様は、対イオンが強酸である低揮発性のニコチン塩を指向する。強酸は少なくとも１つの約２以下のｐＫａを呈する酸性化合物として定義される。このような酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を含む。
【００９１】
もう一つの最も好ましい態様においては、この酸性対イオンは低揮発性の弱酸である。このような化合物は、少なくとも１つの約２以上のｐＫａと約５０℃以上の融点を呈する酸性化合物として定義される。このような酸の例は、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、およびサリシル酸を含む。
【００９２】
本発明によれば、ニコチンと対イオンは種々の化学量論的量で合体可能である。ｐＨを制御するためには、過剰の対イオン（遊離酸としてあるいは塩として）がニコチンに添加可能である。異なる対イオンの混合物も使用可能である。
【００９３】
ニコチンをベースとする薬剤を含有する被覆配合物は好ましくは水性ベースである。米国特許出願２００２／０１２８５９９（世界特許公告ＷＯ０２／０９４３６８）で述べられているように乾燥の後、残存水は１０重量％まで存在し得るが、この配合物は実質的に水を含まない。
【００９４】
場合によっては、ニコチンをベースとする薬剤は非水性配合物中で配合可能である。使用可能な溶媒の例は、エタノール、ＩＰＡ、クロロホルム、エーテル、ペトロリウムエーテル、ケロシン、および他の揮発性溶媒を含む。配合物添加剤（湿潤剤、粘度増強剤）もこの配合物に添加可能である。乾燥後、残存溶媒は１０重量％まで存在し得るが、この配合物は実質的に揮発性溶媒を含まない。
【００９５】
この被覆配合物中のニコチンをベースとする薬剤の濃度は、好ましくはほぼ５−８０重量％の範囲に、更に好ましくはほぼ１０−７０重量％の範囲にある。なお更に好ましくは、この被覆配合物中のニコチンをベースとする薬剤の濃度は、被覆配合物のほぼ２０−６０重量％の範囲にある。
【００９６】
この固体被膜中のニコチンをベースとする薬剤の濃度は好ましくはほぼ９９重量％までである。更に好ましくは、この固体被膜中のニコチンをベースとする薬剤の濃度は、ほぼ３０−７０重量％の範囲にある。
【００９７】
本発明によれば、本発明で使用されるニコチンをベースとする薬剤は、微小突起アレイの微小突起上に被覆される薬剤の全量がほぼ０．０２−２．０ｍｇの範囲でこの薬剤をニコチン使用者に有効に送達するのに充分であるということを必要とする。本発明によれば、１０ｃｍ２までの面積と、１ｃｍ２当たり２０００個微小突起までの微小突起密度を有する図１に示すタイプの微小突起アレイ上にこの範囲内の量を被覆することができる。
【００９８】
本発明によれば、この被覆配合物は、好ましくは少なくとも１つの湿潤剤を含む。当業界でよく知られているように、湿潤剤は一般に両親媒性分子として記述可能である。この湿潤剤を含有する溶液を疎水性基材に塗布すると、この分子の疎水性基は疎水性基材に結合するが、この分子の親水性部分は水と接触したままである。結果として、この基材の疎水性表面は湿潤剤の疎水性基により被覆されず、溶媒による濡れに敏感となる。湿潤剤は界面活性剤、ならびに両親媒性を呈するポリマーを含む。
【００９９】
本発明の一つの態様においては、この被覆配合物は少なくとも１つの界面活性剤を含む。本発明によれば、この界面活性剤は、両性イオン性、両親媒性、カチオン性、アニオン性、あるいは非イオン性であることができる。界面活性剤の例は、ナトリウムラウロアンホアセテート、ナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロリド、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０などのポリソルベート、ソルビタンラウレートなどの他のソルビタン誘導体、およびラウレス−４などのアルコキシル化アルコールを含む。最も好ましい界面活性剤はＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＳＤＳを含む。
【０１００】
本出願者らは、所望の範囲における上記の界面活性剤の使用が臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）以上で最大の濡れをもたらすということを見出した。濡れはＣＭＣの約１桁下の低い濃度においても認め得る。
【０１０１】
好ましくは、この界面活性剤の濃度は、被覆溶液配合物のほぼ０．００１−２重量％の範囲にある。
【０１０２】
本発明の更なる態様においては、この被覆配合物は、少なくとも１つの両親媒性を有するポリマー材料またはポリマーを含む。上記のポリマーの例は、限定ではないが、セルロース誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）ならびにプルロニクスを含む。
【０１０３】
本発明の一つの態様においては、両親媒性を呈するポリマーの濃度は、好ましくは被覆配合物のほぼ０．０１−２０重量％の範囲に、更に好ましくはほぼ０．０３−１０重量％の範囲にある。なお更に好ましくは、この湿潤剤の濃度は、被覆配合物のほぼ０．１−５重量％の範囲にある。
【０１０４】
当業者ならば認識するように、上記の湿潤剤は別々あるいは組み合わせで使用可能である。
【０１０５】
本発明によれば、この被覆配合物は親水性ポリマーを更に含むことができる。好ましくは、この親水性ポリマーは、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物と類似のポリマーから選択される。当業界でよく知られているように、上記のポリマーは粘度を増加させる。
【０１０６】
被覆配合物中のこの親水性ポリマーの濃度は、好ましくは被覆配合物のほぼ０．０１−２０重量％の範囲に、更に好ましくはほぼ０．０３−１０重量％の範囲にある。なお更に好ましくは、この湿潤剤の濃度は被覆配合物のほぼ０．１−５重量％の範囲にある。
【０１０７】
本発明によれば、この被覆配合物は、引用により本明細書に全体で組み込まれている同時係属の米国特許出願番号１０／１２７、１０８で開示されているものなどの生体適合性キャリアを更に含むことができる。生体適合性キャリアの例は、ヒトアルブミン、生体工学処理されたヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリサルフェート、ポリアミノ酸、サッカロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを含む。
【０１０８】
この被覆配合物中のこの生体適合性キャリアの濃度は、好ましくは被覆配合物のほぼ２−７０重量％の範囲に、更に好ましくはほぼ５−５０重量％の範囲にある。なお更に好ましくは、この湿潤剤の濃度は被覆配合物のほぼ１０−４０重量％の範囲にある。
【０１０９】
本発明の被膜は、引用により本明細書に全体で組み込まれている同時係属の米国特許出願番号１０／６７４、６２６および６０／５１４，４３３で開示されているものなどの血管収縮剤を更に含むことができる。上記の同時係属の特許出願に述べられているように、この血管収縮剤は微小突起部材上に塗布する間および後に出血を制御するように使用される。好ましい血管収縮剤は、限定ではないが、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニルエフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、タウアミノヘプタン、チマゾリン、ヴァソプレッシン、キシロメタゾリンおよびこれらの混合物を含む。最も好ましい血管収縮剤は、エピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを含む。
【０１１０】
この血管収縮剤の濃度は、使用する場合には、好ましくは被膜のほぼ０．１重量％〜１０重量％の範囲にある。
【０１１１】
本発明のなおもう一つの態様においては、この被覆は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、同時係属の米国特許出願番号０９／９５０，４３６で開示されているものなど、少なくとも一つの「経路開通性調節因子（ｐａｔｈｗａｙ ｐａｔｅｎｃｙ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」を含むことができる。上記の同時係属出願で述べられているように、通路開通性調節因子は皮膚の自然の治癒過程を防止あるいは低減させ、それにより微小突起部材アレイにより角質層中に形成される通路または微小スリットの閉鎖を防止する。経路開通性調節因子の例は、限定ではないが、浸透圧性薬剤（例えば、塩化ナトリウム）、および両性イオン化合物（例えば、アミノ酸）を含む。
【０１１２】
用語「通路開通性調節因子」は、この同時係属出願で定義されているように、ベタメタソン２１−ホスフェートジナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−ジナトリウムホスフェート、ヒドロコルタメートヒドロクロリド、ヒドロコルチゾン２１−ホスフェートジナトリウム塩、メチルプレドニソロン２１−ホスフェートジナトリウム塩、メチルプレドニソロン２１−スクシネートナトリウム塩、パラメタソンジナトリウムホスフェートおよびプレドニソロン２１−スクシネートナトリウム塩などの抗炎症性薬剤、およびクエン酸、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）、デキストリンサルフェートナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡなどの抗凝固剤を更に含む。
【０１１３】
本発明によれば、この被覆配合物は、非水性溶媒、例えばエタノール、クロロホルム、エーテル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、染料、顔料、不活性充填剤、透過増進剤、賦型剤、および当業界で既知の医薬製品または経皮的器具の他の在来の成分も含むことができる。
【０１１４】
この被覆配合物の必要な溶解性および粘度特性と乾燥された被膜の物理的完全性に悪影響を及ぼさない限り、他の既知の配合物補助剤もこの被覆配合物に添加可能である。
【０１１５】
好ましくは、各微小突起１０を有効に被覆するためには、この被覆配合物は、ほぼ５００センチポイズ未満で３センチポイズ以上の粘度を有する。更に好ましくは、この被覆配合物はほぼ３−２００センチポイズの範囲の粘度を有する。
【０１１６】
本発明によれば、所望の被膜厚さは、このシートの単位面積当たりの微小突起の密度と、被膜組成物の粘度および濃度ならびに選択される被覆方法に依存する。好ましくは、この被膜厚さは５０ミクロン未満である。
【０１１７】
一つの態様においては、被膜厚さは、微小突起表面から測定して２５ミクロン未満、更に好ましくは１０ミクロン未満である。なお更に好ましくは、被膜厚さはほぼ１〜１０ミクロンの範囲にある。
【０１１８】
すべての場合、被膜を塗布した後、被膜溶液は種々の手段により微小突起１０上で乾燥される。本発明の好ましい態様においては、被覆された部材５は外周室内条件で乾燥される。しかしながら、微小突起上で被膜溶液を乾燥するのに種々の温度および湿度レベルが使用可能である。加えて、被覆された部材５を加熱、凍結乾燥あるいは類似の方法を使用して、被膜から水を除去することができる。
【０１１９】
図４および５を参照すると、貯蔵と塗布のために、引用により本明細書に全体で組み込まれている、同時係属出願番号０９／９７６、７６２（公告番号２００２／００９１３５７）詳述されているように、微小突起部材５は、好ましくは保持器環４０中で接着剤タブ６により懸垂される。
【０１２０】
微小突起部材５を保持器環４０中に配置した後、微小突起部材５は患者の皮膚に適用される。好ましくは、同時係属出願番号０９／９７６、７９８に開示されているように、衝撃アプリケーターを用いて、微小突起部材５は皮膚に適用される。
【０１２１】
当分野の業者ならば認識するように、本発明は、同時係属出願番号６０／５１４，４３３で開示されている経皮的薬剤送達系および装置によっても使用可能である。
【０１２２】
［実施例］
次の実施例は、当業者が本発明を更に明確に理解し、実施することが可能となるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきでなく、単にこれらを代表する例と考えられるべきである。
【実施例１】
【０１２３】
４０重量％の酒石酸水素ニコチンを含有する水溶液を製造した。０．００１Ｍの濃度を生成させるように充分なフルオレッセインをこの溶液に添加した。この薬剤を使用して、乾燥後の被膜の品質を評価した。
【０１２４】
この表面をアセトンにより洗浄し、乾燥することによりチタン箔片を作製した。５マイクロリットルのこの被覆溶液（または配合物）を塗布し、室温で４時間乾燥した。蛍光顕微鏡下で見ると、この被膜の品質は極めて劣っており、このニコチン溶液の濡れ性が劣っていることを示していた。０．１重量％のヒドロキシエチルセルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）２５０ＨＨＸ ＰＨＡＲＭ、ＨＥＲＣＵＬＥＳ Ｉｎｔ．Ｌｉｍ．，（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ）、分子量測定値１８９００００、Ｍｎ１０５００００）を同一の被
覆溶液に添加すると、この被膜は目立って改善された。
【実施例２】
【０１２５】
３０重量％のニコチン溶液を水中で作製する。この溶液に０．１重量％のヒドロキシエチルセルロースと０．２重量％の界面活性剤のＴｗｅｅｎ２０を添加する。次に、米国特許公告番号２００２／０１３２０５４で述べられている被覆方法を用いて、この被覆溶液を微小突起に塗布する。この被膜を評価する。そしてこの被膜は微小突起にわたって良好に分布していることが判明する。２ｃｍ２の器具の被覆され、乾燥された微小突起は約３００マイクログラムのニコチンを含有することが判明する。米国特許公告２００２／０１２３６７５で述べられているアプリケーターを用いて、この器具をヒトに適用すると、この微小突起上に含まれているニコチンの７０％超の送達が達成される。
【実施例３】
【０１２６】
５重量％のニコチン塩基、５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ ５ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶＥＰＪＰ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ））および０．２重量％のＴｗｅｅｎ２０からなる水溶液を作製する。次に、米国特許公告番号２００２／０１３２０５４で述べられている被覆方法を用いて、この被覆溶液を微小突起に塗布する。この被膜を評価する。そしてこの被膜は微小突起にわたって良好に分布していることが判明する。２ｃｍ２の器具の被覆され、乾燥された微小突起は約４００マイクログラムのニコチンを含有することが判明する。この器具を皮膚に適用することによって、使用者への３００マイクログラムのニコチン塩基の本質的に即時の送達が得られる。
【０１２７】
前出の説明から、なかんずく、本発明は、ニコチンをベースとする薬剤をタバコ使用者に経皮的に送達して、タバコ使用習慣を実質的に低減するか、あるいは無くするための有効かつ効率的な手段を提供するということを当業者ならば容易に確認することができる。
【０１２８】
当業者ならば認識するように、本発明は多数の利点を提供する。利点には、ニコチンをベースとする薬剤の有効な経皮的ボーラス送達；ニコチンの迅速な投与または配設；タバコをやめる試みの間必要とする場合小量のニコチンを投与することによる渇望の有効な治療および貼剤系を用いるニコチン置換治療を補給するための簡便な方法が挙げられる。
【０１２９】
本発明の精神および発明から逸脱せずに、当業者ならば本発明に対して種々の変更および改変を加えて、これを種々の使用および条件に適合させることができる。これらの変更および改変は、添付の特許請求の範囲の同等物の全範囲内にあるということは適切、公平なことであり、そして添付の特許請求の範囲の同等物の全範囲内にあるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
本発明の好ましい態様を添付の図面で図示するように次に、更に特別に説明することにより、更なる特徴および利点が明白になるであろう。図面において、類似の参照文字は一般に図中で同一の部品あるいは要素を指す。
【図１】図１は微小突起アレイの一つの例の部分の透視図である。
【図２】図２は本発明による微小突起上に堆積された被膜を有する図１に示す微小突起アレイの透視図である。
【図２Ａ】図２Ａは図２の線２Ａ−２Ａに沿って切断した本発明による単一の微小突起の断面図である。
【図３】図３は接着性裏打ち材を有する微小突起アレイの側面断面図である。
【図４】図４はその中に配設された微小突起部材を有する保持器の側面断面図である。
【図５】図５は図４に示す保持器の透視図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン使用者の角質層を穿刺するようにされており、かつ、少なくとも１つのニコチンをベースとする薬剤を有する生体適合性被膜を含む複数の微小突起を有する微小突起部材を含んでなる、ニコチン使用者にニコチンをベースとする薬剤を経皮的に送達するための装置。
【請求項２】
前記ニコチンをベースとする薬剤がニコチン塩基、ニコチン塩およびニコチンの単純な誘導体からなる群から選択される請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記微小突起の各々がほぼ１０００ミクロン未満の長さを有する請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記微小突起の各々がほぼ５００ミクロン未満の長さを有する請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記微小突起の各々がほぼ２５０ミクロン未満の長さを有する請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記生体適合性被膜が少なくとも１つの湿潤剤を更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記生体適合性被膜が親水性ポリマーを更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記生体適合性被膜が界面活性剤を更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記生体適合性被膜が両親媒性ポリマーを更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記生体適合性被膜が血管収縮剤を更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記生体適合性被膜が生体適合性キャリアを更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記生体適合性被膜がほぼ５０ミクロン未満の厚さを有する請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記生体適合性被膜がほぼ２５ミクロン未満の厚さを有する請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
接触表面を有するアプリケーターを更に含んでなり、かつ、前記微小突起部材が保持器により前記アプリケーター上に取り外し可能なように搭載されており、そして活性化時には前記アプリケーターが前記接触表面を前記微小突起部材と接触せしめ、そして前記微小突起部材がニコチン使用者の角質層に１０ミリ秒以下で微小突起部材１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールのパワーで当たる、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
ニコチン使用者にニコチンをベースとする薬剤を経皮的に送達する方法であって、前記ニコチン使用者の角質層を穿刺するようになされており、かつ、少なくとも１つのニコチンをベースとする薬剤を有する生体適合性被膜を含む複数の微小突起を有する微小突起部材を準備し；
そして
前記ニコチン使用者の皮膚に前記微小突起部材を適用し、それにより前記微小突起部材が前記角質層を穿刺し、前記ニコチンをベースとする薬剤を送達する
段階を含んでなる、方法。
【請求項１６】
前記生体適合性被膜が前記微小突起を被覆配合物中に浸漬することにより前記微小突起部材に塗布される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記生体適合性被膜が被覆配合物を前記微小突起上にスプレーすることにより前記微小突起部材に塗布される請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
接触表面を有するアプリケーターを設け、前記微小突起部材が保持器により前記アプリケーター上に取り外し可能なように搭載されており；そして
前記アプリケーターを活性化して、前記微小突起部材が当たるように前記接触表面を前記微小突起部材と接触せしめる
段階を更に含んでなる請求項１５に記載の方法。
【請求項１】
ニコチン使用者の角質層を穿刺するようにされており、かつ、少なくとも１つのニコチンをベースとする薬剤を有する生体適合性被膜を含む複数の微小突起を有する微小突起部材を含んでなる、ニコチン使用者にニコチンをベースとする薬剤を経皮的に送達するための装置。
【請求項２】
前記ニコチンをベースとする薬剤がニコチン塩基、ニコチン塩およびニコチンの単純な誘導体からなる群から選択される請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記微小突起の各々がほぼ１０００ミクロン未満の長さを有する請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記微小突起の各々がほぼ５００ミクロン未満の長さを有する請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記微小突起の各々がほぼ２５０ミクロン未満の長さを有する請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記生体適合性被膜が少なくとも１つの湿潤剤を更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記生体適合性被膜が親水性ポリマーを更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記生体適合性被膜が界面活性剤を更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記生体適合性被膜が両親媒性ポリマーを更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記生体適合性被膜が血管収縮剤を更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記生体適合性被膜が生体適合性キャリアを更に含む請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記生体適合性被膜がほぼ５０ミクロン未満の厚さを有する請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記生体適合性被膜がほぼ２５ミクロン未満の厚さを有する請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
接触表面を有するアプリケーターを更に含んでなり、かつ、前記微小突起部材が保持器により前記アプリケーター上に取り外し可能なように搭載されており、そして活性化時には前記アプリケーターが前記接触表面を前記微小突起部材と接触せしめ、そして前記微小突起部材がニコチン使用者の角質層に１０ミリ秒以下で微小突起部材１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールのパワーで当たる、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
ニコチン使用者にニコチンをベースとする薬剤を経皮的に送達する方法であって、前記ニコチン使用者の角質層を穿刺するようになされており、かつ、少なくとも１つのニコチンをベースとする薬剤を有する生体適合性被膜を含む複数の微小突起を有する微小突起部材を準備し；
そして
前記ニコチン使用者の皮膚に前記微小突起部材を適用し、それにより前記微小突起部材が前記角質層を穿刺し、前記ニコチンをベースとする薬剤を送達する
段階を含んでなる、方法。
【請求項１６】
前記生体適合性被膜が前記微小突起を被覆配合物中に浸漬することにより前記微小突起部材に塗布される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記生体適合性被膜が被覆配合物を前記微小突起上にスプレーすることにより前記微小突起部材に塗布される請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
接触表面を有するアプリケーターを設け、前記微小突起部材が保持器により前記アプリケーター上に取り外し可能なように搭載されており；そして
前記アプリケーターを活性化して、前記微小突起部材が当たるように前記接触表面を前記微小突起部材と接触せしめる
段階を更に含んでなる請求項１５に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２Ａ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図２Ａ】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００７−５０９７０５（Ｐ２００７−５０９７０５Ａ）
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８１１５（Ｐ２００６−５３８１１５）
【出願日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３４９３６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４１３９
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３４９３６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４１３９
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
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